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ES2251220T3 - Comprimido bioadhesivo de liberacion prolongada destinado para ser administrado por via oral. - Google Patents

Comprimido bioadhesivo de liberacion prolongada destinado para ser administrado por via oral.

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ES2251220T3
ES2251220T3 ES99942454T ES99942454T ES2251220T3 ES 2251220 T3 ES2251220 T3 ES 2251220T3 ES 99942454 T ES99942454 T ES 99942454T ES 99942454 T ES99942454 T ES 99942454T ES 2251220 T3 ES2251220 T3 ES 2251220T3
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ES
Spain
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weight
tablet
active ingredient
present
testosterone
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES99942454T
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English (en)
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William J. Bologna
Howard L. Levine
Philippe Cartier
Dominique De Ziegler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Columbia Laboratories Bermuda Ltd
Original Assignee
Columbia Laboratories Bermuda Ltd
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Publication date
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Application filed by Columbia Laboratories Bermuda Ltd filed Critical Columbia Laboratories Bermuda Ltd
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Abstract

Un comprimido bioadhesivo de hidratación progresiva, de liberación sostenida que comprende: una cantidad efectiva de ingrediente activo, de 5% a 50% en peso de celulosa, de 0, 5% a 25% en peso de almidón, de 1% a 50% en peso de lactosa, de 0, 5% a 10% en peso de polímero policarboxílico reticulado insoluble en agua, y de 1% a 75% en peso de polímero hidrosoluble.

Description

Comprimido bioadhesivo de liberación prolongada destinado para ser administrado por vía oral.
La presente invención se refiere a un comprimido bioadhesivo, bioerosionable para la liberación extendida y controlada de ingredientes activos. Más en particular, la presente invención se refiere a un comprimido de hidratación progresiva para su adherencia a la pared de una cavidad corporal para la liberación sostenida de ingredientes activos sin degradación prematura de los ingredientes activos causada por el metabolismo, o por los efectos de la humedad, enzimas o el pH.
Tradicionalmente, se han administrado medicamentos y otros productos farmacéuticos en dosis a través de ingestión oral, pulverizadores nasales o inyecciones. Estos métodos de administración han demostrado ser ineficaces para pacientes que necesitan un suministro prolongado y constante de un ingrediente activo administrado a la corriente sanguínea. Revisten una particular dificultad los pacientes que requieren una dosificación durante las horas de sueño. Para dichos pacientes, se han venido prescribiendo vías intravenosas, píldoras de lenta disolución y supositorios o parches transdérmicos. Sin embargo, la incomodidad y molestias que suponen las vías intravenosas, el corto espacio de tiempo de duración de los ingredientes activos ingeridos debido a la degradación gastrointestinal o metabolismo hepático de primer paso y la imposibilidad de poder suministrar muchos productos transdérmicamente de forma cómoda, en dosis adecuadas o en concentraciones controladas, han puesto de manifiesto que dichos métodos resultan insatisfactorios.
Las personas especializadas en este campo han tratado de satisfacer las necesidades de la técnica desarrollando productos para administración transmucosal de ingredientes activos. Por ejemplo, se pueden administrar determinados ingredientes activos de forma rápida a la corriente sanguínea a través de las paredes de una cavidad corporal, como por ejemplo las cavidades bucal o vaginal, sin riesgo de una degradación hepática de primer paso. Generalmente, la administración de ingredientes activos a través de superficies de la mucosa puede potenciarse mediante el uso de formulaciones bioadhesivos. Sin embargo, un área concreta en la que se han realizado tentativas en esta dirección para satisfacer las necesidades de la técnica, pero que hasta ahora ha sido fallida, ha consistido en desarrollar un comprimido bioadhesivo útil para aplicaciones de liberación sostenida sin arriesgar la degradación del ingrediente activo antes de que se libera realmente.
"Liberación sostenida" se refiere generalmente a una liberación continua o esporádica de un ingrediente activo a lo largo de un período de tiempo prolongado tras una única administración, en virtud de lo cual el nivel de ingrediente activo disponible en el paciente receptor se mantiene frecuentemente en cierto nivel constante durante un período de tiempo. Tal como se utiliza aquí, también se pretende cubrir la situación en la que la liberación del ingrediente activo se controla a lo largo de un período de tiempo, pudiendo estar el nivel del ingrediente activo disponible para el receptor (biodisponible) a un nivel variable pero determinado previamente en un momento concreto en el tiempo dentro del tratamiento.
Los comprimidos bioadhesivos de liberación sostenida conocidos en la técnica se pueden clasificar de manera general en dos categorías: (1) comprimidos que consisten en carbómeros hidrosolubles, y (2) comprimidos que consisten en polímeros insolubles. Ambos tipos de comprimidos han resultado insatisfactorias para muchas aplicaciones. Por ejemplo, numerosos especialistas en la técnica han tratado de formular un comprimido bioadhesivo de liberación sostenida adecuado a partir de carbómeros hidroslubles, como por ejemplo el carbómero 934P o resina CARBOPOL^{TM} 974 (que se distribuye en el comercio por B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio). Por ejemplo, existe el copolímero preferible de composiciones higiénicas o terapéuticas, mucoadherente sólido de EP-A-0654261. Las composiciones de EP-A-0654261 contienen adicionalmente un éter de celulosa. En US-A-4226848-2 se describe un método de administración de un medicamento por adherencia a la mucosa de la cavidad bucal o nasal de una composición que comprende una matriz polimérica que comprende un éter de celulosa y un homo- o copolímero de ácido acrílico. Sin embargo, dichos comprimidos, frecuentemente, tan sólo son capaces de adherirse a la pared una cavidad corporal durante breves períodos de tiempo, v.g., seis horas o menos. Por otra parte, dichos comprimidos se pueden desplazar desde la pared de una cavidad corporal y poner de este modo a los pacientes, que utilizan dichos comprimidos por vía bucal, en riesgo de asfixia. Asimismo, estos comprimidos de la técnica anterior se hidratan inherentemente de una forma relativamente rápida y, por consiguiente, pueden exponer prematuramente el reservorio de ingrediente activo a degradación por la humedad o las enzimas del entorno del receptor, como por ejemplo bacterias de las cavidades sépticas vaginal y
oral.
De manera similar, los comprimidos que consisten en polímeros insolubles, tales como policarbófilo, han resultado inadecuados para muchas aplicaciones. Por ejemplo, aunque los comprimidos de policarbofilo se pueden unir prolongadamente a la pared de una cavidad corporal, dichos comprimidos no se adhieren inmediatamente, lo que supone que no sean prácticos para ciertos tratamientos como, por ejemplo, la administración bucal de ingredientes activos a pacientes durante las horas del sueño. Asimismo, con frecuencia dichos comprimidos no se ablandan lo suficiente como para resultar cómodos e imperceptibles, o para proporcionar seguridad frente a una potencial aspiración del comprimido.
Generalmente se utiliza policarbófilo para el tratamiento de disfunciones del intestino, tales como síndrome de colon irritable, estreñimiento y diarrea. El uso en composiciones farmacéuticas para este propósito se describe en EP-A-0273209 y EP-A-0488139.
Por otra parte, por ejemplo, ninguno de los dos tipos de comprimido es particularmente adecuado para el tratamiento de muchos estados patológicos. Tal como se ha aludido anteriormente, existen numerosos estados patológicos en los que una liberación sostenida y/o controlada de ingrediente(s) activo(s) es deseable por alguna de numerosas razones, entre las que se incluyen por ejemplo aliviar el impacto de metabolismo hepático de primer paso del ingrediente activo, o el riesgo de una degradación prematura del ingrediente activo por la humedad, los efectos del pH, o las enzimas, o conseguir la comodidad y conveniencia que ofrece un comprimido bioadhesivo adecuado. Entre dichos estados patológicos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, por ejemplo, los que requieren el tratamiento con un ingrediente activo que puede consistir, sin limitarse sólo a ellos, una glucoproteína, proteína, hormona sexual, anti-hormona, nitrato, beta-agonista, beta-antagonista, opioide, opioide-antagonista, antidepresivo, inhibidor de HMG CoA (Coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutarilo) reductasa, antihistamina, ACE (enzima de conversión de angiotensina), y/o prostaglandina. Hasta el momento, la técnica ha requerido que estos pacientes se vean sometidos a las técnicas y métodos de administración más invasivos y menos adecuados que se han descrito.
Para ilustrar la necesidad en la especialidad, consideremos por ejemplo hombres afectados de hipogonadismo. El hipogonadismo en el hombre se caracteriza por una deficiencia o ausencia de producción de testosterona endógena. Los niveles anormalmente bajos de testosterona pueden situar al hombre en riesgo de "andropausia", quedando estas personas en mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer y osteoporosis.
Tradicionalmente, se ha empleado testosterona para tratar a los hombres afectados de hipogonadismo. Sin embargo, para ser más eficaz, el tratamiento debe ser capaz de completar la sustitución de testosterona fisiológica. Asimismo, el tratamiento debe ser capaz de proporcionar niveles sostenidos de testosterona durante toda la noche, preferiblemente sosteniendo un pico en medio de la noche. Los parches de testosterona transdérmicos producen típicamente tan sólo niveles por debajo de los fisiológicos y por consiguiente una liberación incompleta. De manera similar, los comprimidos bucales de la técnica anterior que se han descrito hasta el momento serían ineficaces o no prácticos para dicha administración de testosterona sostenida.
La hormona testosterona, al igual que muchos otros fármacos, incluyendo muchas otras proteínas y glucoproteínas, experimenta un alto metabolismo de primer paso. Por consiguiente, tal como podrán apreciar las personas especializadas en esta técnica, los comprimidos bucales o vaginales que consisten en materiales que no pueden mantener el reservorio interior del comprimido en estado seco durante períodos prolongados son inherentemente incapaces de prevenir la disolución e infiltración o disolución y absorción rápida a través de la mucosa del ingrediente activo. Por otra parte, tal como podrán apreciar las personas especializadas en la técnica, los comprimidos que no pueden adherirse rápidamente al área objetivo o que pueden desplazarse no resultan prácticos para tratamientos que requieren una administración durante la noche, como por ejemplo el tratamiento de testosterona.
Por otra parte, tal como podrán apreciar las personas especializadas en este campo, las ventajas de un comprimido bioadhesivo de liberación sostenida según la presente invención no se limitan al tratamiento de hipogonadismo en hombres. Por ejemplo, los pacientes requieren frecuentemente un tratamiento hormonal de liberación sostenida para diversos estados patológicos. Por otra parte, otros medicamentos, como esteroides para el tratamiento de estados patológicos como asma, implican tratamientos en los que se requieren los niveles máximos deseables por la noche, durante las horas del sueño. Por consiguiente, las personas especializadas en este campo podrán apreciar que existe una necesidad desde hace tiempo y aún sin resolver de desarrollar un comprimido de liberación sostenida bioadhesivo para superar las necesidades de la técnica que se han mencionado, incluyendo, sin limitarse sólo a ellas, la administración de cantidades terapéuticamente eficaces de un ingrediente activo que se puede metabolizar o degradarse por la humedad, las enzimas, o los efectos del pH, como por ejemplo glucoproteínas, proteínas, hormonas sexuales, anti-hormonas, nitratos, beta-agonistas, beta-antagonistas, opioides, opioides-antagonistas, antidepresivos, inhibidores de HMG CoA reductasa, antihistaminas, inhibidores ACE, y/o prostaglandinas.
La presente invención satisface las necesidades de la técnica anterior que se han mencionado. Por consiguiente, uno de los objetos de la presente invención consiste en proporcionar un comprimido bioadhesivo que se adhiere inmediatamente o prácticamente de forma inmediata al área del tejido objetivo de una cavidad corporal y permanece generalmente unido sustancialmente durante todo el tratamiento. En correspondencia, con este aspecto de la invención, se proporciona un comprimido bioadhesivo que puede permanecer unido y suministrar ingredientes activos a la cavidad bucal durante un período de dieciocho horas o más. De acuerdo con un aspecto relacionado de la invención, se proporciona un comprimido bioadhesivo que puede permanecer unido y suministrar ingredientes activos vaginalmente durante hasta 72 horas o más.
Otro de los aspectos de la presente invención consiste en proporcionar un comprimido bioadhesivo que se hidrata progresivamente, en virtud de lo cual el núcleo interior del comprimido permanece protegido de la humedad y el entorno circundante. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un comprimido adecuado para su uso de liberación sostenida en la mucosa y otras cavidades corporales, incluso con ingredientes activos que consisten en proteínas o glucoproteínas y otros agentes de tratamiento que son particularmente susceptibles de metabolismo o degradación enzimática, por el pH o inducida por la humedad.
Un objeto de la presente invención relacionado consiste en proporcionar un comprimido bioadhesivo que tiene propiedades de liberación tanto sostenida como controlada gracias a una formulación de comprimido en la que el ingrediente activo se hace biodisponible sólo progresivamente durante un período de tiempo prolongado mediante la hidratación progresiva del reservorio seco del comprimido del ingrediente activo.
Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar un comprimido bioadhesivo según la invención que se gelifica además y se hincha para ayudar a proteger al paciente que emplea el comprimido por vía bucal frente a la asfixia, en particular, un paciente que está sometido al tratamiento durante el sueño.
Otro objeto más de la presente invención consiste en proporcionar métodos para obtener comprimidos bioadhesivos con arreglo a los objetos de la invención que se han mencionado antes. De acuerdo con uno de los aspectos de la invención, se proporciona un método para obtener comprimidos bioadhesivos añadiendo el ingrediente activo resistente a un metabolismo prematuro y/o degradación en la primera y/o segunda etapa (fabricación de granulado). De acuerdo con un aspecto relacionado de la invención se proporciona un método para fabricar comprimidos bioadhesivos añadiendo un ingrediente activo tendente a un metabolismo prematuro y/o degradación en la segunda etapa (fabricación de la mezcla de comprmido) una vez que se seca y se tamiza el granulado. Naturalmente, es posible que otros intereses o factores afecten a la selección de cuál o cuáles etapas son apropiadas para la adición de un ingrediente activo en particular.
Otro objeto más de la presente invención consiste en proporcionar métodos para el uso de comprimidos bioadhesivos tal como se han descrito aquí. De acuerdo con uno de los aspectos de la invención, se proporciona un método de utilización de un comprimido bioadhesivo para administrar a un paciente de sexo masculino una dosis de liberación sostenida de testosterona. De acuerdo con un aspecto de la invención relacionado, se proporciona un método de empleo de un comprimido bioadhesivo para administrar a un paciente de sexo femenino una dosis de liberación sostenida de una hormona, como por ejemplo testosterona.
Los autores de la presente invención han descubierto, de manera bastante inesperada que estos y otros objetos de la invención se pueden alcanzar con la fabricación y uso de comprimidos que comprenden un ingrediente activo, polímeros hidrosolubles (v.g. CARBOPOL^{TM}974P) y policarbófilo insoluble (v.g., NOVEON®, distribuido por B.F. Goodrich Specialty Polymers of Cleveland, OH), y preferiblemente hidroxopropil metil celulosa (HPMC), lactosa, almidón de maíz y otros ingredientes de comprimidos convencionales, tales como estearato de magnesio y talco.
Los comprimidos de hidratación progresiva bioadhesivos según la invención se pueden utilizar con cualquier ingrediente activo adecuado y se pueden usar para suministrar la cantidad terapéutica de ingrediente activo a un paciente a velocidades controladas durante períodos de tiempo sostenidos. Los comprimidos según la invención también se pueden configurar en cualquier modo adecuado y tamaño adecuado que se corresponda con el uso terapéutico del comprimido pretendido.
Los comprimidos según la invención pueden comprender cualquier cantidad adecuada de ingrediente activo. Las cantidades adecuadas de ingrediente activo según la invención pueden encontrarse en cantidades comprendidas entre cantidades minúsculas de ingrediente activo y aproximadamente 50% en peso o más de ingrediente activo. Tal como podrán apreciar las personas especializadas en este campo, la expresión "cantidades minúsculas" pretende cubrir todas las cantidades de ingrediente activo que son desproporcionadamente pequeñas en relación con el comprimido, como por ejemplo, los casos en los que solamente han de suministrarse unos microgramos de ingrediente activo a través de un comprimido que pesa más de cien miligramos. Por consiguiente, las personas especializadas en este campo podrán apreciar que entra dentro del marco de la presente invención cualquier cantidad de ingrediente activo, en cualquier proporción.
Por consiguiente, la presente invención proporcionar un comprimido bioadhesivo de hidratación progresiva y liberación sostenida que comprende:
una cantidad efectiva de ingrediente activo,
de 5% a 50% en peso de celulosa,
de 0,5% a 25% en peso de almidón,
de 1% a 50% en peso de lactosa,
de 0,5% a 10% en peso de polímero policarboxílico reticulado insoluble en agua, y
de 1% a 75% en peso de polímero hidrosoluble. Preferiblemente, dicho comprimido comprende hasta aproximadamente un 50% en peso de ingrediente activo. Más preferiblemente, dicho comprimido comprende además aproximadamente 1% en peso de sílice. Es aún más preferible que dicho comprimido comprenda además de 0,5% a 2% en peso de talco. Es aún más preferible que dicho comprimido comprenda además de 0,5% a 1% en peso de estearato de magnesio.
Por consiguiente, las personas especializadas en este campo podrán apreciar que los componentes de los comprimidos pueden variar para adaptarse a propósitos concretos. Por ejemplo, los autores de la presente invención han descubierto, de manera bastante inesperada, que una forma de aumentar (disminuir) el tiempo que tarda en hidratarse un comprimido de hidratación progresiva consiste en disminuir (aumentar) la cantidad de lactosa y/o almidón y aumentar (disminuir) la cantidad del polímero hidrosoluble. Alternativamente, la densidad el reservorio comprimido se puede alterar para que afecte al período de hidratación.
Los ingredientes activos adecuados para su uso en la presente invención incluyen cualquier ingrediente o ingredientes activos que requieran una liberación sostenida o controlada, cualquier ingrediente o ingredientes activos que requieran una protección extendida frente a la degradación prematura del ingrediente activo por la humedad, efectos del pH, o enzimas, o cualquier ingrediente activo que requiera su administración a un paciente con protección frente al metabolismo hepático de primer paso. Entre los ejemplos de ingredientes activos adecuados para su uso con la presente invención se incluyen, sin limitarse sólo a ellos: (1) glucoproteínas, como por ejemplo hormona de estimulación de folículos (FSH), hormona luteinizante (LH), gonadotropina coriónica humana (HCG), hormona de estimulación de tiroides (TSH) y similares; y (2) proteínas, como GnRH (agonista y antagonista), análogos de oxitocina, análogos de somatostatina, activador de plaminógeno de tejido (TPA), hormona de liberación de hormona del crecimiento (GHRH), análogos de hormona de liberación de corticotropina (análogos de CRH), y similares; (3) hormonas sexuales, como estradiol, testosterona, progesterona y similares; (4) anti-hormonas, como tamoxifeno, mifepristona y similares, (5) nitratos, como nitroglicerina, isosorbida, eritritilo, tetranitrato, pentaeritritol, tetranitrato y similares, (6) beta-agonistas, como terbutalina, albuterol, pirbuterol, bitolterol, ritodrina, y similares; (7) beta-antagonistas, como propanolol, metoprolol, nadolol, atenolol, timolol, esmolol, pindolol, acebutolol, labetalol, y similares, (8) opioides, como morfina, hidromorfona, oximorfona, codeína, hidrocodona, oxicodona, leverofanol, levalorfan, buprenorfina, fentanilo, nalbufina, butorfanol, pentazocina y similares; (9) opioides-antagonistas, como naloxona, nalmefeno, y similares; (10) antidepresivos como amitriptilina, amoxapina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotileno, nortriptilina, protripileno, trimipramina, fluoxetina, trazodona, y similares; (11) inhibidores de HMG CoA reductasa, como lovastatina, mevastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina y similares; (12) anthistaminas, como lorotadina, maleato de clorfeniramina, maleato de bromfeniramina, difenhidramina, dimendrinato, carbinoxamina, prometazina, tripleanamina, y similares; (13) inhibidores de ACE, como captopril, enalapril, lisonopril y similares, y (14) prostaglandinas, como misoprostol y similares. Así pues, las personas especializadas en este campo podrán apreciar que los comprimidos según la invención pueden utilizarse con una amplia gama de ingredientes activos para tratar un gran abanico de estados patológicos.
La presente invención proporciona además un comprimido tal como se ha descrito, en el que dicho ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en glucoproteínas, proteínas, hormonas sexuales, anti-hormonas, nitratos, beta-agonistas, beta-antagonistas, opioides, opioides-antagonistas, antidepresivos, inhibidores de HMG CoA reductasa, antihistaminas, inhibidores ACE, prostaglandinas, y cualquier ingrediente activo que se metabolice o degrade por la humedad, enzimas o pH.
Alternativamente, en dicho comprimido, dicho almidón está presente en un 2% a 10% en peso, dicha lactosa está presente en un 8% a un 16% en peso, y dicho polímero hidrosoluble está presente en un 25% a un 35% en peso, y dicho comprimido se adapta para suministrar dicho ingrediente activo a la corriente sanguínea del paciente a través de la cavidad vaginal de la paciente.
Alternativamente, en dicho comprimido, dicho almidón está presente en un 14% a un 24% en peso, dicha lactosa está presente en un 17% a un 27% en peso, y dicho polímero hidrosoluble está presente en un 5% a un 20% en peso, adaptándose dicho comprimido para suministrar dicho ingrediente activo a la corriente sanguínea de un paciente a través de la cavidad bucal del paciente.
La presente invención proporciona además un comprimido bioadhesivo de hidratación progresiva, de liberación sostenida que comprende:
una cantidad efectiva de un ingrediente activo,
de 2% a 30% en peso de aglutinante,
de 5% a 40% en peso de lactosa,
de 1º% a 3% en peso de polímero policarboxílico reticulado insoluble en agua y
de 5% a 50% en peso de polímero hidrosoluble. Preferiblemente dicho comprimido comprende además de 0,2% a 2% en peso de sílice. Más preferiblemente, dicho comprimido comprende además de 0,5% a 2% en peso de talco. Es aún más preferible que dicho comprimido comprenda además de 0,5% a 2% en peso de estearato de magnesio.
Alternativamente, en dicho comprimido, dicho ingrediente activo es testosterona y dicha testosterona está presente en una cantidad comprendida entre 1% y 30% en peso. Preferiblemente, en dicho comprimido, el aglutinante es almidón y está presente entre aproximadamente 2% y 10% en peso, dicha lactosa está presente entre 8% y 15% en peso, dicho polímero hidrosoluble está presente entre aproximadamente 25% y 35% en peso, y dicho comprimido está adaptado para suministrar dicho ingrediente activo a la corriente sanguínea de un paciente a través de la cavidad vaginal de la paciente.
Alternativamente, en dicho comprimido, dicho almidón está presente en un 14% a un 24% en peso, dicha lactosa está presente en un 17% a un 27% en peso, dicho polímero hidrosoluble está presente en un 5% a un 20% en peso, y dicho comprimido está adaptado para suministrar dicho ingrediente activo a la corriente sanguínea a un paciente a través de la cavidad bucal del paciente.
La presente invención proporciona además un comprimido bioadhesivo de hidratación progresiva, de liberación sostenida para suministrar un ingrediente activo a la corriente sanguínea del paciente para tratar un estado patológico sanitario, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente activo, un polímero policarboxílico reticulado insoluble en agua y un polímero hidrosoluble.
Típicamente, en dicho comprimido, el ingrediente activo se selecciona entre glucoproteínas, proteínas, hormonas sexuales, anti-hormonas, nitratos, beta-agonistas, beta-antagonistas, opioides, opioides-antagonistas, antidepresivos, inhibidores de HMG-CoA reductasa, antihistaminas, inhibidores ACE, prostaglandinas y otros ingredientes activos que se metabolizan o degradan por la humedad, enzimas, o pH. Preferiblemente, el ingrediente activo es terbutalina, testosterona o prostaglandina.
Más preferiblemente, dicho ingrediente activo es testosterona y dicha testosterona está presente en una cantidad comprendida entre 1% y 30% en peso. Preferiblemente, el comprimido comprende además de 5% a 50% en peso de celulosa, de 0,5 a 25% en peso de almidón y/o de 1 a 50% en peso de lactosa. Más preferiblemente dicho comprimido es un comprimido bucal o un comprimido vaginal.
La presente invención proporciona además el uso de un ingrediente activo, un polímero policarboxílico reticulado insoluble en agua y un polímero hidrosoluble para la fabricación de un comprimido bioadhesivo de hidratación progresiva para el tratamiento de un estado patológico clínico que requiere la administración de liberación sostenida de dicho ingrediente activo.
La presente invención proporciona además el uso de un ingrediente activo, a partir de 5% a 50% en peso de celulosa, de 0,5% a 25% en peso de almidón, de 1% a 50% en peso de lactosa, de 0,5% a 10% en peso de un polímero policarboxílico reticulado insoluble en agua y de 1% a 75% en peso de un polímero hidrosoluble, para la fabricación de un comprimido bioadhesivo de hidratación progresiva para el tratamiento de un estado patológico clínico que requiere la administración de liberación sostenida de dicho ingrediente activo.
Típicamente, en dicho uso, dicho ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en glucoproteínas, proteínas, hormonas sexuales, anti-hormonas, nitratos, beta-agonistas, beta-antagonistas, opioides, opioides-antagonistas, antidepresivos, inhibidores de HMG-CoA reductasa, antihistaminas, inhibidores de ACE, prostaglandinas y otros ingredientes activos que se metabolizan o se degradan por humedad, enzimas o pH.
Preferiblemente, el ingrediente activo es terbutalina, testosterona o prostaglandina. Más preferiblemente, el ingrediente activo es testosterona y dicha testosterona está presente en una cantidad comprendida entre 1% y 30% en peso. Es aún más preferible que dicho estado patológico clínico sea isquemia o enfermedad de Alzheimer. Es aún más preferible que el comprimido bioadhesivo sea un comprimido bucal o un comprimido vaginal.
Todos estos aspectos junto con otros aspectos de la presente invención quedarán más claros haciendo referencia a las figuras y descripciones de los modos de realización preferibles.
La figura 1 consiste en una serie de fotografías que representan la hidratación progresiva de un comprimido bioadhesivo según la presente invención.
La figura 2 es un organigrama que representa un método preferible actualmente para la fabricación de comprimidos bioadhesivos según la invención.
En la figura 1 se representa un modo de realización preferible actualmente de la presente invención. Tal como se muestra en el primer recuadro de la figura 1, antes de la administración del comprimido, todo el ingrediente activo se encuentra en estado seco y por tanto, no está sujeto a la acción degradante de la humedad, los efectos del pH, las enzimas u otros agentes químicos. Asimismo, no está disponible para absorción (biodisponible). Tal como se muestra en los recuadros 2-6 de la figura 1, a lo largo del tiempo, la porción residual del ingrediente activo permanece en estado seco que, a la vez, lo protege del agua y del entorno inmediato y da cabida a que sirva como reservorio para la liberación sostenida y controlada del ingrediente activo. Dicho sistema de suministro es muy adecuado para el suministro de proteínas, glucoproteínas y otros fármacos que han de ser protegidos frente al metabolismo o, durante la administración prolongada, frente a la degradación enzimática, el pH o inducida por la humedad.
En un modo de realización preferible, cuando se utiliza por vía bucal, la hidratación progresiva del comprimido bioadhesivo protege al paciente, en caso de que el comprimido se pudiera desplazar, al gelificarse y hacerse más pesado y, por tanto, ser menos propenso a flotar hacia la vía respiratoria con el riesgo de asfixia que ello supone. Esto hace que este modo de realización sea particularmente adecuado para agentes que deben alcanzar sus niveles máximos en plena noche, v.g., hormonas como testosterona o esteroides para tratar el asma. De acuerdo con la invención, la hidratación del comprimido puede tardar horas (v.g., de 12 a 24 horas). Cuando se formulan para comprimidos bucales o incluso días cuando se formulan para uso vaginal. Las personas especializadas en este campo podrán apreciar que los comprimidos bioadhesivos de la técnica anterior no protegen el ingrediente activo de la humedad, pH o enzimas producidas por bacterias en los orificios sépticos vaginal y oral.
Por otra parte, las personas especializadas en este campo podrán apreciar tras la lectura de la descripción de la presente solicitud, que el comprimido se puede configurar según el tamaño y la dosificación necesarias para satisfacer las necesidades del tratamiento concreto que se esté abordando. Por ejemplo, el comprimido bioadhesivo bucal representado en la figura 1 fue configurado para tener sólo 9 mm de diámetro para la comodidad del paciente, pero se lo hizo capaz de suministrar 7 mg de testosterona al día, nivel fisiológico completo. En contraposición, los parches transdérmicos de la técnica anterior eran capaces de suministrar únicamente 5 mg al día, es decir, un nivel por debajo del fisiológico.
Un método preferible actualmente para la fabricación de comprimidos bioadhesivos es el representado en diagrama en la figura 2. El método preferible actualmente implica las tres etapas que se describen a continuación:
1. Primera etapa
Fabricación de granulado
Se mezcla hidroxipropilmetil celulosa 15.0900 (= HPMC 15.000) con almidón de maíz y lactosa y, en el caso de un ingrediente activo que no sea sensible a la humedad, se añade también el ingrediente activo. Se humedece a mezcla con una solución acuosa de hidroxipropilmetil celulosa 5 (=HPMC 5) y se amasa/granula.
Se seca el granulado en un horno con aire caliente (50ºC) hasta que el contenido en humedad es inferior a 2,5%.
Se fractura el granulado seco con un granulador oscilante de tamiz de acero inoxidable de tamaño de malla de
1000 \mum.
2. Segunda etapa
Fabricación de la mezcla de comprimido
Se añaden talco, dióxido de silicio, estearato de magnesio y, en el caso de que el agente activo sea sensible a la humedad, se añade también el ingrediente activo. Se tamiza todo ello a través de una máquina de tamizado que tiene un tamaño de apertura de 500 \mum y después se transfiere a una mezcladora de caída libre.
La adición del granulado de la etapa 1, fue seguida de policarbofilo, carbómero y lactosa. Se mezcla el total hasta que queda homogéneo.
3. Tercera etapa
Formación del comprimido
Se comprime la mezcla de tableteado en comprimidos por medio de una máquina de tableteado rotatoria equipada con troqueles de 99 mm planos sobre la cara superior y curvados (r = 9 mm) en la cara inferior, ambos con un reborde biselado. Se limpian de polvo los comprimidos y se envasan.
Tal como se representa en la figura 2, es preferible añadir el ingrediente activo que no es sensible a la humedad durante la fabricación del granulado. No obstante, alternativamente, se puede añadir el ingrediente activo durante la segunda etapa después de secar y tamizar el granulado. Asimismo, tal como podrán apreciar las personas especializadas en este campo, este segundo método es particularmente preferible cuando el ingrediente activo es sensible a la humedad.
En un proceso de fabricación que se prefiere actualmente, preferiblemente se protege frente a la humedad el ingrediente activo. Se realiza un granulado en húmedo con la lactosa, el almidón de maíz y HPMC. Se añaden testosterona, policarbofilo, carbómero 934P, talco y estearato de magnesio en seco para la compresión final.
Por otra parte, tal como podrán apreciar las personas especializadas en este campo tras la lectura de las explicaciones de la presente invención, los materiales de construcción pueden variarse para optimizar las características deseadas del comprimido. Por ejemplo, los autores de la presente invención han descubierto que al aumentar progresivamente la cantidad de lactosa y el almidón de maíz y disminuir progresivamente la cantidad de carbómero 974P, se aumenta la cantidad de tiempo que requiere el comprimido para hidratarse. Por consiguiente, tal como podrán apreciar las personas especializadas en este campo, es posible fabricar comprimidos adaptados para tratamientos específicos (es decir, ingrediente activo específico, dosis específica, tiempo de suministro específico).
Estos aspectos, así como otros aspectos de la invención quedarán más claramente expuestos mediante un ejemplo.
A continuación, se expone un ejemplo de una formulación (formulación 8, lote #00029906) designado para la sustitución fisiológica completa de testosterona en hombres:
\newpage
Testosterona 30.000 mg 24,0%
HPMC 26,250 mg 21,0%
Almidón de maíz 22,500 mg 18,0%
Lactosa monohidratada 30,125 mg 24,1%
Sílice 1,250 mg 1,0%
Policarbofilo (Noveon) 3,125 mg 2,5%
Carbómero 974P 9,375 mg 7,5%
Talco 1,500 mg 1,2%
Estearato de magnesio 0,875 mg 0,7%
Las formulaciones como la descrita produjeron una liberación sostenida en las pruebas de disolución in vitro. Cuando se utilizaron en sujetos femeninos, fórmulas como ésta, también produjeron una liberación sostenida y controlada de testosterona durante 12 horas o más.
En la tabla 1 se representan nueve formulaciones diferentes de comprimidos bioadhesivos con arreglo a la invención. Se mantuvo constante el ingrediente activo, testosterona, a 30,0 mg (24% en peso) con el fin de poder estudiar el efecto de variar las proporciones de los ingredientes activos.
Se estudiaron los índices de disolución de testosterona de formulaciones seleccionadas. En la tabla 2 se representa la velocidad de disolución de testosterona de seis comprimidos seleccionados de la fórmula 1, lote #0069904. En la tabla 3 se representa la velocidad de disolución de testosterona de seis comprimidos seleccionados de la fórmula 3, lotes #0049904. La tabla 4 representa la velocidad de disolución de testosterona de seis comprimidos seleccionados de la
fórmula 5, lote #0029904. La tabla 5 representa la velocidad de disolución de testosterona de fórmula 6, lote #0019904.
A continuación, se representaron en gráfico los datos de la velocidad de disolución para ilustrar el porcentaje de testosterona liberado a la hora. En el gráfico 1 se representa la velocidad de liberación de testosterona de fórmula 1 (ver tabla 2). En el gráfico 2 se representa la velocidad de liberación de testosterona de fórmula 3 (ver tabla 3). En el gráfico 3 se representa la velocidad de liberación de testosterona para la fórmula 5 (ver tabla 4). El gráfico 4 representa la velocidad de liberación de testosterona de fórmula 6 (ver tabla 5).
Tal como se muestra en los gráficos y en las tablas, al disminuir la cantidad de lactosa y almidón de maíz y aumentar la cantidad de carbómero 974P, se disminuye progresivamente el tiempo que tarda el comprimido en hidratarse. La fórmulación I (00069904) y otras similares con altos niveles de carbómero 974P y bajos niveles de lactosa y almidón de maíz probablemente sean los mejor estudiados para administración bucal siendo suficientes normalmente 12 horas de suministro. En el primer ejemplo dado en la formulación 8 anterior (0029906), en la que los niveles de lactosa y almidón de maíz son altos y el carbómero 974P es bajo, probablemente la fórmula esté mejor adaptada a la administración vaginal en la que la liberación se requiere frecuentemente durante un período de días.
Tal como podrán apreciar las personas especializadas en este campo, los ejemplos y los modos de realización preferibles no pretenden ser limitativos y la invención se aplica a comprimidos que consisten en cualquiera de los ingredientes activos y cualquier combinación de materiales de comprimido. Por otra parte, tal como podrán apreciar las personas especializadas en teste campo, la invención pretende cubrir los métodos de fabricación y los usos terapéuticos de los comprimidos mencionados.
TABLA 1 Testosterona KT
Fórmula 1 Fórmula 2 Fórmula 3 Fórmula 4 Fórmula 5
mg % mg % mg % mg % mg %
Testosterona 30.000 24,00 30.000 24,00 30.000 24,00 30.000 24,00 30.000 24,00
HPMC 90SH-15000 31.250 25,00 30.000 24,00 28.750 23,00 27.500 22,00 26.250 21,00
Almidón de maíz 2.500 2,00 7.500 6,00 12.500 10,00 17.500 14,00 22.500 18,00
Lactosa monohidratada 11.375 9,10 13.875 11,10 16.375 13,10 18.875 15,10 21.375 17,10
Sílice 1.250 1,00 1.250 1,00 1.250 1,00 1.250 1,00 1.250 1,00
Ácido policarbófilo 3.125 2,50 3.125 2,50 3.125 2,50 3.125 2,50 3.125 2,50
(Noveon AA-)
Carbómero 974 P 43.750 35,00 37.500 30,00 31.250 25,00 25.000 20,00 18.750 15,00
Talco 0.875 0,70 0.875 0,70 0.875 0,70 0.875 0,70 0.875 0,70
Estearato de magnesio 0.875 0,70 0.875 0,70 0.875 0,70 0.875 0,70 0.675 0,70
Peso total 125.000 100,00 125.000 100,00 125.000 100,00 125.000 100,00 125.000 100,00
TABLA 1 (continuación)
Fórmula 6 Fórmula 7 Fórmula 8 Fórmula 9
mg % mg % mg % mg %
Testosterona 30.000 24,00 30.000 24,00 30.000 24,00 30.000 24,00
HPMC 90SH-15000 26.250 21,00 26.250 21,00 28.250 21,00 26.250 21,00
Almidón de maíz 22.500 18,00 22.500 18,00 22.500 18,00 22.500 18,00
Lactosa monohidratada 24.500 19,60 27.625 22,10 30.125 24,10 33.250 26,60
Sílice 1.250 1,00 1.250 1,00 1.250 1,00 1.250 1,00
Ácido policarbófilo 3.125 2,50 3.125 2,50 3.125 2,50 3.125 2,50
(Noveon AA-)
Carbómero 974 P 15.625 12,50 12.500 10,00 9.375 7,50 6.250 5,00
Talco 0.875 0,70 0.875 0,70 1.500 1,20 1.500 1,20
Estearato de magnesio 0.875 0,70 0.875 0,70 0.875 0,70 0,875 0,70
Peso total 125.000 100,00 125.000 100,00 125.000 100,00 125.000 100,00
TABLA 2 Velocidad de disolución de testosterona
Lote: 0069904
Aparato de disolución: pala rotatoria 60 rpm/espiral de alambre de platino
muestra retirada retirada retirada retirada retirada retirada retirada
hora 0 hora 1 hora 2 hora 4 hora 6 hora 8 hora 24
1 0,0 0,7 1,9 7,6 1,06 16,0 83,6
2 0,0 0,6 1,7 6,7 11,7 18,0 88,5
3 0,0 0,7 2,0 6,9 11,7 17,9 84,9
4 0,0 0,6 1,7 7,0 11,2 17,1 88,3
5 0,0 0,7 1,9 6,8 10,9 17,0 87,4
6 0,0 0,7 2,1 6,6 12,4 18,3 86,6
Valor 0,0 0,7 1,9 6,9 11,4 17,4 86,6
medio
TABLA 3 Velocidad de disolución de testosterona
Lote: 0069904
Aparato de disolución: pala rotatoria 60 rpm/espiral de alambre de platino
muestra retirada retirada retirada retirada retirada retirada retirada
hora 0 hora 1 hora 2 hora 4 hora 6 hora 8 hora 24
1 0,0 0,9 3,1 5,6 10,6 16,5 83,6
2 0,0 1,1 3,1 5,6 10,5 16,9 82,2
3 0,0 1,2 3,4 6,3 11,8 18,0 83,4
4 0,0 0,9 2,9 3,4 10,8 16,7 82,7
5 0,0 1,1 4,9 5,7 10,6 16,7 83,0
6 0,0 1,0 2,9 5,6 11,0 16,8 85,6
Valor 0,0 1,0 3,4 5,7 10,9 16,9 83,4
medio
TABLA 4 Velocidad de disolución de testosterona
Lote: 0069904
Aparato de disolución: pala rotatoria 60 rpm/espiral de alambre de platino
muestra retirada retirada retirada retirada retirada retirada retirada
hora 0 hora 1 hora 2 hora 4 hora 6 hora 8 hora 24
1 0,0 0,9 2,2 5,9 10,8 16,3 80,3
2 0,0 0,9 2,5 6,7 11,8 17,8 87,5
3 0,0 0,9 2,4 6,9 12,3 17,7 75,2
4 0,0 0,9 2,3 6,8 12,4 18,6 82,4
5 0,0 0,9 2,5 6,9 12,9 19,5 83,2
6 0,0 0,9 2,2 6,6 12,2 18,8 86,6
Valor 0,0 0,9 2,4 6,6 12,1 18,1 82,5
medio
TABLA 5 Velocidad de disolución de testosterona
Lote: 0069904
Aparato de disolución: pala rotatoria 60 rpm/espiral de alambre de platino
muestra retirada retirada retirada retirada retirada retirada retirada
hora 0 hora 1 hora 2 hora 4 hora 6 hora 8 hora 24
1 0,0 1,2 2,1 5,9 11,1 16,1 17,7
2 0,0 0,8 2,0 5,0 9,7 14,1 70,1
3 0,0 0,9 2,3 6,4 11,3 15,8 74,6
4 0,0 0,9 2,0 5,5 10,4 15,0 68,6
5 0,0 0,8 1,8 4,9 9,9 14,6 76,6
6 0,0 0,9 1,8 4,9 9,1 13,1 70,3
Valor 0,0 0,9 2,0 5,4 10,3 14,8 72,0
medio
1
2
3
4

Claims (28)

1. Un comprimido bioadhesivo de hidratación progresiva, de liberación sostenida que comprende:
una cantidad efectiva de ingrediente activo,
de 5% a 50% en peso de celulosa,
de 0,5% a 25% en peso de almidón,
de 1% a 50% en peso de lactosa,
de 0,5% a 10% en peso de polímero policarboxílico reticulado insoluble en agua, y
de 1% a 75% en peso de polímero hidrosoluble.
2. El comprimido de la reivindicación 1, comprendiendo dicho comprimido aproximadamente 50% en peso de ingrediente activo.
3. El comprimido de la reivindicación 2, que comprende además,
aproximadamente 1% en peso de sílice.
4. El comprimido de la reivindicación 3, que comprende además:
de 0,5% a 2% en peso de talco.
5. El comprimido de la reivindicación 4, que comprende además:
de 0,5% a 1% en peso de estearato de magnesio.
6. El comprimido de la reivindicación 1 ó 5, seleccionándose el ingrediente activo del grupo que consiste en glucoproteínas, proteínas, hormonas sexuales, anti-hormonas, nitratos, beta-agonistas, beta-antagonistas, opioides, opioides-antagonistas, antidepresivos, inhibidores de HMG CoA reductasa, antihistaminas, inhibidores de ACE, prostaglandinas y otros ingredientes activos que se metabolizan o degradan con la humedad, enzimas o pH.
7. El comprimido de la reivindicación 5, en el que el almidón está presente en un 2% a un 10% en peso, dicha lactosa está presente en un 8% a un 16% en peso y dicho polímero hidrosoluble está presente en un 25% a un 35% en peso, y
adaptándose dicho comprimido para el suministro de dicho ingrediente activo a la corriente sanguínea del paciente a través de la cavidad vaginal de la paciente.
8. El comprimido de la reivindicación 5, en el que dicho almidón está presente en un 14% a un 24% en peso, dicha lactosa está presente en un 17% a un 27% en peso y dicho polímero hidrosoluble está presente en un 5% a un 20% en peso, y
adaptándose dicho comprimido para suministrar dicho ingrediente activo a la corriente sanguínea de un paciente a través de la cavidad bucal del paciente.
9. Un comprimido bioadhesivo de hidratación progresiva, de liberación sostenida que comprende:
una cantidad efectiva de ingrediente activo,
de 2% a 30% en peso de aglutinante,
de 5% a 40% en peso de lactosa,
de 1% a 3% en peso de polímero policarboxílico reticulado insoluble en agua y
de 5% a 50% en peso de polímero hidrosoluble.
10. El comprimido de la reivindicación 9, que comprende además:
0,2% a 2% en peso de sílice.
\newpage
11. El comprimido de la reivindicación 10, que comprende además:
de 0,5% a 2% en peso de talco.
12. El comprimido de la reivindicación 11, que comprende además:
de 0,5% a 2% en peso de estearato de magnesio.
13. El comprimido de la reivindicación 11, en el que el ingrediente activo es testosterona y dicha testosterona está presente en una cantidad comprendida entre 1% y 30% en peso.
14. El comprimido de la reivindicación 13, en la que el aglutinante es almidón y está presente en un 2% a un 10% en peso, dicha lactosa está presente en un 8% a un 16% en peso, dicho polímero hidrosoluble está presente en un 25% a un 35% en peso, y
dicho comprimido se adapta para suministrar el ingrediente activo a la corriente sanguínea a un paciente a través de la cavidad vaginal de la paciente.
15. El comprimido de la reivindicación 13 en el que el almidón está presente un un 14% a un 24% en peso, dicha lactosa está presente un 17% a un 27% en peso, dicho polímero hidrosoluble está presente en un 5% a un 20% en peso, y
dicho comprimido se adapta para suministrar dicho ingrediente activo a la corriente sanguínea de un paciente a través de la cavidad bucal del paciente.
16. Un comprimido bioadhesivo de hidratación progresiva de liberación sostenida para suministrar un ingrediente activo a la corriente sanguínea de un paciente para tratar un estado patológico sanitario, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente activo, un polímero policarboxílico reticulado insoluble en agua, un polímero hidrosoluble.
17. El comprimido de la reivindicación 16, en el que el ingrediente activo se selecciona entre glucoproteínas, proteínas, hormonas sexuales, anti-hormonas, nitratos, beta-agonistas, beta-antagonistas, opioides, opioides-antagonistas, antidepresivos, inhibidores de HMG-CoA reductasa, antihistaminas, inhibidores de ACE, prostaglandinas y otros ingredientes activos que se metabolizan o degradan por la humedad, enzimas o pH.
18. El comprimido de la reivindicación 16 o la reivindicación 17, en el que el ingrediente activo es terbutalina, testosterona o prostaglandina.
19. El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que el ingrediente activo es testosterona y dicha testosterona está presente en una cantidad comprendida entre 1% y 30% en peso.
20. El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, que comprende además de 5 a 50% en peso de celulosa, de 0,5 a 25% en peso de almidón y de 1 a 50% en peso de lactosa.
21. El comprimido de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en el que el comprimido es un comprimido bucal o un comprimido vaginal.
22. Uso de un ingrediente activo, un polímero policarboxílico reticulado insoluble en agua y un polímero soluble en agua para la fabricación de un comprimido bioadhesivo de hidratación progresiva para el tratamiento de un estado patológico clínico, que requiere la administración con liberación sostenida de dicho ingrediente activo.
23. Uso de un ingrediente activo, de 5% a 50% en peso de celulosa, de 0,5% a 25% en peso de almidón, de 1% a 50% en peso de lactosa, de 0,5% a 10% en peso de un polímero policarboxílico reticulado insoluble en agua y de 1% a 75% en peso de un polímero hidrosoluble, para la fabricación de un comprimido bioadhesivo de hidratación progresiva para el tratamiento de un estado patológico clínico que requiere la administración con liberación sostenida de dicho ingrediente activo.
24. Uso según la reivindicación 22 ó 23, en el que dicho ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en glucoproteínas, proteínas, hormonas sexuales, anti-hormonas, nitratos, beta-agonistas, beta-antagonistas, opioides, opioides-antagonistas, antidepresivos, inhibidores de HMG CoA reductasa, antihistaminas, inhibidores de ACE, prostaglandinas, y otros ingredientes activos que se metabolizan o degradan con la humedad, enzimas o pH.
25. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24 en el que el ingrediente activo es terbutalina, testosterona o prostaglandina.
26. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, en el que el ingrediente activo es testosterona y dicha testosterona está presente en una cantidad comprendida entre 1% y 30% en peso.
27. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, en el que el estado patológico clínico es isquemia o enfermedad de Alzheimer.
28. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, en el que el comprimido bioadhesivo es un comprimido bucal o un comprimido vaginal.
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