RU2095064C1 - Средство для снижения агрегации тромбоцитов в кровеносной системе - Google Patents
Средство для снижения агрегации тромбоцитов в кровеносной системе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2095064C1 RU2095064C1 RU95119803A RU95119803A RU2095064C1 RU 2095064 C1 RU2095064 C1 RU 2095064C1 RU 95119803 A RU95119803 A RU 95119803A RU 95119803 A RU95119803 A RU 95119803A RU 2095064 C1 RU2095064 C1 RU 2095064C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetylsalicylic acid
- agent
- platelet aggregation
- drug
- polymer
- Prior art date
Links
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 title claims description 21
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 18
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 11
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims description 5
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- -1 ethyl acryl Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UDJZTGMLYITLIQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidine Chemical compound C=CN1CCCC1 UDJZTGMLYITLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940068372 acetyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- KRALOLGXHLZTCW-UHFFFAOYSA-L calcium;2-acetyloxybenzoate Chemical compound [Ca+2].CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O KRALOLGXHLZTCW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M dihydroxyaluminium Chemical compound O.O.NCC(=O)O[Al] RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008756 pathogenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001407 sodium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине, в частности в кардиологии, неврологии, ревматологии для снижения способности тромбоцитов к агрегации. Сущность изобретения: состав средства, мас. %: ацетилсалициловая кислота 28,70 - 33,70; полимер-носитель 22,00 - 32,00; глюкоза 22,00 - 32,00; глюконат натрия 2,20 - 3,20; липофильный агент 7,60 - 8,60 и пластифицирующий агент 1,00 - 2,00. Ацетилсалициловая кислота иммобилизирована на полимере-носителе. Средство выполнено в виде буккальной лекарственной формы. 2 з.п. ф-лы, 3 табл. 3 ил.
Description
Изобретение относится к медицине, прежде всего к кардиологии, неврологии, ревматологии, предназначено для снижения способности тромбоцитов к агрегации.
Артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сосудистые поражения мозга, ревматические заболевания являются наиболее широко распространенной патологией, при которой одним из ключевых патогенетических механизмов является нарушение реологических свойств крови и, в частности, повышение агрегационной способности тромбоцитов. Исследованиями последних лет показано, что применение антиагрегантов благодаря уменьшению тромбоцитарно-сосудистых взаимодействий при этих заболеваниях позволяет не только уменьшить выраженность клинических проявлений, но и способствует замедлению темпов их прогрессирования (ISIS-II 1988, Cohen M. и соавт. 1991)
Существует ряд лекарственных препаратов, способных тормозить агрегацию тромбоцитов (дипиридамол, сульфинпиразон, тиклид и др.). Однако наиболее эффективным и широко применяемым препаратом из них является аспирин, который традиционно используется в таблетированной форме для приема внутрь. По патентным соображениям, начиная с IX издания Государственной фармакопеи СССР (1952 г) препарат стали обозначать его химическим названием "ацетилсалициловая кислота", сохранив при этом название "аспирин" как синоним. Существуют готовые лекарственные формы, содержащие ацетилсалициловую кислоту и другие вещества, улучшающие вкус и переносимость ("Альк-зельцер" содержит ацетилсалициловую кислоту, натрия гидрокарбонат и лимонную кислоту, "шипучие таблетки" содержат ацетилсалициловую кислоту, аскорбиновую кислоту и гидрокарбонат натрия; "аспирин диспергируемый" ацетилсалициловую кислоту, кальция карбонат и лимонную кислоту; "аспр-C" гранулы, содержащие ацетилсалициловую кислоту, аскорбиновую кислоту, сахарозу и сахарин для приготовления раствора в воде при приеме внутрь, "растворимый аспирин" является кальциевой солью ацетилсалициловой кислоты. В последнее время создан парентеральный препарат ацелизин, представляющий собой смесь лизина, ацетилсалицилата и глицина. В виде гранул, растворяемых в воде, этот препарат может применяться и перорально. Аналогичные препараты выпускаются за рубежом под названием "аспизоль", "аспежик" и др.
Существует ряд лекарственных препаратов, способных тормозить агрегацию тромбоцитов (дипиридамол, сульфинпиразон, тиклид и др.). Однако наиболее эффективным и широко применяемым препаратом из них является аспирин, который традиционно используется в таблетированной форме для приема внутрь. По патентным соображениям, начиная с IX издания Государственной фармакопеи СССР (1952 г) препарат стали обозначать его химическим названием "ацетилсалициловая кислота", сохранив при этом название "аспирин" как синоним. Существуют готовые лекарственные формы, содержащие ацетилсалициловую кислоту и другие вещества, улучшающие вкус и переносимость ("Альк-зельцер" содержит ацетилсалициловую кислоту, натрия гидрокарбонат и лимонную кислоту, "шипучие таблетки" содержат ацетилсалициловую кислоту, аскорбиновую кислоту и гидрокарбонат натрия; "аспирин диспергируемый" ацетилсалициловую кислоту, кальция карбонат и лимонную кислоту; "аспр-C" гранулы, содержащие ацетилсалициловую кислоту, аскорбиновую кислоту, сахарозу и сахарин для приготовления раствора в воде при приеме внутрь, "растворимый аспирин" является кальциевой солью ацетилсалициловой кислоты. В последнее время создан парентеральный препарат ацелизин, представляющий собой смесь лизина, ацетилсалицилата и глицина. В виде гранул, растворяемых в воде, этот препарат может применяться и перорально. Аналогичные препараты выпускаются за рубежом под названием "аспизоль", "аспежик" и др.
Известны составы в виде быстрорастворимых таблеток и методы из сублингвального применения, описанные в патентах США NN 4.206209, 4.539315, 4.866046, содержащие от 35 до 325 мг аспирина, которые предлагались, в том числе, и для снижения уровня агрегации тромбоцитов в крови.
Разнообразие представленных лекарственных форм аспирина, однако, не позволяет избежать выраженных побочных явлений этого препарата, которые возникают примерно в 5-10% случаев при пероральном приеме даже малых доз ацетилсалициловой кислоты и, в основном, касаются изменений со стороны желудочно-кишечного тракта. Выраженность побочных эффектов примерно одинакова для всех известных форм ацетилсалициловой кислоты, в том числе для самой распространенной формы таблеток аспирина. Аспирин представляет собой таблетки, содержащие ацетилсалициловую кислоту или ее натриевую соль в дозировках от 100 до 500 мг в сочетании с наполнителями (тальк, крахмал, карбонат кальция и т. д.). Язвенная болезнь желудка и 12-типерстной кишки, эрозивный и гиперацидный гастрит являются противопоказанием для назначения таблеток ацетилсалициловой кислоты. Кроме того, известно, что при нарушении всасывательной способности слизистой желудка, (например, при мигрени), существенно снижается биодоступность аспирина в таблетках. Затруднительным также оказывается прием таблетированной формы аспирина при патологических состояниях, сопровождающихся нарушениями глотания (при инсультах, транзисторных ишемических атаках определенной локализации и т.д.). Практическим врачам нередко приходится вести больных с нарушениями мозгового кровообращения, нуждающихся в лечении антиагрегантами в амбулаторных условиях, когда применение инъекционных форм аспирина затруднено.
Состав, описанный в [1] по целевому назначению, по содержанию действующей субстанции (30 190 мг/табл.) можно рассматривать в качестве прототипа.
Недостатки вышеперечисленных лекарственных форм аспирина, в том числе таблеток ацетилсалициловой кислоты для перорального применения прототипа данного предложения могут приводить у ряда больных к невозможности осуществления антиагрегационной адекватной терапии, что снижает в конечном счете эффективность вторичной медикаментозной профилактики многих сердечно-сосудистых заболеваний. В отличие от прототипа общая концепция нашего предложения состоит в минимизации содержания ацетилсалициловой кислоты и продлении времени введения ее в кровоток.
Цель изобретения состоит в создании лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты, буккальное применение которой позволяет исключить ее прямой контакт со слизистой желудка и благодаря этому снизить частоту побочных явлений при существенном повышении биодоступности препарата.
Данная цель достигается тем, что ацетилсалициловая кислота иммобилизирована на полимере с включением глюкозы, глюконата кальция, липофильных (масло какао, ментоловое масло) и пластифицирующих (полиэтиленгликоль (полиэтиленоксид) веществ. В качестве полимера-носителя используют биорастворимые полимеры на основе акриламида, винилпирролидона и этилакритала или их смеси с водорастворимыми гомополимерами типа поливинилпирролидона, поливинола, полиакриламида. Препарат, выполненный в виде буккальной формы ацетилсалициловой кислоты, получил название асколонг. Асколонг представляет собой состав для введения ацетилсалициловой кислоты в системное кровообращение через слизистую оболочку, что позволяет избежать эффект первого пассажа. Препарат имеет вид овального белого цвета тонкой пластинки размером 5 мм на 10 мм, которая обладает адгезивными свойствами, определяющими возможность ее наклеивания на десну. Препарат содержит 12.5 мг ацетилсалициловой кислоты, после аппликации его на десну рассасывается около от 0.5 до 3 ч.
Асколонг имеет следующие преимущества:
1) неинъекционное быстрое поступление ацетилсалициловой кислоты непосредственно в системное кровообращение, минуя путь метаболизма с первичным прохождением через печень, позволит заменить инъекционные формы аспирина;
2) благодаря высокой биодоступности буккальная форма аспирина сможет успешно использоваться в случаях нарушения всасывательной способности слизистой желудка;
3) возможность использования в экстренных ситуациях, сопровождающихся нарушением глотания (например, при инсульте), что приобретает особенно важное практическое значение при лечении больных в амбулаторных условиях;
4) существенное снижение количества побочных явлений благодаря отсутствию прямого контакта препарата со слизистой желудка;
5) предполагается, что буккальный путь поступления ацетилсалициловой кислоты позволит избежать имеющего место при пероральном приеме применения аспирина, ингибирования синтеза простациклина, который является мощным антиагрегирующим и вазодилатирующим фактором.
1) неинъекционное быстрое поступление ацетилсалициловой кислоты непосредственно в системное кровообращение, минуя путь метаболизма с первичным прохождением через печень, позволит заменить инъекционные формы аспирина;
2) благодаря высокой биодоступности буккальная форма аспирина сможет успешно использоваться в случаях нарушения всасывательной способности слизистой желудка;
3) возможность использования в экстренных ситуациях, сопровождающихся нарушением глотания (например, при инсульте), что приобретает особенно важное практическое значение при лечении больных в амбулаторных условиях;
4) существенное снижение количества побочных явлений благодаря отсутствию прямого контакта препарата со слизистой желудка;
5) предполагается, что буккальный путь поступления ацетилсалициловой кислоты позволит избежать имеющего место при пероральном приеме применения аспирина, ингибирования синтеза простациклина, который является мощным антиагрегирующим и вазодилатирующим фактором.
6) возможность регулирования уровня биодоступности путем применения в качестве полимера-носителя биорастворимых сополимеров или их сочетания с водорастворимыми гомополимерами.
Пример 1. В аппарат миксер последовательно загружают 287 г ацетилсалициловой кислоты, 750 г этанола, 76 г ментолового ленгликоля (Мол. 4000) и 750 г этанола. Смесь компонентов перемешивают и нагревают до 60oC. Продолжают перемешивание и поддерживают эту температуру в течение 1 ч. Затем прибавляют 500 г деминерализованной воды, перемешивают еще 1 ч, в течение которого загружают 220 г биорастворимого полимера, представляющего собой сополимер акриламида, винилпирролидина и этилакрилата (в соотношении 3:1:1) и соответствующего ФС 442-2715-90. К образовавшейся суспензии добавляют еще 750 г деминерализованной воды, перемешивают при 60oC в течение 2 ч и осуществляют вакуумную деаэрацию полимерного раствора.
Полимерную массу ровным слоем наносят на полированную подложку и высушивают. Из полученной полимерной ленты вырубают дозированные пластинки заданного размера и массы с содержанием ацетилсалициловой кислоты 10.6 мг (28.7% ).
Пример 1 графически проиллюстрирован фиг. 1.
Пример 2. В последовательности, описанной в примере 1, загружают 387 г ацетилсалициловой кислоты и 1000 г этанола, включают перемешивание и нагревают до 60oC. Затем, не выключая перемешивания суспензированной массы, вводят 86 г масла какао, 320 г глюкозы, 32 г глюконата кальция, 20 г полиэтиленгликоля и 700 мл деминерализованной воды. Перемешивают 0,5 ч и загружают 320 г биорастворимого полимера. К суспензированной массе в течение 1 ч прибавляют 800 мл воды и, продолжая перемешивать, в течение 2 ч осуществляют деаэрацию образовавшегося полимерного раствора. Далее поступают в соответствии с описанием в примере 1, в результате чего получают дозированное лекарственное средство в виде полимерных пластин с содержанием ацетилсалициловой кислоты 17.3 мг (38.7 мас.).
Пример 2 графически проиллюстрирован фиг. 2.
Пример 3. В аппарат миксер в соответствии с изложенным в примере 1 загружают 875 г этанола, 81 г ментолового масла, 10 г полиэтиленоксида (ПЭТ - 1000), 337 г ацетил салициловой кислоты, 27 г глюконата кальция, 270 г глюкозы. Смесь при интенсивном перемешивании (до 1300 об/мин) нагревают до 60oC, в течение 30 мин прибавляют 500 мл воды и загружают 270 г биорастворимого полимера. Через 30 мин к образовавшейся дисперсной массе в течение 1 ч добавляют 875 г вода и проводят вакуумную деаэрацию в течение 2 ч, поддерживая температуру в массе в пределах 50 60oC. В результате выполнения последовательных операций (см. пример 1) получают дозированное лекарственное средство в виде полимерной пластинки с содержанием ацетилсалициловой кислоты 12.5 г/пл (33.7 мас.), выбранное в качестве оптимального варианта.
Пример 3 графически проиллюстрирован фиг. 3
Пример 3.1. В последовательности, изложенной в примере 1, загружают 875 г этанола, 70 г ментолового масла, 11 г масла какао, 10 г полиэтиленоксида, 337 г ацетилсалициловой кислоты, 27 г глюконата кальция, 270 г глюкозы. Смесь интенсивно перемешивают и нагревают до 60oC. В течение 30 мин прибавляют 500 г воды, загружают 210 г биорастворимого полимера и 60 г поливинилперролидона. Через 20 мин к образовавшейся дисперсной массе добавляют 875 г воды в течение 1 ч. Не прекращая перемешивания, проводят деаэрацию при 50o 60oC. В результате последующий операций (см. пример 1) получают полимерные пластинки асколонга с содержанием ацетилсалициловой кислоты 12,5 мг/пл (33.7 мас.).
Пример 3.1. В последовательности, изложенной в примере 1, загружают 875 г этанола, 70 г ментолового масла, 11 г масла какао, 10 г полиэтиленоксида, 337 г ацетилсалициловой кислоты, 27 г глюконата кальция, 270 г глюкозы. Смесь интенсивно перемешивают и нагревают до 60oC. В течение 30 мин прибавляют 500 г воды, загружают 210 г биорастворимого полимера и 60 г поливинилперролидона. Через 20 мин к образовавшейся дисперсной массе добавляют 875 г воды в течение 1 ч. Не прекращая перемешивания, проводят деаэрацию при 50o 60oC. В результате последующий операций (см. пример 1) получают полимерные пластинки асколонга с содержанием ацетилсалициловой кислоты 12,5 мг/пл (33.7 мас.).
Специфическое действие новой буккальной формы аспирина, т.е. его способность угнетающим образом действовать на агрегацию тромбоцитов, было изучено сотрудниками 2-го сосудистого отделения института неврологии РАМН, возглавляемого д.м.н. З.А. Суслиной. Определение агрегации тромбоцитов в плазме крови под влиянием индукторов адреналина (при концентрации 5 мкМ) и АДФ (при концентрации 2 мкМ) (по методике Born, 1961, в модификации O'Bbrin, 1964) проводилось исходно, через 2, 4 и 24 ч после разовых аппликаций плацебо и аспиринола в дозе 12,5 25,0 мг, а также после регулярных аппликаций препарата в течение 2-х недель в суточной дозе 12.5 мг или 25 мг. Положительный эффект асколонга в отношении торможения агрегации тромбоцитов иллюстрируется нижеследующими примерами, включающими в себя также данные о содержании препарата в крови, определяемого обращенно-фазной высоко эффективной хроматографией с ультрафиолетовым детектированием.
Пример 4. Испытуемый доброволец Ш-ев М.А. Показатели агрегации тромбоцитов под действием АДФ в дозе мкМ после аппликации плацебо и через 2 дня приема буккальной формы ацетилсалициловой кислоты представлены в табл. 1.
Видно, что данные об исходной агрегации тромбоцитов обладают хорошей воспроизводимостью и подвержены некоторой суточной вариабельности, снижаясь к концу суток на 11 18% После разовой аппликации 12,5 мг асколонга через 4 ч отмечалось снижение агрегации на 36% и последующее восстановление уровня агрегационной способности тромбоцитов через 24 ч до величины аналогичного показателя после аппликации плацебо. Однако при регулярном приеме асколонга в течение 2-х недель в дозе 12,5 мг/сут. отмечалось стабильно выраженное снижение показателей агрегации тромбоцитов по сравнению с исходным его уровнем до начала применения препарата (78 82%).
На графике 1 представлены данные о концентрации ацетилсалициловой кислоты в крови этого пациента. Видно, что максимум концентрации препарата наблюдался через 1 ч после его аппликации (96 нг/мл), через 2 и 3 ч отмечалось снижение концентрации препарата вдвое, а через 6 ч препарат в крови не определялся.
Пример 5. Испытуемый доброволец М-ан И.Г. Показатели агрегации тромбоцитов под действием АДФ после аппликации плацебо, разовой и регулярных аппликаций асколонга представлены в табл. 2.
В данном наблюдении обращает внимание большая вариабельность исходных показателей агрегации (91 158%) и на фоне плацебо. После разовой аппликации 12,5 мг асколонга через 4 ч отмечалось выраженное снижение (почти в двое) агрегации тромбоцитов, которое наблюдалось и к концу суток. Особенно выраженное снижение показателя агрегации тромбоцитов отмечалось при регулярных аппликациях препарата в дозе 12,5 мг/сут. в течение двух недель, причем это снижение носило стабильный в течение суток характер.
Представленная на графике 2 кривая содержания ацетилсалициловой кислоты в крови при разовой аппликации 12,5 мг асколонга показывает, что через полчаса концентрация ацетилсалициловой кислоты составила 16 нг/мл. Максимум концентрации 50 нг/мл отмечался через 1 ч после аппликации, а через 4 ч препарат в крови уже не определяется. Несмотря на это после разовой аппликации асколонга выраженное снижение показателя агрегации тромбоцитов (почти вдвое по сравнению с исходным уровнем) отмечалось через 4 и 24 ч.
Пример 6. Испытуемый доброволец Ф-к Ю.Д. Показатели агрегации тромбоцитов данного испытуемого оказались подвержены существенной вариабельности как после плацебо, так и под действием разовой аппликации асколонга в дозе 12,5 мг. С помощью регулярных аппликаций препарата в указанной дозе также не удалось достигнуть достаточно стабильного снижения показателей агрегации тромбоцитов. В связи с этим испытуемому была проведена аппликация двух пластинок асколонга по 12,5 мг. Как видно из табл. 3, разовая аппликация удвоенной дозы препарата привела к более выраженному его антиагрегационному действию. При регулярном действии асколонга в суточной дозе 25 мг отмечалось существенное и стабильное торможение агрегации тромбоцитов в течение суток.
В сравнении двух кривых концентраций ацетилсалициловой кислоты в различные временные интервалы при разовых аппликациях 12,5 и 25 мг асколонга (графики III и IV) видно, что большая доза препарата позволяла получить в 3 раза большую его концентрацию в крови через 1 ч. Кроме того, удвоение дозы асколонга приводило, у данного больного, к пролонгированию его антиагрегационного эффекта по меньшей мере на 2 ч, так как ацетилсалициловая кислота определялась в крови через 6 ч после наклеивания пластинок.
Обращает внимание, что на всех представленных графиках уровень салициловой кислоты, значительно уступающей по антиагрегационной активности ацетилсалициловой кислоте, ниже уровня последней, что связано с поступлением препарата в системное кровообращение, минуя желудочно-кишечный тракт. Общеизвестно, что применение таблетированного аспирина per os приводит в результате печеночного метаболизма к превращению значительной части ацетилсалициловой кислоты в салициловую, которая уже в течение первых часов после применения аспирина определяется в крови в концентрациях, в несколько раз больших чем ацетилсалициловая кислота.
Таким образом, представленные примеры демонстрируют существенные изменения метаболизма ацетилсалициловой кислоты при применении новой буккальной формы аспирина, что позволяет успешно применять дозы препарата. Представленные данные демонстрируют также наличие специфического действия новой буккальной аспирина, которое заключается в способности вызывать существенное снижение агрегации тромбоцитов крови. При разовой аппликации на слизистую десны асколонга наиболее выраженное снижение агрегации тромбоцитов отмечалось через 4 ч и сохранялось в течение суток (даже пи отсутствии препарата в крови) в связи с необратимым избирательным ингибированием тромбоцитарной циклооксигеназы.
Новая буккальная асколонга при регулярном приеме в течение 2-х недель способна вызвать стабильное выраженное снижение агрегации тромбоцитов, что может явиться существенным фактором в профилактике сердечно сосудистых заболеваний.
При излучении этой формы на стадии доклинических испытаний препарата не было выявлено каких-либо серьезных побочных эффектов. Наиболее часто отмечалось незначительное раздражение слизистой десны без нарушения ее целостности, не требующее отмены препарата.
Claims (2)
1. Средство для снижения агрегации тромбоцитов в кровеносной системе, включающее ацетилсалициловую кислоту, биорастворимый полимер-носитель и целевые добавки, отличающееся тем, что ацетилсалициловая кислота иммобилизирована на полимере-носителе, а в качестве целевых добавок средство содержит глюкозу, глюконат кальция и по крайней мере один липофильный и пластифицирующий агенты, при этом оно выполнено в виде буккальной лекарственной формы и имеет следующий состав компонентов, мас.
Ацетилсалициловая кислота 28,70 38,70
Полимер-носитель 22,0 32,00
Глюкоза 22,00 32,00
Глюконат кальция 2,20 3,20
Липофильный агент 7,60 8,60
Пластифицирующий агент 1,00 2,00
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве липофильного агента оно содержит ментоловое масло или масло какао.
Полимер-носитель 22,0 32,00
Глюкоза 22,00 32,00
Глюконат кальция 2,20 3,20
Липофильный агент 7,60 8,60
Пластифицирующий агент 1,00 2,00
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве липофильного агента оно содержит ментоловое масло или масло какао.
3. Средство по пп. 1 и 2, отличающееся тем, что в качестве пластифицирующего агента оно содержит полиэтиленгликоль или полиэтиленоксид.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU95119803A RU2095064C1 (ru) | 1995-11-24 | 1995-11-24 | Средство для снижения агрегации тромбоцитов в кровеносной системе |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU95119803A RU2095064C1 (ru) | 1995-11-24 | 1995-11-24 | Средство для снижения агрегации тромбоцитов в кровеносной системе |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95119803A RU95119803A (ru) | 1997-07-27 |
| RU2095064C1 true RU2095064C1 (ru) | 1997-11-10 |
Family
ID=20174077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95119803A RU2095064C1 (ru) | 1995-11-24 | 1995-11-24 | Средство для снижения агрегации тромбоцитов в кровеносной системе |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2095064C1 (ru) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2157241C2 (ru) * | 1998-07-02 | 2000-10-10 | Открытое акционерное общество Научно-производственная фирма "Перфторан" | Способ очистки проксанолов |
| RU2180846C2 (ru) * | 1999-06-25 | 2002-03-27 | Институт нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ РАН | Способ профилактики асептического воспаления при операциях на магистральных сосудах |
| RU2201234C2 (ru) * | 2000-12-05 | 2003-03-27 | Воронежский государственный университет | Полимерный водорастворимый аналог ацетилсалициловой кислоты и способ его получения |
| RU2207091C1 (ru) * | 2002-04-09 | 2003-06-27 | Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца | Способ лечения дистрофических заболеваний сетчатой оболочки глаза |
| RU2227022C2 (ru) * | 1998-08-25 | 2004-04-20 | Колумбия Лабораториз (Бермуда) Лимитед | Биоадгезивная буккальная таблетка длительного выделения |
| RU2231357C2 (ru) * | 2002-04-09 | 2004-06-27 | Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины | Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний у больных с эрозивно-язвенными поражениями эзофагогастродуоденальной зоны |
| RU2241463C2 (ru) * | 2002-11-22 | 2004-12-10 | Воронежский государственный университет | Способ профилактики и лечения ишемии миокарда |
| RU2241447C2 (ru) * | 2003-01-27 | 2004-12-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Олигофарм" | Растворимая шипучая лекарственная форма |
| RU2286778C2 (ru) * | 2000-03-22 | 2006-11-10 | Марс, Инк. | Применение процианидинов какао в сочетании с ацетилсалициловой кислотой как противотромбоцитного терапевтического средства |
| RU2405415C1 (ru) * | 2009-09-24 | 2010-12-10 | Федеральное государственное учреждение "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" | Способ выявления больных с высоким риском возникновения эрозивно-язвенных изменений желудочно-кишечного тракта при приеме ацетилсалициловой кислоты |
| RU2445045C1 (ru) * | 2010-11-17 | 2012-03-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ лечения больных с воспалительными заболеваниями пародонта и десны |
-
1995
- 1995-11-24 RU RU95119803A patent/RU2095064C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| US, патент, 4866046, кл. A 61 K 31/60, 1989. * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2157241C2 (ru) * | 1998-07-02 | 2000-10-10 | Открытое акционерное общество Научно-производственная фирма "Перфторан" | Способ очистки проксанолов |
| RU2227022C2 (ru) * | 1998-08-25 | 2004-04-20 | Колумбия Лабораториз (Бермуда) Лимитед | Биоадгезивная буккальная таблетка длительного выделения |
| RU2180846C2 (ru) * | 1999-06-25 | 2002-03-27 | Институт нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ РАН | Способ профилактики асептического воспаления при операциях на магистральных сосудах |
| RU2286778C2 (ru) * | 2000-03-22 | 2006-11-10 | Марс, Инк. | Применение процианидинов какао в сочетании с ацетилсалициловой кислотой как противотромбоцитного терапевтического средства |
| RU2201234C2 (ru) * | 2000-12-05 | 2003-03-27 | Воронежский государственный университет | Полимерный водорастворимый аналог ацетилсалициловой кислоты и способ его получения |
| RU2207091C1 (ru) * | 2002-04-09 | 2003-06-27 | Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца | Способ лечения дистрофических заболеваний сетчатой оболочки глаза |
| RU2231357C2 (ru) * | 2002-04-09 | 2004-06-27 | Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины | Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний у больных с эрозивно-язвенными поражениями эзофагогастродуоденальной зоны |
| RU2241463C2 (ru) * | 2002-11-22 | 2004-12-10 | Воронежский государственный университет | Способ профилактики и лечения ишемии миокарда |
| RU2241447C2 (ru) * | 2003-01-27 | 2004-12-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Олигофарм" | Растворимая шипучая лекарственная форма |
| RU2405415C1 (ru) * | 2009-09-24 | 2010-12-10 | Федеральное государственное учреждение "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" | Способ выявления больных с высоким риском возникновения эрозивно-язвенных изменений желудочно-кишечного тракта при приеме ацетилсалициловой кислоты |
| RU2445045C1 (ru) * | 2010-11-17 | 2012-03-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ лечения больных с воспалительными заболеваниями пародонта и десны |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2392926C2 (ru) | Оральная композиция для абсорбции фосфорных соединений | |
| KR100267359B1 (ko) | 항혈전성 치료 및 암 예방을 위한 아세틸살리실산을 함유하는 경피 투여 시스템 | |
| RU2095064C1 (ru) | Средство для снижения агрегации тромбоцитов в кровеносной системе | |
| Pohjola-Sintonen et al. | Torsades de pointes after terfenadine-itraconazole interaction | |
| JPS6388122A (ja) | 吸収および作用が速やかなサリンダツクまたはサリンダツクナトリウムと塩基の併用剤 | |
| JP3018160B2 (ja) | 月経困難症及び／又は月経前症候群の軽減用薬剤 | |
| CN102245167A (zh) | 用于通过颊透粘膜途径来施用镇痛和/或解痉挛分子的制剂 | |
| CA2084568A1 (en) | Medicaments for treating inflammatory conditions or analgesia | |
| Achong et al. | Fatal self-poisoning with lithium carbonate | |
| HU199293B (en) | Process for production of tepically applicable medical compositions suitable for treatment of peptical ulcus by mammates | |
| JP2005533830A (ja) | トロンボキサンａ２受容体アンタゴニストおよびｃｏｘ−２阻害剤の薬剤の組み合わせ | |
| US3094464A (en) | Aspirin-antacid polysiloxane tablet | |
| RU2153319C2 (ru) | Способ лечения пародонтоза | |
| JPH05246845A (ja) | イブプロフェン含有解熱鎮痛剤 | |
| RU2143906C1 (ru) | Применение диметикона для лечения афт и стоматита | |
| TW200534852A (en) | 4-methylpyrazole formulations for inhibiting ethanol intolerance | |
| JPS62190130A (ja) | エイズウイルス性疾患処置剤 | |
| JPS6388137A (ja) | 非ステロイド系抗炎症剤を含む医薬製剤 | |
| JPS58177916A (ja) | 外用剤 | |
| Petersen | Diflunisal, a new analgesic, in the treatment of postoperative pain following removal of impacted mandibular third molars | |
| RU2217158C1 (ru) | Способ профилактики и лечения язв желудка у животных | |
| JPH0153247B2 (ru) | ||
| JP2900056B2 (ja) | 非ステロイド抗炎症剤により生じる胃疾患の予防用医薬組成物 | |
| RU2146129C1 (ru) | Лекарственное средство | |
| Gartner | Aspirin-induced gastritis and gastrointestinal bleeding |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131125 |