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ES2250638T3 - Derivados de 1-aril- o 1-alquilsulfonilbenzazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. - Google Patents

Derivados de 1-aril- o 1-alquilsulfonilbenzazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.

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ES2250638T3
ES2250638T3 ES02720837T ES02720837T ES2250638T3 ES 2250638 T3 ES2250638 T3 ES 2250638T3 ES 02720837 T ES02720837 T ES 02720837T ES 02720837 T ES02720837 T ES 02720837T ES 2250638 T3 ES2250638 T3 ES 2250638T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
heteroaryl
phenylsulfonyl
optionally substituted
Prior art date
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ES02720837T
Other languages
English (en)
Inventor
Ping Zhou
Michael Gerard Kelly
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
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Publication date
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Compuesto de fórmula I en la que W es SO2; X es CR7 o N; Y es CR8 o N, con la salvedad de que cuando X es N, entonces Y debe ser CR8; Z es O, SOp o NR9; R1 y R2 son, cada uno independientemente, H o alquilo C1-C6; n es un número entero 2, 3 o 4; R3 y R4 son, cada uno independientemente, H, CNR10NR11R12, o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R3 y R4 pueden formar, junto con el átomo al que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S; R5 es H, halógeno, CN, OR13, CO2R14, CONR15R16, CNR17NR18R19, SO2NR20R21, SOqR22 o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; m es un número entero 1, 2 o 3; p y q son, cada uno independientemente, 0 o un número entero 1 ó 2; R6 es ungrupo alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; R7 y R8 son, cada uno independientemente, H, halógeno o un grupo alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo o alcoxi C1-C6, cada uno opcionalmente sustituido.

Description

Derivados de 1-aril- o 1-alquilsulfonilbenzazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
La presente invención se refiere a derivados de 1-aril- o 1-alquilsulfonilbenzazol útiles como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6, a procedimientos para la preparación de los mismos, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, y a métodos de tratamiento que utilizan los mismos.
Antecedentes de la invención
Se cree que varios trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, trastornos motores, etc., están relacionados con una alteración del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT), o serotonina. La serotonina se localiza en el sistema nervioso central y periférico, y se sabe que está involucrada en muchos tipos de trastornos, incluidos trastornos psiquiátricos, actividad motora, comportamiento alimentario, actividad sexual y regulación neuroendocrina, entre otros. Los efectos de la serotonina están regulados por los diversos subtipos del receptor de 5-HT. Los receptores de 5-HT conocidos incluyen la familia 5-HT1 (por ejemplo, 5-HT1A), la familia 5-HT2 (por ejemplo, 5-HT2A), y los subtipos 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7.
El subtipo de receptor 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) humano, recientemente identificado, ha sido clonado, y se ha descrito la amplia distribución de su ARNm. Los máximos niveles del ARNm del receptor 5-HT6 se han observado en el bulbo olfativo, el tubérculo olfativo, el estriado, el núcleo accumbens, el giro dentado y las regiones CA1, CA2 y CA3 del hipocampo. Se observaron menores niveles del ARNm del receptor 5-HT6 en la capa granulosa del cerebelo, varios núcleos del diencéfalo, la amígdala y la corteza cerebral. La técnica Northern ha demostrado que el ARNm del receptor 5-HT6 parece estar localizado exclusivamente en el cerebro, sin que haya apenas pruebas de su presencia en los tejidos periféricos. La elevada afinidad de varios agentes antipsicóticos por el receptor 5-HT6, además de la localización de su ARNm en el estriado, el tubérculo olfativo y el núcleo accumbens, indica que este receptor puede intervenir en algunas de las acciones clínicas de estos compuestos. Por consiguiente, se cree que los ligandos del receptor 5-HT6 pueden ser de utilidad en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC tales como ansiedad, depresión, epilepsia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos por déficit de atención, migraña, mejora de la memoria cognitiva (por ejemplo, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer), trastornos del sueño, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia o bulimia), trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, traumatismo craneoencefálico o ictus), ataques de angustia, abstinencia tras la drogadicción (por ejemplo, cocaína, etanol, nicotina o benzodiacepinas), esquizofrenia, o similares; o en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales tales como el síndrome del intestino irritable.
Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que son útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central relacionados con, o que están afectados por, el receptor 5-HT6.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas terapéuticas útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con, o que están afectados por, el receptor 5-HT6.
Una característica de la presente invención es que los compuestos proporcionados pueden ser también útiles para el estudio y la investigación del receptor 5-HT6.
Éstos y otros objetos y características de la invención podrán apreciarse mejor a partir de la descripción detallada que se presenta a continuación.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que
W es SO_{2},
X es CR_{7} o N;
Y es CR_{8} o N, con la salvedad de que cuando X es N, entonces Y debe ser CR_{8};
Z es O, SO_{p} o NR_{9};
R_{1} y R_{2} son, cada uno independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{6};
n es un número entero 2, 3 ó 4;
R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, H, CNR_{10}NR_{11}R_{12} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{3} y R_{4} pueden formar, junto con el átomo al que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S;
R_{5} es H, halógeno, CN, OR_{13}, CO_{2}R_{14}, CONR_{15}R_{16}, CNR_{17}NR_{18}R_{19}, SO_{2}NR_{20}R_{21}, SO_{q}R_{22} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
m es un número entero 1, 2 ó 3;
p y q son, cada uno independientemente, 0 o un número entero 1 ó 2;
R_{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido;
R_{7} y R_{8} son, cada uno independientemente, H, halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo o alcoxi C_{1}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{9} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{15}, R_{16}, R_{17}, R_{18} y R_{19} son, cada uno independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{13} es H, COR_{23} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{14} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{20} y R_{21} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; y
R_{22} y R_{23} son, cada uno independientemente, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; o
una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
La presente invención también proporciona composiciones útiles para el tratamiento terapéutico de trastornos del sistema nervioso central que están relacionados con, o afectados por, el receptor 5-HT6.
Descripción detallada de la invención
El receptor 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) es uno de los receptores identificados más recientemente mediante clonación molecular. Su capacidad de unirse a una amplia gama de compuestos terapéuticos utilizados en psiquiatría, junto con su interesante distribución en el cerebro, ha fomentado el interés por nuevos compuestos que sean capaces de interaccionar con, o afectar a, dicho receptor. Hasta el momento no se conocen agonistas completamente selectivos. Se están realizando considerables esfuerzos para averiguar el posible papel desempeñado por el receptor 5-HT6 en psiquiatría, alteraciones conflictivas, función y control de las actividades motoras, memoria, estado de ánimo, y similares. Con este propósito se buscan con ahínco compuestos que posean afinidad de unión por el receptor 5-HT6, tanto para facilitar el estudio del receptor 5-HT6 como para encontrar posibles agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
Sorprendentemente, se ha averiguado ahora que los derivados de 1-aril- o 1-alquilsulfonilbenzazol de fórmula I presentan afinidad por el receptor 5-HT6. De forma ventajosa, dichos derivados de benzazol pueden utilizarse como agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC) asociados con, o afectados por, el receptor 5-HT6. Por consiguiente, la presente invención proporciona derivados de 1-alquil- o 1-arilsulfonilbenzazol de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
W es SO_{2};
X es CR_{7} o N;
Y es CR_{8} o N, con la salvedad de que cuando X es N, entonces Y debe ser CR_{8};
Z es O, SO_{p} o NR_{9};
R_{1} y R_{2} son, cada uno independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{6};
n es un número entero 2, 3 o 4;
R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, H, CNR_{10}NR_{11}R_{12}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{3} y R_{4} pueden formar, junto con el átomo al que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S;
R_{5} es H, halógeno, CN, OR_{13}, CO_{2}R_{14}, CONR_{15}R_{16}, CNR_{17}NR_{18}R_{19}, SO_{2}NR_{20}R_{21}, SO_{q}R_{22} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
m es un número entero 1, 2 o 3;
p y q son, cada uno independientemente, 0 o un número entero 1 ó 2;
R_{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido;
R_{7} y R_{8} son, cada uno independientemente, H, halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo o alcoxi C_{1}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{9} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{15}, R_{16}, R_{17}, R_{18} y R_{19} son, cada uno independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{13} es H, COR_{23} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{14} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{20} y R_{21} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; y
R_{22} y R_{26} son, cada uno independientemente, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; o
una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Tal y como se utiliza en la descripción y en las reivindicaciones, el término halógeno se refiere a Br, Cl, I o F, y el término arilo se refiere a un hidrocarburo aromático de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilo y naftilo. El término cicloheteroalquilo se refiere a un sistema de anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados a partir de N, O o S, y que contiene opcionalmente un enlace doble. ejemplos de sistemas de anillo cicloheteroalquilo incluidos en el término según la denominación de la presente memoria son los siguientes anillos en los que Q es NR, O o S, y R es H o un sustituyente opcional como se define a continuación.
3
Por ejemplo, el término cicloheteroalquilo incluye radicales derivados de anillos tales como piperidina, morfolina, piperazina y pirrolidina.
De forma similar, tal como se utiliza en la descripción y en las reivindicaciones, el término heteroarilo se refiere a un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados a partir de N, O o S, por ejemplo, monocíclico o bicíclico. Dichos sistemas de anillo heteroarilo incluyen pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzisoxazolilo y similares; el término haloalquilo se refiere a un grupo C_{n}H_{2n+1} que tiene 1 a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o distintos; y el término haloalcoxi se refiere a un grupo OC_{n}H_{2n+1} que tiene 1 a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o distintos.
En la descripción y en las reivindicaciones, cuando los términos alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo se mencionan como opcionalmente sustituidos, los grupos sustituyentes que están opcionalmente presentes pueden ser uno o más de aquellos empleados habitualmente en el desarrollo de compuestos farmacéuticos, o en la modificación de dichos compuestos para alterar su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otra propiedad beneficiosa. Los ejemplos específicos de dichos sustituyentes incluyen átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoílo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, cicloheteroalquilo, heteroarilo o cicloalquilo, preferiblemente átomos de halógeno o grupos alquilo inferiores de 1-6 átomos de carbono. Típicamente, pueden estar presentes 0-3 sustituyentes. Cuando alguno de los sustituyentes mencionados anteriormente representa o contiene un grupo sustituyente alquilo, éste puede ser lineal o ramificado, y puede contener hasta 12, preferiblemente hasta 6, más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, y n- y t-butilo.
Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico pueden ser cualesquiera sales por adición de ácido formadas por un compuesto de fórmula I y un ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico tal como ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, o similares.
Ejemplos de R_{6} son grupos fenilo, naftilo y heteroarilo como los ilustrados anteriormente, cada uno opcionalmente sustituido por sustituyentes como los definidos anteriormente en la presente memoria.
Ejemplos de Y son N y CH.
Ejemplos de X son CH y N.
R_{1} y R_{2} pueden representar, cada uno independientemente, por ejemplo H o metilo.
Un ejemplo de n es el número entero 2.
Ejemplos de R_{3} y R_{4} son, independientemente, H, metilo que puede estar sustituido por sustituyentes como los definidos la presente memoria, por ejemplo, por fenilo opcionalmente sustituido tal como alcoxifenilo C_{1}-C_{6}; cicloheteroalquilo que tiene un heteroátomo seleccionado a partir de O o S, y que tiene, por ejemplo, seis miembros, por ejemplo: piranilo o tiopiranilo, pudiendo estar dicho anillo opcionalmente sustituido; o R_{3} y R_{4} pueden formar, junto con el nitrógeno, un anillo de seis miembros tal como morfolinilo o piperidinilo, pudiendo estar dicho anillo opcionalmente sustituido.
Ejemplos de sustituyentes opcionales para arilo (por ejemplo, fenilo) o grupos alquilo sustituidos con arilo (por ejemplo, bencilo) son átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoílo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi y cicloheteroalquilo, heteroaril-cicloalquilo, como los ilustrados anteriormente en la presente memoria.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en los que Z es O. Otro grupo de compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en los que n es 2. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en los que R_{6} es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en los que W es SO_{2}; R_{1} y R_{2} son H; y n es 2. Otro grupo de compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en los que W es SO_{2}; Z es O; X es CR_{7}; y R_{3} y R_{4} forman, junto con el átomo al que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno.
Entre los compuestos preferidos de la invención se encuentran:
2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilamina;
4-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol;
1-(fenilsulfonil)-4-(2-piperidin-1-iletoxi)-1H-indol;
N-(2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etil)-tetrahidro-2H-piran-4-amina;
N,N-bis(3-metoxibencil)-2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etanamina;
N-(3-metoxibencil)-2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etanamina;
N,N-dimetil-2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etanamina;
1-(fenilsulfonil)-4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol;
2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]oxi}etilamina;
N-(2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]oxi}etil)tetrahidro-2H-piran-4-amina;
N-(2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]oxi}etil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-amina;
1-[(4-nitrofenil)sulfonil]-4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol;
1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol;
4-({4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol-1-il}sulfonil)anilina; o
una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
La presente invención también proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) que comprenden una de las siguientes etapas:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Va)
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4 
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en la que hal es un halógeno, por ejemplo, cloro o bromo, y n, m, W, X, Y, Z, R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} son como se ha definido en la presente memoria, con una amina de fórmula
HNR_{3}R_{4}
en la que R_{3} y R_{4} son como se ha definido en la presente memoria, estando protegidos dichos reaccionantes en los sitios reactivos y/o en los grupos sustituyentes reactivos según sea necesario, y eliminar todos los grupos protectores, para dar lugar al correspondiente compuesto de fórmula (I);
o
b)
reducir un compuesto de fórmula (VIa)
5
en la que n, m, Z, W, X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son como se ha definido en la presente memoria, para dar lugar a un compuesto de fórmula (I) en el que R_{3} y R_{4} son ambos H;
o
c)
someter a alquilación reductiva un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la presente memoria, en el que R_{3} y R_{4} son hidrógeno, con un agente alquilante de fórmula
6
en la que A y B representan independientemente H, o un grupo, opcionalmente sustituido, alquilo de 1-5 átomos de carbono, alquenilo de 2-5 átomos de carbono, alquinilo de 2-5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo, o A y B representan juntos un anillo cicloalquilo o cicloheteroalquilo de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido, para dar lugar a un compuesto de fórmula (I) en el que R_{3} y R_{4} son ambos metilo, o R_{3} es hidrógeno y R_{4} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, aril-CH_{2}-, heteroaril-CH_{3}-, cicloalquilo o cicloheteroalquilo, opcionalmente sustituidos;
o
d)
convertir un compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo sustituyente reactivo en un compuesto diferente de fórmula I;
o
e)
convertir un compuesto básico de fórmula (I) en una sal por adición de ácido, o viceversa.
Cuando sea necesario en los procedimientos descritos en la presente memoria, los reaccionantes pueden protegerse en los sitios reactivos y/o en los grupos sustituyentes reactivos utilizando grupos protectores.
Los compuestos de la invención pueden prepararse utilizando métodos de síntesis convencionales y, si es necesario, técnicas estándar de separación y aislamiento. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en los que R_{1} y R_{2} son H, y Z es O pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de hidroxibenzazol de fórmula II con un haloalcanol de fórmula III en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, para dar lugar al derivado haloalcoxi de fórmula IV; sulfonando el derivado de fórmula IV para dar lugar al compuesto de 1-sulfonilbenzazol de fórmula V; y desplazando el grupo halo de dicho compuesto de fórmula V con la amina apropiada, para dar lugar a los compuestos deseados de fórmula Ia. La secuencia de reacción se ilustra en el diagrama de flujo I, en el que Hal se refiere a un átomo de halógeno.
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Diagrama de flujo I
7
Como alternativa, los compuestos de fórmula Ia pueden prepararse haciendo reaccionar el intermediario de fórmula V con NaN_{3}, para formar la correspondiente benzazoliloxialquilazida de fórmula VI; reduciendo dicha azida de fórmula VI con trifenilfosfina, para dar lugar al compuesto de fórmula I en el que Z es O y R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son H (Ib); y alquilando opcionalmente dicho compuesto de fórmula Ib para dar lugar a compuestos de fórmula Ia. Las reacciones se ilustran en el diagrama de flujo II.
Diagrama de flujo II
8 
\newpage
De modo similar, los compuestos de fórmula I en los que Z es S pueden prepararse utilizando el material de partida apropiado de benzazoliltiol y empleando esencialmente las mismas secuencias de reacción expuestas anteriormente en la presente memoria en los diagramas de flujo I y II.
Los compuestos de fórmula I en los que Z es NH (Ic) pueden prepararse por sulfonación de un intermediario nitrobenzazol de fórmula VII, para dar lugar al correspondiente derivado 1-sulfonilo de fórmula VIII; reduciendo el compuesto de fórmula VIII para dar lugar a la correspondiente amina de fórmula IX; haciendo reaccionar dicha amina con un haloalquilaldehído de fórmula X para dar lugar al derivado de haloalquilamina de fórmula XI, y desplazando grupo halo grupo de dicho derivado de fórmula XI con la amina apropiada, para dar lugar a los compuestos deseados de fórmula Ic. La secuencia de reacción se muestra en el diagrama de flujo III.
Diagrama de flujo III
9
Utilizando estos y otros métodos convencionales, los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de materiales de partida que pueden obtenerse fácilmente.
De forma ventajosa, el compuesto de fórmula I de la invención puede utilizarse en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con, o afectados por, el receptor 5-HT6, tales como trastornos motores, del estado de ánimo, psiquiátricos, cognitivos, neurodegenerativos, o similares. Por consiguiente, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central (SNC) relacionado con, o afectado por, el receptor 5-HT6 en un paciente que lo necesite. Los compuestos pueden suministrarse mediante administración oral o parenteral, o de cualquier manera habitual de eficacia conocida para la administración de un agente terapéutico a un paciente que lo necesite.
La cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico que se ha de proporcionar para el tratamiento de un trastorno específico del SNC podrá variar en función del trastorno o trastornos específicos que se van a tratar, la talla, edad y pauta de respuesta del paciente, la gravedad del trastorno, la opinión del médico encargado, y similares. En general, cantidades eficaces para la administración diaria por vía oral pueden ser de aproximadamente 0,01 a 1.000 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 0,5 a 500 mg/kg, y cantidades eficaces para la administración parenteral pueden ser de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 0,5 a 50 mg/kg.
En la práctica, los compuestos de la invención se suministran administrando el compuesto o un precursor del mismo en forma sólida o líquida, bien solo o en combinación con uno más vehículos o excipientes farmacéuticos aceptables. Por tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente aceptable desde el punto vista farmacéutico y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I como se ha descrito anteriormente en la presente memoria.
Los excipientes sólidos adecuados para su utilización en la composición de la invención incluyen una o más sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, sustancias de relleno, deslizantes, aditivos para la compresión, aglutinantes o disgregantes de comprimidos, o materiales encapsulantes. En los polvos, el excipiente puede ser un sólido finamente dividido que está mezclado con el compuesto de fórmula I finamente dividido. En los comprimidos el compuesto de fórmula I puede estar mezclado con un excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas, y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Dichos polvos y comprimidos pueden contener hasta 99% en peso del compuesto de fórmula I. Los excipientes sólidos adecuados para su utilización en la composición de la invención incluyen fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones.
En la composición de la invención puede utilizarse cualquier excipiente líquido, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, adecuado para la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Los compuestos de fórmula I puede disolverse o suspenderse en un excipiente líquido, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como agua, un disolvente orgánico, o aceites o grasas aceptables desde el punto de vista farmacéutico, o una mezcla de los mismos. Dicha composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores, o similares. Ejemplos adecuados de excipientes líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (especialmente cuando contiene aditivos como los mencionados anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluidos alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) o sus derivados, o aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete fraccionados). Para la administración parenteral el excipiente puede ser también un éster graso tal como oleato de etilo o miristato de isopropilo.
Las composiciones de la invención que son soluciones o suspensiones estériles son adecuadas para inyecciones intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas. Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. La administración oral puede ser en forma de composición líquida o sólida. Las composiciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de composición líquida o sólida.
Para que pueda apreciarse mejor, y con el objeto de ilustrar la invención más claramente, se exponen a continuación ejemplos específicos de la misma. Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos, y de ningún modo deben considerarse limitantes del alcance ni de los principios subyacentes de la invención.
A no ser que se indique lo contrario, todas partes son partes en peso. Los términos HPLC y RMN se refieren a cromatografía de líquidos de alta eficacia y a resonancia magnética nuclear, respectivamente. Los términos EtOAc y Et_{2}O se refieren a acetato de etilo y a éter dietílico, respectivamente.
Ejemplo 1
Material de partida
Preparación de 4-(2-cloroetoxi)-1H-indol
10
Una solución de 4-hidroxiindol (3,99 g, 30 mmol), 2-cloroetanol (6,03 ml, 90 mmol) y trifenilfosfina (23,6 g, 90 mmol) en tetrahidrofurano se trata con azodicarboxilato de dietilo (14,1 ml, 90 mmol) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se agita durante 2 h a temperatura ambiente y se concentra en vacío, para dar lugar a un residuo. Se añade al residuo éter dietílico enfriado y el óxido de trifenilfosfina sólido se precipita y se elimina por filtración. El filtrado se concentra y se purifica por cromatografía rápida (gel de sílice, EtOAc/hexano: 1,5/8,5) para dar lugar a un aceite. Tras la trituración con Et_{2}O/hexano (1/10), se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco, 4,8 g (82%) p.f. 60ºC, identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Ejemplo 2
Material de partida
Preparación de 4-(2-cloroetoxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
11
Una solución agitada de 4-(2-cloroetoxi)-1H-indol (3,4 g, 17,4 mmol) en tetrahidrofurano se trata con hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1,04 g, 26,1 mmol) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se agita durante 30 minutos, se trata con cloruro de bencenosulfonilo (3,4 ml, 26,1 mmol), se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y se trata con NaHCO_{3} saturado y EtOAc. Las fases resultantes se separan. La fase acuosa se extrae con EtOAc y la fase orgánica combinada se lava secuencialmente con H_{2}O y NaCl saturado, se seca con MgSO_{4} y se concentra en vacío, para dar lugar a un residuo. El residuo se purifica por cromatografía rápida (gel de sílice, EtOAc/hexano: 2/8) para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blancuzco, 4,94 g (86%), p.f. 85-87ºC, identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Ejemplo 3
Material de partida
Preparación de 2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilazida
12
Una suspensión de 4-(2-cloroetoxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (3,35 g, 10 mmol) y azida de sodio (1,95 g, 30 mmol) en dimetilformamida anhidra se agita en atmósfera de nitrógeno durante 20 h a 60ºC, se vierte en agua y se extrae con éter dietílico. Los extractos se combinan, se lavan secuencialmente con HCl 1 N, H_{2}O y NaCl saturado, se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío, para dar lugar al producto del título en forma de sólido blancuzco, 3,3 g (96%), identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Ejemplo 4 Preparación de 2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilamina 
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13
Una mezcla de 2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilazida (3,3 g, 9,6 mmol) y trifenilfosfina (3,67 g, 14 mmol) en tetrahidrofurano y agua se agita en atmósfera de nitrógeno durante 24 h a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se concentra en vacío y el residuo resultante se purifica por cromatografía rápida (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{4}OH: 8,5/1,5/0,05), para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blancuzco, 2,54 g (80%), p.f. 71-73ºC, identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Ejemplo 5 Preparación de clorhidrato de 2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilamina 
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Una solución de 2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilamina (0,20 g, 0,63 mmol) en acetato de etilo se trata con HCl en éter dietílico (1 M, 0,7 ml) y se filtra. La pasta del filtro se seca en vacío, para dar lugar al producto del título en forma de sólido rosado, 0,21 g, p.f. 198-200ºC, identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Ejemplo 6 Preparación de clorhidrato de N-(2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etil)tetrahidro-2H-piran-4-amina 
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15 
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Una mezcla de 2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilamina (0,316 g, 1,0 mmol), tetrahidro-4H-piran-4-ona (0,09 ml, 1,00 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,312 g, 1,4 mmol) en 1,2-dicloroetano se trata con ácido acético (0,06 ml) a temperatura ambiente, se agita en atmósfera de nitrógeno durante 18 h, se desactiva con NH_{4}OH acuoso concentrado y se diluye con cloruro de metileno y agua. La capa acuosa se separa y se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica y los extractos se combinan, se lavan con NaCl saturado, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía rápida (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{4}OH: 9/1/0,05), para dar lugar a la amina libre del producto del título en forma de aceite transparente, 0,36 g (90%).
La sal de HCl se prepara en HCl y acetato de etilo, para dar lugar al producto del título en forma de sólido blancuzco, p.f. 229-230ºC, identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
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Ejemplos 7a y 7b
Preparación de (a) Clorhidrato de N,N-bis(3-metoxibencil)-2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilamina y (b) Clorhidrato de N-(3-metoxibencil)-2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilamina
16
Una mezcla de 2-{[1-(fenilsuofonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilamina (0,316 g, 1,0 mmol), m-anisaldehído (0,12 ml, 1,0 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,312 g, 1,4 mmol) en 1,2-dicloroetano se trata con ácido acético (0,06 ml) a temperatura ambiente, se agita en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 h, se desactiva con NH_{4}OH acuoso concentrado y se diluye con cloruro de metileno y agua. La capa acuosa se separa y se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica y los extractos se combinan y se lavan con NaCl saturado, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío, para dar lugar a un residuo. El residuo se purifica por cromatografía rápida (gel de sílice, EtOAc/MeOH/ NH_{4}OH: 9,5/0,5/0,05), para dar lugar a la amina libre de 7a, 0,20 g (36%) en forma de aceite transparente, y a la amina libre de 7b, 0,135 g (31%) en forma de aceite transparente.
La sal de HCl de 7a se prepara en acetato de etilo y HCl anhidro en éter, para dar lugar al producto 7a del título en forma de sólido blanco, p.f. 194-196ºC, identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
La sal de HCl de 7b se prepara en acetato de etilo y HCl anhidro en éter, para dar lugar al producto 7b del título en forma de sólido blanco, p.f. 189-190ºC, identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Ejemplo 8 Preparación de clorhidrato de N,N-dimetil-2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilamina
17
Una mezcla de 2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilamina (0,316 g, 1,0 mmol), formaldehído (0,16 ml, 2,0 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,446 g, 2,0 mmol) en 1,2-dicloroetano se agita en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 48 h, se desactiva con NH_{4}OH acuoso concentrado, y se diluye con cloruro de metileno. La capa acuosa se separa y se extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica y los extractos se combinan, se lavan con NaCl saturado, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía rápida (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{4}OH: 9,5/0,5/0,03), para dar lugar a la amina libre en forma de sólido blanco, 0,215 g (36%).
La sal de HCl se prepara en acetato de etilo y HCl anhidro en éter, para dar lugar al producto del título en forma de sólido blanco, p.f. 140-142ºC, identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Ejemplo 9 Preparación de clorhidrato de 4-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol
18
Una mezcla de 4-(2-cloroetoxi)-1-fenilsulfonil-1H-indol (0,50 g, 1,5 mmol) y morfolina (1,30 ml, 15 mmol) en dimetilformamida (DMF) se agita en atmósfera de nitrógeno a 80ºC durante 18 h, se enfría hasta la temperatura ambiente, se desactiva con agua, y se extrae con éter dietílico. Los extractos de éter combinados se lavan con cloruro de sodio saturado, se secan con MgSO_{4}, y se concentran en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía rápida (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{4}OH: 9,7/0,5/0,05), para dar lugar a la amina libre en forma de sólido blanco, 0,48 g (83%).
La sal de HCl se prepara en acetato de etilo y HCl, para dar lugar al producto del título en forma de sólido blanco, p.f. 140-142ºC, identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Ejemplo 10 Preparación de clorhidrato de 1-(fenilsulfonil)-4-(2-piperidin-1-iletoxi)-1H-indol 
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19 
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Una mezcla de 4-(2-cloroetoxi)-1-fenilsulfonil-1H-indol (0,323 g, 1,0 mmol) y piperidina (0,99 ml, 10 mmol) en dimetilformamida (DMF) se agita en atmósfera de nitrógeno a 80ºC durante 18 h, se enfría hasta la temperatura ambiente, se desactiva con agua, y se extrae con éter dietílico. Los extractos de éter se combinan, se lavan con cloruro de sodio saturado, se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía rápida (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{4}OH: 9,7/0,5/0,05), para dar lugar a la amina libre en forma de aceite de color amarillo claro 0,34 g (88%).
La sal de HCl se prepara en acetato de etilo y HCl, para dar lugar al producto del título en forma de sólido de color amarillo claro, p.f. 131-133ºC, identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
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Ejemplo 11
Material de partida
Preparación de 4-(2-cloroetoxi)-1H-indazol 
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20 
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Una solución agitada de 1-acetil-4-(2-cloroetoxi)-indazol (1,50 g, 6,3 mmol) en metanol se trata con ácido clorhídrico (6,3 ml, HCl 1,0 M en Et_{2}O, 6,3 mmol) a temperatura ambiente, se calienta a 65ºC en atmósfera de nitrógeno durante 18 h, se enfría hasta la temperatura ambiente y se concentra en vacío. El residuo resultante se neutraliza con NaOH 1 N (6,0 ml) y se diluye con H_{2}O y acetato de etilo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y NaCl saturado, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío, para dar lugar al producto del título (1,2 g) en forma de sólido amarillo, identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Ejemplo 12
Material de partida
Preparación de 4-(2-cloroetoxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol
21
Una solución agitada de 4-(2-cloroetoxi)-1H-indazol (1,1 g, 5,59 mmol) en tetrahidrofurano se trata con NaH (0,335 g, 60% en aceite mineral, 8,39 mmol) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se agita durante 30 minutos, se trata con cloruro de bencenosulfonilo (0,86 ml, 6,71 mmol), se agita a temperatura ambiente durante 18 h, se desactiva con agua y acetato de etilo diluido. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO_{4} y se concentra en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía rápida (gel de sílice, EtOAc/hexano: 3/7), para dar lugar al producto deseado en forma de sólido blanco, 1,75 g (93%), p.f. 102-104ºC, identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Ejemplo 13 Preparación de clorhidrato de 1-(fenilsulfonil)-4-[1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol
22
Una mezcla de 4-(2-cloroetoxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol (0,337 g, 1,0 mmol) y piperidina (0,20 ml, 2,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) se agita en atmósfera de nitrógeno a 80ºC durante 18 h, se enfría, se desactiva con agua con hielo, y se diluye con acetato de etilo. Las fases se separan. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua y NaCl saturado, se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío, para dar lugar a un residuo oleaginoso de color amarillo. El residuo se disuelve en acetato de etilo, se trata con HCl 1 M
(1 ml, HCl 1 M en Et_{2}O) y se filtra. La pasta del filtro se seca en vacío, para dar lugar al producto del título en forma de sólido blancuzco, 354 mg, p.f. 87-89ºC, identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Ejemplo 14 Preparación de clorhidrato de 2-{[1-fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]oxi}etilamina
23
Una suspensión de 4-(2-cloroetoxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol (0,66 g, 1,96 mmol) y azida de sodio (0,382 g, 5,87 mmol) en N,N-dimetilformamida se agita en atmósfera de nitrógeno a 60ºC durante 24 h, se enfría, se desactiva con HCl 1 N y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con agua y NaCl saturado, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío, para dar lugar a un residuo sólido amarillo. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano, se trata con trifenilfosfina (0,771 g, 2,94 mmol) y agua, se agita a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía rápida (gel de sílice, EtOAc/ NH_{3} 2 M en MeOH: 90/10) para dar lugar a la amina libre (0,41 g) en forma de goma. La goma se disuelve en acetato de etilo y se trata con HCl anhidro en éter. La mezcla de reacción se filtra y la pasta del filtro se seca con aire, para dar lugar al producto del título en forma de sólido blanco, p.f. 201-203ºC, identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Ejemplos 15 y 16
Preparación de clorhidrato de 1-(arilsulfonil)-4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-1H-indazol
24
Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos en los ejemplos 11, 12 y 13, y empleando el cloruro de arilsulfonilo, se obtienen los compuestos presentados en la Tabla I, identificados mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
TABLA I
25
Ejemplo 17 Preparación de N-(2-{[1-fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]oxi}etil)tetrahidro-2H-piran-4-amina
26
Una suspensión de 2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]oxi}etilamina (0,10 g, 0,31 mmol), tetrahidro-4H-piran-4-ona (0,03 ml, 0,31 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,097 g, 0,43 mmol) en 1,2-dicloroetano se trata con ácido acético (0,03 ml) a temperatura ambiente, se deja agitándose en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 h, se desactiva con NaOH 1 N (2 ml) y se diluye con agua y una mezcla 4:1 de cloruro de metileno:isopropanol. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae otra vez con una mezcla 4:1 de cloruro de metileno:isopropanol. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua y salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío. El residuo resultante se disuelve en una mezcla 4:1 de acetato de etilo:isopropanol, se trata con HCl anhidro en éter, y se filtra, para dar lugar al producto del título en forma de sólido blanco, p.f. 173-175ºC, identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Ejemplo 18 Preparación de clorhidrato de N-(2-{[1-fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]oxi}etil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-amina
27
Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 17 y sustituyendo la tetrahidrotiopiran-4-ona como reaccionante, se obtiene el producto del título en forma de sólido blanco, p.f. 182-184ºC, identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Ejemplo 19 Preparación de 4-({4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol-1-il}sulfonil)anilina 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de 1-[(4-nitrofenil)sulfonil]-4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol (0,39 g, 0,91 mol) en metanol se trata con níquel Raney, seguido por hidracina (0,2 ml, 6,3 mmol), se agita a 0ºC durante 2 h y se decanta. El catalizador se lava con una mezcla de metanol:cloruro de metileno 3:7. Los lavados y el sobrenadante se combinan y se concentran en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía rápida (gel de sílice, EtOAc/NH_{3} 2 M en metanol 8:2) para dar lugar al producto del título en forma de sólido blanco, 0,15 g, p.f. 149-150ºC (descompuesto), identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Ejemplo 20 Evaluación comparativa de la afinidad de unión a 5-HT6 de los compuestos de prueba
La afinidad de los compuestos de prueba por el receptor de serotonina 5-HT6 se determina de la siguiente manera. Se recogen células HeLa cultivadas que expresan receptores 5-HT6 humanos clonados y se centrifugan a baja velocidad (1.000 x g) durante 10,0 min para eliminar el medio cultivo. Las células recogidas se resuspenden en medio volumen de solución salina fisiológica tamponada con fosfato, recién preparada, y vuelven a centrifugarse a la misma velocidad. Esta operación se repite otra vez. Las células recogidas se homogeneizan a continuación en diez volúmenes de Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,4) y EDTA 0,5 mM. El homogeneizado se centrifuga a 40.000 x g durante 30,0 min y el precipitado se recoge. El sedimento obtenido se resuspende en 10 volúmenes de tampón Tris\cdotHCl y se centrifuga nuevamente a la misma velocidad. El sedimento final se resuspende en un pequeño volumen de tampón Tris\cdotHCl y se determina el contenido de proteínas tisulares en volúmenes alícuotas de 10-25 \mul. Se utilizó seroalbúmina bovina como patrón para la determinación de proteínas siguiendo el método descrito por Lowry et al., J. Biol. Chem., 193: 265 (1951). El volumen de las membranas celulares resuspendidas se ajusta para dar obtener una suspensión con una concentración de proteínas tisulares de 1,0 mg/ml. La suspensión de membranas preparada (concentrada 10 veces) se distribuye en alícuotas de 1,0 ml y se conserva a -70ºC hasta su utilización en experimentos de fijación
posteriores.
Los experimentos de fijación se realizan en una placa de microvaloración de 96 pocillos, en un volumen total de 200 \mul. A cada pocillo se le añade la siguiente mezcla: 80,0 \mul de tampón de incubación que consta de tampón Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,4) que contiene MgCl_{2} 10,0 mM y EDTA 0,5 mM, y 20 \mul de [^{3}H]-LSD (actividad específica: 86,0 Ci/mmol, comercializado por Amersham Life Science), 3,0 nM. La constante de disociación, K_{D}, del [^{3}H]-LSD en el receptor de serotonina humano 5-HT6 es 2,9 nM, determinada por fijación hasta saturación con concentraciones crecientes de [^{3}H]-LSD. La reacción se inicia mediante la adición final de 100,0 \mul de suspensión tisular. La fijación no específica se mide en presencia de metiotepina 10,0 \muM. Los compuestos de prueba se añaden en un volumen de 20,0 \mul.
Se deja que la reacción transcurra en la oscuridad durante 120 min a temperatura ambiente, y en ese momento el complejo de receptor-ligando unido se separa por filtración en una placa de filtros para 96 pocillos utilizando un colector Packard Filtermate® 196. El complejo unido depositado en el disco del filtro se deja secar con aire y se mide la radiactividad en un aparato Packard TopCount® equipado con seis detectores con fotomultiplicadores, después de añadir a cada pocillo 40,0 \mul de líquido de centelleo Microscint®-20. La placa de filtros se somete a termosellado y se hace el recuento en un aparato Packard TopCount® con una eficacia para el tritio del
31,0%.
La fijación específica al receptor 5-HT6 se define como la radiactividad total unida menos la cantidad unida en presencia de metiotepina no marcada 10,0 \muM. La fijación en presencia de varias concentraciones del compuesto de prueba se expresa como porcentaje de la fijación específica en ausencia del compuesto de prueba. Los resultados se representan como logaritmo del porcentaje unido frente al logaritmo de la concentración del compuesto de prueba. El análisis de regresión lineal de los puntos de medida, utilizando el programa informático Prism®, permitió determinar tanto los valores de CI_{50} como de K_{i} de los compuestos de prueba con límites de confianza del 95%. Se traza una recta de regresión lineal de los puntos de medida, a partir de la cual se determina el valor de CI_{50}, mientras que el valor de K_{i} se determina utilizando la siguiente ecuación:
K_{i} = CI_{50} / (1 + L/K_{D})
en la que L es la concentración de ligando radiactivo utilizado, y K_{D} es la constante de disociación del ligando para el receptor, ambas expresadas en nM.
Utilizando este ensayo se determinaron los siguientes valores de K_{i}, que se compararon con los valores obtenidos con compuestos representativos que se sabe que se unen al receptor 5-HT6. Los datos se muestran a continuación en la Tabla II.
TABLA II
Compuesto de prueba (Ej n^{o}) Ki de la unión a 5-HT6 (nM)
5 2,0
6 6,0
7a 94% @ 1 \muM*
7b 95% @ 1 \muM*
8 4,0
9 92% @ 1 \muM*
10 7,0
13 2,0
14 1,0
15 76% @ 1 \muM*
16 19,0
17 6,0
18 11,0
19 1,0
Ejemplos comparativos Ki de la unión a 5-HT6 (nM)
Clozapina 6,0
Loxapina 41,4
Bromocriptina 23,0
Metiotepina 8,3
Mianserina 44,2
Olanzepina 19,5
*% de inhibición a una concentración de 1 \muM
Como puede apreciarse a partir de los resultados presentados anteriormente, los compuestos de la presente invención tienen una elevada afinidad por el receptor de serotonina 5-HT6.

Claims (14)

1. Compuesto de fórmula I
29
en la que
W es SO_{2};
X es CR_{7} o N;
Y es CR_{8} o N, con la salvedad de que cuando X es N, entonces Y debe ser CR_{8};
Z es O, SO_{p} o NR_{9};
R_{1} y R_{2} son, cada uno independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{6};
n es un número entero 2, 3 o 4;
R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, H, CNR_{10}NR_{11}R_{12}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{3} y R_{4} pueden formar, junto con el átomo al que están unidos, un anillo de 3a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S;
R_{5} es H, halógeno, CN, OR_{13}, CO_{2}R_{14}, CONR_{15}R_{16}, CNR_{17}NR_{18}R_{19}, SO_{2}NR_{20}R_{21}, SO_{q}R_{22} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
m es un número entero 1, 2 o 3;
p y q son, cada uno independientemente, 0 o un número entero 1 ó 2;
R_{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido;
R_{7} y R_{8} son, cada uno independientemente, H, halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo o alcoxi C_{1}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{9} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{15}, R_{16}, R_{17}, R_{18} y R_{19} son, cada uno independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{4};
R_{13} es H, COR_{23} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{14} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{20} y R_{21} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; y
R_{22} y R_{23} son, cada uno independientemente, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; o
una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en el que el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados a partir de N, O o S; el término "haloalquilo" se refiere a un grupo C_{n}H_{2n+1} que tiene uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o distintos; y el término "haloalcoxi" se refiere a un grupo OC_{n}H_{2n+1} que tiene uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o distintos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es 0.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que n es 2.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{6} es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X es CR_{7} y R_{5} y R_{7} son H.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{1} y R_{2} son H.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{3} y R_{4} forman, junto con el átomo al que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno.
8. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo constituido por:
2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilamina;
4-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol;
1-(fenilsulfonil)-4-(2-piperidin-1-iletoxi)-1H-indol;
N-(2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etil)tetrahidro-2H-piran-4-amina;
N,N-bis(3-metoxibencil)-2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etanamina;
N-(3-metoxibencil)-2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etanamina;
N,N-dimetil-2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etanamina;
1-(fenilsulfonil)-4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol;
2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]oxi}etilamina;
N-(2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]oxi}etil)tetrahidro-2H-piran-4-amina;
N-(2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]oxi}etil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-amina;
1-[(4-nitrofenil)sulfonil]-4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol;
1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol;
4-{[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol-1-il}sulfonil)anilina; y
una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
9. Utilización de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con, o afectado por, el receptor 5-HT6 en un paciente, en la que dicho trastorno es un trastorno motor, trastorno de ansiedad o trastorno cognitivo.
10. Utilización de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con, o afectado por, el receptor 5-HT6 en un paciente, en la que dicho trastorno es esquizofrenia o depresión.
11. Utilización según la reivindicación 9, en la que dicho trastorno cognitivo es un trastorno por déficit de atención.
12. Utilización según la reivindicación 9, en la que dicho trastorno cognitivo es enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.
13. Composición farmacéutica que comprende un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico y un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
\newpage
14. Método de preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende una de las siguientes etapas:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Va)
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que hal es un halógeno, por ejemplo, cloro o bromo, y n, m, W, X, Y, Z, R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} son como se ha definido en la reivindicación 1, con una amina de fórmula
HNR_{3}R_{4}
en la que R_{3} y R_{4} son como se ha definido en la reivindicación 1, estando protegidos dichos reaccionantes en los sitios reactivos y/o en los grupos sustituyentes reactivos según sea necesario, y eliminar todos los grupos protectores, para dar lugar al correspondiente compuesto de fórmula (I);
o
b)
reducir un compuesto de fórmula (VIa)
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, m, Z, W, X, Y, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son como se ha definido en la reivindicación 1, para dar lugar a un compuesto de fórmula (I) en el que R_{3} y R_{4} son ambos H;
o
c)
someter a alquilación reductiva un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, en el que R_{3} y R_{4} son hidrógeno, con un agente alquilante de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
32
en la que A y B representan independientemente H, o un grupo, opcionalmente sustituido, alquilo de 1-5 átomos de carbono, alquenilo de 2-5 átomos de carbono, alquinilo de 2-5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo,
o A y B representan juntos un anillo cicloalquilo o cicloheteroalquilo de 3-6 miembros, opcionalmente sustituido,
para dar lugar a un compuesto de fórmula (I) en el que R_{3} y R_{4} son ambos metilo, o R_{3} es hidrógeno y R_{4} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, aril-CH_{2}-, heteroaril-CH_{2}-, cicloalquilo o cicloheteroalquilo, opcionalmente sustituidos;
o
d)
convertir un compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo sustituyente reactivo en un compuesto diferente de fórmula I;
o
e)
convertir un compuesto básico de fórmula (I) en una sal por adición de ácido, o viceversa.
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