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ES2269827T3 - Derivados de indolilalquilamina como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. - Google Patents

Derivados de indolilalquilamina como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. Download PDF

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ES2269827T3
ES2269827T3 ES02805601T ES02805601T ES2269827T3 ES 2269827 T3 ES2269827 T3 ES 2269827T3 ES 02805601 T ES02805601 T ES 02805601T ES 02805601 T ES02805601 T ES 02805601T ES 2269827 T3 ES2269827 T3 ES 2269827T3
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ES
Spain
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sulfonyl
imidazo
chloro
thiazol
indol
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ES02805601T
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Derek Cecil Cole
Joseph Raymond Stock
William Joseph Lennox
Ping Zhou
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Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
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Publication date
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Abstract

Compuesto de fórmula I en la que Q es SO2, CO, CONR9 o CSNR10; n es un número entero 2 ó 3; R1 y R2 son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO2R12, CO2R13, CONR14R15, CNR16NR17R18, SOmR19, NR20R21, OR22, COR23 o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R5 y R6 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R5 y R6 pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N o S; R7 es H, halógeno o un grupo alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R8 es un sistema de anillo bicíclico o tricícliclo de 8 a 13 elementos opcionalmente sustituido con un átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O o S; m es 0 o un número entero 1 ó 2; R9 y R10 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; R12, R13, R19 y R23 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; R14, R15 y R22 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y R16, R17, R18, R20 y R21 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; o R20 y R21 pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, N o S; o sus estereoisómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de indolilalquilamina como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
La presente invención se refiere a derivados de indolilalquilamina como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6, a los procedimientos para prepararlos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a los métodos de tratamiento que los utilizan.
Antecedentes de la invención
Se cree que varios trastornos del sistema nervioso central tales como la ansiedad, la depresión, los trastornos motores, etc., implican una alteración del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT) o serotonina. La serotonina está localizada en los sistemas nerviosos centrales y periféricos y se sabe que afecta a muchos tipos de enfermedades incluyendo los trastornos psiquiátricos, la actividad motora, la conducta en la alimentación, la actividad sexual y la regulación neuroendocrina entre otras. Los efectos de la serotonina están regulados por varios subtipos de receptor de 5-HT. Los receptores de 5-HT conocidos incluyen la familia de 5-HT1 (p. ej. 5-HT1A), la familia 5-HT2 (p. ej. 5-HT2A), subtipos 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7.
Se ha clonado el subtipo de receptor de 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) humano recién identificado, y se ha descrito la amplia distribución de su ARNm. Las concentraciones mayores de ARNm del receptor 5-HT6 se han observado en el tubérculo olfativo, el cuerpo estriado, el nucleus accumbens, la circunvolución dentada y las zonas CA1, CA2 y CA3 del hipocampo. Las concentraciones inferiores del ARNm del receptor 5-HT6 se observan en la capa granular del cerebelo, en varios núcleos diencefálicos, en las amígdalas y en la corteza cerebral. Las transferencias Northern han puesto de manifiesto que el ARNm del receptor 5-HT6 parece estar exclusivamente presente en el cerebro, con pocas pruebas de su presencia en los tejidos periféricos. La gran afinidad de numerosos agentes antipsicóticos por el receptor 5-HT6, además de su localización del ARNm en el cuerpo estriado, los tubérculos olfatorios y el nucleus accumbens sugiere que algunas de las actuaciones clínicas de estos compuestos pueden ser mediadas por este receptor. Por consiguiente, se cree que los ligandos del receptor 5-HT6 son de utilización potencial en el tratamiento de determinados trastornos del SNC tales como la ansiedad, depresión, epilepsia, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de la falta de atención, jaqueca, potenciación de la memoria cognitiva (p. ej., para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer), trastornos del sueño, trastornos de la alimentación (p. ej., anorexia o bulimia), trastornos neurodegenerativos (p. ej. ictus o traumatismo craneal), ataques de pánico, abstinencia en la drogodependencia (p. ej., de cocaína, etanol, nicotina o benzodiazepinas), esquizofrenia o similares; o en el tratamiento de determinados trastornos gastrointestinales tales como el síndrome del intestino irritable.
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que sean útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central relacionados con el receptor 5-HT6 o afectados por éste.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con el receptor 5-HT6 o afectados por éste.
Una característica de la presente invención consiste en que los compuestos proporcionados pueden utilizarse también para estudiar con más detalle y dar aclaraciones sobre el receptor 5-HT6.
Éstos y otros objetivos y características de la invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la descripción detallada que se expone a continuación.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un derivado de indolilalquilamina de fórmula I
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en la que
Q es SO_{2}, CO, CONR_{9} o CSNR_{10};
n es un número entero 2 ó 3;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12}, CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, CNR_{16}NR_{17}R_{18}, SO_{m}R_{19}, NR_{20}R_{21}, OR_{22}, COR_{23} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{5} y R_{6} pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N o S;
R_{7} es H, halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R_{8} es un sistema de anillo bicíclico o tricícliclo de 8 a 13 elementos opcionalmente sustituido con un átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N,
O o S;
m es 0 o un número entero 1 ó 2;
R_{9} y R_{10} son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{12},_{ }R_{13}, R_{19} y_{ }R_{23} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{14}, R_{15} y_{ }R_{22} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; y
R_{16},_{ }R_{17}, R_{18}, R_{20} y_{ }R_{21} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{20} y R_{21} pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, N o S; o
los estereoisómeros del mismo o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La presente invención proporciona asimismo composiciones útiles para el tratamiento terapéutico de los trastornos del sistema nervioso central relacionados con el receptor 5-HT6 o afectados por el mismo.
Descripción detallada de la invención
El receptor 5-hidrotriptamina-6 (5-HT6) es uno de los receptores más recientes que se ha identificado por clonación molecular. Su capacidad para unir una amplia gama de compuestos terapéuticos utilizados en psiquiatría, unida a su desconcertante distribución en el cerebro ha estimulado un interés significativo en los nuevos compuestos que son capaces de interactuar con dicho receptor o afectarle. Se han realizado esfuerzos significativos para comprender la posible función del receptor 5-HT6 en psiquiatría, disfunción del conocimiento, función y control del movimiento, memoria, estado de ánimo y similares. Con esta finalidad, los compuestos que demuestran una afinidad para la unión por el receptor 5-HT6 son observados seriamente tanto como una ayuda para el estudio del receptor 5-HT6 y como agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo véase C. Reavill y D.C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma
Press Ltd.
Sorprendentemente, se ha descubierto actualmente que los derivados de indolilalquilamina de fórmula I demuestran la afinidad por 5-HT6. Dichos derivados amínicos pueden utilizarse, con ventaja, como agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC) asociados al receptor 5-HT6 o afectados por éste. Por consiguiente, la presente invención proporciona un derivado de indolilalquilamina de fórmula I
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en la que
Q es SO_{2}, CO, CONR_{9} o CSNR_{10};
n es un número entero 2 ó 3;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12}, CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, CNR_{16}NR_{17}R_{18}, SO_{m}R_{19}, NR_{20}R_{21}, OR_{22}, COR_{23} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{5} y R_{6} pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N o S;
R_{7} es H, halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R_{8} es un sistema de anillo bicíclico o tricícliclo de 8 a 13 elementos opcionalmente sustituido con un átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N,
O o S;
m es 0 o un número entero 1 ó 2;
R_{9} y R_{10} son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{12}, R_{13}, R_{19} y R_{23} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{14}, R_{15} y R_{22} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; y
R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{20} y R_{21} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{20} y R_{21} pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, N o S; o
los estereoisómeros del mismo o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Tal como se utiliza en la memoria y en las reivindicaciones, el término halógeno designa Br, Cl, I o F y el término cicloheteroalquilo designa un sistema de anillo cicloalquilo de cinco a siete elementos que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de entre N, O o S y que contiene opcionalmente un doble enlace. Ejemplos de sistemas de anillo cicloheteroalquilo incluidos en el término designado en la presente memoria son los anillos siguientes en los que W es NR, O o S; y R es H o un sustituyente opcional descrito a continuación:
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Asimismo, tal como se utiliza en la memoria y en las reivindicaciones, el término heteroarilo designa un sistema de anillo aromático de 5 a 10 elementos que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que puede ser igual o diferente, seleccionado de entre N, O o S. Dichos sistemas de anillo de heteroarilo incluyen pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo o similares. El término arilo designa un sistema de anillo aromático carbocíclico, p. ej. de 6 a 10 átomos de carbono tales como fenilo, naftilo o similares. El término haloalquilo tal como se utiliza en la presente memoria designa un grupo C_{n}H_{2n+1} que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes y el término haloalcoxi tal como se utiliza en la presente memoria designa un grupo OC_{n}H_{2n+1} que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos de sistemas de anillo bicíclico o tricíclico de 8 a 13 elementos con un átomo de N en una cabeza de puente y que contienen opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O o S incluidos en el término denominado en la presente memoria son los sistemas de anillo siguientes en los que W es NR, O o S; y R es H o un sustituyente opcional descrito a continuación:
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En la memoria y en las reivindicaciones, cuando los términos tales como alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo o el sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 8 a 13 elementos con un átomo de N en la cabeza de puente se dice que están opcionalmente sustituidos, los grupos sustituyentes que están opcionalmente presentes pueden ser uno o más, p. ej. dos o tres, iguales o diferentes de los empleados habitualmente en el desarrollo de compuestos farmacéuticos o en la modificación de dichos compuestos para influir en su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otras propiedades beneficiosas. Los ejemplos específicos de dichos sustituyentes incluyen átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoílo, alquiltío, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heteroarilo, cicloheteroarilo o cicloalquilo, preferentemente átomos de halógeno o grupos de alquilo inferior. Típicamente, pueden estar presentes de 0 a 3 sustituyentes. Cuando alguno de los sustituyentes anteriores representa o contiene un grupo alquilo sustituyente, este puede ser lineal o ramificado o puede contener hasta 12, preferentemente hasta 6, más preferentemente hasta 4 átomos de carbono.
Ejemplos de R_{1} y R_{2} son independientemente hidrógeno, halógeno (tal como flúor, cloro, bromo), alquilo C_{1}-C_{6} (p. ej. metilo), hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por fenilo (p. ej. bencilo) y alcoxi C_{1}-C_{6} (p. ej. metoxi); por ejemplo cuando la sustitución está en la posición 5 y/o 6 y/o 7.
Q puede ser por ejemplo SO_{2}.
Un ejemplo de n es 2.
Ejemplos de R_{8} son imidazo[1,2-a]piridina opcionalmente sustituida, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo o el sistema del anillo de benzo[d]-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol, p. ej. R_{8} es 6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo.
Un ejemplo de R_{7} es H.
R_{3} y R_{4} pueden ser independientemente por ejemplo H o alquilo C_{1-}C_{6} tal como metilo. Cada valor de R_{3} o R_{4} presente puede ser igual o diferente, p. ej., un R_{3} puede ser H y el otro CH_{3}.
Ejemplos de R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por fenilo. Ejemplos de R_{5} y R_{6} cuando están junto con el átomo de nitrógeno representan un anillo de 5 ó 6 elementos son los anillos tales como pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno sustituido opcionalmente por alquilo C_{1}-C_{6} o COOH.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser cualquier sal de adición de ácido formada por un compuesto de fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable tal como los ácidos fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-toluensulfónico, metansulfónico o similares.
Los compuestos de la invención incluyen ésteres, carbamatos u otras formas convencionales de profármaco, que en general, son derivados funcionales de los compuestos de la invención y que se convierten fácilmente in vivo en el grupo activo de la invención. Consecuentemente el método de la invención comprende la utilización de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento útil destinado al tratamiento de varias afecciones descritas anteriormente con un compuesto de fórmula I o con un compuesto que no se ha descrito específicamente pero que, en el momento de la administración, se convierte in vivo en un compuesto de fórmula I. Asimismo se incluyen los metabolitos de los compuestos de la presente invención definidos como especies activas producidas en el momento de la introducción de estos compuestos en un sistema biológico.
Los compuestos de la invención pueden existir como uno o más estereoisómeros. Varios estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. Un experto en la materia apreciará que un estereoisómero pueda ser más activo o pueda presentar efectos beneficiosos cuando se enriquece en relación con otro(s) estereoisómero(s) o cuando se separa de los demás estereoisómero(s). Además, el experto en la materia sabe cómo separar, enriquecer o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. Por consiguiente, la presente invención comprende los compuestos de Fórmula I, sus estereoisómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales o como una forma ópticamente activa.
Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula I en los que Q es SO_{2}; asimismo son preferidos los compuestos de fórmula I en los que n es 2. Otro grupo de compuestos preferido de fórmula I son los compuestos en los que R_{8} es 6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]-tiazol-5-ilo.
Los compuestos más preferidos de la invención son los compuestos de fórmula I en los que Q es SO_{2} y R_{7} es H. Otro grupo de compuestos más preferidos son los compuestos de fórmula I en los que Q es SO_{2}, n es 2 y R_{7} es H. Además los compuestos más preferidos son los compuestos de fórmula I en los que Q es SO_{2}, n es 2, R_{7} es H y R_{8} es 6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo.
Entre los compuestos preferidos de la invención están:
2-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-indol-3-il}etilamina;
2-{1-[(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-indol-3-il}etilamina;
{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}dimetilamina;
bencil-{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}amina;
1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-3-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-indol;
1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-indol;
1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-3-(2-piperidin-1-iletil)-1H-indol;
bencil-{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}fenetilamina;
ácido 1-{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}pirrolidina-2-carboxílico;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]-1-metiletilamina;
(R)-2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]-1-metiletilamina;
(S)-2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]-1-metiletilamina;
2-[1-(2-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
{2-[1-(2-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil]metilamina;
{2-[1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(2-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}dimetilamina;
{2-[1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}dimetilamina;
{2-[1-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}dimetilamina;
2-[5-cloro-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-cloro-1-(2-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-cloro-1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-cloro-1-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]-etilamina;
2-[1-cloro-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-cloro-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-6-metoxi-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-bromo-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-benciloxi-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-5-metil-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-6-metil-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-7-metil-1H-indol-3-il]etilamina;
3-(2-amino-etil)-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-5-ol;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]etilamina;
los estereoisómeros de los mismos; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención proporciona asimismo procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I), procedimientos que comprenden uno de los siguientes:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula B
12
en la que n, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se definen en la presente memoria, con un agente de sulfonilación, acilación, carbamoilación o tiocarbamoilación adecuado que contiene el grupo:
R_{8}-Q-
en la que R_{8} es tal como se definió anteriormente y Q es SO_{2}, CO, CONR_{9} o CSNR_{10}; protegidos dichos reactivos en las zonas reactivas y/o en los grupos sustituyentes reactivos que lo requieran y eliminando cualquiera de los grupos protectores para dar un compuesto de fórmula (I) correspondiente;
o
b) retirar un grupo protector de un compuesto de fórmula I en el que R_{5} está sustituido por un grupo protector, para dar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que NR_{5}R_{6} es -NHR_{6};
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (C):
13
en la que n, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8} y Q son tal como se definen en la presente memoria y L es un grupo saliente tal como halógeno, p. ej. Br, con una amina de fórmula HNR_{5}R_{6} para dar un compuesto correspondiente de fórmula (I);
o
d) transformar un compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo sustituyente reactivo en un compuesto diferente de fórmula I;
o
e) transformar un compuesto básico de fórmula (I) en una sal de adición de ácido o viceversa; o
f) aislar un isómero de un compuesto de fórmula (I) de una mezcla de isómeros; o
g) transformar una azida de fórmula (D)
14
en la que n, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8} y Q son tal como se definen en la presente memoria
en un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que R_{5} y R_{6} son ambos H.
Los métodos para realizar las reacciones descritas anteriormente son bien conocidos por los expertos en la materia y/o se ilustran en la presente memoria. En cualquiera de las reacciones descritas en la presente memoria los grupos o puntos sustituyentes reactivos en la molécula pueden estar protegidos antes de la reacción mediante la utilización de grupos protectores apropiados inertes en las condiciones de reacción y retirados después de la reacción.
Los compuestos de la invención pueden prepararse de manera conveniente utilizando métodos de síntesis convencionales y, si se requiere, técnicas de separación y aislamiento normalizadas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en los que Q es SO_{2}, n es 2 y R_{3} y R_{4} son H (Ia) pueden prepararse haciendo reaccionar sucesivamente un derivado de indol de fórmula I con cloruro de oxalilo y una amina, HNR_{5}R_{6}, para dar el producto intermedio de fórmula III; reduciendo los grupos carbonilo de fórmula III con hidruro de litio y aluminio para proporcionar el correspondiente derivado de 3-etilamina de fórmula IV; y haciendo reaccionar dicho derivado de fórmula IV con una base tal como t-butóxido de potasio o hidruro de sodio seguido de un cloruro de sulfonilo, R_{8}SO_{2}Cl, para proporcionar el producto de fórmula Ia deseado. La secuencia de reacción se presenta en el diagrama de flujo I.
Diagrama de flujo I
15 
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Para los productos intermedios de fórmula IV en los que R_{5} o R_{6} son H, la amina de fórmula IV puede protegerse con un reactivo protector convencional tal como carbonato de di-t-butilo, antes de las etapas finales de sulfonilación. El compuesto de fórmula I protegido con N resultante puede a continuación desprotegerse en presencia de
ácido.
Alternativamente, los compuestos de fórmula Ia pueden prepararse haciendo reaccionar un derivado de 3-(2-bromoetilo) de fórmula V sucesivamente con una base y un cloruro de sulfonilo, R_{8}SO_{2}Cl para dar el producto intermedio de fórmula VI y haciendo reaccionar el producto intermedio de fórmula VI con una amina, HNR_{5}R_{6} para dar el producto deseado de fórmula Ia. Las etapas de reacción se muestran en el diagrama de flujo II.
Diagrama de flujo II
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16 
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Los compuestos de fórmula I en los que R_{3} o R_{4} son diferentes de H y Q es SO_{2} (Ib) pueden prepararse haciendo reaccionar sucesivamente el producto intermedio de fórmula II con un reactivo de Grignard, tal como bromuro de etil magnesio y un cloruro de aminoácido de fórmula VII para dar compuesto acilado en 3 de fórmula VIII; reduciendo dicho compuesto de fórmula VIII con un agente reductor tal como un hidruro de litio aluminio para dar el correspondiente compuesto 3-alquilamino de fórmula IX y sulfonando el compuesto de fórmula IX como se describió anteriormente en los diagramas de flujo I y II para dar el producto de fórmula Ib deseado. La secuencia de la reacción se presenta en el diagrama de flujo III.
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Diagrama de flujo III
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En el caso en el que R_{5} o R_{6} son H, el átomo de nitrógeno del cloruro de aminoácido de fórmula VII está protegido y el producto resultante correspondiente puede desprotegerse utilizando medios convencionales para dar el compuesto deseado de fórmula Ib en la que R_{5} o R_{6} son H.
Los compuestos de fórmula I en los que Q es SO_{2}; n es 3; y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son H (Ic) pueden prepararse haciendo reaccionar sucesivamente un hidrocloruro de arilhidrazina de fórmula X con 3,4-dihidro-2H-pirano para dar el indol-3-il-propanol-1-ol de fórmula XI; desplazando el grupo hidroxi con bromo para dar el correspondiente compuesto de bromo de fórmula XII; haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XII con azida sódica para formar la azida de fórmula XIII; sulfonilando la azida de fórmula XIII para dar el compuesto de fórmula XIV y transformando el compuesto de fórmula XIV en la amina de fórmula Ic deseada mediante la reacción con trifenilfosfina. La secuencia de reacción se presenta en el diagrama de flujo IV.
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(Diagrama pasa a página siguiente)
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Diagrama de flujo IV
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Asimismo, los compuestos de fórmula I en los que Q es CO, CONR_{9} o CSR_{10} pueden prepararse utilizando los procedimientos anteriores ilustrados en los diagramas de flujo I, II, III y IV y empleando el cloruro, isocianato o isotiocianato ácidos apropiadamente sustituidos en lugar de R_{8}SO_{2}Cl.
Los grupos protectores útiles en las reacciones descritas anteriormente comprenden carboxilato de t-butilo, bencilo, acetilo, benciloxicarbonilo o cualquier grupo convencional conocido que proteja un nitrógeno básico en los procedimientos de síntesis habituales.
Los cloruros de sulfonilo, R_{8}SO_{2}Cl, pueden obtenerse comercialmente o prepararse por técnicas convencionales. Por ejemplo, los cloruros de imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il de sulfonilo 6-sustituidos de fórmulas XVa y XVb pueden prepararse haciendo reaccionar 2-amino tiazol con ácido cloroacético o con una clorometilcetona adecuada para dar ácido 2-imino-4-tiazolil-3-ilacético (XVIa) o la 2-imino-4-tiazolin-3-il cetona (XVIb), respectivamente; haciendo reaccionar XVIa o XVIb con POCl_{3} para dar, en el caso de XVIa, 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol (XVIIa) o, en el caso de XVIb, imidazo[2,1-b]tiazol 6-sustituido XVIIb; y haciendo reaccionar sucesivamente los compuestos XVIIa y XVIIb respectivos con ácido clorosulfónico y POCl_{3} para dar los cloruros de sulfonilo deseados de fórmula XVa y XVb. Las reacciones se ilustran en el diagrama de flujo V en el que R representa un sustituyente opcional descrito anteriormente con exclusión de halógeno.
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Diagrama de flujo V
19
La presente invención proporciona, de manera ventajosa, un método para la preparación de un compuesto de fórmula I en el que Q es SO_{2} y R_{5} y R_{6} son distintos de H (Id) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII con un cloruro de sulfonilo, R_{8}SO_{2}Cl, en presencia de una base opcionalmente en presencia de un disolvente. El procedimiento se presenta en el diagrama de flujo VI.
Diagrama de flujo VI
20
Las bases adecuadas para su utilización en el método de la invención son bases fuertes tales como NaH, KOt-Bu o cualquier base convencional capaz de retirar un protón de un átomo de nitrógeno básico de indol o benzazol.
El compuesto de la invención de fórmula I puede utilizarse de manera ventajosa en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con el receptor 5-HT6 o afectados por el mismo tales como los trastornos motores, estado de ánimo, psiquiátricos, cognitivos, neurodegenerativos o similares, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el trastorno de falta de atención, ansiedad, epilepsia, depresión, trastorno obsesivo compulsivo, jaqueca, trastornos del sueño, trastornos neurodegenerativos (tales como el traumatismo craneal o el ictus), trastornos de la alimentación (tales como anorexia o bulimia), esquizofrenia, pérdida de memoria, trastornos asociados a la abstinencia en la dependencia de drogas o de nicotina o similares o determinados trastornos gastrointestinales tales como el síndrome del intestino irritable. Por consiguiente, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de fórmula I destinado a la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central (SNC) relacionado con el receptor 5-HT6 o afectado por el mismo en un paciente que lo necesite, que comprende proporcionar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I descrita anteriormente. Los compuestos pueden suministrarse por administración oral o parenteral o de cualquier manera corriente conocida por ser una administración eficaz de un agente terapéutico a un paciente que lo necesite.
La cantidad terapéuticamente eficaz proporcionada en el tratamiento de un trastorno específico del SNC puede variar de acuerdo con la(s) enfermedad(es) específica(s) que se esté tratando, la talla, edad y modelo de respuesta del paciente, la gravedad del trastorno, el criterio del médico residente y similares. En general, las cantidades eficaces para la administración oral diaria pueden estar comprendidas aproximadamente entre 0,01 y 1.000 mg/kg, preferentemente entre aproximadamente 0,5 y 500 mg/kg, y las cantidades eficaces para la administración parenteral pueden estar comprendidas aproximadamente entre 0,1 y 100 mg/kg, preferentemente entre 0,5 y 50 mg/kg.
En la puesta en práctica real, los compuestos de la invención se suministran administrando el compuesto o un precursor del mismo en forma sólida o líquida, pura o en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticos convencionales. Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente.
Los portadores sólidos adecuados para su utilización en la composición de la invención comprenden una o más sustancias que pueden actuar también como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, fluidificantes, adyuvantes para la compresión, aglutinantes, agentes disgregadores de comprimidos o materiales de encapsulación. En los polvos, el portador puede ser un sólido finamente dividido que esté mezclado con un compuesto finamente dividido de fórmula I. En los comprimidos, el compuesto de fórmula I puede estar mezclado con un portador que presente las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados. Dichos polvos y comprimidos pueden contener hasta el 99% en peso del compuesto de fórmula I. Los portadores sólidos adecuados para su utilización en la composición de la invención comprenden fosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de punto de fusión bajo y resinas de intercambio iónico.
Puede emplearse cualquier portador líquido farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires en la composición de la invención. Los compuestos de fórmula I pueden disolverse o ponerse en suspensión en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos. Dicha composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizantes, osmorreguladores o similares. Ejemplos de vehículos líquidos adecuados para la administración oral y parenteral comprenden agua (particularmente que contiene aditivos como los anteriores, p. ej., derivados de celulosa, preferentemente solución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluyendo los alcoholes monohídricos y los alcoholes polihídricos, p. ej. glicoles) u otros derivados o aceites (p. ej., aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete). Para la administración parenteral el vehículo puede ser también un éster oleoso tal como el oleato de etilo o el miristato de isopropilo.
Las composiciones de la invención que son soluciones o suspensiones esterilizadas son adecuadas para inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones esterilizadas pueden administrarse asimismo por vía intravenosa. Las composiciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar bien en forma de composición líquida o sólida.
Para una comprensión más clara, y con el fin de ilustrar la invención más claramente, se describen a continuación ejemplos específicos de la misma. Los siguientes ejemplos son únicamente ilustrativos y no debe entenderse que limitan el alcance y los principios subyacentes de la invención en modo alguno.
A menos que se indique de otra manera, todas las partes están expresadas en partes en peso. Los términos RMN y HPLC designan la resonancia magnética nuclear y la cromatografía líquida de alto rendimiento, respectivamente. Los términos THF y EtOAc designan tetrahidrofurano y acetato de etilo, respectivamente.
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Ejemplo 1
Preparación de hidrocloruro de 2-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-indol-3-il}etilamina
21
Una solución de triptamina (4,2 g, 26,2 mmoles) en una mezcla 1:1 de acetona:agua se trata con carbonato de di-t-butilo (6,5 g, 27,8 mmoles) y K_{2}CO_{3} (7,5 g, 54,4 mmoles), se agita a temperatura ambiente durante 16 h, se concentra al vacío hasta una mezcla acuosa y se extrae con EtOAc. Se combinan los extractos, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío. Una mezcla del residuo resultante (5,6 g, 21 mmoles) y cloruro de 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo (5,01 g, 19,5 mmoles) en THF se trata en porciones con t-butóxido de potasio (4,3 g, 39 mmoles, (2 eq.) a temperatura ambiente, se agita durante 16 h, se vierte en una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae con EtOAc. Se combinan los extractos, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío. El residuo resultante se cromatografía (gel de sílice, EtOAc del 10% al 60% en hexanos como gradiente eluyente) para dar el producto intermedio 5-sulfonil-triptamina protegido como un sólido tostado, 5,6 g (60% de rendimiento). Se trata una solución de dicho producto intermedio (6,8 g, 14,2 mmoles) en isopropanol con HCl 4 N en dioxano (40 ml, 11 equiv.), se agita durante 4 h y se filtra. Se lava el filtrado con éter y se seca al aire para dar el producto del título como un sólido blanco desvaído 3,2 g (55% de rendimiento) p.f. 239-241ºC, identificado por análisis de RMN y de espectros de masas.
Ejemplo 2
Preparación de 3-(2-bromoetil)-1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonil)indol
22
Se trata una mezcla de 3-(2-bromoetil)indol (1,0 g, 4,46 mmoles) y cloruro de 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo (0,96 g, 1,1 eq.) en THF con t-butóxido de potasio (0,48 g, 1,1 equiv.) a temperatura ambiente, se agita durante 16 h, se enfría con NaHCO_{3} saturado y se extrae con EtOAc. Se combinan los extractos, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío para dar el producto del título como un aceite marrón, 1,2 g (58% de rendimiento), identificado por análisis de HPLC y de espectros de masas.
Ejemplo 3
Preparación de {2-[1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol3-il]etil}metilamina
23
Se trata una solución de 3-(2-bromoetil)-1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonil)indol (92 mg, 0,20 mmoles) en THF con metilamina (2 M en metanol, 0,4 ml, 2 eq.), se calienta a 50ºC durante 24 h, se enfría y se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica por HPLC^{1} para dar el producto del título como un sólido blanco, 18,5 mg, identificado por análisis de HPLC^{2} y espectrales de masas.
Ejemplos 4 a 11
Preparación de derivados N-sustituidos de 2-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-indol-3-il}eti- lamina
24
Utilizando esencialmente los mismos productos descritos anteriormente y empleando la amina apropiada, se obtienen los compuestos mostrados en la Tabla I y se identifican por análisis de HPLC y de espectros de masas.
TABLA I 
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25 
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Ejemplo 12
Preparación de hidrocloruro de 2-[1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazo-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]-1-metiletilamina
26
Una solución de sulfonato de \alpha-metiltritaminmetano (5,0 g, 18,5 mmoles) en una mezcla 1:1 de acetona:agua se trata con dicarbonato de di-t-butilo (7,7 g, 55,5 mmoles, 3 eq.), se agita a temperatura ambiente durante 16 h, se concentra hasta una mezcla acuosa y se extrae con EtOAc. Se combinan los extractos, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío. Una mezcla de una facción del residuo resultante (2,0 g, 7,3 mmoles, 1,1 eq.) y cloruro de 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo (1,7 g, 6,6 mmoles, 1,0 eq.) en THF se trata en porciones con t-butóxido de potasio (820 mg, 7,3 mmoles, 1,1 eq.) a temperatura ambiente, se agita durante 1 h, se vierte en una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae con EtOAc. Se combinan los extractos, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran al vacío. Este residuo resultante se cromatografía (gel de sílice, EtOAc del 20% al 50% en hexanos como gradiente eluyente) para dar la base libre del producto del título como un aceite marrón, 1,7 g (50% de rendimiento). El tratamiento con HCl 4 N en dioxano y THF, seguido de filtración y recristalización de la torta filtrante en etanol proporciona el producto del título como
1,0 g de un sólido marrón claro (40% de rendimiento), identificado por análisis de RMN y de espectros de masas.
Ejemplo 13
Preparación de (S)-2-amino-1-(1H-indol-3-il)-propan-1-ona
27
Una solución de indol (1,1 g, 9,3 mmoles, 1,0 eq.) en cloruro de metileno bajo N_{2} a 0ºC se trata gota a gota con bromuro de etil magnesio (9 ml, 3,0 M en éter, 27 mmoles, 3 equiv.), se deja calentar a temperatura ambiente durante 1 h, se enfría a 0ºC, se trata gota a gota con una solución de cloruro ácido de Fmoc-L-alanina (14,0 mmoles, 1,5 eq.) en cloruro de metileno, se deja calentar a temperatura ambiente durante 1 h, se vierte sobre 50 ml de HCl 1 N acuoso, se enfría a 0ºC y se agita a 0ºC durante 15 minutos. Se separan las fases. Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío para dar un residuo. Se diluye el residuo con NaHCO_{3} saturado y se extrae con EtOAc. Se combinan los extractos y se concentran al vacío para dar un residuo que se disuelve en piperidina al 10% en dimetilformamida y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluye con NaHCO_{3} saturado y se extrae con EtOAc. Los extractos se combinan, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío para dar el producto del título como un aceite marrón, 0,8 g (47% de rendimiento), identificado por análisis de HPLC y de espectros de masas.
Ejemplo 14
Preparación de (S)-2-(1H-indol-3-il)-1-metiletilamina
28
Una solución de (S)-2-amino-1-(1H-indol-3-il)-propan-1-ona (0,47 g, 2,5 mmoles, 1,0 eq.) en acetonitrilo e isopropanol se trata en porciones con NaBH_{4} (285 mg, 7,49 mmoles, 3,0 eqiv.), se calienta a reflujo de 24 h, se agita a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 36 h, se enfría con metanol, se concentra y se divide entre agua y EtOAc. La fase de EtOAc se seca sobre MgSO_{4} y se concentra al vacío para dar el producto del título como un aceite marrón, identificado por análisis de HPLC y de espectros de masas.
Ejemplo 15
Preparación del hidrocloruro de (S)-2-[1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]-1-metiletilamina
29
Se trata gota a gota una mezcla de (S)-2-(1H-indol-3-il)-1-metiletilamina (0,43 g, 2,5 mmoles) y bicarbonato de di-t-butilo (0,60 g, 2,75 mmoles) en acetona con K_{2}CO_{3} acuoso (3,5 g, 25 mmoles) a 0ºC, se deja calentar a temperatura ambiente durante 16 h, se concentra hasta un residuo acuoso y se extrae con EtOAc. Se combinan los extractos, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran a sequedad al vacío. Este residuo se cromatografía (gel de sílice, EtOAc del 10% al 50% en hexanos como gradiente eluyente) para dar la (S)-2-metiltriptamina protegida. Una mezcla de la triptamina protegida (0,17 g, 0,62 mmoles) y cloruro de 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo (0,16 g, 0,62 mmoles) en THF se trata con t-butóxido de potasio (77 mg, 0,68 mmoles) a temperatura ambiente, se agita durante 1 h, se vierte en NaHCO_{3} y se extrae con EtOAc. Se combinan los extractos, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran al vacío. El residuo resultante se dispersa en THF y HCl 4 N en dioxano, se agita durante 16 h, se concentra al vacío y se purifica por HPLC^{4} para dar el producto del título como un sólido beige, 0,62 mg (35% de rendimiento), identificado por análisis de RMN y de espectros de masas.
Ejemplo 16
Preparación de hidrocloruro de ®-2-[1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]-1-metiletilamina
30
Utilizando esencialmente los mismos productos descritos anteriormente y empleando F-moc-D-alanina como material de partida, se obtiene el producto y se identifica por análisis de HPLC y de espectros de masas.
Ejemplos 17 a 40
Preparación de derivados de indolilalquilamina
31 
\newpage
Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos anteriormente y empleando el sustrato de indol apropiado y haluro de sulfonilo, se obtienen los compuestos mostrados en la Tabla II e identificados por análisis de HPLC y de espectros de masas.
TABLA II
32
33 
\;
Ejemplo 41
Preparación de 3-(fluoro-1H-indol-3-il)propan-1-ol
34
Se trata una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-fluorofenilhidrazina (8,13 g, 50 mmoles) en una mezcla de agua y dioxano con una solución de 3,4-dihidro-2H-pirano (4,6 ml, 50 mmoles) durante un periodo de 5 min, se calienta a 100ºC durante 18 h, se enfría, se diluye con éter y se filtra. Se seca el filtrado sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía de flash (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:1) para dar el produc-
to del título como un aceite, 8,31 g (86% de rendimiento), identificado por análisis de RMN y de espectro de masas.
\newpage
Ejemplo 42
Preparación de 3-(3-bromopropil)-5-fluoro-1H-indol
35
Una mezcla de 3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propan-1-ol (2,15 g, 11,2 mmoles), tetra-bromuro de carbono (4,80 g, 14, 5 mmoles) y trifenilfosfina (4,40 g, 16,7 mmoles) en cloruro de metileno se agita durante 1 h y se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía de flash (gel de sílice, EtOAc/hexano 3/7) para dar el producto del título como un aceite, 1,97 g (69% de rendimiento), identificado por análisis de RMN y de espectros de masas.
Ejemplo 43
Preparación de 3-(3-azidopropil)-5-fluoro-1H-indol
36
Una solución de 3-(3-bromopropil)-5-fluoro-1H-indol (0,95 g, 3 mmoles) y azida sódica (0,59 g, 9 mmoles) en dimetilformamida anhidra se agita a 60ºC durante 18 h, se vierte en agua y se extrae con cloruro de metileno. Se combinan los extractos, se lavan con agua, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran al vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía de flash (gel de sílice, EtOAc/hexano 3/7) para dar el producto del título como un aceite transparente, 0,98 g (91% de rendimiento), identificado por análisis de RMN y de espectros de masas.
Ejemplo 44
Preparación de 3-(3-azidopropil)-1-[(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-5-fluoro-1H-indol
37
Una solución agitada de 3-(3-azidopropil)-5-fluoro-1H-indol (150 mg, 0,53 mmoles) en THF se trata con KOt-Bu (0,55 ml, 0,55 mmoles, 1 M en solución de THF) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se agita durante 30 min, se trata con cloruro de 6-cloroimidazo[2,1-b] tiazol-5-sulfonilo (141 mg, 0,55 mmoles), se agita durante 18 h a temperatura ambiente, se enfría con HCl 1 N y agua y se diluye con EtOAc. Se separan las dos fases y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se combinan los extractos con la fase orgánica y se secan sobre Mg_{2}SO_{4} y se concentran al vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía de flash (gel de sílice, EtOAc/hexano 3/7) para dar el producto del título como un sólido amarillo, 203 mg (88% de rendimiento), p. f. 84-86ºC, identificado por análisis de RMN y de espectro de masas.
\newpage
Ejemplo 45
Preparación de 3-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-5-fluoro-1H-indol-3-il}propan-1-amina
38
Una mezcla del 3-(3-azidopropil)-1-[(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-5-fluoro-1H-indol (180 mg, 0,41 mmoles) y trifenilfosfina (161 mg, 0,62 mmoles) en THF y agua se agita bajo nitrógeno durante 24 h a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía de flash (gel de sílice, EtOAc/NH_{3} 2 M en MeOH: 98/2) para dar el producto del título como un sólido blanco desvaído, 132 mg (78% de rendimiento), p. f. 139-141ºC, identificado por análisis de RMN y de espectro de masas.
Ejemplo 46
Evaluación comparativa de la afinidad al enlace de 5-HT6 de los compuestos de ensayo
La afinidad de los compuestos de ensayo por el receptor 5-HT6 de serotonina se evalúa de la manera siguiente. Se recogen células Hela cultivadas que expresan receptores 5-HT6 clonados humanos y se centrifugan a baja velocidad (1.000 \times g) durante 10,0 min para eliminar el medio de cultivo. Las células recogidas se ponen en suspensión en medio volumen de solución salina fisiológica tamponada con fosfato reciente y se vuelven a centrifugar a la misma velocidad. Se repite esta operación. Las células recogidas se homogeneizan a continuación en diez volúmenes de Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,4) y EDTA 0,5 mM. El homogeneizado se centrifuga a 40.000 g durante 30,0 min y se recoge el precipitado. El sedimento obtenido se vuelve a poner en suspensión en 10 volúmenes de tampón Tris\cdotHCl y se vuelve a centrifugar a la misma velocidad. Se pone en suspensión el sedimento final en un pequeño volumen de tampón Tris\cdotHCl y se determina el contenido de proteína tisular en alícuotas de volúmenes entre 10 y 25 \mul. Se utiliza albúmina de suero bovino como patrón en la determinación de proteínas según el método descrito en Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265 (1951). El volumen de las membranas celulares en suspensión se ajusta para proporcionar una concentración de proteína tisular de 1,0 mg/ml de suspensión. La suspensión de la membrana preparada (concentrada 10 veces) se divide en alícuotas en volúmenes de 1,0 ml y se almacena a -70ºC hasta que se utilice en posteriores experimentos de fijación.
Se realizan experimentos de fijación en un formato de placa de microvaloración de 96 pocillos, en un volumen total de 200 \mul. Se añade a cada pocillo la mezcla siguiente: 80,0 \mul de tampón de incubación preparado en tampón Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,4) que contiene MgCl_{2} 10,0 mM y EDTA 0,5 mM y 20 \mul de [^{3}H]-LSD (S.A., 86,0 Ci/mmol, disponible en Amersham Life Science), 3,0 nM. La constante de disociación, K_{D} de la [^{3}H]LSD en el receptor 5-HT6 de serotonina humano es 2,9 nM, determinada por el enlace de saturación con concentraciones crecientes de [^{3}H]LSD. La reacción se inicia mediante la adición final de 100,0 \mul de suspensión tisular. Se mide el enlace no específico en presencia de 10,0 \muM de metiotepina. Los compuestos de ensayo se añaden en volumen de 20,0 \mul.
Se deja que continúe la reacción en la oscuridad durante 120 min a temperatura ambiente, en cuyo momento, el complejo ligando-receptor unido se filtra en un unifiltro de 96 pocillos con un Packard Filtermate® 196 Harvester. El complejo ligado recogido en el disco filtrante se deja secar al aire y se mide la radioactividad en un Packard TopCount® equipado con seis detectores fotomultiplicadores, después de la adición de 40,0 \mul de Microscint®-20 centelleante a cada pocillo poco profundo. La placa unifiltro se sella térmicamente y se hace el recuento en un Packard TopCount® con una eficacia en tritio del 31,0%.
El enlace específico para el receptor 5-HT6 se define como la radioactividad ligada total menos la cantidad ligada en presencia de 10,0 \muM de metiotepina no marcada. El enlace en presencia de varias concentraciones de compuesto de ensayo se expresa como un porcentaje del enlace específico en ausencia del compuesto de ensayo. Los resultados se representan en % log ligado frente a concentración log de compuesto de ensayo. El análisis por regresión no lineal de los puntos de los datos con un programa Prism® asistido por ordenador proporcionó tanto el valor IC_{50} como la K_{I} de los compuestos de ensayo con unos límites de confianza del 95%. Se representa una línea de la regresión lineal de los puntos de los datos, a partir de la cual se determina el valor de IC_{50} y el valor de K_{I} basándose en la siguiente ecuación:
K_{I} = IC_{50} / (1 + L/K_{D})
en la que L es la concentración del ligando radioactivo utilizado K_{D} es la constante de disociación del ligando para el receptor, ambas expresadas en nM.
Utilizando este ensayo, se determinan los siguientes valores de K_{I} y se comparan con los valores obtenidos por los compuestos representativos conocidos para demostrar el enlace al receptor 5-HT6. Los datos se presentan a continuación en la Tabla III.
TABLA III
Compuesto de ensayo (Ej. nº) \hskip2cm K_{I} de enlace de 5-HT6 (nM)
1 2
3 19
4 1
5 4
6 5
7 7
8 51
9 5
10 41
11 30
12 2
15 6
16 2
17 14
18 8
20 11
21 12
22 51
23 10
24 10
25 37
30 11
31 13
32 74
33 169
34 31
35 6
36 348
37 4
38 9
39 5
40 1,2
45 48
Ejemplos Comparativos K_{I} de enlace de 5-HT6 (nM)
Clozapina 6,0
Loxapina 41,4
Bromocriptina 23,0
Metiotepina 8,3
Mianserina 44,2
Olanzepina 19,5
Como se puede observar a partir de los resultados publicados anteriormente, los compuestos de la presente invención presentan afinidad significativa por el receptor 5-HT6.

Claims (18)

1. Compuesto de fórmula I
39
en la que
Q es SO_{2}, CO, CONR_{9} o CSNR_{10};
n es un número entero 2 ó 3;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12}, CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, CNR_{16}NR_{17}R_{18}, SO_{m}R_{19}, NR_{20}R_{21}, OR_{22}, COR_{23} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{5} y R_{6} pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N o S;
R_{7} es H, halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R_{8} es un sistema de anillo bicíclico o tricícliclo de 8 a 13 elementos opcionalmente sustituido con un átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N,
O o S;
m es 0 o un número entero 1 ó 2;
R_{9} y R_{10} son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{12}, R_{13}, R_{19} y R_{23} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{14}, R_{15} y R_{22} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; y
R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{20} y R_{21} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido; o R_{20} y R_{21} pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, N o S; o
sus estereoisómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es SO_{2}.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que n es 2.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{8} es un sistema con anillo imidazo[2,1-b] [1,3]tiazolilo opcionalmente sustituido.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R_{8} es 6-cloro-imidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-5-ilo.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{7} es H.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{3} y R_{4} son H.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por fenilo y alcoxi C_{1}-C_{6}.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{5} y R_{6} se seleccionan cada uno de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por fenilo o R_{5} y R_{6} junto con el átomo de nitrógeno representan un anillo de pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6} o COOH.
10. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo constituido por:
2-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-indol-3-il}etilamina;
2-{1-[(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-indol-3-il}etilamina;
{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}dimetilamina;
bencil-{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}amina;
1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-3-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-indol;
1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-indol;
1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-3-(2-piperidin-1-iletil)-1H-indol;
bencil-{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}fenetilamina;
ácido 1-{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}pirrolidina-2-carboxílico;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]-1-metiletilamina;
(R)-2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]-1-metiletilamina;
(S)-2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]-1-metiletilamina;
2-[1-(2-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
{2-[1-(2-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(2-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}dimetilamina;
{2-[1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}dimetilamina;
{2-[1-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}dimetilamina;
2-[5-cloro-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-cloro-1-(2-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-cloro-1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-cloro-1-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]-etilamina;
2-[1-cloro-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-cloro-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-6-metoxi-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-bromo-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-benciloxi-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-5-metil-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-6-metil-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-7-metil-1H-indol-3-il]etilamina;
3-(2-amino-etil)-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-5-ol;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]etilamina;
los estereoisómeros de los mismos; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. Utilización de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o de un estereoisómero del mismo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afecto por el receptor 5-HT6 en un paciente.
12. Utilización según la reivindicación 11, en la que dicho trastorno es un trastorno motor, un trastorno de ansiedad o un trastorno cognitivo.
13. Utilización según la reivindicación 11, en la que dicho trastorno es la esquizofrenia o la depresión.
14. Utilización según la reivindicación 12, en la que dicho trastorno es la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson.
15. Utilización según la reivindicación 12, en la que dicho trastorno es el trastorno por déficit de atención o el trastorno obsesivo compulsivo.
16. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, que comprende una de las etapas siguientes:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula B
40
en la que n, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se definen en la reivindicación 1, con un agente de sulfonilación, acilación, carbamoilación o tiocarbamoilación adecuado que contiene el grupo:
R_{8}-Q-
en la que R_{8} es tal como se define en la reivindicación 1 y Q es SO_{2}, CO, CONR_{9} o CSNR_{10}; protegidos dichos reactivos en las zonas reactivas y/o en los grupos sustituyentes reactivos según sea necesario y eliminando cualquiera de los grupos protectores para dar un compuesto de fórmula (I) correspondiente;
o
b) retirar un grupo protector de un compuesto de fórmula I en el que R_{5} es un grupo protector, para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que NR_{5}R_{6} es -NHR_{6};
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (C):
41
en la que Q, n, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8} son tal como se definen en la reivindicación 1 y L es un grupo saliente tal como halógeno,con una amina de fórmula HNR_{5}R_{6} para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula (I);
o
d) transformar un compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo sustituyente reactivo en un compuesto diferente de fórmula I;
o
e) transformar un compuesto básico de fórmula (I) en una sal de adición de ácido o viceversa; o
f) aislar un isómero de un compuesto de fórmula (I) de una mezcla de isómeros;
o
g) transformar una azida de fórmula (D)
42
en la que Q, n, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7} y R_{8} son tal como se definen en la presente memoria para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que R_{5} y R_{6} son ambos H.
\newpage
18. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula Id, según la reivindicación 17:
43
en la que
Q es SO_{2};
n es un número entero 2 ó 3;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12}, CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, CNR_{16}NR_{17}R_{18}, SO_{m}R_{19}, NR_{20}R_{21}, OR_{22}, COR_{23} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{5} y R_{6} pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N o S;
R_{7} es H, halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido;
R_{8} es un sistema de anillo bicíclico o tricícliclo de 8 a 13 elementos opcionalmente sustituido con un átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N,
O o S;
m es 0 o un número entero 1 ó 2;
R_{9} y R_{10} son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{12}, R_{13} y R_{19} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{14}, R_{15} y R_{22} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; y
R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{20} y R_{21} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido; o R_{20} y R_{21} pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, N o S
comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII
44
en la que n, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se definieron anteriormente para la fórmula Id con un cloruro de sulfonilo, R_{8}SO_{2}Cl, en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un disolvente.
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