TWI254705B

TWI254705B - Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Info

Publication number: TWI254705B
Application number: TW091136490A
Authority: TW
Inventors: Derek Cecil Cole; Joseph Raymond Stock; William Joseph Lennox; Ping Zhou
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2006-05-11
Also published as: ATE335477T1; CO5590924A2; HUP0402640A3; US20040209867A1; PL370711A1; AU2002357270A1; US7022701B2; CN1620290A; NZ533666A; DE60213856T2; ES2269827T3; ZA200405731B; EP1455779A1; ECSP045156A; TW200301252A; US6770642B2; DE60213856D1; RU2309157C2; NO330338B1; AU2002357270B2

Description

1254705 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明） (一）發明所屬之技術領域 (二）先前技術各種中樞神經系統失調如焦慮、抑鬱、運動失調等被認爲係與神經傳統物5 -羥基色胺（5 - HT )或血淸素之擾亂有關’血淸素位於中樞及周圍神經系統，並已知可影響許多症狀形式，包括精神障礙、運動活動、進食行爲、性活動及其他之神經內分泌調節。經由各種5 _ HT受器亞型調節血淸素之效果，已知的5 - HT受器包括5 - HT 1家族（例如5 - HT1 A ) 、5-HT2 家族（例如 5-HT2A)、5-HT3、5-HT4、5·ΗΤ5、5-HT6 及5-ΗΤ7亞型。已選殖出最近被鑑別的人類5-羥基色胺- 6(5-ΗΤ6)受器亞型，且也已有報告mRNA之大範圍的分布，如在海馬之嗅覺小節、紋狀體（s t r i a t U m )、前庭耳禍神經核（n u c 1 e u s accumbens )、齒狀回（dentate gyrus) 、CA1、CA2 及 CA3 區域中已觀察到高量之5-HT6受器mRNA ;在小腦之顆粒層、數個二頭核（diencephalic nuclei)、杏仁核（amygdala )及皮質中可見低量之5-HT6受器mRNA。北方墨點顯示了 5-HT6受器之mRNA在腦中是似乎廣範圍存在的，其存在於周圍組織中則只有一些證據可證明。數種對於5 - HT6受器具高親和性之抗精神病劑，除了其mRNA 位於紋狀體外、嗅覺小節及前庭耳蝸神經核’也暗示著透一 7- 1254705 過此受器，可調節此等化合物之一些臨床作用。因此，5 - HT6 受器配體在某些C N S失調如焦慮、抑鬱、癲癇、強迫症、

注意力缺乏障礙、偏頭痛、認知記憶增強（例如用來治療阿茲海默氏症）、睡眠障礙、進食障礙（例如厭食症或貪食症）、神經退行性症（例如中風或頭部創傷）、恐慌症發作、藥物濫用（例如古柯鹼、乙醇、尼古丁或苯重氮基鹽）後之戒隱、精神分裂症等；或在某些腸胃道障礙之治療如刺激性腸症候上被相信是具有潛力的。 I 因此，本發明之一種目標係提供數種化合物，此等化合物在各種與5 - HT6受器有關或受此受器影響之中樞神經系統失調之治療中爲有用的治療劑。本發明之另一目標係提供在與5 -HT6受器有關或受此受器影響之中樞神經系統失調之有用的治療方法及醫藥組成物。本發明之一的特徵爲其所提供之化合物亦可進一步用於硏究並說明5-HT6受器。 φ 經由下列所陳述之詳細說明書，本發明之此等及其他目標及特徵將成爲更顯而易見的。 (三）發明內容本發明提供一種如式I之吲哚基烷基胺衍生物： 1254705

(I) 其中 Q m s〇2 、 c〇、conr9 m csr10 ； n爲2或3之整數；及 R2 各自爲 Η、鹵素、CN、0C02R12、C02R13、、CNR16NRi7R18、S0„R丨 9、NR20R21、〇R22、COR 性被取代之烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基； R3及R4各自爲Η或選擇性被取代之C丨-C6烷基； R5及R6各自爲Η或選擇性被取代之烷基基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、環雜烷基、芳基，或1及R6可與其連接之原子一起，擇性地含選自〇、N或S之額外雜原子之選代之5 - 7員環； R7爲Η、鹵素，或選擇性被取代之C i - C6烷基氧基、芳基或雜芳基； R8爲選擇性被取代之8 - 1 3個雙環或三環系統，處具有N原子且選擇性含有1、2或3個選自 S之額外的雜原子； C0NR ! 4R 15 23或選擇基、C3-C6 、c2-c6 條芳基或雜以形成選擇性經取，C丨-c6烷其在銜接豆N、0或 -9- 1254705 m爲0或1或2之整數； · 只9及R1Q各自爲Η或選擇性被取代之G-C6烷基、芳基或雜芳基；、R13、R19及R23各自爲Η或選擇性被取代之G -C6院基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、環雜院基、芳基或雜芳基；、R15及R22各自獨立爲Η或選擇性被取代之（VC6院基；且 φ

Rl6、Ri7、R18、R2〇及R21各自爲Η或選擇性被取代之Ci-c4烷基；或R2Q及R21可與其連接之原子一起’以形成選擇性地含選自〇、N或S之另一雜原子之5-7員環其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽類。本發明亦提供與5-HT6受器有關或受5-HT6受器影響之中樞神經系統失調之治療上有用之方法及組成物。發明詳細說明 Φ 5-羥基色胺- 6(5-HT6)受器爲最近以分子選殖所鑑定出之受器之一，其能夠與在精神病學上使用之廣範圍治療性化合物結合，在新化合物中，與其在腦中有趣的分布已刺激顯著能夠與該受器作用或影響該受器之連結。經過顯著的努力已了解5 - HT6受器在精神病學、認知失能、運動功能及控制、記憶、情緒等中可能的角色。最後，展示出對於 5-HT6受器的結合親合性之化合物，爲在5-HT6受器硏究中之輔助並作爲在中樞神經系統失調治療上有潛力的治療 -10- 1254705 劑爲重要的嘗試，例如見於C. Reavill，D. C· Rogers, Curient Opinion in Investigational Drugs, 2001， 2(1):1 0 4-109，Pharma Press Ltd。令人驚訝地，已發現式i之吲哚基烷基胺衍生物展現出 5 - HT 6親和性，該胺類衍生物可有助於用來作爲有效之治療劑’該治療劑用來治療與5 - HT6受器有關或受其影響之中樞神經系統（CNS )失調。因此，本發明提供式I之吲晚基烷基胺衍生物：

(I)

其中 Q 爲 S02、CO、C0NR9 或 CSR10 ; η爲2或3之整數； 1^及 R2 各自爲 Η、鹵素、CN、 0C02R12、 C02R13、 C〇NR14R15 、CNR16NR17Ri8、SOmR19、nr2〇r21、or22、cor23 或選擇性被取代之c i - c 6院基、c 2 - c 6燒基、c 2 - c 6炔基、c 3 - c 6 環院基、環雜烷基、芳基或雜芳基·， r3及R4各自爲H或選擇性被取代之C!-C6烷基； R5及R6各自爲η或選擇性被取代之CVC6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、C3-C6環烷基、環雜烷基、芳基或雜 -11- 1254705 芳基，或1及1^6可與其連接之原子一起，以形成選擇性地含選自0、N或s之額外雜原子之選擇性經取代之 5 - 7員環； R7爲Η '鹵素，或選擇性被取代之Cl -C6烷基、C! -C6烷氧基、芳基或雜芳基；

R8爲選擇性被取代之8 - 1 3個雙環或三環系統，其在銜接處具有N原子且選擇性地含有1、2或3個選自N、〇或S之額外的雜原子； in爲0或1或2之整數； R9及R1()各自爲Η或選擇性被取代之烷基、芳基或雜芳基；

Rl2' R13、R19及R23各自爲Η或選擇‘性被取代之（VC6烷基、C2_c6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基；

Rl4 ' 及R22各自爲Η或選擇性被取代之Ci-C6烷基；且

Rl6、Ri7、R18、R2Q及R21各自獨立爲Η或選擇性被取代之、C4烷基；或R2()及R21可與其連接之原子一起，以形成選擇性地含選自0、N或S之另一雜原子之5、7 員壤；或 -、11|幾構物或其醫藥上可接受的鹽類。如在_明書及申請專利範圍中所使用者，鹵素指名爲B r C1 1竣F，且環雜烷基指名爲含有1或2個相同或不同之k自N、0或S之雜原子之C 5 - C 7環烷基環系統’且選捧 1254705 性地含有一個雙鍵。環雜烷基環系統之示例包括在此所指之下列環，其中W爲NR、0或S ;且R爲η或如下所述之選擇性取代基：

相似地，在說明箐及申請專利範圍中所使用之雜芳基指名爲含有1、2或3個雜原子之C5-C1()芳香族環系統，其可爲相同或不同之選自N、0或S之雜原子，此等雜芳基環系統包括吡咯基、唑基、曙唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噚唑基等。在此所使用之鹵烷基指名爲具有1至2n+l個鹵素原子之CnH2n + 1基，其可爲相同或不同之鹵素原子，且在此所使用之鹵烷氧基指名爲具有1 至2n+1個鹵素原子之〇CnH2n + 1基，其可爲相同或不同之鹵素原子。在銜接頭具有N原子之8至1 3個雙環或三環環系統並選擇性地含有1、2或3個額外的選自N、0或S之雜原子之示例包括如在此所命名之下列環系統，其中W爲NR、0或 S ;且R爲Η或可選擇之如下所述之： -13 - 1254705

在說明書及申請專利範圍中，當CrC6烷基、c2-c6烯基、C2-C6快基、C3-C7環院基、ί哀雜院基、方基或雜方基或在銜接處具有Ν原子之8至1 3個雙環或三環環系統被指名爲可選擇之取代基時，此選擇性地存在之取代基可爲醫藥化合物之發展中之一或多種彼等慣例上所使用者，或此等化合物之修飾以影響其結構/活性、持續性、吸收、穩定性或其他有益的性質。此取代基之特殊例包括鹵原子、硝基、氨基、fcl硫基、氛氧基、經基、院基、鹵院基、院氧基、鹵烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、甲醯基、烷氧基羰基、羧基、烷醇基、烷基硫、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺甲醯基、烷基胺基、苯基、苯氧基、苄基苄氧一 14- 1254705 基、雜環基或環氧基，較佳爲鹵素原子或低級烷基。一般可存有0-3個取代基。當前述取代基中任一個代表或含有烷基時，其可爲線狀或分支的且可含有多至1 2個碳原子，較佳爲至6個，更佳爲多至4個碳原子。醫藥上可接受的鹽類可爲任何以式ϊ之化合物作成之酸加成鹽’且醫樂上可接受的酸如憐酸、硫酸、氨氯酸、氨溴酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯乙醇酸、丁二酸、反丁烯二酸、乳酸、硝酸、磺酸、P _甲苯磺酸、甲烷磺酸等。本發明之化合物包括酯類、胺甲酸鹽或其他傳統的前藥形式’其一般而言爲本發明化合物之功能性衍生物，且在活體中隨即可轉化成發明的活性部分。同樣地，本發明之方法包含以式I化合物或與未特別揭示之化合物一起，經由給樂方式在活體中轉化成式I化合物，以治療上述各種在此所述病況，亦包括本發明化合物之代謝物，其被定義爲此等化合物進入生物系統後所誘導產生之活性類型。本發明之化合物可以一或多種立體異構物存在，各種異構物包括鏡像'異構物、非對映異構物、阿托匹異構物（ a t r 〇 p i s 〇 m e r s )及幾何異構物。當相對於其他立體異構物較濃縮，或當自其他立體異構物中分離時，此項技藝中熟習此藝者將察覺一種立體異構物可較具活性或可展現有利的效果，此外，熟習此藝者知道如何分離、濃縮或選擇性製備該立體異構物。因此，本發明包含式I化合物、其立體異構物及其醫藥上可接受的鹽類。本發明化合物可以立 - 15- 1254705 體異構物之混合物、個別立體異構物或一種選擇的活性形式存在。本發明之較佳化合物爲彼等式I化合物中之q爲s〇2，亦較佳者爲彼等式I化合物之η爲2，較佳式I化合物之另一群爲彼等化合物之1^8爲6-氯基咪唑并卜噻唑-5 -基。

本發明之更較佳化合物爲彼等式I化合物之q爲s〇2且r7 爲Η，更較佳之另一群式〗化合物爲彼等化合物之Q爲s〇2 、η爲2且R?爲Η。進一步之更較佳式I化合物爲彼等化合物之Q爲S〇2、n爲2、R7爲Η且{^8爲6 -氯基咪唑幷 [2，1 - b ] [ 1 , 3 ]-噻唑-5 -基。在本發明之較佳化合物中爲： 2-{1-[(6 -氯基咪哩并[2，l-b][l，3]噻唑-5-基）磺醯基]_ 1 Η - 口弓丨哚-3 -基}乙基胺； 2 - { 1-[(咪哇并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -基）磺醯基]-1 Η -吲哚-3 -基}乙基胺；

{2-[1-(6-氯基-咪哩并[2，l-b][l，3]噻唑-5-磺醯基）-Η-吲哚-3 -基]乙基}甲基胺； { 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 · b ] [ 1，3 ]噻唑_ 5 -磺醯基）_ 1 Η - 口弓丨哚-3 -基]乙基卜二甲基胺；苄基-丨氯基-咪唑并噻唑_5_擴醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基）胺； 1-(6-氯基_咪唑并[2，1叶][1，3]噻唑_5-磺醯基）-3-(2· 吡略啶-1 -基乙基）-1 Η - 口弓丨哚； 16 1254705 1-(6-氯基-咪唑并[2,l-b][l，3]噻唑-5-磺醯基）-3-[2-(4 -甲基六氫吡畊-1 -基）乙基]-1 Η ·吲哚； 1-(6 -氯基-咪唑并[2,l-b][l，3]噻唑-5-磺醯基）-3-(2-六氫吡啶-1 -基乙基）-1 Η -吲哚；苄基-{2-[1-(6 -氯基-咪唑并[2,l-b][l,3]噻唑-5-磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基）甲基胺； { 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1 , 3 ]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}苯乙基胺； 1- {2-[1-(6-氯基-咪唑并[2,l-b][l,3]噻唑-5-磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}吡咯啶-2 -羧酸； 2- [1-(6 -氯基-咪唑并[2,l-b][l,3]噻唑-5-磺醯基）-1Η-吲哚-3 -基]-1 -甲基乙基胺； (R)-2-[l-(6 -氯基-咪唑并[2,l-b][l，3]噻唑-5-磺醯基 )-1 Η - D弓丨哚-3 -基]-1 -甲基乙基胺； (S ) - 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2 , 1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基 )-1 Η -吲哚-3 -基]-1 -甲基乙基胺； 2 - [ 1 - ( 2 -氯基-咪唑并[I，2 - a ]吡啶· 3 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 1 - ( 2，6 -二氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基 )一 1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 1 - ( 2 -氯基-苯并[d ]咪唑并[2 , 1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-3 -磺醯基）_ 1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； { 2 - [ 1 - ( 2 -氯基-咪唑并[1 , 2 - a ]吡啶-3 -磺醯基）-1 Η -吲哚 -3 -基]乙基）甲基胺； -17- 1254705 { 2 - [ 1 - ( 2，6 -二氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基 )-1 Η - 口弓丨哚-3 -基]乙基}甲基胺； { 2 - [ 1 - ( 2 -氯基-苯并[d ]咪唑并[2 , 1 - b ] [ 1 , 3 ]噻唑-3 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}甲基胺； { 2 - [ 1 - ( 2 -氯基-咪唑并[1 , 2 - a ]吡啶-3 -磺醯基）-1 Η -吲哚 -3 -基]乙基丨二甲基胺； { 2 - [ 1 - ( 2，6 -二氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基 )-1 Η - D弓丨哚-3 -基]乙基}二甲基胺； | { 2 - [ 1 - ( 2 -氯基-苯并[d ]咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-3 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}二甲基胺； 2-[5-氯基-1-(6-氯基-咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-5-磺醯基）_ 1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2-[5 -氯基-1-(2 -氯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-磺醯基 )1H-吲哚-3-基]乙基胺； 2-[5-氯基-1-(2,6-二氯基-咪唑并[2，1-1)][1，3]噻唑-5-磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； _ 2-[5 -氯基-1-(2 -氯基-苯并[d]咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑 -3 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]-乙基胺； 2-[1-(6 -氯基-咪唑并[2,l-b][l，3]噻唑-5-磺醯基）-5-甲氧基-1 Η -阿卩朵-3 -基]乙基胺； 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）· 6 -甲氧基—1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 5 -溴基-1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ][ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-1Η -卩引卩朵-3-基]乙基胺； 1254705 2_[5 -苄氧基- -氯基-咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-5-磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪嗤并[2，1 — b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-5 -甲基-1 Η - 口弓丨哚-3 -基]乙基胺； 2- [1-(6 -氯基-咪嗤并[mH1，3]噻唑-5-磺醯基）-6-甲基-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪嗤并[2，1 — b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-7 -甲基-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 3- (2-胺基-乙基卜1、6 -氯基-咪哩并[m][l，3]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲膝-5 -醇； 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2 , 1 · b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-5 - 氟基-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2-[1-(6 -氯基-咪唑并[mHl，3]噻唑-5-磺醯基）-6-氟基-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺；及其立體異構物；或醫藥上可接受的鹽類。本發明之化合物可使用傳統合成方法來製備，且需要時可使用標準分離及單離技術來製備，例如，其中Q爲S02、 η爲2且R3及R4爲Η ( I a )之式I化合物可以將式；[之[]弓丨哚衍生物連續與氯化草醯及胺反應，而得到式I I I之中間產物；式I I I之還原羰基與氫化鋰鋁反應得到對應之式J V 之3 -乙基胺衍生物；且該式I V衍生物與鹼基如第三丁氧基鉀或氫化鈉反應之後以氯化磺醯（R8SO2C1 )反應得到所欲之式I a產物。反應順序顯不在第I流程圖中。 Ϊ254705

流程圖 I

LiAiH4

於式1v之中間產物，其中1或1^6爲Η，在最後磺醯化反應前’可以傳統保護試劑如碳酸二-t - 丁酯來保護式IV 月安’所得到之N -經保護的式I化合物然後可在酸中除去保芬選擇性地，式la化合物可以式V之3-(2 -溴乙基）衍 ’：巧連續與鹼基及氯化磺醯（r8S02C1 )反應，得到式VI :產物，且式VI中間產物與胺（HNR5R6反應）得到所欲 ::::la產物。反應步驟顯示在第π流程圖。 -20 - 1254705

流程圖II

HNR5R6

其中R3或R4爲其他非η之基且Q爲S02(lb)之式I化合物可以式I I中間物與格雷尼亞（Gr i gnard )試劑（如溴化乙鎂）和式V I I之氯化胺基酸連續反應，而獲得式V I I I之 3 -乙醯化化合物；以還原劑如氫化鋰鋁還原該式V I I I化合物以獲得相對應之式I X之3 -烷基胺基化合物並磺酸化式I X 化合物如以上面流程圖I及I I中描述以生產所欲之式I b 產物。反應步驟顯示在第I I I流程圖。 -21- 1254705

流稈圖III

LiAlH4

在R5或R6爲Η之情形，式VII之胺基酸氯化物之氮原子被保護且相應之結果產物可使用傳統方法來去除保護以得到所欲之其中R5或R6爲Η之式I b化合物。其中 Q 爲 S02，η 爲 3，且 R3、R4、r5、r6 及 r7 爲 η ( Ic )之式1化合物可以經由將式X之芳基氯化氫與3,4 -二氮-2 Η -哌喃連續反應以獲得式X I之吲哚-3 -基-丙醇·丨_醇 ’以溴置換羥基以獲得相對應的式X I I溴化物；將式X j j 七合物與鈉叠氣化合物反應以形成式X I I I疊氮化合物；石黃醯化式X I I I疊氮化合物以得到式X I V化合物並經由三苯基膦轉化式X I V化合物成爲所欲之式I c胺。反應步驟顯示在 1254705 第I V流程圖。

流程圖 IV

Ri

(XI)

(X)

相{以士也1 /、中Q爲C0、C0NR9或CSRi。之式I化合物可使用上歹」在丨爪&圖I、I I、I I I及I V所說明之步驟來製備，並使用適切 3取代酸氯化物、異氰酸鹽或異硫氰酸鹽以取代 R8S〇2C1 。在上述反應中有用之保護基包括羧酸t - 丁酯、乙醯基、苄氧羰基或在標準合成步驟中任一已知之可保護鹼基性氮之傳統基。磺醯氯化物（R8S02C1 )可自商業上或以傳統技術獲得，例如，式Xva及Xvb之6-取代的-咪唑并[2，l-b][l,3]噻唑-5 -磺醯基氯化物，可由2 -胺基噻唑與氯醋酸或適當氯 - 23_ 1254705 甲基酮之反應製備而分別得到2 -亞胺基-4 -噻嗤_ - 3 -基醋酸（XVI a )或2 -亞胺基-4 -噻唑啉-3 -基酮（χνΐ b );將χν I a 或XVI b與P0C 13反應，在XV I a之情形，獲得6 -氯基咪唑并[2 , 1- b ]噻唑（XV I I a )，在XV I b之情形，獲得6 -經取代的-咪唑并[2, Ι-b]噻唑XVI lb;並隨後分別將XVI la及 XVI I b化合物與氯磺酸及P0C13反應，而得到所欲之式χν3 及XVb之磺醯基氯化物。此反應在流程圖V中說明，其中 R代表可選擇的取代基如上面描述但排除鹵素。

流程圖V

(XVIb) P0C13 ρ〇α3

(XVna) (XVIIb) 1) C1S03H 2) P0C13

1) C1S03H 2) P0C13

- 24- 1254705 本發明具進步性的提供一種製備式I化合物之方法，其中s〇2、n爲2且1及1^爲非Η之基（Id)，其包含在鹼基存在下，.選擇性地在溶劑中，將式XV I I I化合物與磺醯氯化物（R8S02C1 )反應。此步驟顯示在流程圖VI。

流程圖II

(XVIII) (Id) 適合於本發明方法中使用之鹼基爲強鹼基如NaH、KOt -Bu 或任一傳統能夠自鹼基性吲哚或苯并唑氮原子中移除質子之鹼基。本發明式I化合物具進步性可被利用於治療與5 - HT6受器有關或受此受器影響之中樞神經系統失調如運動、情緒、精神、認知、神經退化症等失調，例如阿茲海默氏症、帕金森氏症、注意力缺乏障礙、焦慮、癲癇、抑鬱、強迫症、偏頭痛抑鬱、睡眠失調、神經退化症（如頭部創傷或中風）、進食失調（如厭食症或貪食症）、精神分裂症、失憶症、與藥物或尼古丁濫用之戒除有關之失調等，或某些腸胃道失調如刺激性腸症候群。因此，本發明提供一種在需要治療與5 - HT6受器有關或受此受器影響之中樞神經系統失調之病患之方法，其包含提供該病患治療上有效量之如上所述之式I化合物。此化合物可經由口服或腸胃外 -25- 1254705 給樂或以任何常見之已知可有效給與治療藥劑於需要治療的病患之方法。在特定CNS失調之治療中所提供之治療上有效量可依據特定欲治療病況、體積、年齡及病患之反應型式、疾病嚴重丨生、主治醫師之判斷等而變化，一般而言，每日口服給樂之有效量可約爲0.01至l，〇〇〇mg/kg，較佳約爲Q.5至 5〇〇mg/kg，而腸胃外給藥之有效量約爲〇 ·丨至i〇〇mg/kg，較佳約爲0 . 5至50mg/kg。在實際操作時，經由以固體或液體形式給與此化合物或其先驅物提供本發明化合物，以純的化合物或與一或多種慣用之一藥載體或賦形劑合倂給與。因此，本發明提供一種醫藥組成物’其包含醫藥上可接受的載體及如上所述之有效量式I化合物。適合於組成物使用之固體載體包括一或多種物質，其亦可作爲調味劑、潤滑劑、穩定劑、懸浮劑、塡充劑、助流劑、壓製輔助物、結合劑、藥錠分解劑或封膠材料。在粉劑中，載體可爲被細碎分開的固體，其與被細碎分開的I 化合物混合。在錠劑中，I化合物可與具有不可或缺之壓製特性之載體以適當比例混合，並壓緊成所欲之形狀及大小。該粉末及錠劑可含有多至9 9重量％之式I化合物。適合於本發明組成物使用之固體載體包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶、低熔點蠟及離子交換樹脂。 1254705 在本發明組成物中可使用適於製備溶液、懸浮液、乳劑、糖漿及香酒之任一醫藥上可接受的液體載體，式I化合物可被溶解或懸浮在醫藥上可接受的液體載體如水、有機溶劑或醫藥上可接受油或脂肪或其混合物中。該液體組成物可含有其他適當的醫藥添加劑，如溶解劑、乳化劑、緩衝劑、防腐劑、增甜劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、年性調節劑、穩定劑、滲透壓調節劑等，適合於口服或腸胃外給樂之彳仪體載體之例子包括水（特別是含有如上之添加劑，如纖維素衍生物，較佳爲羧基甲基纖維素鈉溶液）、酒精（包括一元醇及多元醇，如乙二醇）或它們的衍生物，或油（例如分餾取得之椰子油及花生油）。於腸胃外給藥時載體亦可爲油性酯如油酸乙酯或肉豆蔻酸異丙酯。爲無菌溶液或懸浮液之本發明組成物是適合於肌肉內、腹腔內或皮下注射的，無菌溶液亦可以靜脈內給藥。適合於口服之發明組成物可以液體或固體組成物形式。爲了更淸楚了解，並爲了更淸楚說明本發明，其具體實例陳述如下，下列實例僅具說明的，且應了解並未以任何方式限制本發明範圍及根本原則。除非有其他陳述，否則所有部份爲以重量計其部分，NMR 及HPLC分別係指核磁共振及高效率液體色層分析，THF及 E t 0 A c分別係指四氫呋喃及醋酸乙酯。 (四）實施方式實例1 -27- 1254705 2-{1-[(6-氯基咪唑并[2，1-1)][1，3]噻唑-5-基）磺醯基]-1 Η -吲膝-3 -基}乙基胺氯化氫之製備

色胺溶液（4.2g，26.2mmol)以1:1與丙酮混合；水以碳酸一-卜丁酯（6.5g, 27.8mmol)及 K2C03(7.5g，54.4mmol) 處理，在室溫下攪拌1 6小時，在真空中濃縮成水性混合物並以EtOAc提取。將提取物合倂，以MgS04乾燥並在真空中濃縮。結果之殘餘物（5.6g，21mmol)與在THF中之6-氯基咪唑并[2，1 - b ]噻唑-5 -磺醯基氯化物之混合物，在室溫下（5.012，19.5111111〇1)以第三丁氧基鉀（4.32，9111111〇1(2^.) 分配方式處理，攪拌16小時，將其倒注入飽和NaHC03溶液中並以EtOAc提取。將提取物合倂，以Mg S04乾燥並在真空中濃縮。結果之殘餘物以色層分析（矽膠，在己烷中之10-60%EtOAc作爲溶析液）獲得受保護之5-磺醯基-色胺中間產物之黃褐色固體，5 . 6g( 60%產量）。該中間產物（

6 . 8g， 4 . 2mmol )在液丙醇之溶液以在二噚烷中之4N HCl(40mL, lleqiuv.)處理，攪拌4小時並過濾。過濾器附著物以乙醚淸洗並在空氣中乾燥以得到3 . 2g( 5 5%產量）灰白色固體之標題產物’ mp 2 3 9 - 2 4 1 °C ’以NMR及質譜分析 1254705 作鑑定。實例2 3 - ( 2 -溴乙基）-1 - ( 6 -氯基咪唑并[2，1 - b ]噻唑-5 -磺醯基）吲哚之製備

3-(2 -溴乙基）吲哚（l.Og，4.46_〇1)及 6 -氯基咪唑并 [2，1 - b ]噻唑-5-磺醯基氯化物（0 · 96g，1 · 1 eq ·)在THF之混合物以第三丁氧基鉀（0.48g，l.lequiv.)在室溫下處理，攪拌1 6小時，以飽和NaHC03驟止，並以EtOAc提取，將提取物合倂，以MgS04乾燥並在真空中濃縮而獲得1 . 2g棕色油（58%產量）之標題產物，以HPLC及質譜分析鑑定。實例3 { 2 - [ 1 - ( 6 -氯基咪唑并[2，1 - b ]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基）甲基胺之製備

-29 - 1254705 在THF中之3-(2-溴乙基）-1-(6-氯基咪唑并[2，1-1)][1| 唑-5-磺醯基）吲哚（92mg，0.20mmol)溶液以甲基胺（2M在甲醇中，〇.4mL, 2eq.)處理，在50°C加熱24小時，在真空中冷卻並濃縮。結果殘餘物以Η P L C1純化而得到1 8 · 5 m g白色固體之標題產物，以HPLC2及質譜分析鑑定。

(iHPLC 條件（預備的）：Gilson Preparative HPLC system; YMC Pro C18， 20mm x 50mm ID， 5uM column; 2mL 注射；溶劑 A : 0 . 02% TFA/水；溶劑 B : 0 · 02% TFA/ 乙腈；梯度：Ti me 0： 95% A; 2 min· 95%A;14min： 10% A, 15min： 10% A, 16min :95%A;流速：22.5mL/min;偵測：254nm DAD。 2HPLC 條件（分析的）：Hewl e t t Packa rd 1 1 00 HPLC sy s t em ; W a t e r s X t e r r a C 1 8，2 m m x 3 0 m m I D，3 u M c o 1 u m n ; 5 u L 注射；溶劑A : 0 . 02% TFA /水；溶劑B : 0 . 02% TFA /乙腈；梯度：

TimeO: 95%A; 0.2min: 95%A; 3min: 5%A;流速偵測：2 5 4 n m D A D。）

實例4 - 1 1 N -經取代的-2 - { 1 - [ ( 6 -氯基咪唑并[2，1- b ] [ 1，3 ]噻唑-5 · 基）磺醯基]-1 Η -吲哚-3 -基}乙基胺衍生物之製備

-3 0 - 1254705 使用上述基本之相同步驟並使用適當胺，獲得顯示在表 1之化合物，並以HPLC及質譜分析鑑定。

表I R5、

實例 HP] .C1 . 號碼 R5 R6 Min. M+H 4 ch3 ch3 1 .75 410 5 Η ch2c6h5 2.01 472 6 -ch2-ch2-ch2-ch2- 1 .74 436 7 -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2- 1.69 465 8 -ch2-ch2-o-ch2-ch2 1.67 450 9 ch3 ch2c6h5 1 .88 486 10 H ch2ch2c6h5 1.90 486 11 -ch(c〇2h)-ch2-ch2-ch2- 1 .96 480

(IPLC 條件（分析的）：Hewlett Packard 1100 HPLC system; Waters Xterra C 1 8 , 2 mm x 3 0 mm ID，3 u M column; 5 i]注射；溶劑A : 0 . 02% TFA/水；溶劑B : 0 . 02% TFA/乙腈；梯度：Time 0:95% A;0.2 min: 95% A;3 min: 5% A;流速 1 . 2 mL/min ;偵測：2 5 4 nm DAD) 實例1 2 2 [ 1 - ( 6 -氯基咪唑并[2，1 - b ]噻唑-5 -磺醯基）-1 H -吲哚- -31- 1254705 3 -基]-1-甲基乙基胺氯化氫

在以1 : 1混合之丙酮：水之α -甲基色胺甲烷磺酸鹽（5 . 〇g， 1 8 · 5nrno 1 )溶液以二碳酸二-t - 丁酯（7 · 7g , 55 · 5mmo 1，3eq . )處理，在室溫下攪拌1 6小時，濃縮成水溶性混合物並以 EtOAc提取。將提取物合倂，以MgS04乾燥並在真空中濃縮。結果殘餘物（2 . Og，7 · 3mmol，1 . leq .)部分與在THF中之 6-氯基咪唑[2 , 1 - b ]噻唑-5-磺醯基氯化物（1 . 7g，6 . 6mmol， l.Oeq·)之混合物，以第三丁氧基鉀（ 8 20mg，7,3mmol， 1 . leQiii v .)分部方式處理，在室溫下攪拌1小時，倒注入飽和NaHC03，並以EtOAc提取。將提取物合倂，以Na2S〇4 乾燥並在真空中濃縮。此結果殘餘物以色層分析（矽膠’ 在己烷中之20 - 5 0% EtOAc作爲梯度溶析液）獲得1 · 7g棕色油無鹼基之標題產物（50%產量）。以在二噚烷中之4N HC1 處理，隨後過濾，且來自乙醇之過濾器附著物再結晶產生 1 . Og輕棕色固體之標題產物（40%產量），以NMR及質譜分析作鑑定。實例1 3 (S ) - 2 -胺基-1- ( 1 Η -吲哚-3 -基卜丙烷-1 -酮 1254705

D引膝（1 . 1 g , 9 · 3 m m ο 1，1 · 0 e q .)在二氯甲院之溶液在N 2 之0°C下以溴化乙鎂（9mL3.0M在乙醚中，27mmol，3equiv.) 滴定處理，隨後回溫至室溫1小時，冷卻至0 °C，以在二氯甲烷中之Fmoc-L-丙胺酸氯化物（14.0mmol，1.5eq·)滴定處理，使其回溫至室溫中1小時，注入超過5 OmL之水溶性 IN HC1，冷卻至0°C·並在0°C攪拌15分鐘。不同相會被分離，有機相在過量Na2S04中乾燥，並在真空中濃縮而到殘餘物，殘餘物以飽和NaHC03稀釋並以EtOAc提取。將提取物合倂’並在真空中濃縮得到殘餘物，將其溶解於在二甲基甲醯胺中之1 〇%六氫吡啶，並在室溫攪拌1小時。結果溶液.以飽和NaHC03稀釋並以EtOAc提取。將提取物合倂，以過量Mg S04乾燥並在真空中濃縮，產生〇 . 8g棕色油之標題產物（47%產量），並以HPLC及質譜分析鑑定。實例1 4 (S)-2-(lH -卩引卩朶-3-基）-1-甲基乙基胺之製備

在乙腈及異丙醇中之（S卜2 -胺基-( 1 Η -吲哚-h基）-丙 1254705 院-1-酮（0.47g, 2.5mm〇l， l.Oeq·)以 NaBH4 (285mg， 7 . 49mmol，3 . Oequi v .)分部方式處理，在逆流溫度下加熱 2 4小時，在N2下之室溫中攪拌3 6小時，以甲醇驟止，濃縮並被分層在水及E tOAc之間。E tOAc相以過量MgS04乾燥並在真空中濃縮，產生棕色油之標題產物，並以HPLC及質譜分析鑑定。實例1 5 (S ) - 2 - [ 1 - ( 6 -氯基咪唑并[2，1 - b ]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3-基]-1-甲基乙基胺氯化氫之製備

將（S卜2 - ( 1 Η -吲哚-3 -基）-1 -甲基乙基胺（0 · 4 3 g , 2.5111111〇1)及二碳酸二-卜丁酯（0.6(^，2.75〇1111〇1)在丙酮之混合物，在0°C下，以水溶性K2C03(3.5g, 25mmol)之滴定方式處理，使其回溫至室溫中1 6小時，濃縮成水溶性殘餘物並以EtOAc提取。將提取物合倂，以過量MgS04乾燥並在真空中濃縮，結果之殘餘物以色層分析（矽膠，在己烷中之10-50% EtOAc作爲梯度溶析液），獲得受保護之®-2-methyl色胺。此保護之色胺（0.17g, 0.62mmol)及在THF 之 6 -氯基咪唑并[2，1 - b ]噻唑-5 -磺醯基氯化物（0 . 1 6 g . -34- 1254705

使用上述基本相同步驟並使用適當吲哚物質及磺醯基鹵化物，而獲得顯示在表I I之化合物，並以HPLC及質譜分析鑑定。

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將4-氟苯基胼氯化氫（8.13g，50πηώ〇1)在水與二噚院之混合物中之攪拌懸浮液，以 3，4 -二氫-2Η -呱喃（4 . 6m 1， 5 0 m m ο 1 )處理超過5分鐘之時間，在1 〇〇 C加熱1 8小日寸’冷卻，以乙醚稀釋並過濾，以過量Na2S04使濾液乾燥並在真空中濃縮。結果之殘餘物以驟色層分析（矽膠’ 1 : 1 E t 0Ac / 己烷）而得到8 . 31 g油狀之標題產物（86%產量）’並以NMR 及質譜分析鑑定。實例4 2 、 3 - ( 3 :溴丙基）-5 -氟基-1 Η -吲哚之製備

將 3-(5 -氯基-1 Η-β引卩朵-3 -基）-丙院-1 -醇（2. 15g， 1 1 . 2_〇 1 )、四溴化碳（4 · 80g，1 4 . 5mmol )及三苯基膦（4 . 4〇g , 1 6 . 7 mm ο 1 )在二氯甲烷中之混合物攪拌1小時，並在真空中濃縮，結果之殘餘物以驟色層分析（矽膠，E t OAc /己烷：3 / 7 )純化，以提供1 . 97g油狀之標題產物（69%產量）， - 4 3 _ 1254705 並以NMR及質譜分析鑑定。實例43 3 - ( 3 -疊氮丙基）-5 -氟基-1 Η -吲哚

在60°C下，3-(3-溴丙基）-5 -氟基-1Η-Π弓丨卩朵（0.95g，3mmol) 及疊氮化鈉（0.59g，9mmo 1 )在無水二甲基甲醯胺中被攪拌 1 8小時，將其倒注水中，並以二氯甲烷提取。將提取物合倂，以水淸洗，以過量Na2S04乾燥並在真空中濃縮。結果之殘餘物以驟色層分析（Π ash chroma tog r a phy )(矽膠，EtOAc/己烷：3/7)純化，以提供0.98g淸澈油狀之標題產物（91%產量），並以NMR及質譜分析鑑定。實例4 4 3·(3 -疊氮丙基）-1-[(6 -氯基咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-5 -基）磺醯基卜5 -氟基-1 Η -吲哚 /N3 /Ns

在氮氣下之室溫中’將THF中之3·(3-疊氮丙基）-5-氟基 n D 引哚 U 5 0 m g , 0 . 5 3 m ΙΏ ο 1 )攪拌溶液以 K 0 t - BII ( 0 · 5 5 m 1， 1254705 0.55_〇1, 1M在THF溶液中）處理’攪拌30分鐘’以6 -氯基咪嗤并[2,卜b]噻唑-5-磺醯基氯化物（141mg，0.55mmol) 處理，在室溫下攪拌1 8小時’以1N HC1及水終止’並以 EtOAc稀釋。將兩相分離且以EtOAc提取水溶液相’將提取物與有機相合倂，並以過量MgS04乾燥並在真空中濃縮。結果之殘餘物以驟色層分析純化（矽膠’ Ε ί 0 A c /己烷：3 / 7 )，以得到203mg黃色固體（88%產量）’並以NMR及質譜分析鑑定。

實例4 5 3 - { 1 - [ ( 6 -氯基咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -基）磺醯基卜5 -氟基-1 Η -吲哚-3 ·基）丙烷-卜胺

在氮氣下之室溫中，將3-(3 -疊氮丙基）-卜[(6 -氯基咪唑-[2 , 1 - b ][ 1，3 ]噻唑-5 -基）磺醯基]-5 ·氟基-1 Η -吲哚 (180mg，0.41mmol)及三苯基膦（161mg，〇.62mmol)在 THF 及水中之混合物攪拌24小時，並在真空中濃縮，結果之殘餘物以驟色層分析純化（矽膠，Et0Ac/2M NH3在MeOH : 98/2 )，以提供132mg灰白色固體之標體產物（78%產量），mp 1 39- 141 °C，並以NMR及質譜分析鑑定。實例4 6 -45- 1254705 試驗化合物之5 - HT6結合親和性之比較性評估試驗化合物對於血淸素5 - HT6受器之親和力以下列方法評估，增殖表現人類經選殖的5 - HT 6受器所培養之H e 1 a細胞，並在低速下離心（1，000Xg)10分鐘以移除培養基。所增殖之細胞被懸浮在有一半的量是新鮮的生理磷酸緩衝食鹽溶液並在相同速度下再次離心，此操作被重複。然後將收集之細胞在十倍體積之50mM Tris.HCl(pH 7.4)及0.5mM EDTA中均質化。此均質液在40，OOOxg被離心30分鐘然後收集沉澱物。所獲得之塊狀物再次懸浮在1 0倍體積之 T r i s · HC 1緩衝液並再次以相同速度離心，將最終塊狀物懸浮在小量之T r i s . HC 1緩衝液中，且此組織蛋白質內容物以 10-25// 1 量被測定。依據在 Lowry et al.，J. Biol. Cheni.，193:265 (1951)中所描述之方法，使用牛血淸白蛋白作爲蛋白質測定之標準，懸浮細胞膜之量被調整以提供 i . Omg/ml之組織蛋白濃度之懸浮液，所製備之膜懸浮液（ 1 :倍濃縮）被取1.〇1111體積並儲存在-70\：直到在隨後之結合實驗中使用。以總量2 0 0 // 1在9 6孔微量滴定盤格式中執行結合實驗一孔被加入下列混合物：80 . 0 // 1之以50mM Tr i s . HC1 .:7 . 4 )配製之培養緩衝液，其含有10 . 〇mM MgCl 2及0 . 5mM A，及 20//1 之[3H]-LSD(S.A·，86.0Ci/mmol，可取自 :::s h a m L i f e S c i e n c e )，3 . 0 η Μ。[3 Η ] - L S D 之解離常數，在人類血淸素5 - ΗΤ6受器中之KD爲2 . 9ηΜ，與增加之 :LSD濃度以飽和結合決定。反應以最後添加100 . 〇 a 1 1254705 之組織懸浮液起始’非專一性結合以1 0 . 0 // Μ甲硫塞並（ methiothepin)之存在下被起始，試驗化合物以20.0//1 被加入。使反應在室溫之日首室中進行1 2 0分鐘，在此段時間中，經結合之配體-受窃複合物在具有Packard Filtermate® 196 Harvester之無過濾器之96孔盤中被過濾出，結合的複合物在過濾盤中被捕捉，使其風乾並在裝置六個光倍增偵測器之Packard TopCoun t®中測量放射活性，在加入40 . 0 //1 之 Microscint®-20 scintillant 至每一淺孔中後，將無過滤器盤加熱密封並在PackardTopCount®中計數出有 31 .0%之氚效率。 5 - HT6受器之專一性結合被定義爲總放射活性結合在 10.0//M未標定甲硫塞並之存在下減少之量，在各種濃度之試驗化合物存在下之結合以在無試驗化合物存在下之專一· 性結合來表現，其結果以l〇g%結合對於log試驗化合物濃度來作圖。以電腦之輔助性P r i s m®程式計算資料點之非線性回歸分析，IC5{)及試驗化合物之h値具有95%之信心限度。資料點之線性回歸線被作圖，自I C5Q之値被決定且K: 値基於下列方程式而被決定： ~ IC5〇 / (1 + L/Kd) 其中L爲所使用之放射活性配體之濃度，kd爲配體對受器之解離常數，兩者皆以nM表現。使用此試驗決定下列K 1値，並比較經由所展現之對5 - HT 6 受器之結合所獲得已知代表性化合物之値，此資料顯示在 -47- 1254705 下表I I I中。

表III §式驗化合物 (實例數） 5-HT結合常數 (nM) 1 2 3 19 4 1 5 4 6 5 7 7 8 51 9 5 10 41 11 30 12 2 15 6 16 2 17 14 18 8 20 11 21 12 22 51 23 10 24 10 25 37 30 11 31 13 32 74 -48- 1254705 33 169 34 31 35 6 36 348 37 4 38 9 39 5 40 1 .2 45 48 比較實例 5-HT結合常數Ki (nM) 可拉平（C1 〇 z a p i n e ) 6.0 羅拉平(Loxap i ne ) 41 .4 溴麥角隱亭（Bromocriptine) 23.0 甲硫塞並（Methiothepin) 8.3 米安色林（Mianserin) 44.2 歐藍拉平（Olanzepine) 19.5

可由上述結可果知道本發明化合物展現出對5 - HT6受器之親和性。 -49-

Claims

拾、申請專利範圍第9 1 1 3 6490號「當作5-羥基色胺-6 —配體之吲哚基烷胺衍生物」專利案 (2 0 0 6年1月修正） 1 . 一種如式I之化合物：

Q 一汉8 CD

其中 Q爲S〇2， η爲2或3之整數；

1及R2各自爲Η、鹵素、（VC6烷基、（：丨-(：6烷氧基、羥基或苄氧基； R3及R4各自爲1^或院基； R5及R6各自爲H或院基、（^-(]6院基苯基，或R5 及R6可與其連接之原子一起形成吡咯啶、C! - C6烷基-六氫吡哄、嗎啉、或co2H-吡咯啶； R7爲Η、或（：丨-C6烷基； R8爲各自可選擇經1或2個鹵素取代之咪唑并[丨，2 _ a ] 口比D定基、味σ坐并[2，l-b]嗤π坐基或苯并味n坐幷[2 1 b ]噻唑基；或 - 50- 1254705 其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽類。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中n爲2。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8爲選擇性被取代之咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑基環系統。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R7爲Η。 5 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R3及R4爲Η。 6 .如申請專利範圍第 5項之化合物，其中R8爲6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1 , 3 ]噻唑-5 -基。 7 .如申請專利範圍第 5項之化合物，其自下列所組成之群中選出： 2 - { 1- [ ( 6 -氯基咪唑并[2，1 _ b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -基）磺醯基]-1 Η -吲哚-3 -基丨乙基胺； 2 - { 1 -[(咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -基）磺醯基]-1 Η - 吲哚—3 -基}乙基胺；

{2-[1-(6 -氯基-咪唑并[2，l-b][l,3]噻唑-5-磺醯基 )-1 Η -吲哚-3 -基]乙基丨甲基胺； { 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基 )-1 Η -吲哚-3 -基]乙基卜二甲基胺；苄基-{2-[1-(6 -氯基-咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-5-磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}胺； 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-3 -(2 -吡咯啶-1 -基乙基）-1 Η -吲哚； 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-3-[2 - ( 4 -甲基六氫吡哄-1 -基）乙基]-1 Η -吲哚； -51- 1254705 1 - ( 6 -氯基·咪唑并[2 , 1 - b ][ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-3 -(2 -六氫吡啶-1 -基乙基）-1 Η -吲哚；苄基-{ 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}甲基胺； { 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基 )-1 Η -阿哚-3 -基]乙基}苯乙基胺； 1 - { 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}吡咯啶-2 -羧酸； 2-[1-(6 -氯基-咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-5-磺醯基）-1 Η - D弓丨哚-3 -基]-1 -甲基乙基胺； (R) -2-[l-(6 -氯基-咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-5-磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]-1 -甲基乙基胺； (S) -2-[l-(6 -氯基-咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-5-磺醯基）_ 1 Η -吲哚-3 -基]-1 -甲基乙基胺；

2 - [ 1 - ( 2 -氯基-咪唑并[1，2 - a ]吡啶-3 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2-[1-(2,6-二氯基-咪唑并[2，1-13][1，3]噻唑-5-磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 1 - ( 2 -氯基-苯并[d ]咪唑并[2 , 1 - b ] [1，3 ]噻唑-3 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； U - [ 1 - ( 2 -氯基-咪唑并[1 , 2 - a ]吡啶-3 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基丨甲基胺； { 2 - [ 1 - ( 2，6 -二氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}甲基胺； -52- 1254705 { 2 - [ 1 - ( 2 -氯基-苯并[d ]咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-3 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}甲基胺； { 2 - [ 1 - ( 2 -氯基-咪唑并[1，2 - a ]吡啶-3 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}二甲基胺； {2 - [ 1 - ( 2，6 -二氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1 , 3 ]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}二甲基胺； {2-[1-(2-氯基-苯并[d]咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑- 3-磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}二甲基胺； 2-[5 -氯基-1-(6 -氯基-咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑- 5-磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 5 -氯基-1 - ( 2 -氯基-咪唑并[1，2 - a ]吡啶-3 -磺醯基 )-1 Η - 〇弓丨哚-3 -基]乙基胺； 2-[5-氯基-1-(2,6-二氯基-咪唑并[2,1-13][1，3]噻唑 -5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺；

2-[5 -氯基-1-(2-氯基-苯并[d]咪唑并[2，l-b][l，3] 噻唑-3 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]-乙基胺； 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）- 5 -甲氧基-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）- 6 -甲氧基-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 5 -溴基-1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1 , 3 ]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 5 -苄氧基-1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1 , 3 ]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； -53- 1254705 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ][ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）- 5 -甲基-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）- 6 -甲基-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）- 7 -甲基-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 3-(2-胺基-乙基）-1-(6-氯基-咪唑并[2, l-b][l，3]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-5 -醇； 2-[1-(6 -氯基-咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-5-磺醯基）- 5 -氟基-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1 , 3 ]噻唑-5 -磺醯基）- 6 -氟基-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺；及其立體異構物；或醫藥上可接受的鹽類。

8 . —種治療與5 - ΗΤ6受器有關或受其影響之中樞神經系統失調之醫藥組成物，其包含一種醫藥上可接受的載體及有效量之式I化合物： R5\ ^ N \

其中 Q爲S〇2 ; -54- (I) 1254705 η爲2或3之整數； 1^及R2各自爲Η、鹵素、Ct-G烷基、（：！-(：6烷氧基、羥基或苄氧基； R3及R4各自爲Η或CVC6烷基； R5及b各自爲H或院基、（^-(^院基苯基，或r。及L可與其連接之原子一起形成吡咯啶、Crq院基-六氫吡阱、嗎啉、或C02H -吡咯啶； R7爲Η、或Ci -C6烷基； Rs爲各自可選擇經1或2個鹵素取代之咪唑并[丨，2 _ a j 吡啶基、咪唑并[2，1- b ]噻唑基或苯并咪唑并[2，丨_ b彳噻唑基； ;或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽類。 9 ·如申請專利範圍第8項之組成物，其所含式I化合物其中之η爲2且1爲^ 1 0 .如申請專利範圍第9項之組成物，其所含式I化合物其中之L及R4爲Η且1^爲6-氯基-咪唑并[2，l-b][1，3]嚷唑-5 -基。 1 1 .如申請專利範圍第9項之組成物，其所含式丨化合物自下列所組成之群中選出： 2丨1-[(6-氯基咪卩坐并[2，1-1)][1，3]_1：1坐-5-基）擴醯基 ]-1 H -吲哚-3 -基}乙基胺； 2 - { 1 -[(咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -基）磺醯基1 η _ D弓丨映-3 -基丨乙基胺； { 2 ** [丨-(6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -擴·基卜 -55- 1254705 1 Η - D弓丨哚-3 -基]乙基丨甲基胺； { 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η - D弓丨哚-3 -基]乙基}-二甲基胺；苄基-{ 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2 , 1 - b ] [ 1 , 3 ]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}胺； 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-3 -(2 -吡咯啶-1 -基乙基）-1 Η - D弓丨哚；

1-(6 -氯基-咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-5-磺醯基）-3-[2 - ( 4 -甲基六氫吡畊-1 -基）乙基]-1 Η -吲哚； 1-(6 -氯基-咪唑并[2, l-b][l，3]噻唑-5-磺醯基）-3-(2 -六氫吡啶-1 -基乙基）-1 Η -吲哚；苄基-{ 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2 , 1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}甲基胺； {2-[1-(6 -氯基-咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-5-磺醯基）-1 Η - 口弓丨哚-3 -基]乙基丨苯乙基胺；

1 -丨2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ][ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基 )-1 Η -呵哚-3 -基]乙基}吡略啶-2 -羧酸； 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η - U弓丨哚-3 -基卜1 -甲基乙基胺； (R ) - 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]-1 -甲基乙基胺； (S ) - 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]-1 -甲基乙基胺； 2 _ [ 1 - ( 2 -氯基-咪唑并[1，2 - a ]吡啶-3 -磺醯基）-1 Η -吲 -56- 1254705 哚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 1 - ( 2，6 -二氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）_丨Η _吲哚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 1 - ( 2 -氯基-苯并[d ]咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ] 噻唑-3 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； { 2 - [ 1 - ( 2 -氯基-咪唑并[1，2 - a ]吡啶-3 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基丨甲基胺；

{ 2 - [ 1 - ( 2，6 -二氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基丨甲基胺； {2-[1-(2 -氯基-苯并[d]咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑- 3-磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}甲基胺； { 2 - [ 1 - ( 2 -氯基-咪唑并[1，2 - a ]吡啶-3 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}二甲基胺； {2-[1-(2,6-二氯基-咪唑并[2，1-13][1，：3]噻唑-5-磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}二甲基胺；

{2-[1-(2 -氯基-苯并[d]咪唑并[2,l-b][l，3]噻唑- 3-磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}二甲基胺； 2 - [ 5 -氯基-1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ][ 1，3 ]噻唑-5 -磺釀基引卩朵-3-基]乙基胺； 2 - [ 5 -氯基-1 - ( 2 -氯基-咪唑并[1，2 - a ]吡啶-3 -磺醯基 )-1 Η -㈣晚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 5 -氯基-1 - ( 2 , 6 -二氯基-咪唑并[2 , 1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2-[5-氯基-1-(2 -氯基-苯并[d]咪唑并[2，l-b][l，3]噻 -57- 1254705 唑-3 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]-乙基胺； 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2 , 1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）- 5 -甲氧基-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2-[1-(6 -氯基-咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-5-磺醯基）- 6 -甲氧基-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 5 -溴基-1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ][ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺；

2-[5 -苄氧基-1-(6 -氯基-咪唑并[2，l-b][l,3]噻唑- 5-磺醯基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2- [1-(6 -氯基-咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-5-磺醯基卜 5 -甲基-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2 -[丨_ ( 6 -氯基-咪唑并[2，1- b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基卜 6 -甲基-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2，1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基卜 7 -甲基-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺；

3- (2-胺基-乙基）-1-(6-氯基-咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-5 -磺醯基）-1 Η -吲哚-5 -醇； 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2 , 1 - b ] [ 1 , 3 ]噻唑-5 -磺醯基）- 5 -氟基-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺； 2 - [ 1 - ( 6 -氯基-咪唑并[2 , 1 - b ] [ 1，3 ]噻唑-5 -磺醯基）- 6 -氟基-1 Η -吲哚-3 -基]乙基胺；及其立體異構物；或醫藥上可接受的鹽類。 1 2 . —種式I d化合物之製備方法 -58- 1254705 R5、N’6 Ri (CR3r4)i1

其中 n爲2或3之整數； 1及R2各自爲Η、鹵素、（VC6烷基、（：丨-(：6烷氧基、羥基或苄氧基； R3及R4各自爲Η或q -C6烷基； R5&R6各自爲 Ci-C6烷基、Ci-C6烷基苯基，或1?5及 r6可與其連接之原子一起形成吡咯啶、q -C6烷基-六氫吡畊、嗎啉、或C02H -吡咯啶； R7爲Η或C, -C6烷基； R8爲各自可選擇經1或2個鹵素取代之咪唑并[1 , 2 - a ] 吡啶基、咪唑并[2，1 - b ]噻唑基或苯并咪唑并[2，1 -b ]噻唑基；或其方法包含將式XV I I I化合物

(χνπΐ) 1254705 其中η、R!、R2、R3、R4、R5、R6及R7如上列式Id之定義，與磺醯基氯化物R8S02C1反應，其中R8如上列式 I d之定義，於鹼存下，可選擇於溶劑存在下。

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