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ES2250170T3 - Derivados de aminas y de amidas utilizados como ligando para el receptor y5 del neuropeptido y, util en el tratamiento de la obesidad y otros trantornos. - Google Patents

Derivados de aminas y de amidas utilizados como ligando para el receptor y5 del neuropeptido y, util en el tratamiento de la obesidad y otros trantornos.

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ES2250170T3
ES2250170T3 ES00952233T ES00952233T ES2250170T3 ES 2250170 T3 ES2250170 T3 ES 2250170T3 ES 00952233 T ES00952233 T ES 00952233T ES 00952233 T ES00952233 T ES 00952233T ES 2250170 T3 ES2250170 T3 ES 2250170T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
substituted
phenyl
halo
aryl
methylene
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00952233T
Other languages
English (en)
Inventor
Scott L. Dax
James Mcnally
Mark Youngman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho McNeil Pharmaceutical Inc filed Critical Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, donde: R1 es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo C1-8; alquilo C1-8 substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo; alcoxi C1-8; alcoxi C1-8 substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo; trifluoroalquilo; alquiltío C1-8; alquiltío C1-8 substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo, trifluoroalquilo C1-8 y alcoxi C1-8; cicloalquilo C3-6; cicloalcoxi C3-8; nitro; amino; alquilamino C1-6; dialquilamino C1-8; cicloalquilamino C4-8; ciano; carboxi; alcoxi(C1-5)carbonilo; alquil(C1- 5)carboniloxi; formilo; carbamoílo; fenilo, y fenilo substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo, hidroxi, nitro, amino y ciano.

Description

Derivados de aminas y de amidas utilizados como ligando para el receptor Y5 del neuropéptido y, útil en el tratamiento de la obesidad y de otros trastornos.
Campo de la invención
Esta invención se relaciona con una serie de derivados de aminas y amidas, con composiciones farmacéuticas que los contienen y con intermediarios usados en su preparación. Los compuestos de la invención son ligandos para el receptor del neuropéptido Y Y5 (NPY5), un receptor que se asocia a una serie de trastornos del sistema nervioso central y de condiciones afectivas. Además, muchos de los compuestos de la invención reducen el consumo de alimento en un modelo de alimentación en roedores.
Antecedentes de la invención
La regulación y la función del sistema nervioso central de mamíferos están gobernadas por una serie de receptores, neuronas, neurotransmisores y proteínas interdependientes. Las neuronas tienen un papel vital en este sistema, ya que, cuando se las estimula externa o internamente, reaccionan liberando neurotransmisores que se unen a proteínas específicas. Se conocen bien ejemplos comunes de neurotransmisores endógenos de pequeña molécula, tales como acetilcolina, adrenalina, norepinefrina, dopamina, serotonina, glutamato y ácido gamma-aminobutírico, ya que son receptores específicos que reconocen estos compuestos como ligandos ("The Biochemical Basis of Neuropharmacology", Sexta Edición, Cooper, J.R., Bloom, F.E., Roth, R.H. Eds., Oxford University Press, New York, NY 1991).
Además de los neurotransmisores endógenos de pequeña molécula, existe una creciente evidencia de que los neuropéptidos tienen un papel integral en operaciones neuronales. Se cree ahora que los neuropéptidos se co-localizan con quizá más de la mitad de los 100 billones de neuronas del sistema nervioso central humano. Además de en humanos, se han descubierto neuropéptidos en una serie de especies animales. En algunos casos, la composición de estos péptidos es notablemente homogénea entre especies. Este descubrimiento sugiere que la función de los neuropéptidos es vital y que es insensible a los cambios evolutivos. Más aún, los neuropéptidos, a diferencia de los neurotransmisores de pequeña molécula, son típicamente sintetizados por los ribosomas neuronales. En algunos casos, los neuropéptidos activos son producidos como parte de una proteína de mayor tamaño enzimáticamente procesada para dar la substancia activa. En base a estas diferencias, en comparación con los neurotransmisores de pequeña molécula, las estrategias basadas en neuropéptidos pueden ofrecer nuevas terapias para enfermedades y trastornos del SNC. Concretamente, los agentes que afectan a la unión de neuropéptidos con sus respectivos receptores o que mejoran las respuestas mediadas por neuropéptidos son terapias potenciales para enfermedades asociadas con neuropéptidos.
Existe una serie de aflicciones asociadas al sistema interdependiente complejo de receptores y ligandos en el sistema nervioso central; éstas incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastornos afectivos, tales como la ansiedad, la depresión, el dolor y la esquizofrenia, y condiciones afectivas que incluyen un componente metabólico, a saber, la obesidad. Dichas condiciones, trastornos y enfermedades han sido tratados con pequeñas moléculas y péptidos que modulan las respuestas neuronales a los neurotransmisores endógenos.
Un ejemplo de la clase de neuropéptidos es el neuropéptido Y (NPY). NPY fue primeramente aislado de cerebro porcino (Tatemoto, K. y col., Nature 1982, 296, 659) y mostró ser estructuralmente similar a otros miembros de la familia de polipéptidos pancreáticos (PP), tales como el péptido YY, que es primariamente sintetizado por las células endocrinas del intestino, y el polipéptido pancreático, que es sintetizado por el páncreas. El neuropéptido Y es una proteína de un solo péptido que consiste en treinta y seis aminoácidos que contienen un extremo C amidado. Como otros miembros de la familia de polipéptidos pancreáticos, el NPY tiene una conformación distintiva que consiste en una región helicoidal de poliprolina N-terminal y una \alpha-hélice anfifílica unida por un pliegue PP característico (Vladimir, S. y col., Biochemistry 1990, 20, 4509). Más aún, se han elucidado secuencias de NPY de una serie de especies animales y todas muestran un alto grado de homología de aminoácidos con la proteína humana (>94% en rata, perro, conejo, cerdo, vaca y oveja) (véase Larhammar, D. en "The Biology of Neuropeptide Y and Related Peptides", Colmers, W.F. y Wahlestedt, C. Eds., Humana Press, Totowa, NJ 1993).
Se han identificado y distinguido proteínas de receptores endógenos que se unen a NPY y péptidos relacionados como ligandos y se han clonado y expresado varias de tales proteínas. Se reconocen actualmente deis subtipos de receptores diferentes [Y1, Y2, Y3, Y4(PP), Y5 e Y6 (antes designado como un receptor Y5)] en base al perfil de unión, a la farmacología y/o a la composición si se conoce la identidad (Wahlestedt, C. y col., Ann. NY Acad. Sci. 1990, 611, 7; Larhammar, D. y col., J. Biol.Chem. 1992, 267, 10935; Wahlestedt, C. y col., Regul. Pept. 1986, 13, 307; Fuhlendorff, J.U. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 182; Grundemar, L. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, 258, 633; Laburthe, M. y col., Endocrinology 1986, 118, 1910; Castan, I. y col., Endocrinology 1992, 131,1970; Gerald, C. y col., Nature 1996, 382, 168; Weinberg, D.H. y col., Journal of Biological Chemistry 1996, 271, 16435; Gehlert, D. y col., Current-Pharmaceutical Design 1995, 1, 295; Lundberg,J.M. y col., Trends in Pharmaceutical Sciences 1996, 17, 301). La mayoría, y quizá todos, de las proteínas de los receptores NPY pertenecen a la familia de los así llamados receptores copulados a proteína G ("GPCR"). El receptor del neuropéptido Y5, un GPCR putativo, se copula negativamente a los niveles de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) celulares por la acción de la adenilato ciclasa (Gerald, C. y col., Nature 1996, 382, 168; Gerald, C. y col., PCT WO 96/16542). Por ejemplo, NPY inhibe la producción/los niveles de AMPc estimulados por forskolina en una línea celular de neuroblastoma. Un ligando Y5 que imite a NPY de esta forma es un agonista, mientras que uno que revierta competitivamente la inhibición por NPY de la producción de AMPc estimulada por forskolina es un antagonista.
El propio neuropéptido Y es el substrato arquetípico para los receptores NPY y su unión puede provocar una variedad de efectos farmacológicos y biológicos in vitro e in vivo. Cuando se administra al cerebro de animales vivos (intracerebroventricularmente (icv) o en la amígdala), NPY produce efectos ansiolíticos en modelos animales establecidos de ansiedad, tales como los paradigmas del laberinto en forma de signo más elevado, del castigo al beber de Vogel y del conflicto de la presión sobre la barra de Geller-Seifter (Heilig, M. y col., Psychopharmacology 1989, 98, 524; Heilig, M. y col., Reg. Peptides 1992, 41, 61; Heilig, M. y col., Neuropsycho-pharmacology 1993, 8, 357). Por lo tanto, se postula que los compuestos que imitan a NPY son útiles para el tratamiento de trastornos ansiolíticos.
La inmunorreactividad del péptido Y se reduce notablemente en el fluido cerebroespinal de pacientes con depresión mayor y en el de las víctimas suicidas (Widdowson, P.W. y col., Journal of Neurochemistry 1992, 59, 73) y las ratas tratadas con antidepresivos tricíclicos exhiben aumentos significativos de NPY en relación a un grupo control (Heilig, M. y col., European Journal of Pharmacology 1988, 147, 465). Estos hallazgos sugieren que una respuesta a NPY inadecuada puede jugar un papel en algunas enfermedades depresivas y que los compuestos que regulan el sistema NPY-érgico pueden ser útiles para el tratamiento de la depresión.
El neuropéptido Y mejora las puntuaciones de memoria y de rendimiento en modelos animales de aprendizaje (Flood, J.F. y col., Brain Research 1987, 421, 280) y, por lo tanto, puede servir como incrementador cognitivo para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la Enfermedad de Alzheimer (EA), así como la demencia relacionada con el SIDA y la demencia senil.
Hay presencia de elevados niveles plasmáticos de NPY en animales y humanos que experimentan episodios de alta actividad de los nervios simpáticos, tales como cirugía, parto de recién nacidos y hemorragia (Morris, M.J. y col., Journal of Autonomic Nervous System 1986, 17, 143). De este modo, substancias químicas que alteren el sistema NPY-érgico pueden ser útiles para aliviar la migraña, el dolor y la condición de estrés.
El neuropéptido Y también media en funciones endocrinas tales como la liberación de hormona luteinizante ("LH") en roedores (Kaira, S.P. y col., Frontiers in Neuroendocrinology 1992, 13, 1). Como la LH es vital para la ovulación en mamíferos, un compuesto que imite la acción del NPY podría ser útil para el tratamiento de la infertilidad, particularmente en mujeres con así llamados defectos de fase lútea.
El neuropéptido Y es un potente estimulante de la ingestión de alimento; tan sólo una billonésima de gramo, cuando se inyecta directamente en el SNC, hace que las ratas saciadas se sobrealimenten (Clark, J.T. y col., Endocrinology 1984, 115, 427; Levine, A.S. y col., Peptides 1984, 5, 1025; Stanley, B.G. y col., Life Sci. 1984, 35, 2635; Stanley, B.G. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985, 82, 3940). Así, el NPY es orexígeno en roedores, pero no ansiogénico cuando se da intracerebroventricularmente, y, por lo tanto, el antagonismo de receptores neuropeptídicos puede ser útil para el tratamiento de la diabetes y de los trastornos de la ingestión de alimentos, tales como la obesidad, la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa.
En los últimos años, se ha descubierto y desarrollado una variedad de potentes antagonistas Y1 de pequeña molécula estructuralmente distintos (Hipskind, P.A. y col., Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1-10; Rudolf, K. y col., Eur. J. Pharmacol. 1994, 271, R11; Serradeil-Le Gal, C. y col., FEBS Lett. 1995, 362, 192; Wright, J. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1809; Poindexter, G.S. y col., Patente Estadounidense 5.668.151; Peterson, J.M. y col., WO9614307 (1996)). Sin embargo, a pesar de las reivindicaciones de actividad en modelos de alimentación en roedores, no está claro si la inhibición de una respuesta de alimentación puede ser atribuida a antagonismo del receptor Y1.
Diversos estudios destacados sugieren con fuerza que un receptor "Y1 atípico" y/o el receptor Y5, más que el receptor Y1 clásico, es responsable de provocar el consumo de alimento estimulado por NPY en animales. Se ha visto que el fragmento de NPY NPY_{2-36} es un potente inductor de la alimentación a pesar de unirse pobremente al receptor Y1 clásico (Stanley, B.G. y col., Peptides 1992, 13, 581). Por el contrario, se ha descrito que un agonista Y1 potente y selectivo es inactivo en la estimulación de la alimentación en animales (Kirby, D.A. y col., J. Med. Chem. 1995, 38, 4579). Más pertinente para la invención aquí descrita, se ha dicho que [D-Trp^{32}]NPY, un activador selectivo de los receptores Y5, estimula la ingestión de alimento cuando se inyecta en el hipotálamo de ratas (Gerald, C. y col., Nature 1996, 382, 168). Como [D-Trp^{32}]NPY parece ser un agonista total del receptor Y5 sin actividad Y1 apreciable, se tiene la hipótesis de que el receptor Y5 es responsable de la respuesta de alimentación. En consecuencia, compuestos que antagonizan al receptor Y5 tendrían que ser efectivos en la inhibición de la ingestión de alimento, particularmente la estimulada por NPY.
Se ha descrito una variedad de compuestos estructuralmente diversos que antagonizan al receptor Y5 en varias publicaciones. En PCT WO 97/19682, se describen arilsulfonamidas y sulfamidas derivadas de arilalquilaminas como antagonistas Y5 y se dice que reducen el consumo de alimento en animales. En PCT WO 97/20820, PCT WO 97/20822 y PCT WO 97/20823, se reivindican igualmente sulfonamidas que contienen sistemas heterocíclicos, tales como quinazolin-2,4-diazirinas, como antagonistas Y5 y se dice que reducen la alimentación. En PCT WO 99/10330, se reivindica que una serie de cetonas heterocíclicas son antagonistas de NPY Y5. En PCT WO 99/01128, se reivindican ciertos derivados de diarilimidazol como una nueva clase de ligandos específicos de NPY. En PCT WO 97/35944, se reivindica que una serie de \alpha-alcoxi- y \alpha-tioalcoxiamidas son antagonistas de los receptores NPY Y5. En PCT WO 98/35957, se reivindica una serie de derivados amida como antagonistas selectivos de los receptores de neuropéptido Y; sin embargo, estos compuestos son estructuralmente diferentes de los compuestos de esta invención. Las amidas y aminas de esta invención que se describen aquí son nuevas entidades moleculares que pueden tener unidades de unión diferentes de estos y de otros ligandos Y5 que han sido descritos en solicitudes o publicaciones de patentes.
Las solicitudes de patente internacional WO 99/55667 y WO 00/20376 describen derivados de \beta-aminote-tralina que son ligandos para el receptor del neuropéptido Y Y5 (NPY5), métodos de preparación y composiciones farmacéuticas que contienen un derivado de \beta-aminotetra-lina como principio activo. Las \beta-aminotetralinas son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades asociadas al receptor NPY subtipo Y5.
Resumen de la invención
La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula A:
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1 
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donde:
R_{1}
es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo C_{1-8}; alquilo C_{1-8} substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo; alcoxi C_{1-8}; alcoxi C_{1-8} substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo; trifluoroalquilo; alquiltío C_{1-8}; alquiltío C_{1-8} substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo, trifluoroalquilo C_{1-8} y alcoxi C_{1-8}; cicloalquilo C_{3-6}; cicloalcoxi C_{3-8}; nitro; amino; alquilamino C_{1-6}; dialquilamino C_{1-8}; cicloalquilamino C_{4-8}; ciano; carboxi; alcoxi(C_{1-5})carbonilo; alquil(C_{1-5})carboniloxi; formilo; carbamoílo; fenilo, y fenilo substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo, hidroxi, nitro, amino y ciano;
n
es 1-2;
B_{1}
es hidrógeno;
B_{2}
es hidrógeno;
m
es 0-3;
R_{2}
es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno; hidroxi; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; halo; cicloalquilo C_{3-7}; fenilo, fenilo substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluoroalquilo C_{1-6}, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1-6} y dialquilamino C_{1-6}; naftilo; naftilo substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluoroalquilo C_{1-6}, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1-6} y dialquilamino C_{1-6}; fenoxi; fenoxi substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluoroalquilo C_{1-6}, ciano y nitro; heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo; heteroarilo substituido seleccionado entre piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo, donde el substituyente es seleccionado entre alquilo C_{1-6} y halo, y heterocicloalquilo seleccionado entre pirrolidino o piperidino;
L
es seleccionado entre el grupo consistente en alquileno C_{1-8}; alquenileno C_{2-10}; alquinileno C_{2-10}; cicloalquileno C_{3-7}; cicloalquil(C_{3-7})alquileno(C_{1-4}); arilalquileno(C_{1-4}), donde el grupo arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo;
\newpage
\alpha-aminoalquileno C_{4-7};
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2 
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(N-metilen)piperidin-4-ilo;
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3 
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(N-metilen)piperazin-4-ilo;
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4 
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(N-metilen)pirrolidin-3-ilo;
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
(N-metilen)-4-acetilpiperidin-4-ilo,
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6 
\vskip1.000000\baselineskip
y (N-metilen)piperidin-4,4-diilo;
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7 
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Y
es metileno o carbonilo;
Z
es seleccionado entre el grupo consistente en:
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arilo seleccionado entre fenilo y naftilo;
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8 
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N-sulfonamido;
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9 
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N-(aril)sulfonamido, donde el grupo arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo;
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10 
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arilamido, donde el grupo arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo;
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11 
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arilureido, donde el grupo arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo;
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12 
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arilacetamido, donde el grupo arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo;
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13 
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(ariloxi)carbonilamino, donde el grupo arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo;
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14 
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2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ilo,
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15 
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y 1-aril-2,3-dihidro-4-oxoimidazol-5,5-diilo;
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16 
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R_{3}
es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-8} substituido, donde el substituyente es seleccionado entre alcoxi C_{1-8} y halo; cicloalquilo C_{3-7}; cicloalquilo C_{3-7} substituido, donde el substituyente es seleccionado entre alcoxi C_{1-8} y halo; naftilo; naftilo substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo, nitro, amino y ciano; heteroarilo, donde el grupo heteroarilo es seleccionado entre piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo, y heteroarilo substituido, donde el grupo heteroarilo es seleccionado entre piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo, donde el substituyente es seleccionado entre halo, nitro, amino y ciano;
R_{4}
es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno; alquilo C_{1-8}; alquilo C_{1-8} substituido, donde el substituyente es seleccionado entre alcoxi y halo; alcoxi C_{1-8}; alcoxi C_{1-8} substituido, donde el substituyente es halo; hidroxi; halógeno; ciano; nitro; amino; alquilamino C_{1-8}, y dialquilamino C_{1-8};
R_{5}
es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno; alquilo C_{1-8}; alquil(C_{1-8})carbonilo; aroílo, donde el grupo arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo; carbamoílo; amidino; alquilo C_{1-8}; alquil-(C_{1-8})aminocarbonilo; (arilamino)carbonilo, donde el grupo arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo, y arilalquil(C_{1-8})carbonilo, donde el grupo arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo;
R_{6}
es independientemente seleccionado entre hidrógeno y alquilo C_{1-8};
p
es 1-3;
q
es 1-3;
y sus enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que, cuando L es alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-10}, alquinileno C_{2-10}, cicloalquileno C_{3-7}, cicloalquil(C_{3-7})alquileno(C_{1-4}), arilalquileno(C_{1-4}) o \alpha-aminocicloalquileno C_{4-7}, entonces Z sea fenilo, N-sulfonamido o N-(aril)sulfonamido;
de que, cuando L es (N-metilen)piperazin-4-ilo, entonces Z sea fenilo o naftilo;
de que, cuando L es (N-metilen)pirrolidin-3-ilo o (N-metilen)piperidin-4-ilo, entonces Z sea N-sulfonamido, N-(aril)sulfonamido, 2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ilo, benzamido, fenilureido, fenilacetamido o (fenoxi)carbonilamino;
de que, cuando L es (N-metilen)-4-acetilpiperidin-4-ilo, entonces Z sea fenilo o naftilo e Y sea carbonilo, y
de que, cuando L es (N-metilen)piperidin-4,4-diilo, entonces Z sea 1-aril-2, 3-dihidro-4-oxoimidazol-5,5-diilo e Y sea carbonilo.
Tal como se usan aquí, a menos que se indique en contrario, los términos "alquilo" y "alcoxi", tanto si se usan solos o como parte de un grupo substituyente, incluyen cadenas lineales y ramificadas de 1-8 átomos de carbono. Por ejemplo, como radicales alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, 2-metil-3-butilo, 1-metil-butilo, 2-metilbutilo,neopentilo, hexilo, 1-metilpentilo y 3-metilpentilo. Los radicales alcoxi son éteres oxigenados formados a partir de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada antes descritos. El término "arilo" pretende incluir fenilo y naftilo y aroílo pretende incluir arilacilo. El término "acilo" pretende incluir alquil(C_{1-8})carbonilo). El término "halo", a menos que se indique en contrario, incluye bromo, cloro, fluoro y yodo. El término" cicloalquilo" pretende incluir grupos cicloalquilo de 3-7 átomos de carbono. En relación a los substituyentes, el término "independientemente" significa que, cuando son posibles más de uno de tales substituyentes, dichos substituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Aquellos compuestos de la presente invención que contienen un resto básico pueden convertirse en las correspondientes sales de adición de ácido por técnicas conocidas para los expertos en este campo. Como ácidos adecuados que pueden ser empleados para este fin, se incluyen el clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, p-toluensul-fónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, 2-fenoxibenzoi-co ó 2-acetoxibenzoico o la sacarina y similares. En general, las sales de adición de ácido pueden ser preparadas por reacción de la base libre de compuestos de fórmula A con el ácido y aislamiento de la sal.
Se pueden preparar composiciones farmacéuticas que contengan uno o más de los compuestos de la invención aquí descrita como principio activo mezclando íntimamente el compuesto o compuestos con un soporte farmacéutico según técnicas de composición farmacéuticas convencionales. El soporte puede adoptar una amplia variedad de formas, dependiendo de la vía deseada de administración (v.g., oral, parenteral). Así, para preparaciones orales líquidas, tales como suspensiones, elixires y soluciones, como soportes y aditivos adecuados se incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, estabilizadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y tabletas, como soportes y aditivos adecuados se incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes y similares. Las preparaciones orales sólidas pueden también ir revestidas de substancias tales como azúcares o llevar un revestimiento entérico para modular el sitio principal de absorción. Para la administración parenteral, el soporte consistirá normalmente en agua estéril y se pueden añadir otros ingredientes para aumentar la solubilidad o la conservación. También se pueden preparar suspensiones o soluciones inyectables utilizando soportes acuosos junto con aditivos apropiados.
Para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, las composiciones farmacéuticas aquí descritas contienen típicamente de 1 a aproximadamente 1.000 mg del principio activo por dosificación; se pueden administrar una o más dosis al día. La determinación de las dosis óptimas y de la frecuencia de dosificación para un estado o trastorno particular de la enfermedad está dentro de las capacidades experimentales de los entendidos en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. El rango preferido de dosis es de 1-100 mg/kg.
Como moduladores del receptor NPY5, los compuestos de Fórmula A son útiles para tratar trastornos de la alimentación, tales como la obesidad, la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa, y condiciones anormales, tales como la epilepsia, la depresión, la ansiedad y los trastornos sexuales/reproductores en los que la modulación del receptor NPY5 puede ser de utilidad. Los compuestos compiten con los ligandos endógenos NPY y PYY y posiblemente con ligandos no endógenos y se unen al receptor NPY5. Además, los compuestos demuestran actividad antagonista antagonizando la acción del NPY al unirse al receptor Y5.
Los compuestos aquí descritos son ligandos del receptor NPY5, pero no se limitan necesariamente únicamente en su acción farmacológica o biológica debido a la unión a este o a cualquier receptor copulado a neuropéptido, neurotransmisor o proteína G. Por ejemplo, los compuestos descritos pueden también sufrir unión a receptores de dopamina o de serotonina. Los compuestos aquí descritos son potencialmente útiles en la regulación de funciones metabólicas y endocrinas, particularmente las asociadas a la alimentación, y, como tales, pueden ser útiles para el tratamiento de la obesidad. Además, los compuestos aquí descritos son potencialmente útiles para modular otras funciones endocrinas, particularmente las controladas por las glándulas pituitaria e hipotalámica, y por lo tanto pueden ser útiles para el tratamiento de la anovulación/infertilidad debidas a insuficiente liberación de hormona luteinizante (LH) o a defecto en la fase lútea.
La presente invención comprende composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de Fórmula A. Además, la presente invención incluye intermediarios usados en la fabricación de los compuestos de Fórmula A.
\newpage
Como ejemplos de compuestos particularmente preferidos de compuestos de Fórmula A, se incluyen:
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Descripción detallada de la invención
Las aminas y amidas de fórmula A que constituyen esta invención son sintetizadas por varias síntesis químicas diferentes, según se señala en los Esquemas 1-26; cada ruta sintética consiste en varias operaciones químicas secuenciales, que pueden ser generalizadas como se describe a continuación.
La síntesis general consiste en las siguientes operaciones:
\bullet
Introducción del substituyente \alpha en un fenilacetonitrilo.
\bullet
Reducción a la correspondiente fenetilamina \beta-substituida.
\bullet
Acilación de la fenetilamina para obtener amidas de fórmula A.
\bullet
Reducción para producir aminas de fórmula A.
Pueden ser necesarias manipulaciones de grupos protectores en diversas etapas de las síntesis.
Se prefiere, en general, separar el producto respectivo de cada etapa del procedimiento de otros componentes de la mezcla de reacción y someterlo a purificación antes de su uso como material de partida en una etapa superior. Las técnicas de separación incluyen típicamente evaporación, extracción, precipitación y filtración. Las técnicas de purificación incluyen típicamente cromatografía en columna (Still, W.C. y col., J. Org. Chem. 1978, 43, 2921), cromatografía en capa fina, cristalización y destilación. Las estructuras de los productos finales, de los intermediarios y de los materiales de partida son confirmadas por métodos espectroscópicos, espectrométricos y analíticos, incluyendo la resonancia magnética nuclear (RMN), la espectrometría de masas ("MS") y la cromatografía líquida ("HPLC"). En las descripciones para la preparación de los compuestos de esta invención, el éter etílico, el tetrahidrofurano y el dioxano son ejemplos comunes de un solvente etéreo; el benceno, el tolueno, los hexanos y el ciclohexano son solventes hidrocarbonados típicos, y el diclorometano y el dicloroetano son solventes halohidrocarbonados representativos. En aquellos casos en los que se aísla el producto como la sal de adición de ácido, se puede obtener la base libre por técnicas conocidas para el experto en este campo. En aquellos casos en los que se aísla el producto como una sal de adición de ácido, la sal puede contener uno o más equivalentes del ácido.
Se preparan fenetilaminas substituidas (XI) por reacción de un fenilacetonitrilo apropiadamente substituido (IX) con un aril- o heteroarilaldehído en presencia de una base, tal como metóxido de sodio, en un solvente alcohólico inerte, tal como metanol, a una temperatura de desde la ambiente hasta la de reflujo, para obtener el nitrilo \alpha,\beta-insaturado (X). La posterior reducción del nitrilo (X), por ejemplo por reducción con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de óxido de platino y a una presión de desde la presión atmosférica hasta aproximadamente 100 psi, en un solvente inerte tal como un alcohol acuoso, a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo, da la fenetilamina \beta-substituida (XI). Alternativamente, la reacción del fenilacetonitrilo (X) con un haluro de arilalquilo, heteroarilalquilo o alquilo, por ejemplo, tal como bromuro de alilo, en presencia de una base, tal como metóxido de sodio o hidruro de sodio, en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo, respectivamente, a una temperatura de desde la ambiente hasta la de reflujo, da el fenilacetonitrilo \alpha-substituido (XII). La posterior reducción del nitrilo (XII), por ejemplo por hidrogenolisis, produce la fenetilamina \beta-substituida (XI)
(Esquema 1).
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Esquema 1
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20 
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Las fenetilaminas (XI) antes descritas son aciladas mediante métodos adecuados de amidación (véase Gross y Meienhofer, Eds., "The Peptides", Vols. 1-3, Academic Press, New York, NY, 1979-1981). Un ácido carboxílico es convertido en un éster activado por métodos de copulación de péptidos conocidos para los expertos en la técnica y reacciona luego con una fenetilamina (XI) para dar las correspondientes amidas.
Por ejemplo, un ácido carboxílico tal como ácido trans-4-(2-fluorobencenosulfonamido)metilciclohexa-nocarboxílico o ácido 4-(terc-butoxicarbonil)aminometil-ciclohexanocarboxílico con "HBTU" (hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) y una fenetilamina (XI) apropiada en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina, en un solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura de desde la ambiente hasta la de reflujo, para dar la amida (XIII) o la amida (XIV), respectivamente. La escisión del grupo protector BOC (butoxicarbonilo) del carbamato (XIV) con ácido trifluoroacético produce la amina libre, que es sulfonilada para obtener la amida (XIII).
Los compuestos de fenetilamina N-substituidos A de la invención son preparados por reducción de la amida (XIII) por reacción con agente reductor adecuado, tal como un complejo de borano-tetrahidrofurano o hidruro de litio y aluminio, en un solvente hidrocarbonado inerte, tal como tolueno, o un solvente etéreo, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de desde la ambiente hasta la de reflujo. El producto final puede ser aislado como sal de adición de ácido tras tratamiento con un ácido orgánico adecuado, tal como ácido trifluoroacético, o un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico (Esquema 2).
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Esquema 2
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21 
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Los compuestos de fórmula A donde Z = 2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ilo y L = (N-metilen)piperidin-4-ilo son preparados a partir de fenetilaminas (XI) y ácido [4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidin-1-il]acético (Esquemas 6-7). Por ejemplo, reacciona 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina con un éster del ácido bromoacético, tal como bromoacetato de etilo, en presencia de una base aminada, tal como diisopropiletilamina, en un solvente inerte, tal como acetonitrilo, a una temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta el reflujo, para dar [4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidin-1-il]-acetato de etilo. Este éster es sometido a hidrólisis en condiciones básicas, por ejemplo mediante tratamiento con hidróxido de sodio en una solución alcohólica, tal como metanol acuoso, para obtener, tras acidificación con un ácido inorgánico u orgánico, tal como ácido clorhídrico o acético, por ejemplo, ácido [4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidin-1-il]acético. Este ácido carboxílico reacciona directamente con fenetilaminas (XI) en presencia de una base aminada y en las condiciones de copulación de péptidos antes descritas, para dar la benzimidazolinona (XVIII) de fórmula A, en donde Y = carbonilo y L = (N-metilen)piperidin-4-ilo
(Esquema 3).
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Esquema 3
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22 
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Se preparan los compuestos de fórmula A en los que Y = metileno y L = (N-metilen)piperidin-4-ilo y Z = 2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ilo por reducción de la amida (XVIII) con un agente reductor tal como un complejo de borano-tetrahidrofura no o hidruro de litio y aluminio como se ha descrito antes. Las fenetilaminas dan las aminas análogas (XX) (Esquema 4).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 4
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23 
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Los compuestos de fórmula A en los que Y = carbonilo, L = (N-metilen)piperazin-4-ilo y Z = fenilo son preparados por reacción de una fenilpiperazina con un éster de ácido haloacético, tal como, por ejemplo, bromoacetato de etilo, en presencia de una base aminada, tal como diisopropiletilamina, en un solvente inerte tal como acetonitrilo y a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta el reflujo, para obtener (4-arilpiperazin-1-il)acetato de etilo. Este éster es sometido a hidrólisis en condiciones básicas, por ejemplo por tratamiento con hidróxido de sodio en un metanol acuoso, para obtener, tras acidificar con un ácido inorgánico u orgánico, tal como ácido clorhídrico o acético por ejemplo, ácido (4-arilpiperazin-1-il)acético. Este ácido carboxílico reacciona con fenetilaminas (XI) en presencia de una base, tal como trietilamina, por ejemplo, en las condiciones de copulación de péptidos antes descritas, para dar arilpiperidinas (XXII), respectivamente, de fórmula A en las que Y = carbonilo, L = (N-metilen)piperazin-4-ilo y Z = arilo o arilo substituido (Esquema 5).
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Esquema 5
24
Los compuestos de fórmula A en los que Y = metileno, L = (N-metilen)piperazin-4-ilo y Z = arilo son preparados por reducción de amidas (XXII) con un agente reductor, tal como un complejo de borano-tetrahidrofurano o hidruro de litio y aluminio (véase el Esquema 4), para obtener fenetilaminas (XIV), respectivamente (Esquema 6).
Esquema 6
25
La substitución de 4-arilpiperazinas con 4-arilpiperidinas en el Esquema 5 da fenetilamidas (XXVI) de fórmula A en las que L = (N-metilen)piperidin-4-ilo, Z = arilo e Y = carbonilo (Esquema 7).
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Esquema 7
26
27
Independientemente, la reducción de las amidas (XXVI) con un agente reductor, tal como un complejo de borano-tetrahidrofurano, da las aminas (XXVIII) de fórmula A en las que L = (N-metilen)piperidin-4-ilo, Z = arilo e Y = metileno (Esquema 8).
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Esquema 8
28
Los compuestos de fórmula A en los que Y = carbonilo, L = (N-metilen)pirrolidin-3-ilo y Z = N-(aril)sulfonamido son preparados por reacción de una aminopirrolidina adecuadamente protegida, tal como (3-t-butoxicarbonilamino)pirrolidina, con un éster de ácido haloacético, tal como, por ejemplo, bromoacetato de etilo, en presencia de una base aminada, tal como diisopropiletilamina, en un solvente inerte, tal como acetonitrilo, a una temperatura que varía desde la temperatura ambiente hasta el reflujo, para obtener [(3-t-butoxicarbo-nilamino)pirrolidin-1-il]acetato de etilo. Se somete este éster a hidrólisis en condiciones básicas, por ejemplo mediante tratamiento con hidróxido de sodio en un metanol acuoso, para obtener, tras acidificación con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico o acético, por ejemplo, ácido [(3-t-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il]acético. Este ácido carboxílico reacciona con fenetilaminas (XI) en presencia de una base, tal como trietilamina, por ejemplo, en las condiciones de copulación de péptidos antes descritas, para dar fenetilamidas (XXX), respectivamente. El tratamiento posterior con un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácido trifluoroacético y ácido clorhídrico, por ejemplo, produce las aminas terminales libres (XXXII). Estos materiales son sulfonilados por reacción con haluros de sulfonilo, tales como cloruro de bencenosulfonilo, por ejemplo, en presencia de una base, para obtener fenetilamidas (XXXIV) (Esquema 9).
Esquema 9
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29
30 
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Independientemente, la reducción de las amidas (XXXIV) con un agente reductor, tal como un complejo de borano-tetrahidrofurano, da las aminas (XXXVI de fórmula A en las que L = (N-metilen)pirrolidin-3-ilo, Z = sulfonamido o (aril)sulfonamido e Y = metileno (Esquema 10).
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Esquema 10
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Se preparan tetralinamidas y fenetilamidas de fórmula A en donde Y = carbonilo, L = (N-metilen)pirrolidin-3-ilo y Z = benzamido, fenilureido, fenilacetamido y fenoxicarbonilamino (o butoxicarbonilamino) por reacción de aminas (XXXII) en un solvente inerte a una temperatura de desde la ambiente hasta el reflujo, en presencia de una base, tal como una amina o un hidróxido, con un haluro de aroílo, un isocianato de arilo, un haluro de aril-acetilo o un cloroformiato, tal como cloroformiato de fenilo (o dicarbonato de di-terc-butilo), para obtener benzamidas (XXXXI), fenilureas (XXXXII), fenilacetamidas (XXXXIII) y fenilcarbamato (XXXXIV), respectivamente (Esquema 11).
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Se preparan compuestos de fórmula A en los que Y = metileno, L = N-(metilen)pirrolidin-3-ilo y Z = benzamido, fenilureido, fenilacetamido y fenilcarbonilamino (o butoxicarbonilamino) reduciendo las amidas (XXXII) a aminas (XXXXVI) mediante tratamiento con un agente reductor, tal como un complejo de borano-tetrahidrofurano o hidruro de litio y aluminio. Las aminas (XXXXVI) reaccionan posteriormente con un haluro de aroílo, un isocianato de arilo, un haluro de arilacetilo o un cloroformiato de arilo (o carbonato, tal como carbonato de di-terc-butilo), en presencia de una base y en un solvente inerte según se describe en el Esquema 11, para dar benzamidas (XXXXXI), fenilureas (XXXXXII), fenilacetamidas (XXXXXIII) y fenilcarbamatos (XXXXXIV), respectivamente (Esquemas 12-13).
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Esquema 12
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Esquema 13
200
La substitución con una aminopiperidina apropiadamente protegida, tal como (4-t-butoxicarbonilamino)-piperidina, de la (3-t-butoxicarbonilamino)pirrolidina en los Esquemas 9-13 da los compuestos de fórmula A en los cuales L = (N-metilen)piperidin-4-ilo, Y = metileno o carbonilo y Z = N-(aril)sulfonamido, sulfonamido, benzamido, fenilureido, fenilacetamido o (fenoxi)carbonilamino.
Se preparan compuestos de fórmula A en los que Y = carbonilo, L = (N-metilen)piperidin-4,4-diilo y Z = 1-aril-2,3-dihidro-4-oxoimidazol-5,5-diilo por reacción de 1-aril-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona con un éster de ácido haloacético, tal como bromoacetato de etilo, en presencia de una base aminada, tal como diisopropiletilamina, en un solvente inerte, tal como acetonitrilo, y a una temperatura de desde la ambiente hasta el reflujo, para obtener (1-aril-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona-8-il)acetato de etilo. Se somete este éster a hidrólisis en condiciones básicas, por ejemplo por tratamiento con hidróxido de sodio en una solución alcohólica, tal como metanol acuoso, para obtener, tras acidificación con un ácido inorgánico u orgánico, tal como ácido clorhídrico o acético, por ejemplo, ácido (1-aril-1,3,8-triazaespiro-[4,5]decan-4-ona-8-il)acético. Este ácido reacciona directamente con fenetilaminas (XI) en presencia de una base, tal como trietilamina, por ejemplo, en las condiciones de copulación de péptidos antes descritas, para dar fenetilamidas (XXXXXVI), respectivamente, de fórmula A en las que Y = carbonilo, L = (N-metilen)piperidin-4,4-diilo y Z = 1-aril-2,3-dihidro-4-oxoimidazol-5,5-diilo (Esquema 14).
Esquema 14
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Se preparan compuestos de fórmula A en los que L = (N-metilen)-4-acetilpiperidin-4-ilo y Z = fenilo por reacción de 4-acetil-4-fenilpiperidina con un éster de ácido haloacético, tal como, por ejemplo, bromoacetato de etilo, en presencia de una base aminada, tal como diisopropiletilamina, en un solvente inerte, tal como acetonitrilo, a una temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta el reflujo, para obtener [(4-acetil-4-fenilpiperidin-1-il]acetato de etilo. Se somete este éster a hidrólisis en condiciones básicas, por ejemplo por tratamiento con hidróxido de sodio en un metanol acuoso, para obtener, tras acidificación con un ácido inorgánico u orgánico, tal como ácido clorhídrico o acético, por ejemplo, ácido [(4-acetil-4-fenilpiperidin-1-il]acético. Este ácido carboxílico reacciona con fenetilaminas (XI) en presencia de una base, tal como trietilamina, por ejemplo, en las condiciones de copulación de péptidos antes descritas, para dar (fenetilamido)arilpiperidinas (XXXXXVIII), respectivamente, de fórmula A en las cuales Y = carbonilo, L = (N-metilen)-4-acetilpiperidin-4-ilo y Z = fenilo (Esquema 15).
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Esquema 15
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Se pueden preparar otros compuestos de esta invención que tengan la fórmula A usando los métodos aquí descritos; las modificaciones de los protocolos experimentales antes descritos son conocidas u obvias o están dentro de la capacidad de los expertos en la técnica. Los intermediarios de fenetilaminas (XI) son accesibles a partir de fenilacetonitrilos usando los métodos de la literatura (Jounral, Hawes y Wibberley, J. Chem. Soc. C. 1966, 315 y 320; véanse también J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 5954, y Synthesis 1997, 11, 1268) y pueden ser usados para preparar compuestos de fórmula A en los cuales B_{1} y B_{2} son ambos hidrógeno (Esquema 1). Se pueden obtener compuestos en los que varía(n) el/los grupo(s) R_{1} usando la química antes descrita; en algunos casos, se usan manipulaciones de grupos protectores y éstas son obvias o conocidas para los expertos en la técnica. Como ejemplos, se incluyen el enmascaramiento de un grupo amino como un carbamato, una amida o una ftalamida y el enmascaramiento de un grupo hidroxilo como un éter o un éster. Se puede disponer de otros substituyentes R_{1} a través de manipulaciones de grupos funcionales, tales como, por ejemplo, la reducción de un grupo nitro a una amina o la deshidratación de una amida a un
nitrilo.
Se consigue fácilmente la variación del grupo R_{2} usando benzaldehídos, naftilaldehídos y heteroarilcarboxaldehídos substituidos, o usando haluros alquílicos, alquilénicos, alquinílicos y bencílicos, o usando haluros de fenoxialquilo y haloalquilo en el Esquema 1. Los compuestos en los que el grupo L varía derivan de piperazinas, piperidinas o pirrolidinas, según se describe en los Esquemas 3, 5, 7, 9 y 14. Los compuestos en los que L es alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno o cicloalquilalquileno derivan de ácidos aminocarboxílicos, tales como ácido aminohexanoico, ácido aminohexenoico o ácido aminohexinoico. Los compuestos en los que L es \alpha-aminoalquileno derivan de aminoácidos, tales como lisina, que pueden ser usados en forma racémica o enantiomérica.
Los compuestos de fórmula A en los que Z es sulfonamido o (aril)sulfonamido, en donde varía el grupo R_{3} o el R_{4}, son accesibles por sulfonilación; existen centenares de haluros de sulfonilo o de ácidos sulfónicos comercializados y más que son conocidos. Los compuestos de fórmula A en los que Z es sulfonamido o (aril)sulfo-namido, en donde el substituyente R_{3} es heteroarilo, pueden ser preparados substituyendo con un sulfonilcloruro de piridinilo, tienilo o furilo una bencenosulfonamida según se describe en el Esquema 2. De forma similar, se pueden usar haluros de alquilsulfonilo y cicloalquilsulfonilo, solos o en presencia de un agente activante, tal como un ácido de Lewis, para preparar sulfonamidas de fórmula A en las que el substituyente R_{3} es alquilo o cicloalquilo, respectivamente. Se obtienen compuestos en los que Z es fenilo o arilo directamente a partir de arilpiperazinas y arilpiperidinas, como se describe en los Esquemas 5 y 7, respectivamente; se conocen o dispone comercialmente de centenares de arilpiperazinas y arilpiperidinas y se pueden usar para preparar los compuestos de esta invención. Se preparan compuestos de fórmula A en los que Z es benzamido, fenilureido, fenilacetamido o (fenoxi)carbonilamino a partir de haluros de aroílo, isocianatos, haluros de fenilacetilo y cloroformiatos, según se describe en los Esquemas 11 y 13, y se dispone comercialmente o conocen centenares de reactivos de estos tipos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos describen la invención con mayor detalle y pretenden ilustrar la invención, pero no limitarla. Todos los compuestos fueron identificados por una variedad de métodos, incluyendo la espectroscopia de resonancia magnética nuclear, la espectrometría de masas y, en algunos casos, la espectroscopia de infrarrojos y el análisis elemental. Se dan los datos de la resonancia magnética nuclear (RMN 300 MHz) en partes por millón campo abajo del tetrametilsilano. Se dan los datos de los espectros de masas en unidades de masa/carga (m/z). A menos que se indique en contrario, los materiales usados en los ejemplos fueron obtenidos de fuentes comerciales fácilmente asequibles o fueron sintetizados por métodos estándar conocidos para los expertos en la técnica.
Ejemplos 1-2
Clorhidrato de trans-N-[2-(4-fluorofenil)-3-(3-piridinil)propil]-4-[((2-fluorofenilsulfonil)amino)metil]-1-ciclohexanamida 26 Bisclorhidrato de trans-N-[[[2-(4-fluorofenil)-3-(3-piridinil)propil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]-2-fluorobencenosulfonamida 27
A. Se añadió sodio metálico (0,71 g, 30,9 mmol) a metanol (75 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta consumirse el sólido. En este momento, se añadió 4-fluorofenilacetonitrilo (3,5 ml, 29,3 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió 3-piridinacarboxaldehído (2,77 ml, 29,3 mmol) y se calentó la solución resultante a reflujo durante 2 h. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N (16 ml, 32 mmol). Se evaporó el solvente a vacío y se repartió el residuo resultante entre agua (\sim200 ml) y diclorometano (\sim200 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó el solvente a vacío, para obtener 2-(4-fluorofenil)-3-piridin-3-ilacrilonitrilo 24 como un sólido incoloro (6,11 g, 93%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,16 (t, 2H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,66-7,70 (m, 2H), 8,47 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,84 (s, 1H); MS m/e 225 (MH^{+}).
B. Una suspensión de 2-(4-fluorofenil)-3-piridinil-3-acrilonitrilo 24 (1,5 g, 6,68 mmol) y óxido de platino(IV) (0,51 g, 2,24 mmol) en etanol (60 ml) y agua (15 ml) reaccionó con hidrógeno gaseoso a una presión de 65 psi durante 6 h. Se eliminó el catalizador por filtración y se evaporó el solvente a vacío. Se disolvió el residuo en éter dietílico (50 ml) y se eliminó la pequeña cantidad de material insoluble por filtración. Se trató la solución etérea con cloruro de hidrógeno 1 N en éter dietílico (20 ml). Precipitó un sólido amarillo, que fue recogido por filtración y lavado generosamente con éter dietílico, para obtener la sal bisclorhidrato de \beta-(3-piridinilmetil)-4-fluorofenetilamina 25 como un sólido amarillo claro (1,67 g, 82%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,03-3,21 (m, 4H), 3,44-3,53 (m, 1H), 7,13 (t, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,93 (t, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,42 (s amplio, 3H), 8,72-8,80 (m, 2H); MS m/e 231
(MH^{+}).
C. Se agitó una solución de hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3, 3-tetrametiluronio ("HBTU") (1,03 g, 2,57 mmol), ácido trans-4-[(2-fluorofenil)sulfonilaminometil]ciclohexanocarboxílico (1,20 g, 2,57 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,9 ml, 11,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió diclorhidrato de 2-(4-fluorofenil)-3-piridin-3-ilpropilamina 25 (0,75 g, 2,47 mmol) y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua (\sim100 ml) y se extrajo el producto en diclorometano (\sim100 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (3 x 100 ml), se concentró y se purificó el residuo resultante por cromatografía instantánea usando metanol (5-10%) y trietilamina (0,5%) en diclorometano como eluyente, para obtener la ciclohexanamida deseada como un aceite. Se disolvió este material en éter dietílico (\sim50 ml) y se trató con cloruro de hidrógeno 1 N en éter dietílico. Se formó un sólido incoloro, que fue recogido por filtración, lavado con éter y secado a vacío, para obtener clorhidrato de N-[2-(4-fluorofenil)-3-(3-piridinil)propil]-4-[( (2-fluorofenilsulfonil)amino)metil]ciclohexanamida 26 como un sólido incoloro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,69-0,83 (m, 2H), 1,07-1,19 (m, 3H), 1,52-1,71 (m, 4H), 1,94 (t, 1H), 2,66 (s amplio, 2H), 2,99-3,10 (m, 1H), 3,17-3,43 (m, 4H), 7,07 (t, 2H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,35-7,47 (m, 2H), 7,66-7,95 (m, 5H), 8,28 (d, 1H) y 8,74 (s amplio, 2H); MS m/e 528 (MH^{+})
(Figura 1).
D. Se repartió el clorhidrato de N-[2-(4-fluoro-fenil)-3-(3-piridinil)propil]-4-[ ((2-fluorofenilsulfonil)amino)metil]ciclohexanamida 26 entre una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y diclorometano. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente a vacío, para obtener la base libre como un aceite. Se disolvió este aceite (0,5 g, 0,944 mmol) en tetrahidrofurano (\sim20 ml) y se añadió la solución resultante gota a gota a una solución de borano (4,0 mmol) en tetrahidrofurano (14 ml) a temperatura ambiente. Se calentó la solución a reflujo durante 2 h. Se enfrió la mezcla resultante hasta la temperatura ambiente y se añadieron varias gotas de agua hasta que se hubo consumido el borano no reaccionado. Se añadió una solución 4 N de ácido clorhídrico (2 ml) y se calentó la solución a reflujo durante 45 min. Después de haberse enfriado la solución, se añadió hidróxido de sodio acuoso 3 N (2,7 ml) y se concentró la mezcla a vacío. Se repartió el residuo entre agua (\sim50 ml) y diclorometano (\sim50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente a vacío. Se disolvió el residuo en éter dietílico (\sim20 ml) y se trató con cloruro de hidrógeno 1 N en éter dietílico (\sim4 ml). Se recogió el precipitado incoloro por filtración, se lavó generosamente con éter dietílico y se secó a vacío, para obtener bisclorhidrato de trans-N-[[[2-(4-fluorofenil)-3-(3-piridinil)propil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil] -2-fluorobencenosulfonamida 27 (0,371 g, 67%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,70-0,87 (m, 4H), 1,22-1,36 (s amplio, 1H), 1,64-1,88 (m, 6H), 2,65-2,77 (m, 3H), 2,99-3,33 (m, 3H), 3,54-3,70 (m, 2H), 7,13 (t, 2H), 7,24-7,34 (m, 2H), 7,37-7,48 (m, 2H), 7,67-7,87 (m, 3H), 7,96 (t, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,03 (s amplio, 1H) y 9,24 (s amplio, 1H); MS m/e 514 (MH^{+})
(Figura 1).
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Ejemplo 3
Bistrifluoroacetato de N-[2-(4-fluorofenil)-3-(3-piridinil)propil]-4-[(2-fluorofenilsulfonil)amino]-1-piperidinacetamida 30
A. Se agitó una solución de ácido [4-(1,1-dimetiletoxi)carbonilaminopiperidin-1-il]acético (0,5 g, 1,94 mmol), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,73 g, 1,94 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,71 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió diclorhidrato de \beta-(3-piridinilmetil)-4-fluorofenetilamina 25 (0,586 g, 1,94 mmol) y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 24 h. Se vertió la solución en una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (\sim100 ml) y se extrajo el producto en diclorometano ((\sim100 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (5 x \sim100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el solvente a vacío para obtener la piperidinacetamida 28 como un aceite, 0,52 g (57%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,98-1,25 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,71-1,79 (m, 2H), 2,05-2,17 (m, 2H), 2,41-2,50 (m, 2H), 2,75-3,00 (m, 3H), 3,04-3,17 (m, 1H), 3,33-3,47 (m, 2H), 3,72-3,83 (m, 1H), 4,36 (s amplio, 1H), 6,93-7,14 (m, 7H), 7,25 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,39 (d, 1H); MS m/e 471 (MH^{+}).
B. Se trató una solución de la piperidinacetamida 28 (0,46 g, 0,977 mmol) en diclorometano (6 ml) con ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporó el solvente a vacío. Se disolvió el residuo en 1,2-dicloroetano (\sim10 ml) y se evaporó el solvente a vacío (repitiendo dos veces para eliminar el ácido trifluoroacético residual), para obtener la 4-amino-1-piperidinacetamida 29 como una sal tristrifluoroacetato, aislada como un cristal ámbar, 0,66 g (95%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}); MS m/e 371 (MH^{+}).
C. Se añadió cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo (25 mg, 126 mmol) a una solución de la 4-amino-1-piperidinacetamida 29 (82 mg, 0,115 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,575 mmol) en acetonitrilo (1 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h y luego se añadió agua (0,30 ml) y se aplicó la solución a una columna de fase invertida C_{18} para purificación por HPLC. Se eluyó la columna con un gradiente de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético, para obtener bistrifluoroacetato de N-[2-(4-fluorofenil)-3-(3-piridinil)propil]-4-[(2-fluorofenilsulfonil)amino]-1-piperidinacetamida 30 como un sólido incoloro, 28 mg (32%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,70-1,85 (m, 4H), 2,91-3,47 (m, 10H), 3,66-3,80 (m, 2H), 7,07 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,38-7,50 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,71-7,85 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,60 (s, 1H); MS m/e 529 (MH^{+}) (Figura 2).
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\newpage
Como compuestos adicionales de esta invención que fueron preparados usando los protocolos experimentales antes descritos, se incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
Datos de los espectros de masas de los compuestos
39 
\newpage
Ensayos in vitro Ensayo de centrifugación HTS de NPY5
Se evaluaron los compuestos descritos en esta invención en cuanto a su unión al receptor del neuropéptido Y5 humano.
Transfección estable
Se insertó el ADNc del receptor NPY5 humano (número de acceso Genbank U66275) en el vector pClneo (Invitrogen) y se transfectó en células de riñón embrionario humano (HEK-293) por el método del fosfato de calcio (Cullen 1987). Se seleccionaron células establemente transfectadas con G-418 (600 \mug/ml). Las células establemente transfectadas sirvieron como fuente de membranas para el ensayo de unión a los receptores NPY5.
Preparación de membranas
Se cultivaron células HEK293 transfectadas con NPY5 hasta la confluencia en placas de cultivo de 150 cm^{2}. Se lavaron las células una vez con solución salina tamponada con fosfatos (Cat. Gibco # 14040-133). Se incubaron entonces las células en solución salina tamponada con fosfato sin calcio y sin magnesio, suplementada con EDTA 2 mM. Se incubaron las células durante 10 minutos a temperatura ambiente y se recogieron las células pipeteando repetidamente. Las células formaron pellas y fueron luego congeladas a -80 hasta necesitarlas. Se homogeneizaron las pellas congeladas con un Polytron a toda velocidad durante 12 segundos en un tampón de homogeneización (Tris HCl 20 mM, EDTA 5 mM, pH 7,4). Se centrifugaron los homogenados durante 5 minutos a 4ºC a 200 g. Se transfirieron los sobrenadantes a tubos Corex y se centrifugaron durante 25 minutos a 28.000 g. Se resuspendieron las pellas en Binding (HEPES 20 mM, NaCl 10 mM, KH_{2}PO_{4} 0,22 mM, CaCl_{2} 1,3 mM, MgSO_{4} 0,8 mM, pH 7,4). Se mantuvieron las membranas sobre hielo hasta su utilización.
Se usó un ensayo de unión, conocido para los expertos en la técnica, en el que los compuestos de fórmula A compiten con ^{125}I-PYY por la unión a las membranas celulares. En términos sencillos, menos ^{125}I-PYY unido a las membranas implica que un compuesto es un buen inhibidor (competidor). Se determina el ^{125}I-PYY unido por centrifugación de las membranas, aspirando el sobrenadante, eliminando por lavado el ^{125}I-PYY residual y contando a continuación la muestra unida en un contador \gamma.
Procedimiento para el ensayo de unió de radioligandos
Se prepararon los compuestos de ensayo como stocks 10x en tampón de unión y se añadieron primeramente a tubos de ensayo (viales de RIA, Sarstedt). Se pipetean 20 \mul de cada stock de compuesto 10x en viales y se añaden 80 \mul de ^{125}I-PYY (número de catálogo NEN NEX240), que ha sido diluido a una concentración de 200 pM en BSA al 0,25% en tampón de unión, a los tubos de compuestos (la concentración final de ^{125}I-PYY es de 80 pM). Se añaden a cada tubo 100 \mul de membranas y se agita la mezcla pipeteando 2 veces. Se incuban las muestras durante 1 h a temperatura ambiente. Se centrifugan entonces placas de vaciado de aluminio (Sarstedt) que contienen los viales durante 10 minutos a 3.200 rpm en una Sorvall RT6000. Se aspira luego el sobrenadante. Se añaden a cada vial 400 \mul de PBS y se aspira esto de nuevo. Se ponen entonces los viales en un tubo de soporte de polipropileno de 12x75 y se cuentan en un contador gamma (Packard). Se determina la unión no específica en presencia de NPY 300 nM. Se calcula el porcentaje de inhibición de la unión de ^{125}I-PYY restando la unión no específica de las muestras de ensayo (compuesto (I)), tomando estos recuentos y dividiendo por la unión total y multiplicando por 100. Se calculan los valores de la concentración mínima inhibitoria (CI_{50}) de los compuestos que muestran una inhibición apreciable de la unión de ^{125}I-PYY obteniendo los valores del porcentaje de inhibición de la unión de ^{125}I-PYY a diferentes concentraciones del compuesto de ensayo y usando un programa de gráficos, tal como GraphPad Prism (San Diego, CA), para calcular la concentración de compuesto de ensayo que inhibe en un cincuenta por ciento la unión de ^{125}I-PYY (Tabla 4). Estas operaciones son conocidas para los expertos en la técnica.
\newpage
TABLA 2
Afinidades de unión de los Compuestos A por el receptor NPY Y5 humano (expresadas como % de inhibición de la unión de ^{125}I-PYY)
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
# % Inh. @ 3 \muM % Inh. @ 300 nM
86 91 88
87 96 97
88 103 104
89 100 103
90 88 93
91 100 104
92 104 92
94 98 93
95 102 96
96 98 91
Ensayos in vivo
Modelo de alimentación en roedores:
Medición de la ingestión de alimento en ratas privadas de alimento
Se albergan ratas Long-Evans machos (180-200 gramos) individualmente y se las mantiene con un protocolo de alimentación de una vez al día (es decir, de 10 a.m. hasta 4 p.m.) durante cinco días después de una cuarentena para permitir que los animales se aclimaten a la alimentación con un alimento en polvo (Harina de Roedores Certificada #5002 PMI) durante el tiempo asignado. Se hace que este alimento esté disponible en un recipiente abierto, anclado a la jaula mediante un alambre, con una tapa de pistón metálica que cubre el alimento para minimizar el derramamiento. El agua está disponible ad libitum.
Se mantiene a los animales en ayunas durante 18 horas antes de la prueba. Al final del período de ayunas, se administran a los animales o bien los compuestos de la invención, o bien vehículo. Se administran el vehículo y los compuestos de ensayo por vía oral (5 ml/kg) 60 minutos antes del experimento, o 30 minutos antes cuando se dan por vía subcutánea (1 ml/kg) o intraperitoneal (1 ml/kg). Los compuestos de la invención son administrados oralmente como una suspensión en metilcelulosa acuosa al 0,5%-Tween 80 al 0,4%, o intraperitonealmente como una solución o suspensión en PEG 200; las concentraciones de los compuestos varían típicamente entre 1 mg/kg y 100 mg/kg, preferiblemente entre 10 y 30 mg/kg. Se mide la ingestión de alimento a las 2, 4 y 6 horas de la administración pesando el recipiente especial que contiene el alimento antes del experimento y a los tiempos especificados. Tras completarse el experimento, se concede a todos los animales un período de limpieza de una semana antes de estudiarlos de nuevo.
Se calcula el porcentaje de reducción del consumo de alimento restando los gramos de alimento consumido por el grupo tratado de los gramos de alimento consumido por el grupo control, dividido por los gramos de alimento consumido por el grupo control y multiplicado por 100.
% Cambio = \frac{Tratamiento - \text{Vehículo}}{\text{Vehículo}} x 100
Un valor negativo indica una reducción en el consumo de alimento y un valor positivo indica un aumento en el consumo de alimento.
Consumo de alimento (gramos)
Compuesto Dosis (mg/Kg) 2 h 4 h 6 h 2-6 h
(# ratas) (%cambio) (%cambio) (%cambio) (%cambio)
Vehículo PEG-2000 N=6 8,85 g 13,97 g 22,85 g 14,00 g
70 30(i.p.) 1,30 g 3,44 g 6,14 g 4,84 g
N=7 (-85,3%) (-75,4%) (-73,1%) (-64,4%)

Claims (7)

1. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{1}
es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo C_{1-8}; alquilo C_{1-8} substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo; alcoxi C_{1-8}; alcoxi C_{1-8} substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo; trifluoroalquilo; alquiltío C_{1-8}; alquiltío C_{1-8} substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo, trifluoroalquilo C_{1-8} y alcoxi C_{1-8}; cicloalquilo C_{3-6}; cicloalcoxi C_{3-8}; nitro; amino; alquilamino C_{1-6}; dialquilamino C_{1-8}; cicloalquilamino C_{4-8}; ciano; carboxi; alcoxi(C_{1-5})carbonilo; alquil(C_{1-5})carboniloxi; formilo; carbamoílo; fenilo, y fenilo substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo, hidroxi, nitro, amino y ciano;
n
es 1-2;
B_{1}
es hidrógeno;
B_{2}
es hidrógeno;
m
es 0-3;
R_{2}
es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno; hidroxi; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; halo; cicloalquilo C_{3-7}; fenilo, fenilo substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluoroalquilo C_{1-6}, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1-6} y dialquilamino C_{1-6}; naftilo; naftilo substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluoroalquilo C_{1-6}, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1-6} y dialquilamino C_{1-6}; fenoxi; fenoxi substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluoroalquilo C_{1-6}, ciano y nitro; heteroarilo seleccionado entre piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo; heteroarilo substituido seleccionado entre piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo, donde el substituyente es seleccionado entre alquilo C_{1-6} y halo, y heterocicloalquilo seleccionado entre pirrolidino o piperidino;
L
es seleccionado entre el grupo consistente en alquileno C_{1-8}; alquenileno C_{2-10}; alquinileno C_{2-10}; cicloalquileno C_{3-7}; cicloalquil(C_{3-7})alquileno(C_{1-4}); arilalquileno(C_{1-4}), donde el grupo arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo;
\alpha-aminoalquileno C_{4-7};
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\newpage
(N-metilen)piperidin-4-ilo;
43
(N-metilen)piperazin-4-ilo;
44
(N-metilen)pirrolidin-3-ilo;
45
(N-metilen)-4-acetilpiperidin-4-ilo,
46
y (N-metilen)piperidin-4,4-diilo;
47
Y
es metileno o carbonilo;
Z
es seleccionado entre el grupo consistente en:
arilo seleccionado entre fenilo y naftilo;
48
N-sulfonamido;
49
N-(aril)sulfonamido, donde el grupo arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo;
50
arilamido, donde el grupo arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo;
51
arilureido, donde el grupo arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo;
52
arilacetamido, donde el grupo arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo;
53
(ariloxi)carbonilamino, donde el grupo arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo;
54
2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ilo,
55
y 1-aril-2,3-dihidro-4-oxoimidazol-5,5-diilo;
56
R_{3}
es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-8} substituido, donde el substituyente es seleccionado entre alcoxi C_{1-8} y halo; cicloalquilo C_{3-7}; cicloalquilo C_{3-7} substituido, donde el substituyente es seleccionado entre alcoxi C_{1-8} y halo; naftilo; naftilo substituido, donde el substituyente es seleccionado entre halo, nitro, amino y ciano; heteroarilo, donde el grupo heteroarilo es seleccionado entre piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo, y heteroarilo substituido, donde el grupo heteroarilo es seleccionado entre piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo, donde el substituyente es seleccionado entre halo, nitro, amino y ciano;
R_{4}
es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno; alquilo C_{1-8}; alquilo C_{1-8} substituido, donde el substituyente es seleccionado entre alcoxi y halo; alcoxi C_{1-8}; alcoxi C_{1-8} substituido, donde el substituyente es halo; hidroxi; halógeno; ciano; nitro; amino; alquilamino C_{1-8}, y dialquilamino C_{1-8};
R_{5}
es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno; alquilo C_{1-8}; alquil(C_{1-8})carbonilo; aroílo, donde el grupo arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo; carbamoílo; amidino; alquilo C_{1-8}; alquil-(C_{1-8})aminocarbonilo; (arilamino)carbonilo, donde el grupo arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo, y arilalquil(C_{1-8})carbonilo, donde el grupo arilo es seleccionado entre fenilo y naftilo;
R_{6}
es independientemente seleccionado entre hidrógeno y alquilo C_{1-8};
p
es 1-3;
q
es 1-3;
y sus enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que, cuando L es alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-10}, alquinileno C_{2-10}, cicloalquileno C_{3-7}, cicloalquil(C_{3-7})alquileno(C_{1-4}), arilalquileno(C_{1-4}) o \alpha-aminocicloalquileno C_{4-7}, entonces Z sea fenilo, N-sulfonamido o N-(aril)sulfonamido;
de que, cuando L es (N-metilen)piperazin-4-ilo, entonces Z sea fenilo o naftilo;
de que, cuando L es (N-metilen)pirrolidin-3-ilo o (N-metilen)piperidin-4-ilo, entonces Z sea N-sulfonamido, N-(aril)sulfonamido, 2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ilo, benzamido, fenilureido, fenilacetamido o (fenoxi)carbonilamino;
de que, cuando L es (N-metilen)-4-acetilpiperidin-4-ilo, entonces Z sea fenilo o naftilo e Y sea carbonilo, y
de que, cuando L es (N-metilen)piperidin-4,4-diilo, entonces Z sea 1-aril-2,3-dihidro-4-oxoimidazol-5,5-diilo e Y sea carbonilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 para uso en terapia.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó de la reivindicación 2, donde R_{1} es H, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, halo, alcoxi substituido, hidroxi, trifluoroalquilo, nitro, amino, alquilamino, cicloalquilamino, ciano, carboxi, cicloalquilo, fenilo y fenilo substituido;
R_{2}
es H, hidroxi, alquilo, alquilo substituido, halo, heterocicloalquilo, heteroarilo, fenilo, fenilo substituido, naftilo y naftilo substituido;
B_{1}
es hidrógeno;
B_{2}
es hidrógeno;
Y
es metileno o carbonilo;
Z
es seleccionado entre el grupo consistente en arilo, arilo substituido, N-sulfonamido, N-(aril)sulfonamido, N-(aril)sulfonamido substituido, arilamido, arilamido substituido, arilureido, arilureido substituido, arilacetamido, arilacetamido substituido, (ariloxi)-carbonilamino, (ariloxi)carbonilamino substituido, 2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ilo, 2, 3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ilo substituido, 1-aril-2,3-dihidro-4-oxoimidazol-5,5-diilo y 1-aril-2,3-dihidro-4-oxoimiazol-5, 5-diilo substituido;
L
es alquileno C_{1-8}, alquenileno C_{2-10}, alquinileno C_{2-10}, cicloalquileno C_{3-7}, cicloalquil(C_{3-7})alquileno(C_{1-4}), arilalquileno(C_{1-4}), \alpha-aminoalquileno C_{4-7}, (N-metilen)piperidin-4-ilo, (N-metil)piperidin-4-ilo substituido, (N-metilen)piperazin-4-ilo, (N-metilen)pirrolidin-3-ilo, (N-metilen)-4-acetilpiperidin-4-ilo y (N-metilen)piperidin-4,4-diilo,
n
es 1-2;
m
es 1-3;
p
es 1-3, y
q
es 1-3.
\newpage
4. Un compuesto de la reivindicación 1 ó de la reivindicación 2 seleccionado entre el grupo consistente en:
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
58
59
5. Un compuesto de la reivindicación 1 ó de la reivindicación 2 seleccionado entre el grupo consistente en:
clorhidrato de trans-N-[2-(4-fluorofenil)-3-(3-piridinil)-propil]-4-[((2-fluorofenilsulfonil)amino)-metil]-1-ciclohexanamida,
bisclorhidrato de trans-N-[[[2-(4-fluorofenil)-3-(3-piridinil)propil]amino]metil] -4-ciclohexil]metil]-2-fluorobencenosulfonamida y
bistrifluoroacetato de N-[2-(4-fluorofenil)-3-(3-piridinil)propil]-4-[(2-fluorofenilsulfonil)amino]-1-piperidinacetamida.
6. Una composición farmacéutica consistente en una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó una composición farmacéutica de la reivindicación 6 para el tratamiento de trastornos o enfermedades asociadas al receptor NPY subtipo 5, tales como estados de enfermedad causados por trastornos de la ingestión de alimentos, obesidad, bulimia nerviosa, diabetes, pérdida de memoria, ataques epilépticos, migraña, alteraciones del sueño, dolor, trastornos sexuales/reproductores, depresión o ansiedad.
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