DE3781627T2 - Indanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte. - Google Patents
Indanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte.Info
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Indan-Derivate, ihr Herstellungsverfahren, die auf diese Weise erhaltenen neuen Zwischenprodukte, ihre Anwendung als Medikamente und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
- Die Erfindung hat die Verbindungen der Formel I:
- zum Gegenstand, in der R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und in der R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R&sub1; und R&sub2; gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring mit zwischen 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, der gegebenenfalls ein Heteroatom wie ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein Stickstoffatom enthalten kann und in der A und B derart sind, daß einer der Substituenten A oder B ausgewählt ist aus:
- - der Gruppe der Formel
- worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, Z eine lineare Alkylenkette -(CH&sub2;)n-, worin n eine ganze Zahl, die zwischen 0 und 5 variieren kann, darstellt, oder eine verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -CH&sub2;-O- ist, X, X' und X'', gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Monoalkyl- oder Dialkylamino- oder Sulfoamino-Gruppe darstellen und der andere der Substituenten A oder B ausgewählt ist unter
- - der Gruppe der Formel
- worin R&sub3; und R&sub4;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, oder R&sub3; und R&sub4; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 bis 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthält, wobei das Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, mit der Maßgabe, daß R&sub6; keine Methoxygruppe bedeutet, wenn R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellen, B einen Pyrrolidinylrest bedeutet und A ein 2,3-Dichlor-N-methylbenzen-acetamid-Rest ist, wobei die Verbindungen der Formel I in sämtlichen möglichen enantiomeren oder diastereoisomeren Formen und in Form der Additionssalze mit Säuren vorliegen können.
- Wenn R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub6;, R, X, X' und X'' einen Alkylrest darstellen, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropyl-Rest, aber diese Substituenten können ebenfalls einen n-Butyl-, Isobutyl- oder n-Pentyl- Rest bedeuten.
- Wenn R&sub1; und R&sub2; gemeinsam einen Cycloalkylrest bilden, handelt es sich um einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Rest.
- Wenn R&sub1; und R&sub2; gemeinsam einen Cycloalkylrest mit einem Sauerstoffatom, Schwefelatom oder Stickstoffatom bilden, handelt es sich um einen Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiapyranyl- oder Piperidinyl-Rest.
- Wenn Z eine Gruppe -(CH&sub2;)-, darstellt, ist n vorzugsweise 0 oder 1.
- Wenn Z eine verzweigte Alkylenkette darstellt, handelt es sich vorzugsweise um eine Kette, die durch ein oder mehrere Methyl- oder Ethyl-Reste substituiert ist. Es handelt sich beispielsweise um die Ketten 1,1-Ethandiyl; 1-Methyl-1,2- ethandiyl; 1-oder 2-Methyl-1,2-propandiyl oder 1-Ethyl-1,2-ethandiyl.
- Wenn R&sub6;, X, X' und X'' einen Alkoxyrest darstellen, handelt es sich vorzugsweise um einen Methoxy- oder Ethoxy-Rest, jedoch können X, X' und X'' ebenfalls einen Propoxy-, Isopropoxy- sowie einen linearen, sekundären oder tertiären Butoxy- Rest bedeuten.
- Wenn R&sub6;, X, X' und X'' Halogenatome sind, handelt es sich vorzugsweise um ein Chloratom, jedoch können X, X' und X'' ebenfalls ein Fluoratom, ein Bromatom oder ein Iodatom bedeuten.
- Bei den Monoalkyl- und Dialkylamino-Bedeutungen von X, X' und X'' sind die Alkylreste vorzugsweise Methyl- oder Ethyl-Reste.
- R&sub3; und R&sub4; bilden vorzugsweise mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyridinyl-, Piperazinyl-, Methylpiperazinyl-, Ethylpiperazinyl-, Propylpiperazinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Pyrrolidinyl-Rest.
- Die Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren können beispielsweise die Salze sein, die mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Ameisen-, Benzoe-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Zitronen-, Oxal-, Glyoxyl-, Aspartam- oder den Alkansulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren, wie Benzensulfonsäure, gebildet wurden.
- Die Erfindung hat insbesondere die Verbindungen der Formel I zum Gegenstand, die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Gruppen A und B in trans-Konfiguration vorliegen, sowie deren Additionssalze mit Säuren, und die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Gruppe
- R&sub3; und R&sub4; alle beide eine Methylgruppe darstellen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Piperazin-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
- Die Erfindung hat auch insbesondere die Verbindungen der Formel 1 zum Gegenstand, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Gruppe
- R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt und Z eine Gruppe -(CH&sub2;)n-, worin n 0 oder 1 ist, -CH(CH&sub3;)- oder -CH&sub2;-O- bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren, und dadurch, daß R&sub1; und R&sub2; alle beide ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Tetrahydropyran-Ring bilden, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
- Die Erfindung betrifft außerdem insbesondere die Verbindungen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß X, X' und X'', gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethyl-, Methoxy- oder Ethoxy-, Nitro-, Sulfamino-, Trifluormethyl-Gruppe oder ein Chloratom darstellen, sowie deren Additionssalze mit Säuren, und ganz besonders:
- - [(±) trans]-3,4-Dichlor-N-[2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl]-- N-methyl-benzen-acetamid,
- - [(±) trans]-N-[2,3-Dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl]-N-methyl- 3-nitro-benzen-acetamid,
- - [(±) trans]-N-[2,3-Dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl]-N-methyl- 4-nitro-benzen-acetamid,
- - [(±) trans]-N-[2,3-Dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl]-N-methyl- (4-trifluormethyl)-benzen-acetamid,
- - [(±) trans]-2-(3,4-Dichlorphenoxy)N-[2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H- inden-1-yl]-N-methyl-acetamid,
- - [(±) trans]-3,4-Dichlor-N-[2,3-dihydro-2-(dimethylamino)-1H-inden-1-yl]- N-methyl-acetamid,
- - [(±) trans]-N-[2,3-Dihydro-2(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl]-N-methyl- 4-nitrobenzen-acetamid (Isomer A), sowie ihre Additionssalze mit Säuren.
- Die Erfindung hat außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel I zum Gegenstand, deren Gruppen A und B sich in der trans-Konfiguration befinden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Produkt der Formel II
- worin R&sub6;, R&sub1; und R&sub2; sämtliche vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
- - entweder mit einem Amin der Formel III
- worin R sämtliche vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt und R&sub5; eine Schutzgruppe für die Aminfunktion und insbesondere eine Benzylgruppe darstellt, kondensiert, um ein Produkt der Formel IV
- zu erhalten, dessen Hydroxyl-Funktion man aktiviert und das man mit einem Amin der Formel V
- kondensiert, worin R&sub3; und R&sub4; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert, um ein Produkt der Formel VI
- zu erhalten, bei dem man die Schutzgruppe R&sub5; der Amin-Funktion entfernt, um ein Produkt der Formel VII
- zu erhalten, das man mit einer Säure der Formel VIII oder mit einem funktionellen Derivat dieser Säure
- worin Z, X, X' und X'' sämtliche vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin A die Gruppe
- bedeuten,
- - oder mit einem Amin der Formel V
- kondensiert, um ein Produkt der Formel IX
- zu erhalten, dessen Hydroxyl-Funktion man aktiviert, und das man mit einem Amin der Formel X
- NH&sub2;R (X)
- worin R wie vorstehend definiert ist, behandelt, um ein Produkt der Formel XI
- zu erhalten, das man mit einer Säure der Formel VIII oder einem funktionellen Derivat dieser Säure
- worin Z, X, X' und X'' die vorstehenden Bedeutungen besitzen, kondensiert, um ein Produkt der Formel I zu erhalten, worin A die Gruppe
- darstellt und B die Gruppe
- bedeutet, wobei die Verbindungen der Formel I aufgetrennt werden können, um die optisch aktiven Formen zu erhalten, und die man gewünschtenfalls mit einer Mineralsäure oder organischen Säure behandelt, um ein Salz zu erhalten.
- Zu den bevorzugten Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens gehören:
- - Für die Aktivierung der Hydroxyl-Funktion der Produkte der Formel IV und der Produkte der Formel IX wird Methansulfonylchlorid verwendet.
- - In den Produkten der Formel VI ist die Schutzgruppe Rz ein Benzylrest, der durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. Der verwendete Katalysator ist vorzugsweise Palladium.
- - Die Aktivierung der Hydroxyl-Funktion der Verbindungen der Formel VIII für die Durchführung der Kondensation mit der Verbindung der Formel VII oder XI erfolgt in Anwesenheit von Carbonyldiimidazol. Man kann ebenfalls die Säuren der Formel VIII in Form eines Säurechlorides oder eines gemischten Anhydrides aktivieren.
- - Die Produkte der Formel I können nach üblichen Methoden aufgespalten werden.
- Die Produkte der Formel I, bei denen die Gruppen A und B in cis-Konfiguration vorliegen, können insbesondere nach dem folgenden Schema hergestellt werden:
- Die oben definierten Verbindungen der Formel 1 sowie ihre Additionssalze mit Säuren weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie zeigen insbesondere eine starke Affinität für die Opiat-Rezeptoren und insbesondere für die K-Rezeptoren und besitzen zentrale analgetische Eigenschaften.
- Sie sind ebenfalls mit diuretischen Eigenschaften sowie mit antiarrhythmischen, cerebralen und hypotensiven anti-ischämischen Eigenschaften ausgestattet. Diese Eigenschaften rechtfertigen ihre Verwendung in der Therapeutik und die Erfindung hat ebenfalls die Produkte, wie sie durch die obengenannte Formel I definiert sind, sowie durch ihre Additionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, als Medikamente zum Gegenstand.
- Die vorliegende Erfindung hat ganz besonders als Medikamente zu Gegenstand:
- - [(±) trans]-3,4-Dichlor-N-[2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl]-- N-methyl-benzen-acetamid,
- - [(±) trans]-N-[2,3-Dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl]-N-methyl- 3-nitro-benzen-acetamid,
- - [(±) trans]-N-[2,3-Dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl]-N-methyl- 4-nitro-benzen-acetamid,
- - [(±) trans]-N-[2,3-Dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl]-N-methyl- (4-trifluormethyl)-benzen-acetamid,
- - [(±) trans]-2-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-[2,3-dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H- inden-1-yl]-N-methyl-acetamid,
- - [(±) trans]-3,4-Dichlor-N-[2,3-dihydro-2-(dimethylamino)-1H-inden-1-yl]- N-methyl-acetamid,
- - [(±) trans]-N-[2,3-Dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl]-N-methyl- 4-nitrobenzen-acetamid (Isomer A), sowie ihre Additionssalze mit Säuren.
- Die erfindungsgemäßen Medikamente ermöglichen die Erleichterung bei Schmerzen, welchen Ursprungs sie auch immer sein mögen, beispielsweise von Muskel-, Gelenk- oder Nerven-Schmerzen.
- Sie können ebenfalls bei der Behandlung von Zahnschmerzen, Migräne oder Gürtelrose verwendet werden, bei der Behandlung von sehr starken, insbesondere hartnäckigen Schmerzen im peripheren Bereich, beispielsweise im Verlauf von neoplastischen Prozessen, bei der Behandlung von Pankreatitis, von Nieren- und Gallenkoliken sowie bei der Behandlung von post-operativen oder post-traumatischen Schmerzen.
- Die Dosierung kann in Abhängigkeit vom Weg der Verabreichung, der zu behandelnden Erkrankung und dem betreffenden Patienten schwanken. Beispielsweise kann sie beim Erwachsenen zwischen 20 und 400 mg Wirkstoff pro Tag liegen, bei oraler Verabreichung, und zwischen 5 und 100 mg pro Tag auf parenteralem Weg.
- Die erfindungsgemäßen Medikamente finden außerdem Anwendung bei der Behandlung von Arrhythmien.
- Die übliche Dosierung schwankt je nach dem verwendeten Derivat, dem Patienten und der vorliegenden Krankheit und kann beispielsweise zwischen 50 mg und 1 g pro Tag liegen. Auf oralem Weg kann der Wirkstoff in täglichen Dosierungen von 200 bis 800 mg verabreicht werden, beispielsweise bei der Behandlung von ventrikulären, superventrikulären und verbundenen Arrhythmien, das sind etwa 3 bis 12 mg/kg Körpergewicht.
- Die erfindungsgemäßen Medikamente können auch bei der Behandlung von ödematösen Syndromen, von Herz-Insuffizienz, einigen Zuständen von Fettleibigkeit, Zirrhosen, bei der Behandlung von schweren und hartnäckigen Ödemen, insbesondere denen der kongestiven Herz-Insuffizienz und bei der Langzeitbehandlung von artiellem Bluthochdruck verwendet werden.
- Die tägliche Wirkstoff-Dosis ist unterschiedlich. Sie kann beispielsweise zwischen 60 und 100 mg/Tag bei oraler Verabreichung liegen.
- Die Erfindung erstreckt sich auch auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die oben definierten Medikamente als Wirkstoff enthalten.
- Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf buccalem, rektalem, parenteralem Weg oder lokal in topischer Anwendung auf der Haut oder den Schleimhäuten verabreicht werden.
- Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in allen geläufigen pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie in der Humanmedizin angewendet werden, beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Injektions-Präparate, Salben, Cremes, Gele und Aerosol-Präparationen. Sie werden alle nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann dabei in übliche Trägerstoffe eingebracht werden, wie sie bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talkum, Gummi arabicum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht wäßrige Füllstoffe, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffin-Derivate, Glykole sowie verschiedene Netzmittel, Dispergierungsmittel, Emulgatoren und Konservierungsstoffe.
- Das Ausgangsprodukt der Formel II, worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, wird durch Oxidation des entsprechenden Indens hergestellt. Die anderen Produkte der Formel II, und insbesondere diejenigen, in denen R&sub1; und R&sub2; ein Tetrahydropyran bilden, werden gemäß dem folgenden Schema hergestellt: (X&sub1; = Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom)
- Die Erfindung betrifft auch als neue, industrielle Produkte die Produkte der Formeln IV, VI, VII, IX und XI, in denen R&sub6; kein Wasserstoffatom darstellt und R&sub1; und R&sub2; kein Wasserstoffatom oder keinen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.
- Die nachfolgend angegebenen Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
- Man gibt langsam 10,8 cm³ Pyrrolidin in 6,75 g 2,3-Epoxy-indan (beschrieben von Mousseron et coll., Bulletin de la Societe Chimique de France, 1946, 5.629-630) in 10,8 cm³ demineralisiertes Wasser. Die Temperatur steigt auf 65&sup0; t und man rührt die Lösung 1 Stunde und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur. Am Ende der Reaktion gibt man 20 cm³ demineralisiertes Wasser hinzu, destilliert den Überschuß von Pyrrolidin unter vermindertem Druck ab und erhält eine ölige und eine wäßrige Phase. Man sättigt mit Natriumchlorid bei einer Temperatur von 20ºC, gibt 1 cm³ Natronlauge (33 %ig) hinzu und extrahiert mit Ether. Man trocknet, konzentriert durch Destillation unter vermindertem Druck, reinigt das erhaltene Öl durch Chromatographie über Kieselerde (Eluent: Ethylacetat mit 5 % Triethylamin) und erhält 8,81 g des erwarteten Produktes.
- Man kühlt eine Mischung von 8,71 g des in Stufe A erhaltenen Produktes, 87 cm³ Methylenchlorid und 13,8 cm³ Triethylamin auf eine Temperatur von -20 ºC und gibt bei dieser Temperatur eine Lösung von 6,6 cm³ Methansulfonylchlorid und 8,7 cm³ Methylenchlorid hinzu. Dann rührt man 20 Minuten lang bei -20 ºC, läßt auf 0ºC ansteigen, wäscht mit Eiswasser und extrahiert die Waschlösungen mit Methylenchlorid. Man trocknet die organischen Phasen, konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne und erhält 13,36 g eines Harzes, das dem (±)trans-Methansulfonat des 2,3-Dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-2-ol entspricht. Der Rückstand wird im Autoklaven mit einer 35-40 %igen, wäßrigen Lösung von Monomethylamin behandelt. Dann erhitzt man 20 Stunden lang auf eine Temperatur von 80ºC (stabilisierter Druck von 3 bar). Man kühlt auf 20ºC ab, nimmt in 100 cm³ Ether auf, sättigt mit Natriumchlorid, dekantiert und wäscht die organische Phase mit gesättigtem Salzwasser. Man trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, spült und konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne. Man erhält 6,98 g eines Harzes, das man durch Chromatographie auf Kieselerde reinigt (Eluent: Ethylacetat/Methanol/Triethylamin, 85/10/51. Man erhält 3,71 g des erwarteten Produktes.
- Man rührt 2,66 g 3,4-Dichlorphenylessigsäure, 2,11 g Carbonyldiimidazol und 20 cm³ Tetrahydrofuran eine Stunde lang und gibt anschließend langsam eine Lösung des in Stufe B erhaltenen Produktes in 5 cm³ Tetrahydrofuran hinzu. Man rührt 3 Stunden und 30 Minuten lang, destilliert das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand in 100 cm³ Ether auf, wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und danach mit einer gesättigten Salzlösung, trocknet, konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne und erhält 4,68 g des erwarteten Produktes in Form der Base.
- Man löst das vorstehend erhaltene Produkt bei einer Temperatur von 50ºC in 10 cm³ Ethanol 99 und setzt in der Wärme 3 cm³ einer wasserfreien, ethanolischen Chlorwasserstoffsäure-Lösung (Gehalt = 5,75 N) hinzu. Man filtriert sogleich in der Wärme, spült mit Ethanol von 50ºC, impft die Kristallisation bei 30ºC an und läßt zum Kristallisieren 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 20 ºC stehen. Man zentrifugiert, spült mit Ethanol und mit Ether, trocknet unter vermindertem Druck und erhält 3,815 g des erwarteten Hydrochlorides. Schmelzpunkt 242 ºC.
- Man rührt 10,06 g 2,3-Epoxy-indan, 50 cm³ demineralisiertes Wasser und 15 cm³ N- Methyl-benzylamin eine Stunde lang bei einer Temperatur von 95ºC. Man kühlt auf 20ºC ab, gibt 50 g Eis hinzu, filtriert den erhaltenen Gummi bei 0ºC bis +5ºC ab, spült mit Nasser und löst wieder in 250 cm³ Ethylacetat. Man extrahiert nacheinander mit 70 cm³, 50 cm³ und 30 cm³ 2N-Salzsäure, wäscht die wäßrigen Phasen mit Ethylacetat, gibt zu den salzsauren Extrakten 150 cm³Ethylacetat, bringt den pH-Wert durch Zugabe von 25 g Natriumbicarbonat auf 9-10, rührt und gibt anschließend 0,5 cm³ Natronlauge hinzu. Man dekantiert, reextrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Salzwasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, spült und konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne. Man erhält 17,29 g Harz, das man wieder in 60 cm³ Hexan aufnimmt, die Kristallisation bei 20ºC animpft, verreibt, zentrifugiert, mit n-Hexan spült und trocknet. Man erhält 15,95 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt 64ºC.
- a) Man kühlt eine Lösung von 13,95 g des in Stufe A erhaltenen Produktes, 98 cm³ Methylenchlorid und 23 cm³ Triethylamin auf eine Temperatur von -20ºC und trägt eine Lösung von 8,5 cm³ Methansulfonylchlorid und 21 cm³ Methylenchlorid ein. Man rührt 30 Minuten lang bei -20ºC, bringt die Temperatur innerhalb von 5 Minuten auf 0ºC, wäscht mit Eiswasser, trocknet, konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne und erhält 20,48 g eines Öles, das dem Methansulfonat von [(±) trans]-1-[2,3-Dihydro-1-[methyl-(phenylmethyl)-amino]-1H-inden-2-ol entspricht.
- b) Man rührt 20,48 g des vorstehend erhaltenen Produktes in 60 cm³Pyrrolidin und 60 cm³ demineralisiertem Wasser bei einer Temperatur von 85ºC. Dann rührt man die Emulsion 1 Stunde und 30 Minuten lang bei 65 ºC, destilliert den Überschuß an Pyrrolidin unter vermindertem Druck ab und nimmt den Rückstand in einer Eis-Wasser-Mischung auf. Man filtriert den erhaltenen Gummi ab, spült mit Wasser, löst ihn in Ether, dekantiert das Wasser, trocknet die etherische Lösung und konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne. Man erhält 15,39 g eines Harzes.
- Man mischt 15,39 g des in Stufe B erhaltenen Produktes, 230 cm³ Methanol, 15,5 cm³ Chlorwasserstoffsäure und 9,25 g Palladium (10 % auf Kohle). Dann führt man 2 Stunden und 30 Minuten lang unter Rühren und einem Wasserstoffdruck von 1800 mbar die Hydrierung durch. Dann filtriert man den Katalysator und die Aktivkohle ab. Man spült mit Methanol, konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck und erhält ein Öl. Man gibt Ether hinzu, rührt, alkalisiert mit 15 cm³ Natronlauge (32 %ig) unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 20 ºC, rührt, dekantiert, reextrahiert die wäßrige Phase mit Ether, trocknet die organischen Phasen und konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne. Man erhält 9,85 g des erwarteten Produktes.
- Man rührt 2,66 g 3,4-Dichlorphenylessigsäure, 2,10 g Carbonyldiimidazol und 25 cm³ Tetrahydrofuran 1 Stunde lang bei 20-25 ºC, gibt anschließend 2,16 g des in Stufe B erhaltenen Produktes in 10 cm³ Tetrahydrofuran hinzu, rührt 3 Stunden und 30 Minuten lang bei 20-25 ºC und destilliert das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab. Dann nimmt man den Rückstand in Ether auf, wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und danach mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung. Man trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne. Man erhält 5,048 g flüssiges Harz, das dem erwarteten rohen Produkt in Form der Base entspricht.
- Man löst die rohe Base in 50 cm³ Ethanol 99, filtriert, spült mit Ethanol, gibt 1,25 g Fumarsäure hinzu und erhitzt, um die Säure aufzulösen. Das Salz kristallisiert unter Abkühlung. Man zentrifugiert, spült mit Ethanol 99 und mit Ether, trocknet bei 65 ºC unter vermindertem Druck und erhält 4,908 g Produkt, das man zuerst in Isopropanol mit 5 % Wasser und dann in Ethanol 99 rekristallisiert. Man erhält 4,038 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 140ºC.
- Man gibt 250 cm³ Tetrahydrofuran und 250 cm³ Hexamethylphosphortriamid zu 53 g Natriumhydrid (50 %ig in Öl), das zuvor mit Petrolether gewaschen wurde, und trägt anschließend, ohne eine Temperatur von 0ºC zu überschreiten, 58 g Inden in 50 cm³ Tetrahydrofuran ein. Man läßt die Temperatur auf 15ºC ansteigen und gibt innerhalb von 30 Minuten bei 16ºC ± 1ºC unter Rühren 71,5 g β-Chlorethylether in 50 cm³ Tetrahydrofuran hinzu, rührt noch 1 Stunde und 30 Minuten lang und gießt danach vorsichtig in 1 Liter 2N-Salzsäure, die etwa 500 g Eis enthält. Man extrahiert mit Isopropylether und wäscht mit Wasser. Danach trocknet man, rührt mit Tierkohle und mit Tonerde, zentrifugiert, konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne und erhält 100 g eines Öles, das man in 200 cm³ Petrolether aufnimmt, die Kristallisation animpft, 3 Stunden lang erstarren läßt, zentrifugiert, mit gekühltem Petrolether wäscht und auf diese Weise 55 g Produkt erhält. Man dampft die Mutterlaugen zur Trockne ein, nimmt in 40 cm³ Methylenchlorid auf, chromatographiert über Kieselerde und erhält 25 g Produkt, das man in Petrolether rekristallisiert, um 14 g des erwarteten Produktes zu erhalten, Schmelzpunkt 83ºC.
- Man gibt 6,3 g Metachlorperbenzoesäure bei einer Temperatur von 15ºC zu 5,58 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in 60 cm³ Methylenchlorid. Man kühlt ein wenig, um 30ºC nicht zu überschreiten und nach 30 Minuten kristallisiert die M-Chlorbenzoesäure aus. Man läßt eine Stunde lang stehen, gießt in eine Wasser- Natriumbicarbonat-Mischung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit einer Natriumbicarbonat-Lösung, trocknet und konzentriert bis zur Trockne. Der erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid und Isopropylether kristallisiert. Man zentrifugiert, wäscht mit Isopropylether, trocknet bei 80ºC und erhält 4,23 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt 157ºC.
- Man erhitzt 11,66 g des in Stufe B erhaltenen Produktes in 10 cm³demineralisiertem Wasser und 12,6 cm³ Pyrrolidin auf eine Temperatur von 60-70 ºC, rührt anschließend 15 Minuten lang bei 50ºC, kühlt auf 30ºC ab, verdünnt mit 100 cm³ Eiswasser, filtriert und spült den erhaltenen Gummi mit Wasser. Man nimmt den Gummi in Ether auf, dekantiert das Wasser, trocknet, konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne und erhält 12,8 g des erwarteten Produktes. Man extrahiert die wäßrigen Mutterlaugen mit Ether, trocknet, konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne und gewinnt 3,63 g des erwarteten Produktes.
- Man löst die 16,43 g des erhaltenen Produktes in 15 cm³ Ethanol und gibt anschließend 11 cm³ einer ethanolischen Chlorwasserstoffsäure-Lösung (5,75 N) hinzu. Das Hydrochlorid kristallisiert und man verdünnt die Suspension langsam unter Rühren mit 55 cm³ Ether, zentrifugiert, spült mit einer Ethanol-Ether- Mischung und danach Ether, trocknet unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 60-65 ºC und erhält 13,65 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt 183ºC.
- Man trägt 9,25 cm³ Triethylamin in eine Lösung von 6,19 g des in Stufe C erhaltenen Produktes in 40 cm³ Methylenchlorid ein. Man kühlt auf eine Temperatur von -15ºC und gibt eine Lösung von 3,1 cm³ Methansulfonylchlorid (0,04 Ml in 20 cm³ Methylenchlorid hinzu, rührt 30 Minuten lang bei -15ºC ± 2ºC, führt die Temperatur auf 0ºC zurück, gießt in 100 cm³ Wasser von +10ºC, dekantiert, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, gibt Kieselerde hinzu, rührt 5 Minuten lang, filtriert, spült, konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne und erhält 7,45 g eines Öles. Man löst es in 30 cm³ Ether von 20ºC, impft die Kristallisation an, zentrifugiert, spült mit Ether, trocknet unter vermindertem Druck und erhält 5,15 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 136-137ºC.
- Man rührt 4,65 g des in Stufe D erhaltenen Produktes und 9,3 cm³ wäßrige Methylamin-Lösung (35-40 %igl in einem Autoklaven 18 Stunden und 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 70ºC. Der Druck stabilisiert sich bei 1,2-1,4 bar. Man kühlt ab und nimmt die erhaltene Mischung mit 20 cm³ gesättigtem Salzwasser und 100 cm³ Ether auf. Dann rührt man bei 20ºC, um den Gummi aufzulösen, dekantiert, extrahiert mit Ether, wäscht mit Salzwasser, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne. Das erhaltene dicke Öl wird in 10 cm³ n-Hexan von 40ºC gelöst. Man impft die Kristallisation an, zentrifugiert bei 0ºC bis +5ºC, spült mit n-Hexan, trocknet unter vermindertem Druck und erhält 3,26 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt 88ºC.
- Man bringt 2,18 g Base in 7 cm³ Ethanol in Suspension und gibt bei einer Temperatur von 20ºC 3,5 cm³ Ethanol hinzu, das wasserfreie Chlorwasserstoffsäure (5,75 N) enthält. Dann filtriert man und setzt dem Filtrat langsam 10 cm³Ether zu. Man zentrifugiert die erhaltenen Kristalle, spült mit einer Mischung Ethanol/Ether und mit reinem Ether, trocknet unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 60-65ºC und erhält 2,74 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt 270ºC.
- Man verfährt wie in Stufe C von Beispiel 1, ausgehend von 789 mg 3,4-Dichlorphenylessigsäure in 10 cm³ Tetrahydrofuran, 624 mg Carbonyldiimidazol und 1 g des in Stufe E erhaltenen Produktes (Base). Man erhält 1,443 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 131ºC nach Reinigung in n-Hexan.
- Man löst unter Rückfluß 0,5 g der Base in 3 cm³ Ethanol, filtriert in der Wärme, spült mit siedendem Ethanol und gibt 0,4 cm³ einer wasserfreien, ethanolischen Chlorwasserstoffsäure-Lösung (5,75 N) zu dem Filtrat. Dann zentrifugiert man, spült mit Ethanol 100 und mit Ether, trocknet unter vermindertem Druck und erhält 504 mg des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt 230ºC.
- Man verfährt wie in Stufe A von Beispiel 2, ausgehend von 10,1 g 2,3'-Epoxy- 2,3,5,6-tetrahydro-spiro[pyran]-4-(4H)-1'-indan in 10 cm³ Methylbenzylamin und 50 cm³ demineralisiertem Wasser. Man erhält 12,79 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist für die weitere Synthese verwendet.
- Man löst 4,4 g der rohen Base bei einer Temperatur von 20 ºC in 15 cm³ Ethanol 100, filtriert, gibt 4 cm³ wasserfreie, ethanolische Chlorwasserstoffsäure- Lösung (5,75 N) hinzu und verdünnt mit 24 cm³ Ether von 20ºC. Dann impft man bei 20ºC die Kristallisation an, gibt 24 cm³ Ether hinzu, zentrifugiert bei 20 ºC, spült mit einer Ethanol-Ether-Mischung und dann mit reinem Ether, trocknet unter vermindertem Druck bei 60-65 ºC und erhält 4,2 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt 192 ºC.
- Man verfährt wie in a) der Stufe B von Beispiel 2, ausgehend von 12,79 g des wie oben erhaltenen Produktes von Stufe A in 100 cm³ Methylenchlorid, 16,5 cm³Triethylamin und 6,1 cm³ Methansulfonylchlorid in 30 cm³ Methylenchlorid. Man erhält 16,07 g des erwarteten Produktes.
- Man verfährt wie in b) der Stufe B von Beispiel 2, ausgehend von 16,07 g des vorstehend erhaltenen Produktes, 37 cm³ Pyrrolidin und 37 cm³demineralisiertem Wasser. Man erhält 14,16 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist für die weitere Synthese verwendet.
- Man löst unter lauwarm machen 2,06 g der rohen Base in 6,5 cm³ Isopropanol und gibt bei 20ºC 4 cm³ wasserfreie Chlorwasserstoffsäure (4,4 N) in Isopropanol hinzu, filtriert, spült mit Isopropanol und setzt dem Filtrat 42 cm³ Ether zu. Man zentrifugiert den erhaltenen Gummi, spült mit Ether, trocknet unter vermindertem Druck bei 62-65ºC und erhält 2,82 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt 150 ºC.
- Man verfährt wie in Stufe C von Beispiel 2, ausgehend von 12,35 g der in Stufe C erhaltenen rohen Base, 247 cm³ Methanol und 17,3 cm³Chlorwasserstoffsäure. Man verwendet für die eine Stunde währende Hydrierung bei 20 ºC unter einem Druck von 1800 mbar 7,4 g Palladium (10 %ig auf Aktivkohle). Am Ende der Reaktion filtriert man die Aktivkohle und den Katalysator unter Stickstoff ab, spült mit Methanol und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck. Dann löst man den Rückstand bei 20ºC in 60 cm³ Isopropanol, impft bei 20 ºC die Kristallisation an und läßt 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen. Man zentrifugiert, spült mit Isopropanol und mit Ether, trocknet unter vermindertem Druck bei 65 ºC und erhält 8,80 g rohes Produkt. Man löst 5,48 g dieses Produktes in 20 cm³ Methanol, filtriert, spült mit Methanol, konzentriert unter vermindertem Druck, nimmt in Isopropanol auf und löst unter lauwarm machen. Man filtriert in der Wärme, spült mit siedendem Isopropanol, impft die Kristallisation an, zentrifugiert, spült mit Isopropanol und mit Ether, trocknet unter vermindertem Druck und erhält 5,16 g des erwarteten, wasserfreien Produktes in Form des Dihydrochlorides, Schmelzpunkt 235ºC des hydratisierten Hydrochlorides.
- Man verfährt wie in Stufe D von Beispiel 2, ausgehend von 2,05 g 2,4-Dichlorphenylessigsäure, 30 cm³ Tetrahydrofuran, 1,62 g Carbonyldiimidazol, 2,6 cm³ Triethylamin und 3,27 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes. Man erhält 4,61 g des erwarteten Produktes. Davon reinigt man 4,546 g durch Chromatographie auf Kieselerde (Eluent: Methylenchlorid/Ethylacetat, 1/1). Man entfernt das Lösungsmittel und erhält 3,71 g des erwarteten Produktes.
- Man löst 3,474 g der gereinigten Base in 15 cm³ Ethanol, gibt 941 mg Fumarsäure hinzu und erhitzt, um eine Lösung zu erhalten. Man filtriert in der Wärme und spült mit siedendem Ethanol. Das Filtrat kristallisiert bereits in der Wärme, und man zentrifugiert die Kristalle bei 20ºC, spült mit Ethanol und mit Ether, trocknet unter vermindertem Druck bei 60-65 ºC und erhält 3,631 g des erwarteten Fumarates, Schmelzpunkt 152ºC. Man verfährt wie in Stufe C von Beispiel 1 unter Verwendung des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen [(±) trans]-2,3-Dihydro-N-methyl-2-(1-pyrrolidinyl)-1H- inden-1-amins als Ausgangsprodukt sowie der entsprechenden Säure und erhält die Produkte der Beispiele 5 bis 14.
- Unter Verwendung von 0,650 g des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen Produktes und 0,796 g 4-Trifluormethyl-phenylessigsäure erhält man 0,673 g des erwarteten Hydrochlorides, Schmelzpunkt 245ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub2;O, HCl: 438,923
- Berechnet: C% 62,94 H% 5,97 N% 6,38 F% 12,99 Cl% 8,08
- Gefunden: 62,7 6,2 6,1 12,9 7,2
- Unter Verwendung von 0,432 g des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen Produktes und 0,530 g m-Trifluormethyl-phenylessigsäure erhält man 0,786 g der erwarteten Base, und anschließend 0,606 g des erwarteten Hydrochlorides, Schmelzpunkt ≠ 211ºC (Zersetzung).
- Analyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub2;O, HCl: 438,923
- Berechnet: C% 62,94 H% 5,97 N% 6,38 F% 12,99 Cl% 8,08
- Gefunden : 62,8 6,1 6,3 13,0 8,2
- Unter Verwendung von 0,432 g des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen Produktes und 0,530 g o-Trifluormethyl-phenylessigsäure erhält man 0,945 g der erwarteten Base, und anschließend 0,751 g des erwarteten Hydrochlorides, Schmelzpunkt ≠ 260ºC (Zersetzung).
- Analyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub2;O, HCl: 438,923
- Berechnet: C% 62,94 H% 5,97 N% 6,38 F% 12,99 Cl% 8,08
- Gefunden : 62,6 6,0 6,1 13,3 8,4
- Unter Verwendung von 1,73 g des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen Produktes und 1,88 g p-Nitro-phenylessigsäure erhält man 3,7 g der erwarteten Base, und anschließend 0,33 g des erwarteten Hydrochlorides, Schmelzpunkt 236ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;, HCl : 415,923
- Berechnet: C% 63,53 H% 6,30 N% 10,10 Cl% 8,53
- Gefunden : 63,4 6,2 9,9 8,6
- Unter Verwendung von 0,432 g des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen Produktes und 0,471 g m-Nitro-phenylessigsäure erhält man 0,838 g der erwarteten Base, und anschließend 0,58 g des erwarteten Hydrochlorides, Schmelzpunkt ≠ 160ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;, HCl : 415,923
- Berechnet: C% 63,53 H% 6,30 N% 10,10 Cl% 8,53
- Gefunden : 63,6 6,4 10,1 8,5
- Unter Verwendung von 0,432 g des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen Produktes und 0,471 g o-Nitro-phenylessigsäure erhält man 0,492 g des erwarteten Hydrochlorides, Schmelzpunkt ≠ 215ºC.
- Analyse: C&sub7;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;, HCl : 415,923
- Berechnet: C% 63,53 H% 6,30 N% 10,10 Cl% 8,53
- Gefunden : 63,6 6,4 10,1 8,5
- Unter Verwendung von 0,432 g des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen Produktes und 0,558 g 3,4,5-Trimethoxy-phenylessigsäure erhält man 1,070 g der erwarteten Base und anschließend 0,789 g des erwarteten Hydrochlorides, Schmelzpunkt 217ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;, HCl: 461,006
- Berechnet: C% 65,13 H% 7,21 N% 6,08 Cl% 7,69
- Gefunden : 65,0 7,3 5,9 7,4
- Unter Verwendung von 0,650 g des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen Produktes und 0,586 g p-Tolyl-essigsäure erhält man 1,10 g der erwarteten Base und anschließend 0,665 g des erwarteten Hydrochlorides, Schmelzpunkt 212ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub2;O, HCl: 384,948
- Berechnet: C% 71,76 H% 7,59 N% 7,28 Cl% 9,21
- Gefunden : 71,8 7,6 7,1 9,3
- Unter Verwendung von 0,650 g des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen Produktes und 0,765 g 3,4-Dimethoxy-phenylessigsäure erhält man 1,14 g der erwarteten Base. Zu 1 g dieses Produktes gibt man 0,35 g Fumarsäure in 7 cm³ Ethanol und erhält nach Filtration 0,886 g des erwarteten Salzes, Schmelzpunkt 186ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;, C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 510,583
- Berechnet: C% 65,87 H% 6,71 N% 5,49
- Gefunden : 66,1 6,4 5,3
- Unter Verwendung von 0,432 g des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen Produktes und 0,575 g 3,4-Dichlorphenoxy-essigsäure erhält man 0,790 g der erwarteten Base und anschließend 0,687 g des erwarteten Hydrochlorides, Schmelzpunkt 196 ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;, HCl : 455,815
- Berechnet: C% 57,97 H% 5,53 N% 6,14 Cl% 23,33
- Gefunden : 58,0 5,5 6,2 23,0
- Man gibt 0,670 g 3,4-Dichlorbenzoesäure-chlorid in Ether zu 0,650 g des in Stufe A von Beispiel 1 erhaltenen Produktes in Ether und rührt 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Dann gießt man auf Eiswasser, trennt die etherische Phase durch Dekantieren ab, wäscht mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonat- Lösung und danach mit Salzwasser, extrahiert mit Ether, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 1,2 g des erwarteten Produktes in Form der Base. Man löst 1,1 g der Base in 25 cm³ Ethanol, fügt 0,8 cm³ ethanolische Chlorwasserstoffsäure-Lösung (5,75 N) hinzu und gewinnt 1,05 g des erwarteten Hydrochlorides, Schmelzpunkt 260ºC.
- Analyse: C&sub2;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O, HCl : 425,789
- Berechnet: C% 59,24 H% 5,44 N% 6,58 Cl% 24,98
- Gefunden : 59,0 5,5 6,6 24,7
- Man gibt 12,1 g D(+)-Di-p-tolyl-weinsäure in Lösung von 22,5 cm³ Methanol zu einer Lösung von 6,48 g des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen Produktes in 7,5 cm³ Methanol und hält das Ganze bei einer Temperatur von 4ºC 4 Stunden lang in Kontakt. Man zentrifugiert und gewinnt 5,293 g Salz des Isomers A nach einer erneuten Kristallisation in Methanol, Schmelzpunkt 170-178ºC
- αD = + 97,5º±5º (c = 0,26% H&sub2;O)
- Man nimmt das Salz des Isomers A in 40 cm³ Wasser und 150 cm³ Ether auf und gibt 40 cm³ Natronlauge hinzu. Dann trennt man die wäßrige Phase durch Dekantieren ab, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert mit Ether. Man trocknet, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält 1,852 g des Isomers A in Form der Base, Schmelzpunkt < 50ºC.
- αD = - 10,5º ± 1º (c = 1% CH&sub3;OH)
- Man konzentriert das nach Filtration des obengenannten Salzes des Isomers A gewonnene Methanol bis zur Trockne, nimmt den Rückstand in Wasser, Ether und Natronlauge wie oben beschrieben auf und erhält nach Extraktion mit Ether und Entfernung des Lösungsmittels 4,1 g Base, die man in 6 cm³ Methanol löst und danach eine Lösung von 7,68 g L(-)-Di-p-tolyl-weinsäure in 20 cm³ Methanol zugibt. Man impft die Kristallisation an, läßt 4 Stunden lang stehen, zentrifugiert und erhält nach Rekristallisation in Methanol 3,208 g des Salzes von Isomer B, Schmelzpunkt 170 ºC.
- αD = - 19,5º ± 2º (c = 0,5% DMF)
- Man nimmt das Salz des Isomers B in Wasser und Ether auf und gibt danach, wie oben beschrieben, Natronlauge hinzu. Nach Extraktion mit Ether und Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 1,117 g des Isomers B in Form der Base, Schmelzpunkt < 50ºC.
- αD = + 10,5º ± 1º (c = 1% CH&sub3;OH)
- Man verfährt wie in Stufe C von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,649 g des Isomers A in Form der Base, nach der vorstehenden Stufe hergestellt, als Ausgangsprodukt sowie 0,707 g p-Nitrophenyl-essigsäure und erhält 1,361 g des erwarteten Produktes in Form der Base und danach 0,957 g Hydrochlorid, Schmelzpunkt ≠ 238ºC. αD = + 85,5º ± 1,5º (c= 1% H&sub2;O)
- Analyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;, HCl: 415,923
- Berechnet: C% 63,53 H% 6,30 N% 10,10 Cl% 8,53
- Gefunden : 63,4 6,3 10,1 8,5
- Man verfährt wie in Stufe C von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,649 g des Isomers B in Form der Base, hergestellt nach Beispiel 16 Stufe A, als Ausgangsprodukt sowie 0,707 g p-Nitrophenyl-essigsäure und erhält 1,369 g des erwarteten Produktes in Form der Base und danach 0,982 g Hydrochlorid, Schmelzpunkt ≠ 238ºC. αD = -80º ± 1,5º (c= 1% H&sub2;O)
- Analyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;, HCl: 415,923
- Berechnet: C% 63,53 H% 6,30 N% 10,10 Cl% 8,53
- Gefunden : 63,5 6,3 10,2 8,7
- Man löst 1,94 g des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen Produktes in 2 cm³ Ethanol, setzt bei 60ºC 1,35 g Oxalsäure-Dihydrat hinzu, kühlt ab, zentrifugiert und spült mit Ethanol und danach mit Ether. Man erhält 2,3 g des rohen Produktes, das man in Methanol mit 5% Wasser rekristallisiert, Schmelzpunkt 215ºC.
- Analyse:
- Berechnet: C% 58,11 H% 6,60 N% 7,97
- Gefunden : 58,0 6,7 7,7
- Man verfährt wie in Stufe C von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,703 g des in der obengenannten Stufe A hergestellten Oxalats als Ausgangsprodukt, sowie 0,588 g 2,4-Dinitrophenyl-essigsäure. Man erhält 0,81 g des rohen Produktes, das man über Kieselerde chromatographiert (Eluent: Ethylacetat und anschließend Ethylacetat mit 5% Triethylamin). Man erhält 0,359 g des erwarteten Produktes in Form der Base und anschließend 0,332 g Hydrochlorid, Schmelzpunkt > 238ºC (Zersetzung).
- Analyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5;, HCl: 460,92
- Berechnet: C% 57,32 H% 5,47 N% 12,16 Cl% 7,69
- Gefunden : 57,4 5,5 12,0 8,0
- Man verfährt wie in Stufe C von Beispiel 1 unter Verwendung von 0,432 g des in Stufe B von Beispiel 1 hergestellten Produktes als Ausgangsprodukt sowie 3,5- bis-Trifluormethylphenyl-essigsäure und erhält das erwartete Hydrochlorid mit einer Ausbeute von 68 %, Schmelzpunkt ≠ 226ºC (Zersetzung).
- Analyse:
- Berechnet: C% 58,86 H% 4,97 N% 5,52 F% 22,49 Cl% 6,99
- Gefunden : 57,0 5,0 5,5 22,8 7,2
- Man mischt 1 g des in Stufe A von Beispiel 18 hergestellten Oxalates und 0,9 cm³ Triethylamin in Tetrahydrofuran bei Umgebungstemperatur und gibt 0,515 g 3,4, 5- Trimethoxybenzoesäure-chlorid in 5 cm³ Tetrahydrofuran hinzu. Dann rührt man 16 Stunden lang, gießt in 30 cm³ Eiswasser, dekantiert, wäscht die organische Phase mit wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und danach mit Salzwasser, extrahiert mit Ether, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 0,457 g des erwarteten Produktes in Form der Base (Schmelzpunkt 174ºC), die man in 1 cm³ ethanolischer Chlorwasserstoffsäure-Lösung ( 1,68 N) löst und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man nimmt den Rückstand in 5 cm³ Ether auf, impft die Kristallisation an, zentrifugiert und trocknet das erwartete Hydrochlorid unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 80ºC. Schmelzpunkt ≠ 210ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;, HCl : 446,979
- Berechnet: C% 64,49 H% 6,99 N% 6,27 Cl% 7,93
- Gefunden : 64,7 7,0 6,2 8,2
- Man verfährt wie in Beispiel 20, ausgehend von 0,907 g des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen Produktes und 4-Chlor-3-aminosulfonyl-benzoesäure-chlorid. Man erhält das erwartete Hydrochlorid mit einer Ausbeute von 66 %. Schmelzpunkt > 260ºC.
- Analyse:
- Berechnet: C% 53,62 H% 5,35 N% 8,93 Cl% 15,07 S% 6,82
- Gefunden : 53,4 5,6 8,6 14,8 6,7
- Das als Ausgangsprodukt in dem Beispiel verwendete 4-Chlor-3-aminosulfonyl-benzoesäure-chlorid wurde auf die folgende Art und Weise hergestellt:
- Man rührt 1 g 3-Sulfonyl-4-chlorbenzoesäure in 5 cm³ Thionylchlorid 2 Stunden lang unter Rückfluß. Dann entfernt man den Überschuß an Thionylchlorid unter vermindertem Druck und erhält 1,098 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt 158ºC.
- Man rührt 2,30 g α-Methyl-3,4-dichlorphenyl-essigsäure, 1,73 g des in Stufe B von Beispiel 1 erhaltenen Produktes, 0,08 g Dimethylaminopyridin und 2,55 g Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Dann filtriert man den entstandenen Harnstoff ab, konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne, nimmt den Rückstand in Ether auf, wäscht mit wäßriger, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und danach mit Salzwasser, extrahiert wieder mit Ether, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 4 g des rohen Produktes in Form der Base, die man über Kieselerde chromatographiert (Eluent: Ethylacetat/Triethylamin, 98/2). Man gewinnt 1,05 g Isomer A und 1,0 g Isomer B.
- Man gibt 0,6 cm³ ethanolische Chlorwasserstoffsäure-Lösung (5,75 N) zu 0,90 g Isomer A in Form der Base in 8 cm³ Ethanol und gewinnt 0,7 g des erwarteten Hydrochlorides nach Rekristallisation in Isopropanol, Schmelzpunkt 174 ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2; N&sub2;O, HCl : 453,839
- Berechnet: C% 60,87 H% 6,00 N% 6,17 Cl% 23,43
- Gefunden : 60,9 6,4 6,1 23,0
- Man verfährt wie beim Isomer A, ausgehend von 0,90 g Isomer B in Form der Base und erhält 0,55 g des erwarteten Hydrochlorides, Schmelzpunkt 176ºC.
- Man gibt innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur von 50ºC 50 cm³Piperidin und 50 cm³ Wasser zu 21,25 g 2,3-Epoxy-indan und rührt 2 Stunden lang bei dieser Temperatur. Dann kühlt man die Lösung auf 20ºC ab, sättigt mit Natriumchlorid, setzt 5 cm³ Natronlauge hinzu und extrahiert anschließend mit Ether. Man konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne, nimmt den Rückstand bei 40ºC in 200 cm³ Ethylacetat auf, filtriert, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand in Isopropylether auf, filtriert und konzentriert wieder bis zur Trockne. Man erhält 26,82 g des rohen Produktes, das man durch Chromatographie über Kieselerde reinigt (Eluent: Ethylacetat mit 1 % Triethylamin), Schmelzpunkt ≠ 82ºC.
- Man kühlt eine Lösung von 4,34 g des in Stufe A erhaltenen Produktes und 3,7 cm³ Triethylamin in 30 cm³ Tetrahydrofuran auf eine Temperatur von -20ºC, gibt innerhalb von 7 Minuten 1,9 cm³ Methansulfonylchlorid in Lösung von 4 cm³Tetrahydrofuran hinzu, rührt 15 Minuten lang und läßt die Temperatur auf 0ºC ansteigen. Dann setzt man 17 cm³ ethanolische Methylamin-Lösung (33 %ig) und rührt, indem man die Temperatur der Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur ansteigen läßt. Nach 25 Stunden Rühren entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in 10 cm³ Salzwasser auf, gibt 5 cm³ Natronlauge hinzu und extrahiert mit Ethylacetat. Man konzentriert bis zur Trockne und erhält 4,743 g des rohen Produktes, das man in 23 cm³ ethanolischer Chlorwasserstoffsäure-Lösung (1,68 N) löst. Man impft die Kristallisation an, zentrifugiert, trocknet bei 70ºC und gewinnt 5,12 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt > 260ºC.
- Analyse:
- Berechnet: C% 59,4 H% 7,98 N% 9,24 Cl% 23,38
- Gefunden : 59,3 8,0 9,2 22,8
- Man rührt 0,533 g 3,4-Dichlorphenyl-essigsäure und 0,422 g Carbonyldiimidazol in 5 cm³ Tetrahydrofuran eine Stunde lang, gibt 0,6 cm³ Triethylamin und danach 0,606 g des wie oben in Stufe B erhaltenen Produktes hinzu. Dann rührt man 16 Stunden lang, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in 30 cm³ Ethylacetat auf, wäscht mit wäßriger, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und danach mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne. Man erhält 0,981 g des rohen Produktes.
- Man löst die vorstehend erhaltene Base in 5 cm³ Ethanol, gibt 1,5 cm³ ethanolische Chlorwasserstoffsäure-Lösung (1,68 N) und impft die Kristallisation an. Man zentrifugiert, spült mit Ethanol und danach mit Ether, trocknet bei 80ºC unter vermindertem Druck und gewinnt 0,656 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt ≠ 217ºC.
- Analyse:
- Berechnet: C% 60,87 H% 6,00 N% 6,17 C1% 23,43
- Gefunden : 60,7 6,0 6,0 23,3
- Man verfährt wie in Stufe A von Beispiel 23, ausgehend von 14,57 g 2,3-Epoxyindan und 12,4 cm³ N-Methyl-piperazin. Man erhält 6,447 g des erwarteten Produktes, Schmelzpunkt 132ºC.
- Man verfährt wie in Stufe B von Beispiel 23, ausgehend von 4,64 g des vorstehend in Stufe A erhaltenen Produktes, und erhält 5,58 g des erwarteten Produktes in Form der Base, und danach 6,79 g Hydrochlorid, Schmelzpunkt > 260ºC.
- Analyse:
- Berechnet: C% 50,79 H% 7,39 N% 11,84 Cl% 29,98
- Gefunden : 51,3 7,4 11,8 28,5
- Man verfährt wie in Stufe C von Beispiel 23, ausgehend von 0,720 g des vorstehend in Stufe B erhaltenen Produktes und 0,533 g 3,4-Dichlorphenyl-essigsäure.
- Man erhält 1,070 g des erwarteten Produktes in Form der Base, und danach 0,866 g Hydrochlorid, Schmelzpunkt 223ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O, 2HCl : 505,318
- Berechnet: C% 54,67 H% 5,78 N% 8,31 Cl% 28,06
- Gefunden : 54,5 5,9 8,2 27,5
- Man verfährt wie in Stufe A von Beispiel 23, jedoch nimmt man nach der Extraktion mit Ether und der Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck den Rückstand in Ether auf, setzt 70 cm³ ethanolische Chlorwasserstoffsäure-Lösung (1,68 N) hinzu, impft die Kristallisation an, läßt 2 Stunden lang stehen, zentrifugiert und spült das Produkt mit Ethanol und danach mit Ether. Man erhält 15,15 g des erwarteten Produktes, das man in Isopropanol rekristallisiert, Schmelzpunkt 184 ºC.
- Man verfährt wie in Stufe B von Beispiel 23, ausgehend von 4,27 g des vorstehend in Stufe A erhaltenen Hydrochlorides, und erhält 3,87 g des erwarteten Produktes in Form der Base.
- Man löst 3,82 g Base in 2 cm³ Ethanol, setzt in der Wärme 2,67 g Oxalsäure hinzu, zentrifugiert, spült mit Ethanol und danach mit Ether und gewinnt 3,22 g des erwarteten Oxalates, Schmelzpunkt 170ºC.
- Analyse:
- Berechnet: C% 55,37 H% 6,50 N% 8,61
- Gefunden : 55,2 6,5 8,7
- Man verfährt wie in Stufe C von Beispiel 23, ausgehend von 0,650 g des vorstehend in Stufe B erhaltenen Oxalates und 0,533 g 3,4-Dichlorphenyl-essigsäure.
- Man erhält 0,834 g des erwarteten Produktes in Form der Base, und danach 0,683 g Hydrochlorid, Schmelzpunkt ≠ 233ºC (Zersetzung).
- Analyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N%, HCl: 413,777
- Berechnet: C% 58,06 H% 5,60 N% 6,77 Cl% 25,70
- Gefunden: 58,2 5,6 6,7 25,9
- Man kühlt 5 g 1,1-Dimethyl-inden, hergestellt wie in "Boschond and R.K.Brown, Canadian J. of Chem.42, 1718 (1964)", in 40 cm³ Methylenchlorid, 75 cm³einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung (10 %ig) und 5,45 g Natriumbicarbonat auf eine Temperatur von 7ºC und setzt 11,57 g meta-Chlorperbenzoesäure hinzu, wobei man die Temperatur unter 10ºC hält. Anschließend rührt man 22 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, filtriert, dekantiert, wäscht die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit einer wäßrigen Natriumthiosulfat-Lösung (10 %ig) und danach mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat- Lösung (10 %ig) sowie mit Wasser, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 9,2 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist bei der folgenden Stufe verwendet.
- Man gibt die Mischung von 7 cm³ Pyrrolidin und 7 cm³ Wasser zu 9 g des wie vorstehend in Stufe A erhaltenen Produktes und erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 65ºC. Man kühlt ab, verdünnt mit 10 cm³ Wasser, entfernt den Überschuß von Pyrrolidin unter vermindertem Druck, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne. Man erhält 10 g des rohen Produktes, das man durch Chromatographie über Kieselerde reinigt (Eluent: n-Hexan/Ethylacetat/Triethylamin, 27/70/3), Schmelzpunkt 86ºC.
- Man kühlt 4,8 g des in der vorstehenden Stufe hergestellten Produktes, 50 cm³ Tetrahydrofuran und 3,86 cm³ Triethylamin auf eine Temperatur von -20ºC und setzt tropfenweise 1,8 g Methansulfonylchlorid in Lösung von 5 cm³Tetrahydrofuran hinzu. Anschließend läßt man auf Umgebungstemperatur ansteigen und rührt 64 Stunden lang. Man verdünnt mit Eiswasser, gibt 2 cm³ 0,1N-Natronlauge hinzu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Salzwasser, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 6,9 g Produkt, das man so wie es ist bei der folgenden Stufe verwendet.
- Man erhitzt 6,9 g des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Produktes in 15 cm³ wäßriger Methylamin-Lösung (35-40 %ig) 18 Stunden lang in einem Autoklaven bei einem Druck von 1,5 bar auf eine Temperatur von 70ºC. Nach der Abkühlung verdünnt man mit Salzwasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck. Man erhält 6 g rohes Produkt, das man durch Chromatographie auf Kieselerde reinigt (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan/Triethylamin, 60/37/3).
- Man verfährt wie in Stufe D von Beispiel 2, ausgehend von 0,570 g des in der vorstehenden Stufe C hergestellten Produktes und 0,668 g 3,4-Dichlorphenylessigsäure. Man erhält 1,232 g des erwarteten Produktes in Form der Base. 1,064 g dieser Base werden in das Fumarat umgewandelt, Schmelzpunkt 170ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O, C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 547,483
- Berechnet: C% 61,43 H% 5,89 N% 5,12 Cl% 12,95
- Gefunden : 61,3 6,0 5,1 12,9
- Man verfährt wie in Stufe D von Beispiel 2, ausgehend von 0,489 g [(±) trans]- 2,3-Dihydro-N-methyl-2-(1-pyrrolidinyl)-3,3-dimethyl-1H-inden-1-amin-, hergestellt wie in Stufe D des vorstehenden Beispiels, und 0,471 g p-Nitrophenylessigsäure. Man erhält 0,888 g des erwarteten Produktes in Form der Base und danach 0,433 g Fumarat, Schmelzpunkt 161ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;, 1,25 C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 552,602
- Berechnet: C% 63,03 H% 6,20 N% 7,60
- Gefunden 62,8 6,3 7,5
- Man gibt 10,4 cm³ N-Benzylmethylamin zu 50 cm³ Wasser und 12,4 g 1,1-Dimethylinden-oxyd, erhalten in Stufe A von Beispiel 26, und erhitzt die Mischung 3 Stunden lang auf eine Temperatur von 90ºC bis 95ºC. Dann kühlt man auf +5ºC ab, entfernt die wäßrige Phase durch Dekantieren, nimmt die organische Phase mit Ethylacetat auf und extrahiert mit einer wäßrigen 1N-Chlorwasserstoffsäure-Lösung. Man neutralisiert mit wäßriger, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 10 g rohes Produkt, das man durch Chromatographie auf Kieselerde reinigt (Eluent: n-Hexan/Ethylacetat, 8/2). Man gewinnt 8,86 g des erwarteten Produktes.
- Man kühlt 8,7 g des in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Produktes in 80 cm³ Methylenchlorid und 13 cm³ Triethylamin auf eine Temperatur von -20ºC und gibt tropfenweise 4,85 cm³ Methansulfonylchlorid in 24 cm³ Methylenchlorid hinzu. Dann rührt man 30 Minuten lang bei -20ºC, läßt die Temperatur auf +3ºC ansteigen, setzt kaltes Wasser hinzu, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 13 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet.
- Man gibt bei Umgebungstemperatur 30 cm³ Pyrrolidin in 30 cm³ destilliertem Wasser zu 13 g des in der vorstehenden Stufe B erhaltenen Produktes. Dann erhitzt man 17 Stunden lang auf 75ºC, kühlt auf Umgebungstemperatur ab, verdampft den Überschuß von Pyrrolidin unter vermindertem Druck, sättigt das Reaktionsmedium mit Natriumchlorid, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 13,5 g rohes Produkt, das man durch Chromatographie auf Kieselerde reinigt (Eluent: n-Hexan/Ethylacetat, 8/21. Man gewinnt 8,7 g des erwarteten Produktes.
- Man hydriert 14 Stunden lang (p = 185 mbar) 2,5 g des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Produktes in 56,5 cm³ Methanol und 4 cm³ Chlorwasserstoffsäure (37 %ig) in Anwesenheit von 1,7 g Palladium-Aktivkohle (10 %ig). Man verdampft das Methanol unter vermindertem Druck, nimmt in Wasser auf, neutralisiert mit Triethylamin, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt 0,7 g des Rückstandes in 5 cm³Wasser auf, gibt 6 cm³ Natronlauge (33 %ig) hinzu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer wäßrigen Natriumchlorid-Lösung, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck bis zur Trockne. Man erhält 0,64 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet.
- Man verfährt wie in Stufe C von Beispiel 1, ausgehend von 0,386 g des in der vorstehenden Stufe D erhaltenen Produktes und 0,371 g p-Nitrophenyl-essigsäure. Man erhält nach Chromatographie des rohen Produktes auf Kieselerde (Eluent: Ethylacetat mit 1 % Triethylamin) 0,585 g des erwarteten Produktes in Form der Base und danach 0,483 g Hydrochlorid, Schmelzpunkt 209ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub4; H&sub2;&sub9; N&sub3; O&sub3;, HCl : 443,97
- Berechnet: C% 64,92 H% 6,81 N% 9,46 Cl% 7,98
- Gefunden : 64,9 6,9 9,5 7,8
- Man verfährt wie in Stufe D von Beispiel 2, ausgehend von 0,570 g des Stufe D von Beispiel 28 erhaltenen Produktes und 0,668 g 3,4-Dichlorphenyl-essigsäure. Man erhält 1,232 g des erwarteten Produktes in Form der Base und danach 0,502 g Fumarat, Schmelzpunkt 170ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub4; H&sub2;&sub8; Cl&sub2; N&sub2;O, C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 547,483
- Berechnet: C% 61,43 H% 5,89 N% 5,12 Cl% 12,95
- Gefunden : 61,3 6,0 5,0 12,9
- Unter Anwendung der obengenannten Verfahrensweise wurden die Produkte der folgenden Beispiele 30 und 31 hergestellt.
- Man verfährt wie in Stufe A von Beispiel 26, ausgehend von 13,2 g 7-Brom-1H- inden und erhält 17,32 g des Epoxyds, das man so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet.
- Man verfährt wie in Stufe B von Beispiel 26, ausgehend von dem vorstehend erhaltenen Produkt, und erhält 7,88 g rohes Produkt, das man mit Hilfe von 16 cm³ ethanolischer Chlorwasserstoffsäure-Lösung (1,68 N) in das Hydrochlorid überführt, Schmelzpunkt 229ºC (Zersetzung).
- Man verfährt wie in den Stufen C und D von Beispiel 26, ausgehend von dem vorstehend erhaltenen Produkt, und erhält 4,12 g rohes Produkt in Form der Base, das man mit Hilfe von 4 cm³ ethanolischer Chlorwasserstoffsäure-Lösung ( 6,6 N) in das Hydrochlorid überführt. Man erhält 3,82 g Hydrochlorid, Schmelzpunkt ≠ 229ºC.
- Man verfährt wie in Stufe C von Beispiel 1, ausgehend von 0,533 g 3,4-Dichlorphenyl-essigsäure, 0,421 g Carbonyldiimidazol und 0,736 g des in der vorstehenden Stufe C erhaltenen Hydrochlorides. Man erhält 0,876 g Produkt in Form der Base und danach 0,587 g Hydrochlorid, Schmelzpunkt 208ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;BrCl&sub2;N&sub2;O, HCl : 518,716
- Berechnet: C% 50,94 H% 4,66 N% 5,40 Cl% 20,50 Br% 15,40
- Gefunden : 51,1 4,6 5,3 20,3 15,4
- Man verfährt wie in Stufe A von Beispiel 26, ausgehend von 10,5 g 6-Chlor-1H- inden und erhält 14,2 g des erwarteten Produktes, das man so wie es ist in der folgenden Stufe verwendet.
- Man verfährt wie in Stufe B von Beispiel 26, ausgehend von dem vorstehend erhaltenen Produkt, und erhält 4,48 g des erwarteten Produktes in Form der Base, das man mit Hilfe von 11 cm³ ethanolischer Chlorwasserstoffsäure-Lösung (0,68 N) in das Hydrochlorid überführt. Man erhält 3,52 g des erwarteten Hydrochlorids, Schmelzpunkt 159ºC.
- Man verfährt wie in den Stufen C und D von Beispiel 26, ausgehend von dem vorstehend erhaltenen Produkt, und erhält 4,12 g des erwarteten Produktes in Form der Base und danach 4,38 g Oxalat, durch Zugabe von 2,3 g Oxalsäure-Dihydrat, Schmelzpunkt ≠ 165ºC.
- Man verfährt wie in Stufe C von Beispiel 1, ausgehend von 0,533 g 3,4-Dichlorphenyl-essigsäure, 0,421 g Carbonyldiimidazol und 0,772 g des in der vorstehenden Stufe C erhaltenen Oxalates. Man erhält 0,940 g Produkt in Form der Base und danach 0,760 g Hydrochlorid, Schmelzpunkt 228ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;Cl&sub3;N&sub2;O, HCl: 474,26
- Berechnet: C% 55,72 H% 5,10 N% 5,91 Cl% 22,90
- Gefunden : 56,0 5,2 5,9 29,6
- Man stellt Tabletten mit der folgenden Formulierung her:
- - Produkt von Beispiel 1 200 mg
- - Trägerstoff zu 800 mg
- (Detail des Trägerstoffes: Laktose, Talkum, Stärke, Magnesiumstearat)
- Man stellt eine injizierbare Lösung (Weg intramuskulär) mit der folgenden Formulierung her:
- - Produkt von Beispiel 25 50 mg
- - steriles Lösungsmittel zu 5 cm³
- Man verwendet membranäre Basis-Produkte, die bei -30ºC konserviert (gegebenenfalls innerhalb von etwa 30 Tagen) und ausgehend von Meerschweinchen-Cerebellum hergestellt wurden.
- Diese Produkte wurden in dem Puffer Tris pH 7,7 suspendiert. Man verteilt Fraktionen von 2 cm³ in Hämolyse-Rohre und gibt 9³H Ethylketocyclazocin (1 nM) sowie das zu untersuchende Produkt hinzu (Das Produkt wird zuerst mit 5*10&supmin;&sup6; M dreifach getestet). Wenn das getestete Produkt mehr als 50 % der spezifisch an den Rezeptor gebundenen Radioaktivität verlagert, wird es von neuem gemäß einer Skala von 7 Dosierungen getestet, um die Dosis zu bestimmen, die 50 % der spezifisch an den Rezeptor gebundenen Radioaktivität inhibiert. Man bestimmt auf diese Weise die Inhibitor-Konzentration 50 %.
- Die nicht spezifische Bindung wird durch Zugabe des unter dem Namen U-50488 H (Lahti et al., 1982, Life Sci. 31, 2257) bekannten Produktes mit 10&supmin;&sup5; M (dreifach) bestimmt. Man inkubiert 40 Minuten lang bei 25ºC, kühlt auf dem Wasserbad innerhalb von 5 Minuten auf 0ºC ab, filtriert unter Vakuum, spült mit Puffer Tris pH 7,7 und ermittelt die Radioaktivität in Anwesenheit von szintillierendem Trition.
- Das Ergebnis wird direkt in Inhibitor-Konzentration 50 % (CI50) ausgedrückt (das heißt, eine Konzentration des untersuchten Produktes, ausgedrückt in nM, die erforderlich ist, um 50 % der spezifisch an den untersuchten Rezeptor gebundenen Radioaktivität zu verlagern. Ergebnisse Produkt von Beispiel CI50 in nM
- Weibliche Mäuse mit einem Gewicht von 22 bis 24 g werden nacheinander auf eine Kochplatte von 56 ºC gebracht: die Schmerzreaktion äußert sich im Lecken der Pfoten vor dem Tier. Man ermittelt die Zeit dieser Reaktion und berücksichtigt diese nur, wenn die Mäuse innerhalb von weniger als 8 Sekunden reagieren.
- Die Tiere werden in homogene Gruppen aufgeteilt und mit dem zu untersuchenden Produkt, verabreicht auf buccalem Weg, behandelt. Eine Gruppe erhielt nur den Trägerstoff. Die Zeit der Schmerzreaktion wird von neuem 30 und 60 Minuten nach der Behandlung gemessen. Die aktive Dosis oder DA100 ist die Dosis, die die Reaktionszeit 30 Minuten nach der Behandlung um 100 % erhöht, im Hinblick auf die Veränderungen der Reaktionszeit bei den Kontrolltieren. Für das Produkt von Beispiel 1 liegt die DA100 bei 50 mg/kg.
- Männliche Ratten Sprague Dawley (CR) werden auf intraperitonealem Weg mit Natrium-pentobarbital (60 mg/kg) anaesthesiert.
- Eine Drosselvene wird für die Injektion des Produktes katheterisiert und eine Karotis-Arterie für die Aufzeichnung des arteriellen Druckes.
- Das zu untersuchende Produkt wird in 10 % Ethanol suspendiert und anschließend mit einem Volumen von 1 cm³/kg injiziert.
- Der Druck wird bei den Zeiten 5 Minuten und 30 Minuten nach der Injektion des Produktes ermittelt.
- Die nachfolgende Tabelle zeigt die Veränderungen, ausgedrückt im Prozentsatz des arteriellen Druckes nach der Verabreichung des getesteten Produktes in bezug auf den arteriellen Anfangsdruck der Kontrolltiere. Ergebnisse Produkt von Beispiel Dosis mg/kg 5 Min. nach Verabreichung
- Männliche Ratten vom Stamm Sprague Dawley und einem Gewicht von 180-200 g werden 17 Stunden vor dem Versuch nüchtern gehalten, wobei sie nur nach Belieben Wasser erhielten.
- Für jede getestete Dosierung werden Gruppen von 8 Tieren gebildet. Die Ratten erhalten das zu untersuchende Produkt oder seinen Trägerstoff auf oralem Weg. Jede Stunde, innerhalb der auf die Verabreichung folgenden 5 Stunden, wird das Harnvolumen gemessen. Am Ende dieses Zeitraumes wird der Urin gesammelt und die Wirksamkeit des Produktes im Prozentsatz der Veränderung ausgedrückt, die an dem Harnvolumen berechnet wurde, das der Zeit t1h-t5h entspricht. Ergebnisse Produkt von Beispiel Dosis mg/kg Prozentsatz der Veränderung des Harnvolumens
- Man tracheotomiert männliche Ratten mit einem Gewicht von 300-350 g, die auf intraperitonealem Weg mit 1,20 g/kg Harnstoff anaesthesiert wurden und unterzieht sie einer künstlichen Beatmung (40-50 Insufflationen von 3 ml/min). Dann implantiert man subkutan Nadeln, so daß das Elektrokardiogramm der Ratten über das Signal in Ableitung DII aufgezeichnet werden kann.
- Das zu untersuchende Produkt wird auf intravenösem Weg verabreicht. Fünf Minuten nach der Verabreichung des Produktes führt man eine Perfusion der Drosselvene der Ratten durch, mit 10 ug/nm unter 0,2 ml Aconitin-Lösung und ermittelt die Zeit des Auftretens von Herzrhythmus-Störungen.
- Die Ergebnisse sind im Prozentsatz der Verlängerung der Zeit des Auftretens von Herzrhythmus-Störungen ausgedrückt, in bezug auf die Kontrolle und in Abhängigkeit von der Dosis des getesteten Produktes.
- Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß einige der Produkte der vorliegenden Anmeldung gute antiarrhythmische Eigenschaften aufweisen. Ergebnisse Produkt von Beispiel Dosis mg/kg Prozentsatz der Zeit-Verlängerung
Claims (12)
1. Verbindungen der Formel (I)
worin R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen
Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
wiedergibt und worin R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder voneinander
verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen
Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R&sub1; und
R&sub2; gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen Cycloalkylring mit zwischen 3 und 6
Kohlenstoffatomen
bilden, wobei sie gegebenenfalls ein
Heteroatom wie ein Sauerstoff- oder Schwefel- oder
Stickstoffatom, enthalten können, und worin A und B derart sind,
daß einer der Substituenten A oder B ausgewählt ist unter
- der Gruppe der Formel
wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1
bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, Z eine lineare
Alkylenkette (CH&sub2;)n-, worin n eine ganze Zahl, die zwischen
0 und 5 variieren kann, bedeutet, oder eine verzweigte
Alkylenkette mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine
Gruppe -CH&sub2;-O- wiedergibt, X, X', X'', die gleich oder
voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom, einen
Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Nitro-,
Amino-, Monoalkyl- oder Dialkylamino- oder
Sulfoaminogruppe darstellen, und der andere der Substituenten A
oder B ausgewählt ist unter
- der Gruppe der Formel
worin R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder voneinander verschieden
sind, für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen oder R&sub3; und R&sub4;
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der
gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, wie Sauerstoff,
Stickstoff oder Schwefel, enthält, wobei das
Stickstoffatom
gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen substituiert ist, mit der Maßgabe, daß
R&sub6; keine Methoxygruppe bedeutet, wenn R&sub1; und R&sub2; ein
Wasserstoffatom wiedergeben, B eine Pyrrolidinylgruppe
bedeutet und A den
2,3-Dichlor-N-methylbenzolacetamidrest wiedergibt, wobei die Verbindungen der Formel (I)
in sämtlichen möglichen enantiomeren und
diastereomeren Formen und in Form der Additionssalze mit Säuren
vorliegen können.
2. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen A und B sich in
trans-Konfiguration befinden, sowie deren Additionssalze
mit Säuren.
3. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1
und 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Gruppe
R&sub3; und R&sub4; alle beide eine Methylgruppe
wiedergeben oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder
Piperazinheterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, sowie
deren Additionssalze mit Säuren.
4. Verbindungen der Formel (I) gemäß den
Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Gruppe
R für ein Wasserstoffatom, eine
Methyl- oder Ethylgruppe steht, Z eine Gruppe (CH&sub2;)n-,
worin n für 0 oder 1 steht, oder -CH&sub2;-O- bedeutet,
sowie deren Additionssalze mit Säuren.
5. Verbindungen der Formel (I) gemäß den
Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; und R&sub2; alle
beide ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
bedeuten oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie
gebunden sind, den Tetrahydropyranring bilden, sowie
deren Additionssalze mit Säuren.
6. Verbindungen der Formel (I) gemäß den
Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß X, X' und X'',
die gleich oder voneinander verschieden sind, für ein
Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethyl-, Methoxy- oder
Ethoxy-, Nitro-, Sulfoamino-, Trifluormethylgruppe oder
ein Chloratom stehen, sowie deren Addisionssalze mit
Säuren.
7. Das [trans-(±)]-3,4-Dichlor-N-[2,3-dihydro-2-
(1 pyrrolidinyl) -1H-inden-1-yl]N-methylbenzolacetamid,
das
[trans-(±)]-N-[2,3-Dihydro-2-(1-pyrrolidinyl) -1H-inden-1-yl]N-methyl-3-nitrobenzolacetamid,
das
[trans-(±)-N-[2,3-Dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl]-N-methyl-4-nitrobenzolacetamid,
das [trans-(±)]-N-[2,3-Dihydro-2-(1-pyrrolidi
nyl)-1H-inden-1-yl]-N-methyl-(4-trifluormethyl)-benzolacetamid,
das [trans-(±)]-2-(3,4-Dichlorphenoxy)-N-[2,3-
dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl]-N-methylacetamid,
das [trans-(±)]-3,4-Dichlor-N-[2,3-dihydro-2-
(dimethylamino)-1H-inden-1-yl]-N-methylacetamid,
das
[trans-(±)]-N-[2,3-Dihydro-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-inden-1-yl]-N-methyl-4-nitrobenzolacetamid
(Isomeres A) sowie deren Additionssalze mit Säuren.
8. Verfahren zur Herstellung der Produkte der
Formel (I), deren Gruppen A und B sich in der
trans-Konfiguration befinden, dadurch gekennzeichnet, daß man das
Produkt der Formel (II)
worin R&sub6;, R&sub1; und R&sub2; sämtliche vorstehend angegebenen
Bedeutungen besitzen,
- entweder mit einem Amin der Formel (III)
worin R sämtliche vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzt und R&sub5; eine Schutzgruppe für die Aminfunktion und
insbesondere eine Benzylgruppe bedeutet, kondensiert, um
zu einem Produkt der Formel (IV)
zu gelangen, dessen Hydroxylfunktion man aktiviert und
welches man mit einem Amin der Formel (V)
worin R&sub3; und R&sub4; die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen, kondensiert, um zu einem Produkt der Formel
(VI)
zu gelangen, dessen Schutzgruppe R&sub5; der Aminfunktion
man entfernt, um zu einem Produkt der Formel (VII)
zu gelangen, das man mit einer Säure der Formel (VIII)
oder einem funktionellen Derivat dieser Säure
worin Z, X, X' und X'' sämtliche vorstehenden
Bedeutungen besitzen, behandelt, um zu einem Produkt der Formel
(I) zu gelangen, worin A die Gruppe
und B die Gruppe bedeuten;
- oder mit einem Amin der Formel (V)
kondensiert, um zu einem Produkt der Formel (IX)
zu gelangen, dessen Hydroxylfunktion man aktiviert und
welches man mit einem Amin der Formel (X)
NH&sub2;R (X)
worin R wie vorstehend definiert ist, behandelt, um zu
einem Produkt der Formel (XI)
zu gelangen, welches man mit einer Säure der Formel (VIII)
oder einem funktionellen Derivat dieser Säure
worin Z, X, X' und X'' die vorstehenden
Bedeutungen besitzen, kondensiert, um zu einem Produkt
der Formel (I), worin A die Gruppe
wiedergibt
und B für die Gruppe
steht, zu gelangen,
wobei die Verbindungen der Formel (I) aufgetrennt werden
können, um die optisch aktiven Formen zu erhalten,
welches Produkt man gewünschtenfalls mit einer Mineral-
oder organischen Säure behandelt, um ein Salz zu
erhalten.
9. Als Arzneimittel die Produkte der Formel (I), wie
in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, sowie deren
Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
10. Als Arzneimittel die Produkte gemäß Anspruch 7
sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch
verträglichen Säuren.
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als
Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel, wie durch
Anspruch 9 oder 10 definiert.
12. Als Zwischenprodukte die Produkte der Formeln
(IV), (VI), (VII), (IX), (XI), worin R&sub6; kein
Wasserstoffatom bedeutet und R&sub1; und R&sub2; kein Wasserstoffatom
und keinen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
bedeuten.
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