DE4438029A1

DE4438029A1 - N.N-disubstituierte Benzocycloalkylamine, ihre Salze mit verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE4438029A1
Application number: DE4438029A
Authority: DE
Inventors: Eberhard Dipl Chem Dr Woitun; Roland Dipl Chem Dr Maier; Peter Dipl Chem Dr Mueller; Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus; Michael Dr Mark; Bernhard Dipl Chem Dr Eisele; Ralph-Michael Dipl B Budzinski; Gerhard Dipl Chem Hallermayer
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1994-10-25
Filing date: 1994-10-25
Publication date: 1996-05-02

Description

Die Erfindung betrifft N.N-disubstituierte Benzocycloalkyl amine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organi schen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.

Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterin-Spiegel als Haupt risikofaktor für die Entstehung atherosklerotischer Gefäß veränderungen wird allgemein anerkannt. Da der größte Teil des Cholesterins im Organismus selbst synthetisiert und nur ein geringerer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, ist die Hemmung der Biosynthese ein besonders attraktiver Weg, erhöhte Cholesterinspiegel zu senken. Da die Cholesterinbio synthese über viele Stufen abläuft, sind verschiedene Mög lichkeiten zum Eingriff gegeben.

Die größte Bedeutung haben Verbindungen des Mevinolin-Typs erlangt, die bereits in der Therapie Verwendung finden. Es handelt sich dabei um substituierte 3,5-Dihydroxy-carbonsäu ren oder davon abgeleitete δ-Lactone, die kompetitive Hem mer des Enzyms 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-(HMG-)-CoA-reduk tase darstellen, also in einer frühen Stufe der Cholesterin biosynthese eingreifen.

Weitere Verbindungsklassen, die auf verschiedenartige Weise zumindest in vitro in die Cholesterinbiosynthese eingreifen, sind z. B. die Oxysteroide, Squalen-Derivate sowie Naphthyl amin-Derivate, wie Naftifine und Terbinafine. Eine Zusammen stellung dieser Verbindungen findet sich in J. Amer. Chem. Soc. 111, 1508-10 (1989). Zu erwähnen sind ferner Isoprenoid- (phosphinylmethyl)phosphonate, die Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase darstellen (J. Med. Chem. 31 (10) 1869- 1871 (1988)).

In den deutschen Offenlegungsschriften DE-23 33 846 und DE-24 01 374 werden Benzocycloalkane beschrieben, die im aromatischen Ring durch einen (3-Amino-2-hydroxy)propoxyrest und im hydrierten Ring durch einen Aminorest substituiert sind, die als wasserenthärtende Agenzien und als Korrosions inhibitoren dienen. Daneben sollen diese auch Verwendung finden können zur Dämpfung des zentralen Nervensystems, als Antiarrhythmika oder Blutdrucksenker. Neben anderen Substi tuenten am Stickstoff werden auch Alkanoylreste beansprucht, jedoch ist keine einzige Verbindung dieses Strukturtyps be schrieben.

Benzocycloalkane, die im aromatischen Ring Alkoxygruppen, im hydrierten Ring einen Acylaminorest tragen und die als Was serenthärter, Korrosionsinhibitoren, Antiarrhythmika, ZNS- dämpfende Substanzen, Desinfektionsmittel oder Inhibitoren der Leukotriensynthese Verwendung finden können, sind in den deutschen Offenlegungsschriften DE-23 33 847 und DE-37 20 129 beschrieben.

2-(N-Acyl-N-alkyl)-8-alkoxy-tetralinderivate zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems sind durch die deutsche Offenlegungsschrift DE-37 18 317 bekannt geworden.

2-(N-Acyl-N-alkyl)-tetraline, die in 5- bis 8-Position Hy droxy- oder Alkoxyreste tragen, sind außerdem als Zwischen produkte zur Synthese von entsprechenden N.N-dialkylierten 2-Amino-tetralinen mit Dopamin-inhibierender oder antide pressiver Wirkung bzw. als Zwischenprodukte zur Synthese von Partialstrukturen des Morphins und der Lysergsäure beschrie ben worden, z. B. durch die veröffentlichten europäischen Patentanmeldungen EP-41 488 und EP-64 964, durch die deut schen Offenlegungsschriften DE-27 52 659 und DE-28 03 582; desweiteren durch die Publikationen J. Chem. Soc. 1965, 2636; J. Med. Chem. 28, 215 (85) und J. Med. Chem. 30, 602 (87).

Im Gegensatz zu den bisher bekannten Strukturen und deren Wirkungen wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Benzo cycloalkane, die im hydrierten Ring durch einen N-substitu ierten Acylaminorest und im aromatischen Ring durch eine Aminoalkoxygruppe substituiert sind, sehr potente Inhibito ren der Cholesterinbiosynthese darstellen, wobei der Wir kungsmechanismus mit dem der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren nicht identisch ist.

Diese neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I

in der
m die Zahlen 0, 1 oder 2,
n die Zahlen 2, 3 oder 4,
R₁ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, ein Halogenatom, z. B. ein Fluor- oder Chloratom, die Hy droxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffato men, wobei der Alkoxyrest in 2-, 3- oder 4-Stellung seiner seits durch eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR₅R₆ substituiert sein kann,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₃ eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfach bindungen von der N-C-Bindung isoliert sind, eine Phenyl gruppe, eine durch Halogenatome, C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino- oder C_1-3-Acylaminogruppen ein- bis dreifach substituierte Phenylgruppe, die Cyclohexylgruppe, die Benzylgruppe, eine im aromatischen Teil durch 1 oder 2 Halogenatome, 1 oder 2 C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alk oxy-, Amino- oder C_1-3-Acylaminogruppen substituierte Ben zylgruppe, eine Thienylmethyl- oder Furylmethylgruppe, die in ihrem heteroaromatischen Teil durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituiert sein können oder eine Cyclohexylmethyl gruppe,
R₄ eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenyl gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbin dungen, wobei die Kohlenstoffkette durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder Alkenylteil, die Phenylgruppe, eine durch 1 oder 2 C_1-3-Alkyl-, Phenyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Acylamino-, Nitro- oder Cyanogruppen oder Halogen atome substituierte Phenylgruppe, die Cyclohexylgruppe, eine Cyclohexylalkyl- oder Cyclohexylalkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder Alkenylteil,
R₅ und R₆, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, die Phenylgruppe, eine gerad kettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch den Phenylrest substituiert sein können, wobei zwischen dem Stickstoffatom und der Mehrfachbindung mindestens ein gesät tigtes Kohlenstoffatom liegen muß, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen ge sättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring, z. B. den Piperidin-, Morpholin-, Pyrrolidin-, Hexamethylenimin-, Thio morpholin- oder Piperazinring, bedeuten.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
m die Zahl 0 oder 1,
n die Zahl 2 oder 3,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ ein Wasserstoffatom,
R₃ eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substitu ierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Furyl methyl- oder Thienylmethylgruppe,
R₄ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Al kenylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl-, Cyclohexylalkyl-, Cyclohexylalkenyl-, Phenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe, in denen jeweils der Phenylkern durch eine Methyl-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino- oder Ni trogruppe oder durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert sein kann sowie der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkenylteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten kann,
R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Was serstoffatome, Phenylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom den Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenimin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring bedeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen; zur therapeutischen Anwendung müssen diese Salze physiologisch unbedenklich sein. Als beispielhaft seien fol gende Salze erwähnt: die Hydrochloride, Hydrobromide, Sul fate, Acetate, Tartrate, Citrate, Succinate.

Herstellverfahren

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:

1) durch Umsetzung eines anellierten Phenols der allgemei nen Formel II in der
R₁ bis R₄ und m wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III in der
R₅, R₆ und n wie eingangs definiert sind und X eine Aus trittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Brom atom, oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. die Methylsulfonyl oxygruppe, darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol, tert.-Butanol, Tetrahydrofuran oder Dimethyl formamid in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumethanolat, Kalium-tert.-butanolat oder Natriumhydrid, gegebenenfalls unter Phasentransfer-Be dingungen, durchgeführt.
Die angewandten Temperaturen liegen zwischen 0 und 100°C, die angewandten Reaktionszeiten zwischen 1 und 24 Stunden.
Falls R₅ und/oder R₆ ein Wasserstoffatom bedeutet, em pfiehlt es sich, diese(s) vor der Umsetzung in geeigneter Weise zu schützen, z. B. durch einen tert.-Butoxycarbonyl rest oder eine Silylgruppe, und diese anschließend nach der Umsetzung wieder abzuspalten.
2) Durch Umsetzung eines anellierten Phenolethers der all gemeinen Formel IV in der
R₁ bis R₄, n und m wie eingangs definiert sind und Y eine Formyl- oder Acetalgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel V in der
R₅ und R₆ wie eingangs definiert sind, oder mit dessen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, in Gegen wart von Reduktionsmitteln.

Als Reduktionsmittel eignen sich Natriumcyanborhydrid oder katalytisch erregter Wasserstoff.

Diese Umsetzungen werden in Lösungsmitteln wie Alkohole, Te trahydrofuran, Dioxan, Wasser oder Gemischen dieser Lösungs mittel bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindun gen der allgemeinen Formel I lassen sich nach bekannten Met hoden, z. B. Kristallisation oder Chromatographie, isolieren und reinigen.

Sie können gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können im gesättigten anellierten Ring 1 oder 2 Chiralitätszentren auftreten. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Enantiome ren als auch Gemische der verschiedenen Enantiomeren.

Ausgangsverbindungen

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich beispielsweise auf folgendem Weg herstellen:

Durch Umsetzung von Ketonen der allgemeinen Formel VI,

in der
m, R₁ und R₂ wie eingangs definiert sind und D eine Schutzgruppe, z. B. den Methylrest, bedeutet,
mit Aminen der allgemeinen Formel VII

H₂NR₃ (VII)

in der
R₃ wie eingangs definiert ist, werden in Gegenwart von Re duktionsmitteln die Amine der allgemeinen Formel VIII erhal ten. Die Reaktion kann dabei so geführt werden, daß entweder das Reaktionsgemisch direkt zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

umgesetzt wird, z. B. in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid oder katalytisch erregtem Wasserstoff, oder daß zunächst die als Zwischenprodukte entstehenden Azomethine der allgemeinen Formel IX

isoliert und diese anschließend reduziert werden, z. B. mit Natriumboranat oder katalytisch erregtem Wasserstoff.

Durch Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel VIII mit einem Säurederivat der allgemeinen Formel X

in der
R₄ die vorstehenden Bedeutungen besitzt und Z eine reakti ve austauschbare Gruppe, z. B. ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder die Imidazolidgruppe bedeutet, werden Amide der allgemeinen Formel XI erhalten:

Die Abspaltung der Schutzgruppe D in den Amiden der allge meinen Formel XI führt zu den Ausgangsverbindungen der all gemeinen Formel II. Bedeutet beispielsweise die Schutzgruppe D eine Methylgruppe, so läßt sich diese durch Bortribromid oder Natriumthioethanolat entfernen.

Die Ketone der allgemeinen Formel VI sind käuflich oder las sen sich nach bekannten Methoden herstellen, z. B. 2-Tetralone durch Umsetzung entsprechend substituierter Phenylacetylchloride mit Ethylen in Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von überschüssigem Aluminiumchlorid (Houben-Weyl, Bd. 7/2A, S. 442);
1-Tetralone durch Cyclisierung substituierter γ-Phenylbu tyrylchloride mit Aluminiumchlorid (E.L. Martin et al.; Or ganic Synthesis 15, 17 [35]);
Indan-1-one durch intramolekulare Cyclisierung substituier ter 3-Phenylpropionylchloride in Gegenwart von Aluminium chlorid (Johnston et al., J. Am. Chem. Soc. 76, 1853 [45];
4,5-Benzocycloheptenone durch Dieckmann-Kondensation von 1,2-Di-(2-tert.-butoxycarbonyl-ethyl)benzol (G.D. Ewing et al.; J. org. Chem. 40, 2965 [75].

Andere praktikable Synthesemöglichkeiten leiten sich bei spielsweise von entsprechend substituierten Naphthalin- oder Indanderivaten ab.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interes sante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese dar.

Aufgrund ihrer biologischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien, insbeson dere der Hypercholesterinämie, der Hypertriglyceridämie und den daraus resultierenden atherosklerotischen Gefäßverände rungen mit ihren Folgeerkrankungen, wie koronare Herzkrank heit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und ande ren.

Die biologische Wirkung von Verbindungen der Formel I wurde durch Messung der Hemmung der Cholesterol-Biosynthese in hu manen Hepatoma-Zellen nach der folgenden Methode bestimmt:

Methode

Humane Hepatoma-Zellen (Hep G2) werden nach 3-tägiger An zucht für 16 Stunden in cholesterolfreiem Medium stimuliert. Die zu testenden Substanzen (gelöst in Dimethylsulfoxyd; Endkonzentration 0,1%) werden während dieser Stimulations phase zugesetzt. Anschließend wird nach Zugabe von 200 µMol/l 2-¹⁴C-Acetat für weitere 2 Stunden bei 37°C im Brutschrank inkubiert.

Nach Ablösen der Zellen und Verseifen des Cholesterolesters wird nach Extraktion Cholesterol mit Digitonin zur Fällung gebracht. Das in Cholesterol eingebaute ¹⁴C-Acetat wird durch Szintillationsmessung bestimmt.

Es wurde gefunden, daß beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel I
A = 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-hexanoyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
B = 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-octanoyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
C = 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-(5-methyl-4-hex enoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
D = 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-(5-methylhexanoyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
E = 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-heptanoyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
F = 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-(4-phenylbutyryl) 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
G = 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-benzyl-N-acetyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
H = 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-octadecanoyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
bei einer Testkonzentration von 10^-6 Mol/l eine Hemmwirkung von mindestens 50% besitzen.

Die Verbindungen A bis H erwiesen sich in der kurativen Do sierung als völlig untoxisch. Beispielsweise zeigte die Ver bindung A nach oraler Applikation von 100 mg/kg an der Maus noch keine toxischen Wirkungen.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Tab letten, Drag´es, Kapseln oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis kann dabei bei oraler Gabe zwischen 0,02 bis 2 mg, vorzugsweise 0,08 bis 1 mg pro kg Körpergewicht va riieren, die Tagesdosis für einen Menschen mit 60 kg Körper gewicht zwischen 1 und 300 mg. Die Tagesdosis wird vorzugs weise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern:
In den nachfolgenden Beispielen wurden die dünnschichtchro matographischen Untersuchungen mit Fertigplatten der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt:

a) Kieselgel 60 F₂₅₄
b) Aluminiumoxid F₂₅₄ (Typ E).

Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel A 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin hydrochlorid

Eine Lösung von 25,8 g (0,15 Mol) 6-Methoxy-2-tetralon und 20,3 g (0,7 Mol) Methylamin in 200 ml absolutem Toluol wird unter Stickstoff in Gegenwart von 90 g Molekularsieb 3 A 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Absaugen des Mole kularsiebs wird das Toluol im Vakuum abdestilliert, der Rück stand in 400 ml Methanol gelöst und bei 0 bis 5°C portions weise mit 10,9 g (0,29 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung anschließend 2 Stunden bei der selben Temperatur. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser versetzt, mit 2N-Salzsäure ange säuert und 30 Minuten gerührt. Durch Zugabe von 2N-Natron lauge wird alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extra hiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und ein gedampft. Man löst das rohe Amin in Ether und fällt mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid. Dieses wird abge saugt, mit Ether gewaschen und getrocknet.
Leicht gefärbte Kristalle;
Schmelzpunkt: 163-166°C,
Ausbeute: 26,1 g (76% der Theorie).
C₁₂H₁₈ClNO (227,74)

Ber.: C 63,29; H 7,97; N 6,15; Cl 15,57;
gef.: C 62,87; H 8,28; N 5,94; Cl 15,98.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen synthe tisiert:
6-Methoxy-N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydro chlorid;
Schmelzpunkt: 222-225°C.
5-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydro chlorid;
Schmelzpunkt: 200-203°C
8-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydro chlorid;
Schmelzpunkt: 140-145°C (Z.)
6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin-hydro chlorid;
Schmelzpunkt: 153-156°C.
5-Methoxy-N-methyl-1-indanylamin-hydrochlorid;
Schmelzpunkt 145-148°C.

Beispiel B 6-Methoxy-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin

Eine Suspension von 2,3 g (0,01 Mol) 6-Methoxy-N-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin-hydrochlorid in 30 ml Me thylenchlorid wird unter Rühren und Eiskühlung zunächst mit 3,1 ml (0,022 Mol) Triethylamin und danach mit einer Lösung von 1,4 ml (0,01 Mol) Hexansäurechlorid in 10 ml Methylen chlorid versetzt. Man läßt 30 Minuten ohne Kühlung nachrea gieren, rührt dann die Reaktionsmischung in 100 ml 1N-Salz säure ein, trennt die organische Phase und extrahiert die wäßrige Phase nochmals mit Methylenchlorid. Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natri umsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Öl wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, 15-40 µm, Merck; Petrolether/Essigsäureethylester = 4 : 1 [2,000 ml], anschließend Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1 [1,000 ml]).
Klares, leicht bräunliches Öl, das beim Stehen kristalli siert;
Schmelzpunkt: 45-48°C,
Ausbeute: 2,7 g (93% der Theorie).
C₁₂H₂₇NO₂(289,42)

Ber.: C 74,70; H 9,40; N 4,84;
gef.: C 74,89; H 9,51; N 4,55.

Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen synthetisiert:

6-Methoxy-N-acetyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und Acetylchlorid.
Schmelzpunkt: 79-82°C.

6-Methoxy-N-butyryl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und Butyrylchlorid.
Leicht bräunliches Öl.
R_f-Wert: 0,78 (Kieselgel; Essigsäureethylester/Petrol ether = 2 : 1).

6-Methoxy-N-methyl-N-valeroyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl amin
aus 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und Valeroylchlorid.
Farbloses Öl.
R_f-Wert: 0,33 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1).

6-Methoxy-N-heptanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl amin
aus 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und Heptanoylchlorid.
Leicht bräunliches Öl.
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1).

6-Methoxy-N-methyl-N-octanoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl amin
aus 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und Octanoylchlorid.
Farbloses Öl.
R_f-Wert: 0,33 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethyl ester = 3 : 1).

6-Methoxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 5-Methylhexanoylchlorid.
Farbloses Öl.
R_f-Wert: 0,51 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1).

6-Methoxy-N-(3,3-dimethylbutyryl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahy dro-2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 3,3-Dimethylbutyrylchlorid.
Farbloses Öl.
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethyl ester = 3 : 1).

6-Methoxy-N-(5-methyl-4-hexenoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 5-Methyl-4-hexenoylchlorid.
Leicht gelbliches Öl.
R_f-Wert: 0,4 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1).

6-Methoxy-N-cyclohexancarbonyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und Cyclohexancarbonylchlorid.
Schmelzpunkt: 83-85°C.

6-Methoxy-N-benzoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl amin
aus 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und Benzoylchlorid.
Leicht gelbliches Öl.
R_f-Wert: 0,4 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1).

6-Methoxy-N-methyl-N-phenylacetyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin
aus 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und Phenylacetylchlorid.
Leicht gelbliches Öl.
R_f-Wert: 0,29 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethyl ester = 2 : 1).

6-Methoxy-N-methyl-N-(3-phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 3-Phenylpropionylchlorid.

6-Methoxy-N-methyl-N-(4-phenylbutyryl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 4-Phenylbutyrylchlorid.

6-Methoxy-N-cinnamoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl amin
aus 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und Cinnamoylchlorid.
Schmelzpunkt: 126-128°C.

6-Methoxy-N-(3-cyclohexylpropenoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 3-Cyclohexylpropenoylchlorid.
Schmelzpunkt: 139-141°C.

6-Methoxy-N-methyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 4-Phenyl-3-butenoylchlorid.

6-Methoxy-N-acetyl-N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und Acetylchlorid.
Leicht bräunliches Öl.
R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1).

6-Methoxy-N-benzyl-N-butyryl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl amin
aus 6-Methoxy-N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und Butyrylchlorid.
Leicht bräunliches Öl.
R_f-Wert: 0,33 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 3 : 1).

6-Methoxy-N-benzyl-N-hexanoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl amin
aus 6-Methoxy-N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und Hexanoylchlorid.
Leicht bräunliches Öl.
R_f-Wert: 0,51 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 3 : 1).

5-Methoxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin
aus 5-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 5-Methylhexanoylchlorid.
Farbloses Öl.
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1).

8-Methoxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin
aus 8-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 5-Methylhexanoylchlorid.
Farbloses Öl.
R_f-Wert: 0,51 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1).

6-Methoxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 1-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin und 5-Methylhexanoylchlorid.
Gelbliches Öl.
R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1).

5-Methoxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 1-indanylamin
aus 5-Methoxy-N-methyl-1-indanylamin und 5-Methylhexanoyl chlorid.
Gelbliches Öl.
R_f-Wert: 0,37 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1).

6-Methoxy-N-eicosanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin
aus 6-Methoxy-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und Eicosanoylchlorid.
Schmelzpunkt: 63-64°C.

Beispiel C

6-Hydroxy-N-heptanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl amin.

Zu einer Lösung von 0,86 g (2,8 mMol) 6-Methoxy-N-heptanoyl- N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin in 25 ml Methylen chlorid werden unter Kühlung mit Eis/Aceton 0,5 ml (5,3 mMol) Bortribromid langsam zugetropft. Nach Entfernen der Kühlung wird die Reaktionsmischung anschließend 2 Stunden bei Raum temperatur gerührt, dann mit Eis und 6 ml Methanol versetzt und weitere 30 Minuten kräftig gerührt. Durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat wird schwach alkalisch ge stellt, 30 Minuten gerührt, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase nochmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und das verblei bende Öl säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, 15-40 µm, Merck; Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1). Farbloses Öl.
Ausbeute: 0,72 g (89% der Theorie).
C₁₈H₂₇NO₂ (289,42)

Ber.: C 74,70; H 9,40; N 4,84;
gef.: C 74,62; H 9,48; N 4,96.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen erhal ten, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden:

6-Hydroxy-N-acetyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-acetyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin und Bortribromid.
Schwach bräunliche Kristalle.
R_f-Wert: 0,1 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigsäureethyl ester = 1 : 1).

6-Hydroxy-N-butyryl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-butyryl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthylamin und Bortribromid.
Schwach bräunliche Kristalle.
R_f-Wert: 0,22 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigsäureethyl ester = 1 : 1).

6-Hydroxy-N-methyl-N-valeroyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl amin
aus 6-Methoxy-N-methyl-N-valeroyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin und Bortribromid.
Gelbliches Öl.
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1).

6-Hydroxy-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl amin
aus 6-Methoxy-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin und Bortribromid.
Schwach bräunliche Kristalle.
R_f-Wert: 0,25 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigsäureethyl ester = 1 : 1).

6-Hydroxy-N-methyl-N-octanoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl amin
aus 6-Methoxy-N-methyl-N-octanoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin und Bortribromid.
Bräunliches Öl.
R_f-Wert: 0,44 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1).

6-Hydroxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und Bortribromid.
Gelbliches Öl.
R_f-Wert: 0,2 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigsäureethyl ester = 3 : 1).

6-Hydroxy-N-(3,3-dimethylbutyryl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-(3,3-dimethylbutyryl)-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin und Bortribromid.
Weiße Kristalle.
R_f-Wert: 0,44 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1).

6-Hydroxy-N-(5-methyl-4-hexenoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-(5-methyl-4-hexenoyl)-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin und Bortribromid.
Weiße Kristalle.
Schmelzpunkt: 99-101°C.

6-Hydroxy-N-cyclohexancarbonyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-cyclohexancarbonyl-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und Bortribromid.
Weiße Kristalle.
R_f-Wert: 0,22 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1).

6-Hydroxy-N-benzoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl amin
aus 6-Methoxy-N-benzoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin und Bortribromid.
Farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 207-210°C.

6-Hydroxy-N-methyl-N-phenylacetyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin
aus 6-Methoxy-N-methyl-N-phenylacetyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthylamin und Bortribromid.
Farbloses Wachs.
R_f-Wert: 0,22 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1).

6-Hydroxy-N-methyl-N-(3-phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-methyl-N-(3-phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und Bortribromid.

6-Hydroxy-N-methyl-N-(4-phenylbutyryl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-methyl-N-(4-phenylbutyryl)-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und Bortribromid.

6-Hydroxy-N-cinnamoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl amin
aus 6-Methoxy-N-cinnamoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthylamin und Bortribromid.
Weiße Kristalle.
R_f-Wert: 0,29 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1).

6-Hydroxy-N-(3-cyclohexylpropenoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-(3-cyclohexylpropenoyl)-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin und Bortribromid.
Weiße Kristalle.
R_f-Wert: 0,53 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1).

6-Hydroxy-N-methyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-methyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin und Bortribromid.

6-Hydroxy-N-acetyl-N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl amin
aus 6-Methoxy-N-acetyl-N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin und Bortribromid.
Weiße Kristalle.
Schmelzpunkt: 80-85°C.

6-Hydroxy-N-benzyl-N-butyryl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl amin
aus 6-Methoxy-N-benzyl-N-butyryl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin und Bortribromid.
Bräunliche Kristalle.
Schmelzpunkt: 75-80°C.

6-Hydroxy-N-benzyl-N-hexanoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl amin
aus 6-Methoxy-N-benzyl-N-hexanoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin und Bortribromid.
Bräunliches Wachs.
R_f-Wert: 0,29 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 3 : 1).

5-Hydroxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin
aus 5-Methoxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und Bortribromid.
Schwach gelbes Öl.
R_f-Wert: 0,26 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1).

8-Hydroxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin
aus 8-Methoxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und Bortribromid.
Gelbliches Öl.
R_f-Wert: 0,31 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1).

6-Hydroxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 1-naphthylamin
aus 6-Methoxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-1-naphthylamin und Bortribromid.
R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1).

5-Hydroxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1-indanylamin aus 5-Methoxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1-indanylamin und Bortribromid.
R_f-Wert: 0,31 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1).

6-Hydroxy-N-eicosanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin
aus 6-Methoxy-N-eicosanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthylamin und Bortribromid.
R_f-Wert: 0,3 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigsäureethyl ester = 2 : 1).

Beispiel D

6-(2,2-Dimethoxy-ethoxy)-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin.

Eine Mischung von 2,9 g (10 mMol) 6-Hydroxy-N-(5-methyl hexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, 4,1 g (30 mMol) wasserfreiem Kaliumkarbonat, 16,9 g (100 mMol) Bromacetaldehyd-dimethylacetal und 50 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 7 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach Abkühlen werden die flüchtigen Anteile im Vakuum weitgehend abdestil liert. Man versetzt den Rückstand mit Wasser, extrahiert mit Ether, wäscht die Etherphase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Der verbleibende Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, 15-40 µm, Merck; Petrolether/Es sigsäureethylester = 3 : 1).
Gelbliches Öl.
Ausbeute: 2,8 g (74% der Theorie).
C₂₂H₃₅NO₄ (377,53)
R_f-Wert: 0,52 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigsäure ethylester = 2 : 1).

Beispiel E

6-Formylmethoxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin

2,8 g (7,4 mMol) 6-(2,2-Dimethoxy-ethoxy)-N-(5-methylhexan oyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin werden in einem Gemisch von 80 ml Aceton und 10 ml 2 N Schwefelsäure 24 Stunden auf 50°C erwärmt. Man neutralisiert unter Eisküh lung mit 1 N Natronlauge, dampft im Vakuum ein und extra hiert mit Ether. Das nach Entfernen des Ethers verbleibende Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, 15-40 µm, Merck; Petrolether/Essigsäureethylester = 2 : 1 [1000 ml], anschließend Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1 [500 ml]).
Farbloses Öl.
Ausbeute 1,7 g (52% der Theorie)
C₂₀H₂₉NO₃ (331,46)
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethyl ester = 1 : 1).

Herstellung der Endprodukte Beispiel 1

6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin.

Zu einem Gemisch von 0,72 g (2 mMol) 6-Hydroxy-N-hexanoyl-N- methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin, 25 ml Methylen chlorid, 6,4 ml (3,2 mMol) 0,5 N-Natronlauge und einer Spa telspitze Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden bei Raum temperatur unter kräftigem Rühren 0,52 g (3 mMol) 2-Diethyl amino-ethylchlorid Hydrochlorid innerhalb von 30 Minuten portionsweise gegeben. Die Reaktionsmischung wird weitere 4 Stunden gerührt. Man trennt die organische Phase ab, extra hiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die ver einigten Methylenchlorid-Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Das verbleibende Öl wird säulen chromatographisch gereinigt (Aluminiumoxid basisch, Aktivi tät III; Petrolether/Essigsäureethylester = 4 : 1.
Farbloses Öl.
Ausbeute: 0,81 g (88% der Theorie)
C₂₃H₃₈N₂O₂ (374,57)
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 0,7-1,0 (m,3H); 1,08 (t,6H); 1,2-1,48 (m,4H); 1,55-1,79 (m,2H); 1,79-2,05 (m,2H), 2,3-2,5 (m,2H); 2,6-2,85 (m,6H); 2,85-3,02 (m,7H); 3,95-4,15 (m,2+1/2H); 4,75-4,95 (m,1/2H); 6,6-6,8 (m,2H); 7,0 (t,1H).

Auf analoge Weise wurden die folgenden Substanzen syntheti siert:

a) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-acetyl-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-acetyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 1,09 (t,6H); 1,75-2,05 (m,2H); 2,15 (d,3H); 2,6-2,85 (m,6H); 2,85-3,05 (m,7H); 3,95-4,11 (m,2+1/2H); 4,75-4,95 (m,1/2H); 6,6-6,8 (m,2H); 6,99 (t,1H).

b) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-butyryl-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-butyryl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 0,9-1,0 (dt,3H); 1,1 (t,6H); 1,55-1,79 (m,2H); 1,8-2,05 (m,2H); 2,25-2,5 (m,2H); 2,55-2,83 (m,6H); 2,84-3,02 (m,7H); 3,93-4,1 (m,2+1/2H); 4,7-4,95 (m,1/2H); 6,6-6,8 (m,2H); 7,0 (t,1H).

c) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-valeroyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-methyl-N-valeroyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 0,85-1,0 (dt, 3H); 1,1 (t,6H); 1,3-1,5 (m,2H); 1,5-1,75 (m,2H), 1,75-2,1 (m,2H); 2,3-2,5 (m,2H); 2,6-2,83 (m,6H); 2,85-3,05 (m,7H); 3,95-4,2 (dt+m,2+1/2H); 4,75-4,95 (m,1/2H); 6,6-6,8 (m,2H); 7,0 (t,1H).

d) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-heptanoyl-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-heptanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 0,8-1,0 (m,3H); 1,09 (t,6H); 1,2-1,5 (m,6H); 1,5-1,77 (m,2H); 1,75-2,05 (m,2H); 2,3-2,5 (m,2H); 2,59-2,85 (m,6H); 2,85-3,05 (m,7H); 3,98-4,29 (dt+m,2+1/2H); 4,75-4,95 (m,1/2H); 6,6-6,8 (m,2H); 7,0 (t,1H).

e) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-octanoyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-methyl-N-octanoyl-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 0,8-1,0 (m,3H); 1,1 (t,6H); 1,18-1,49 (m,8H); 1,5-1,77 (m,2H); 1,77-2,08 (m,2H); 2,3-2,5 (m,2H); 2,6-2,83 (m,6H); 2,83-3,03 (m,7H); 3,98-4,2 (dt+m,2+1/2H); 4,75-4,95 (m,1/2H); 6,6-6,8(m,2H); 7,0 (t,1H).

f) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 0,9 (t,6H); 1,1 (t,6H); 1,18-1,35 (m,2H); 1,5-1,78 (m,3H); 1,75-2,05 (m,2H); 2,28-2,48 (m,2H); 2,6-2,83 (m,6H); 2,83-3,03 (m,7H); 4,0-4,2 (dt+m,2+1/2H); 4,75-4,95 (m,1/2H); 6,6-6,8 (m,2H); 7,0 (t,1H).

g) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-(3,3-dimethylbutyryl)-N- methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-(3,3-dimethylbutyryl)-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 1,0-1,18 (m,15H); 1,78-2,05 (m,2H); 2,15-2,5 (m,2H); 2,55-2,82 (m,6H); 2,82-3,05 (m,7H); 4,0-4,2 (dt+m,2+1/2H); 4,8-5,0 (m,1/2H); 6,6-6,8 (m,2H); 7,0 (t,1H).

h) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-(5-methyl-4-hexenoyl)-N- methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-(5-methyl-4-hexenoyl)-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 1,1 (t,6H); 1,55-1,78 (m,6H); 1,78-2,07 (m,2H); 2,25-2,55 (m,4H); 2,58-2,82 (m,6H); 2,82-3,05 (m,7H); 4,0-4,2 (dt+m, 2+1/2H); 4,75-4,98 (m,1/2H); 5,05-5,25 (m,1H); 6,6-6,8 (m,2H); 7,0 (t,1H).

i) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-cyclohexancarbonyl-N-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-cyclohexancarbonyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahy dro-2-naphthalin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 1,08 (t,6H); 1,15-1,4 (m,2H); 1,44-2,0 (m,10H); 2,40-3,05 (m,14H); 3,95-4,18 (m,2+1/2H); 4,8-5,0 (m,1/2H); 6,6-6,8 (m,2H); 6,9-7,08 (m,1H).

j) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-benzoyl-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-benzoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 1,08 (t,6H); 1,9-2,1 (m,2H); 2,55-2,75 (q,4H); 2,75-3,15 (m,9H); 3,9-4,15 (m,2+1/2H); 4,75-5,1 (m,1/2H); 6,5-6,8 (m,2H); 6,9-7,1 (m,1H); 7,4 (s,5H).

k) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-phenylacetyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-methyl-N-phenylacetyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 1,1 (t,6H); 1,7-1,95 (m,2H); 2,5-3,0 (m,13H); 3,8 (d,2H); 3,95-4,2 (t+m,2+1/2H); 4,75-4,98 (m,1/2H); 6,58-6,78 (m,2H); 6,95 (t,1H); 7,15-7,4 (m,5H).

l) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-(3-phenylpro pionyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-methyl-N-(3-phenylpropionyl)-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.

m) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-(4-phenylbutyryl) 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-methyl-N-(4-phenylbutyryl)-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.

n) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-cinnamoyl-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-cinnamoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Weiße Kristalle.
Schmelzpunkt 96-98°C
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 1,1 (t,6H); 1,85-2,18 (m,2H); 2,68 (q,4H); 2,8-3,2 (m,9H); 4,05 (t,2H); 4,18-4,45 (m,1/2H); 4,8-5,1 (m,1/2H); 6,6-6,8 (m,2H); 6,85-7,1 (d+m,2H); 7,3-7,45 (m,3H); 7,45-7,6 (m,2H); 7,65 (d,1H).

o) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-(3-cyclohexylpropenoyl)-N- methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-(3-cyclohexylpropenoyl)-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Weiße Kristalle.
Schmelzpunkt: 94-96°C
¹H NMR (200 MHz, CDCI₃/CD₃OD)
δ 1,0-1,5 (t+m,10H); 1,5-2,3 (m,8H); 2,43-2,75 (m+q,5H); 2,75-3,1 (m,9H); 3,95-4,3 (t+m, 2+1/2H); 4,7-5,0 (m,1/2H); 6,2 (d,1H); 6,6-7,1 (m,4H).

p) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-(4-phenyl-3-buten oyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-methyl-N-(4-phenyl-3-butenoyl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.

q) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-acetyl-N-benzyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-acetyl-N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 1,06 (t,6H); 1,7-2,0 (m,2H); 2,1+2,3 (2s,3H); 2,64 (q,4H); 2,73-3,0 (m,6H); 3,95-4,2 (t+m,2+1/2H); 4,5-4,7 (m,2H); 4,72-4,95 (m,1/2H); 6,55-6,75 (m,2H); 6,85-6,98 (m,1H); 7,15-7,48 (m,5H).

r) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-benzyl-N-butyryl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-benzyl-N-butyryl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 0,92 (t,3H); 1,1 (t,6H); 1,55-2,0 (m,4H); 2,3 (t,1H); 2,4-2,58 (m,1H); 2,65 (q,4H); 2,75-3,04 (m,6H); 4,0 (t,2H); 4,1-4,3 (m,1/2H); 4,5-4,7 (m,2H); 4,71-4,95 (m,1/2H); 6,55- 6,78 (m,2H); 6,82-7,0 (m,1H); 7,15-7,48 (m,5H).

s) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-benzyl-N-hexanoyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-benzyl-N-hexanoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 0,9 (t,3H); 1,1 (t,6H); 1,18-1,48 (m,4H); 1,55-2,0 (m,4H); 2,3 (t,1H); 2,42-2,59 (m,1H); 2,65 (q,4H); 2,75-3,05 (m,6H); 4,02 (t,2H); 4,1-4,25 (m,1/2H); 4,52-4,7 (m,2H); 4,72-4,95 (m,1/2H); 6,55-6,76 (m,2H); 6,81-7,0 (m,1H); 7,15-7,45 (m,5H).

t) 5-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 5-Hydroxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 0,9 (t,6H); 1,1 (t,6H); 1,19-1,35 (m,2H); 1,45-1,75 (m,2H); 1,8-2,1 (m,2H); 2,25-2,5 (m,2H); 2,68 (q,4H); 2,79-3,2 (m,10H); 3,97-4,19 (m,2+1/2H); 4,72-4,94 (m,1/2H); 6,6-6,79 (m,2H); 7,1 (q,1H).

u) 8-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 8-Hydroxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 0,9 (t,6H); 1,1 (t,6H); 1,2-1,38 (m,2H); 1,48-1,79 (m,2H); 1,8-2,04 (m,2H); 2,3-2,5 (m,2H); 2,5-2,8 (m,6H); 2,8-3,07 (m,8H); 3,95-4,2 (m,2+1/2H); 4,75-4,98 (m,1/2H); 6,6-6,88 (m,2H); 7,12 (q,1H).

v) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-1-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 0,95 (t,6H); 1,1 (t,6H); 1,18-1,38 (m,2H); 1,45-2,1 (m,4H); 2,2-3,0 (m,16H); 4,02-4,15 (t,2H); 5,15-5,32 (m,1/2H); 5,95-6,12 (m,1/2H); 6,6-6,8 (m,2H); 6,9-7,0 (m,1H).

w) 5-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl- 1-indanylamin
aus 5-Hydroxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1-indanylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.
Farbloses Öl.
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 0,95 (dt,6H); 1,1 (t,6H); 1,2-1,4 (m,2H); 1,45-2,2 (m,4H); 2,3-2,59 (m,3H); 2,68 (m,7H); 2,8-3,15 (m,4H); 4,1 (t,2H); 5,45 (t,1/2H); 6,2 (t,1/2H); 6,7-6,9 (m,2H); 6,92-7,05 (m,1H).

x) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-stearoyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-methyl-N-stearoyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.

y) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-eicosanoyl-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-eicosanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.

¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 0,88 (t,3H); 1,1 (t,6H); 1,18-1,48 (m,29H); 1,5-1,75 (m,3H); 1,75-2,1 (m,3H); 2,3-2,5 (m,2H); 2,6-2,85 (q+m,4+2H); 2,85-3,1 (m,8H); 3,95-4,15 (m,2+1/2H); 4,75-4,95 (m,1/2H); 6,6-6,8 (m,2H); 7,0 (t,1H).

z) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-linolenoyl-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-1inolenoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.

aa) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-(3-methylbenzoyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-methyl-N-(3-methylbenzoyl)-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.

ab) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-(2-methylbenzoyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-methyl-N-(2-methylbenzoyl)-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.

ac) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-(4-methoxybenzoyl)-N- methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-(4-methoxybenzoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.

ad) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.

ae) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-(4-fluorbenzoyl)-N- methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-(4-fluorbenzoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.

af) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-(3-nitrobenzoyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-methyl-N-(3-nitrobenzoyl)-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.

ag) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-(4-acetamidobenzoyl)- N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-(4-acetamidobenzoyl)-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.

ah) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-(4-aminobenzoyl)-N-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-(4-aminobenzoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.

ai) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-isopropyl-N-(5-methylhexan oyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-isopropyl-N-(5-methylhexanoyl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.

ak) 6-(2-Diethylainino-ethoxy)-N-butyl-N-(5-methylhexanoyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-butyl-N-(5-methylhexanoyl)-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.

al) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-(2-furylmethyl)-N-(5- methylhexanoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-(2-furylmethyl)-N-(5-methylhexanoyl)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethylchlorid.

am) 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-(5-methylhexanoyl)-N-(2- thienylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-(2-thienylmethyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin und 2-Diethylamino-ethyl chlorid.

an) 6-(2-Dimethylamino-ethoxy)-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthylamin und 2-Dimethylamino-ethylchlorid.

ap) 6-(3-Diethylamino-propoxy)-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin und 3-Diethylamino-propylchlorid.

aq) 6-(2-[4-Morpholino]-ethoxy)-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin und 2-(4-Morpholino)-ethylchlorid.

ar) 6-(2-[1-Piperidino]-ethoxy)-N-(5-methylhexanoyl)-N- methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und 2-(1-Piperidino)-ethylchlorid.

as) 6-(2-[1-Pyrrolidino]-ethoxy)-N-(5-methylhexanoyl)-N- methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und 2-(1-Pyrrolidino)-ethylchlorid.

at) 6-(2-Dibutylamino-ethoxy)-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin und 2-Dibutylamino-ethylchlorid.

au) 6-(2-[4-Thiomorpholino]-ethoxy)-N-(5-methylhexanoyl)- N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und 2-(4-Thiomorpholino)-ethylchlorid.

av) 6-(2-[4-(1-Methylpiperazino)]-ethoxy)-N-hexanoyl-N- methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Hydroxy-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naph thylamin und 2-(4-[1-Methylpiperazino])-ethylchlorid.

Beispiel 2

6-(2-Methylamino-ethoxy)-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin.

Zu einer Lösung von 0,5 g (7,5 mMol) Methylamin-hydrochlorid in 15 ml Methanol werden unter Rühren 0,12 g (1,9 mMol) Ka liumhydroxid gegeben. Sobald sich die Base vollständig ge löst hat, werden 1,7 g (5,1 mMol) 6-Formylmethoxy-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin in einer Portion zugefügt. Die Re aktionsmischung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann innerhalb von 5 Minuten tropfenweise mit einer Lö sung von 0,19 g (3,0 mMol) Natriumcyanborhydrid in 5 ml Methanol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Suspension noch 30 Minuten gerührt, dann das Methanol abgezogen, der Rückstand mit 15 ml 15-%iger Natronlauge versetzt und mit Ether mehrmals extrahiert. Man trocknet den Extrakt, engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in 10 ml 1N-Salzsäure und ex trahiert mit Ether. Die wäßrige Phase wird mit 6N-Natron lauge auf pH 10 gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ether extrahiert. Die Etherphasen werden getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel 60, 15-40 µm, Merck; Petrolether/ Essigsäureethylester = 9 : 1 [500 ml], anschließend Petrol ether/Essigsäureethylester = 4 : 1 [500 ml]).
Farbloses Öl.
Ausbeute: 0,7 g (40% der Theorie).
C₂₁H₃₄N₂O₂ (346,52)
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD)
δ 0,9 (t,6H), 1,12-1,45 (m,2H); 1,45-1,75 (m,3H); 1,78-2,15 (m,2H); 2,29-2,45 (m,2H), 2,5 (s,3H); 2,7-2,85 (m,2H); 2,85-3,1 (m,7H); 3,95-4,18 (m,2+1/2H); 4,75-4,98 (m,1/2H); 6,6-6,8 (m,2H); 7,0 (t,1H).

Auf analoge Weise wurden die folgenden Substanzen syntheti siert:

a) 6-(2-Amino-ethoxy)-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahy dro-2-naphthylamin
aus 6-Formylmethoxy-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin, Ammoniumchlorid/Ammoniak und Natriumcyanbor hydrid.

b) 6-(2-Butylamino-ethoxy)-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Formylmethoxy-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthylamin, Butylamin Hydrochlorid/Butylamin und Natrium cyanborhydrid.

c) 6-(2-Anilino-ethoxy)-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin
aus 6-Formylmethoxy-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin, Anilin Hydrochlorid/Anilin und Natriumcyan borhydrid.

d) 6-(2-[N-Methylanilino]-ethoxy)-N-hexanoyl-N-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Formylmethoxy-N-hexanoyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin, N-Methylanilin Hydrochlorid/N-Methylanilin und Natriumcyanborhydrid.

e) 6-(2-Benzylamino-ethoxy)-N-acetyl-N-methyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin
aus 6-Formylmethoxy-N-acetyl-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naphthylamin, Benzylamin Hydrochlorid/Benzylamin und Na triumcyanborhydrid.

f) 6-(2-Allylamino-ethoxy)-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin
aus 6-Formylmethoxy-N-(5-methylhexanoyl)-N-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin, Allylamin Hydrochlorid/Allylamin und Natriumcyanborhydrid.

Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwen dungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:

Beispiel I Tabletten mit 5 mg 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-acetyl- N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin

Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirkstoff	5,0 mg
Milchzucker	148,0 mg
Maisstärke	65,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
	220,0 mg

Herstellungsverfahren

Der Wirkstoff wird mit einem Teil des Milchzuckers verrie ben. Aus Maisstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz-Milchzucker-Verreibung, der restliche Milchzucker und die restliche Maisstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschen weite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrock net, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstea rat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm

Beispiel II Drag´es mit 5 mg 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-acetyl- N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin

Die nach Beispiel I hergestellten jedoch gewölbten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer wäßrigen Carboxy propylmethylcelluloselösung überzogen. Die fertigen Film tabletten wiegen 230 mg.

Beispiel III Suppositorien mit 5 mg 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-acetyl- N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin

Zusammensetzung
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff	5,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45®)	1695,0 mg
	1700,0 mg

Herstellungsverfahren

Die Wirksubstanz wird in einer Teilmenge der Zäpfchenmasse bei ca. 50°C gelöst. Die Lösung wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse durch Rühren gleich mäßig verteilt. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vor gekühlte Zäpfchenformen aus.
Zäpfchengewicht: 1,7 g

Beispiel IV Kapseln mit 5 mg 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-acetyl- N-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin

Zusammensetzung
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz	5,0 mg
Lactose	82,0 mg
Stärke	82,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	170,0 mg

Herstellungsverfahren

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Lactose verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus Stärke, der restli chen Lactose und dem Magnesiumstearat unter intensiver Mi schung zugegeben. Die Pulvermischung wird auf einer Kapsel abfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 ab gefüllt, wobei das Endgewicht laufend überprüft wird.

Claims

1. N.N-disubstituierte Benzocycloalkylamine der allgemeinen Formel I in der
m die Zahlen 0, 1 oder 2,
n die Zahlen 2, 3 oder 4,
R₁ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, ein Halogenatom, z. B. ein Fluor- oder Chloratom, die Hy droxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffato men, wobei der Alkoxyrest in 2-, 3- oder 4-Stellung seiner seits durch eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR₅R₆ substituiert sein kann,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder ver zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R₃ eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfach bindungen von der N-C-Bindung isoliert sind, eine Phenyl gruppe, eine durch Halogenatome, C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino- oder C_1-3-Acylaminogruppen ein- bis dreifach substituierte Phenylgruppe, die Cyclohexylgruppe, die Benzylgruppe, eine im aromatischen Teil durch 1 oder 2 Halogenatome, 1 oder 2 C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alk oxy-, Amino- oder C_1-3-Acylaminogruppen substituierte Ben zylgruppe, eine Thienylmethyl- oder Furylmethylgruppe, die in ihrem heteroaromatischen Teil durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituiert sein können oder eine Cyclohexylmethyl gruppe,
R₄ eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenyl gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbin dungen, wobei die Kohlenstoffkette durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder Alkenylteil, die Phenylgruppe, eine durch 1 oder 2 C_1-3-Alkyl-, Phenyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Acylamino-, Nitro- oder Cyanogruppen oder Halogen atome substituierte Phenylgruppe, die Cyclohexylgruppe, eine Cyclohexylalkyl- oder Cyclohexylalkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder Alkenylteil,
R₅ und R₆, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, die Phenylgruppe, eine gerad kettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch den Phenylrest substituiert sein können, wobei zwischen dem Stickstoffatom und der Mehrfachbindung mindestens ein gesät tigtes Kohlenstoffatom liegen muß, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen ge sättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bedeuten, und deren Säureadditionssalze.

2. N.N-disubstituierte Benzocycloalkylamine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
m die Zahl 0 oder 1,
n die Zahl 2 oder 3,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ ein Wasserstoffatom,
R₃ eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substitu ierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Furyl methyl- oder Thienylmethylgruppe,
R₄ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Al kenylgruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl-, Cyclohexylalkyl-, Cyclohexylalkenyl-, Phenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe, in denen jeweils der Phenylkern durch eine Methyl-, Methoxy-, Amino-, Acetylamino- oder Ni trogruppe oder durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert sein kann sowie der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Alkenylteil 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten kann,
R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Was serstoffatome, Phenylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stick stoffatom den Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenimin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring bedeuten, und deren Säureadditionssalze.

3. Als neue Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-hexanoyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin,
6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-octanoyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin,
6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-(5-methyl-4-hexenoyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin,
6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-(5-methylhexanoyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin,
6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-heptanoyl-1,2,3, 4-tetra hydro-2-naphthylamin,
6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-(4-phenylbutyryl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamin,
6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-benzyl-N-acetyl-1,2,3,4-tetra hydro-2-naphthylamin und
6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-methyl-N-octadecanoyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin,
und deren Säureadditionssalze.

4. 6-(2-Diethylamino-ethoxy)-N-acetyl-N-benzyl-1,2,3,4- tetrahydro-2-naphthylamin und dessen Säureadditionssalze.

5. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Ver bindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren.

6. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 oder dessen physiologisch ver trägliche Säureadditionssalze gemäß Anspruch 5 neben gege benenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/ oder Verdünnungsmitteln.

7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6 geeignet zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien und den durch diese verursachten atherosklerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeer krankungen.

8. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien und den durch diese verursachten atherosklerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeer krankungen geeignet ist.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß den Ansprüchen 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nicht chemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An sprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß

a) ein anelliertes Phenol der allgemeinen Formel II in der
R₁ bis R₄ und m wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III in der
R₅, R₆ und n wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind und
X eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt und ein gegebe nenfalls vorhandener Schutzrest anschließend abgespalten wird oder
b) ein anellierter Phenolether der allgemeinen Formel IV in der
R₁ bis R₄, n und m wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind und
Y eine Formyl- oder Acetalgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel V in der
R₅ und R₆ wie mindestens in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind, oder mit dessen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, reduktiv aminiert wird und
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeuti sche Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt wird.