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ES2236194T3 - Derivados de amino pirazol utilizados en el tratamiento de la obesidad y de otros transtornos. - Google Patents

Derivados de amino pirazol utilizados en el tratamiento de la obesidad y de otros transtornos.

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ES2236194T3
ES2236194T3 ES01913034T ES01913034T ES2236194T3 ES 2236194 T3 ES2236194 T3 ES 2236194T3 ES 01913034 T ES01913034 T ES 01913034T ES 01913034 T ES01913034 T ES 01913034T ES 2236194 T3 ES2236194 T3 ES 2236194T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
alkyl
substituted
phenyl
group
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01913034T
Other languages
English (en)
Inventor
Cheryl P. Kordik
Scott L. Dax
Chi Luo
Allen B. Reitz
James J. Mcnally
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho McNeil Pharmaceutical Inc filed Critical Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que cada R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-C6, sulfonilamino, y arilsulfonilo no sustituido o sustituido; siendo los sustituyentes del arilsulfonilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, trifluorometilo o trifluorometoxi; R3 se selecciona entre el grupo compuesto por arilo no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido; siendo los sustituyentes del arilo o heteroarilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1- C6, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino C1- C6 o di(alquil C1-C6)amino; L se selecciona entre el grupo compuesto por arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo C3-C8; siendo los sustituyentes del arilo o heteroarilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1- C4 o trifluorometilo; n es un entero seleccionado entre 0 o 1; X se selecciona entre el grupo compuesto por sulfonilamino, aminocarbonilo, carbonilo, carbonilamino, sulfonilo, sulfonilaminoalquilo C1-C6, alquil C1-C6- aminosulfonilo, y di(arilsulfonilo no sustituido o sustituido)-amino; siendo los sustituyentes del grupo arilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil C1-C6- carbonilamino, amino, alquilamino C1-C6 o di(alquil C1- C6)amino, y donde los dos grupos arilo del di(arilsulfonilo no sustituido o sustituido)amino tienen el mismo patrón de sustitución.

Description

Derivados de amino pirazol utilizados para el tratamiento de la obesidad y de otros trastornos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a una serie de derivados de aminopirazol, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a intermedios usados en su preparación. Los compuestos de la invención son ligandos para el receptor del neuropéptido Y subtipo 5 (NPY5), un receptor que está asociado con numerosos trastornos del sistema nervioso central y afecciones afectivas.
Antecedentes de la invención
La regulación y funcionamiento del sistema nervioso central de mamíferos se rige por una serie de receptores, neuronas, neurotransmisores, y proteínas interdependientes. Las neuronas juegan un papel vital en este sistema, ya que cuando se estimulan externa o internamente, reaccionan liberando neurotransmisores que se unen a proteínas específicas. Se conocen bien los ejemplos habituales de pequeñas moléculas neurotransmisoras endógenas tales como acetilcolina, adrenalina, norepinefrina, dopamina, serotonina, glutamato, y ácido gamma-aminobutírico, ya que son los receptores que reconocen estos compuestos como ligandos ("The Biochemical Basis of Neurofarmacology", Sexta Edición, Cooper, J. R.; Bloom, F. E.; Roth, R. H. Eds., Oxford University Press, New York, NY 1991).
Además de las pequeñas moléculas neurotransmisoras endógenas, hay una evidencia creciente de que los neuropéptidos juegan un papel integral en las operaciones neuronales. Ahora se cree que los neuropéptidos se co-localizan con quizás más de la mitad de los 100 billones de neuronas del sistema nervioso central humano. Además de en seres humanos, se han descubierto neuropéptidos en numerosas especies de animales. En algunos casos, la composición de estos péptidos es marcadamente homogénea entre las especies. Este hallazgo sugiere que la función de los neuropéptidos es vital y ha permanecido insensible a los cambios evolutivos. Además, los neuropéptidos, a diferencia de las pequeñas moléculas neurotransmisoras, los sintetiza típicamente el ribosoma neuronal. En algunos casos, los neuropéptidos activos se producen como parte de una proteína más grande que se procesa enzimáticamente para producir la sustancia activa. Basándose en estas diferencias, comparado con pequeñas moléculas neurotransmisoras, las estrategias basadas en neuropéptidos pueden ofrecer nuevas terapias para las Enfermedades y trastornos del SNC. Específicamente, los agentes que afectan a la unión de neuropéptidos a sus receptores receptivos o que mejorar las respuestas mediadas por neuropéptidos son terapias potenciales para las enfermedades asociadas con neuropéptidos.
Hay numerosas afecciones asociadas con el complejo sistema interdependiente de receptores y ligandos dentro del sistema nervioso central; éstas incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastornos afectivos tales como ansiedad, depresión, dolor y esquizofrenia, y afecciones afectivas que incluyen un componente metabólico, particularmente obesidad. Dichas afecciones, trastornos y enfermedades se han tratado con pequeñas moléculas y péptidos que modulan las respuestas neuronales a neurotransmisores endógenos.
Un ejemplo de la clase de neuropéptidos es el neuropéptido Y (NPY). NPY se aisló por primera vez a partir de cerebro porcino (Tatemoto, K, et al. Nature 1982, 296, 659) y se demostró que era estructuralmente similar a otros miembros de la familia de polipéptidos pancreáticos (PP) tal como el péptido YY, que se sintetiza fundamentalmente en células endocrinas en el intestino, y el polipéptido pancreático, que se sintetiza en el páncreas. El neuropéptido Y es una proteína de un solo péptido compuesta por 36 aminoácidos que contienen un extremo C amidado. Al igual que otros miembros de la familia de polipéptidos pancreáticos, NPY tiene una conformación distintiva que consta de una región helicoidal de poliprolina N-terminal y una a-hélice anfífila unida mediante un plegamiento de PP característico (Vladimir, S. et al. Biochemistry 1990, 20, 4509). Además, se han esclarecido las secuencias de NPY de varias especies animales y todas muestran un alto grado de homología de aminoácidos con la proteína humana (>94% en ratas, perros, conejos, cerdos, vacas, ovejas) (véase Larhammar, D. en "The Biology of Neuropeptide Y and Related Peptides", Colmers, W. F. y Wahlestedt, C. Eds., Humana Press, Totowa, NJ 1993).
Se han identificado y distinguido proteínas receptoras endógenas que se unen a NPY y péptidos relacionados como ligandos, y varias de dichas proteínas se han clonado y expresado. Hoy en día se reconocen seis subtipos de receptor diferentes [Y1, Y2, Y3, Y4(PP), Y5, Y6 (anteriormente denominado receptor Y5)] basados en el perfil de unión, farmacología y/o composición si se conoce la identidad (Wahlestedt, C. et. al. Ann. NY Acad. Sci. 1990, 611, 7; Larhammar, D. et. al. J. Biol. Chem. 1992, 267, 10935; Wahlestedt, C. et. al. Regul. Pept. 1986, 13, 307; Fuhlendorff, J. U. et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 182; Grundemar, L. et. al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, 258, 633; Laburthe, M. et. al. Endocrinology 1986, 118, 1910; Castan, I. et. al. Endocrinology 1992, 131, 1970; Gerald, C. et. al. Nature 1996, 382, 168; Weinberg, D. H. et. al. Journal of Biological Chemistry 1996, 271, 16435; Gehlert, D. et. al. Current Pharmaceutical Design 1995, 1, 295; Lundberg, J. M. et. al. Trends in Pharmaceutical Sciences 1996, 17, 301). La mayoría y quizás todas la proteínas receptoras de NPY pertenecen a la familia de los denominados receptores acoplados a la proteína G (GPCR). El receptor del neuropéptido Y5, un supuesto GPCR, está acoplado negativamente a los niveles celulares de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) mediante la acción de la adenilato ciclasa (Gerald, C. et. al. Nature 1996, 382, 168; Gerald C. et. al. documento PCT WO 96/16542). Por ejemplo, NPY inhibe la producción/niveles de AMPc estimulada por forskolina en una línea celular de neuroblastoma. Un ligando de Y5 que simula a NPY de esta manera es un agonista, mientras que uno que invierte competitivamente la inhibición por NPY de la producción de AMPc estimulada por forskolina es un antagonista.
El propio neuropéptido Y es el sustrato arquetípico para los receptores de NPY y su unión puede inducir diversos efectos farmacológicos y biológicos in vitro e in vivo. Cuando se administra al cerebro de animales vivos (por vía intracerebroventricular (icv) o dentro de la amígdala), NPY produce efectos ansiolíticos en modelos animales establecidos de ansiedad tales como los paradigmas de laberinto en cruz elevado, de castigo de bebida de Vogel y de conflicto de presión de barra (Heilig, M. et al. Psychopharmacology 1989, 98, 524; Heilig, M. et. al. Reg. Peptides 1992, 41, 61; Heilig, M. et. al. Neuropsycho-pharmacology 1993, 8, 357). Por lo tanto, se postula que los compuestos que imitan al NPY son útiles para el tratamiento de trastornos ansiolíticos.
La inmunorreactividad del neuropéptido Y disminuye notablemente en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con depresión mayor y de las víctimas de suicidio (Widdownson, P .S. et. al. Journal of Neurochemistry 1992, 59, 73), y las ratas con antidepresivos tricíclicos muestran un aumento significativo de NPY con respecto al grupo de control (Heilig, M. et. al. European Journal of Pharmacology 1988, 147, 465). Estos hallazgos sugieren que una respuesta de NPY inadecuada puede jugar un papel en algunas enfermedades depresivas, y que los compuestos que regulan el sistema NPY-érgico pueden ser útiles para el tratamiento de la depresión.
El neuropéptido Y mejora la memoria y las puntuaciones funcionales en modelos animales de aprendizaje (Flood, J. F. et. al. Brain Research 1987, 421, 280) y, por lo tanto, puede servir como potenciador de la cognición para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (AD) así como la demencia relacionada con el SIDA y la demencia senil.
Hay niveles elevados en plasma de NPY en animales y seres humanos que experimentan episodios de alta actividad en nervios simpáticos tal como en caso de cirugía, en el parto y en caso de hemorragia (Morris, M. J. et. al. Journal of Autonomic Nervous System 1986, 17, 143). De esta manera, las sustancias químicas que alteran el sistema NPY-érgico pueden ser útiles para aliviar el estado de estrés.
El neuropéptido Y también media funciones endrocrinas tales como la liberación de la hormona luteinizante (LH) en roedores (Kalra, S. P. et. al. Frontiers in Neuroendrocrinology 1992, 13, 1). Como la LH es vital para la ovulación de los mamíferos, un compuesto que imita la acción de NPY podría ser útil para el tratamiento de la infertilidad, particularmente en mujeres con el denominado defecto de fase luteal.
El neuropéptido Y es un potente estimulante de la ingesta de alimentos; ya que una cantidad tan pequeña como una billonésima de gramo, cuando se inyecta directamente en el SNC, provoca que ratas saciadas sigan comiendo en exceso (Clark, J. T. et. al. Endocrinology 1984, 115, 427; Levine, A. S. et. al Peptides 1984, 5, 1025; Stanley, B. G. et. al. Life Sci. 1984, 35, 2635; Stanley, B. G. et. al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1985, 82, 3940). De esta manera, NPY es orexigénico en roedores, aunque no ansiogénico cuando se administra por vía intracerebroventricular y, por lo tanto, el antagonismo de receptores de neuropéptidos puede ser útil para el tratamiento de trastornos de la alimentación tales como obesidad, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa.
En los últimos años, se han descubierto y desarrollado diversas pequeñas moléculas antagonistas de Y1 estructuralmente diferentes y potentes (Hipskind, P. A. et. al. Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 31, 1-10; Rudolf, K. et. al. Eur. J. Pharmacol. 1994, 271, R11; Serradeil-Le Gal, C. et. al. FEBS Lett. 1995, 362, 192; Wright, J. et. al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1809; Pointdexter, G. S. et. al. Patente de Estados Unidos Nº 5.668.151; Peterson, J.M. et. al. WO 9614307 (1996)). Sin embargo, a pesar de las reivindicaciones de actividad en modelos de roedores de alimentación, no está claro si la inhibición de una respuesta alimentaria puede atribuirse al antagonismo del receptor Y1.
Diversos estudios de referencia sugieren firmemente que un receptor "Y1 atípico" y/o el receptor Y5, en lugar del receptor Y1 clásico, es el responsable de invocar el consumo de alimentos estimulado por NPY en animales. Se ha demostrado que el fragmento de NPY NPY2-36 es un potente inductor de la alimentación en lugar de una pobre unión al receptor Y1 clásico (Stanley, B. G. et. al. Peptides 1992, 13, 581). A la inversa, se ha informado que un agonista de Y1 potente y selectivo es inactivo para estimular la alimentación en animales (Kirby, D. A. et. al. J. Med. Chem 1995, 38, 4579). Mas pertinente para la invención descrita en este documento, se ha informado que [D-Tpr^{32}]NPY, un activador selectivo del receptor Y5 estimula la ingesta de alimentos cuando se inyecta en el hipotálamo de ratas (Gerald, C. et. al. Nature 1996, 382, 168). Como parece ser que [D-Trp^{32}]NPY es un antagonista completo del receptor Y5 sin actividad apreciable en Y1, se hipotetiza que el receptor Y5 es responsable de la respuesta alimentaria. En consecuencia, los compuestos que antagonizan el receptor Y5 deberían ser eficaces para inhibir la ingesta de alimentos, particularmente la estimulada por NPY.
En la Patente de Bélgica 655.242 y en la Patente de Gran Bretaña Nº 1.054.278 se describen sulfanilamidopirazoles usados en composiciones hipoglucemiantes. En el documento PCT WO 96/00218 se describen pirazoles 3,4-sustituidos como inhibidores de fosfodiesterasa. Pinto et. al., en el documento PCT WO 98/28269 describe compuestos heteroaromáticos que contienen nitrógeno como inhibidores del factor Xa, mientras que Shapiro, H. K., en el documento PCT WO 92/14456 describe el uso de derivados de pirazol en productos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos neurológicos. Ciertos derivados de 1-tolilsulfonil-pirazol se describen en Nam, et. al. (Izv. Timiryazevsk. S-kh. Akad. 1998, 3, 201).
Ege, G. y Franz, H, J. (Heterocyclic Chem., 1984, 21, 689) y Cativeiela, et al. (Anales De Quimica, 1987, 83, 278) describen derivados de aminopirazol 1-fenil sustituidos y sus incrementos en sustituyentes de Tensmeyer para perfiles espectrales de RMN. La síntesis de derivados de aminopirazol 5-sustituidos se describe en Watson, S.P., et al (Tetrahedron Letters, 1997, 38 (52), 9065). Takigawa et. al., en el documento EP 0350176 describe un método para la síntesis de ácido pirazolcarboxílico y sus derivados, mientras que El-Sherief et al. (J. Chem. Res., Synop. 1997, 9, 322) describe la síntesis de 2-(5-amino-3-arilpirazol-1-il)-3-metilquinoxalinas.
Kirsten, et al., en la Patente de Estados Unidos Nº 4.941.912, describen derivados de aminopirazol sustituidos útiles como herbicidas. Herman, et. al. en el documento EP 0839810 describe 1-poliarilpirazoles pesticidas. Janiak, M., en la Patente de Estados Unidos Nº 3.592.890 describe el uso de 5-(para-aminobencenosulfonilamido)-1-fenil-3-metil-pirazol para combatir la rinitis atrófica como método veterinario profiláctico. Weyer et al., en la Patente de Estados Unidos Nº 3.198.791 describen derivados de sulfanilamidopirazol y un proceso para su preparación. Roth, S. H., en la Patente de Estados Unidos Nº 3.769.076 describen composiciones intumescentes que contienen arilsulfonilpirazoles e imidazoles. Kida et al., en el documento EP 0530011 describen aminopirazoles sustituidos como componentes de un material de haluro de plata fotográfico de color sensible a la luz.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos derivados de aminopirazol útiles como ligandos del receptor de neuropéptido Y, subtipo 5. Más particularmente, la presente invención se refiere un compuestos de la fórmula general (I):
1
en la que
cada R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, sulfonilamino, y arilsulfonilo no sustituido o sustituido; siendo los sustituyentes del arilsulfonilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo o trifluorometoxi;
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por arilo no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido; siendo los sustituyentes del arilo o heteroarilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{6} o di(alquil C_{1}-C_{6})amino;
L se selecciona entre el grupo compuesto por arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{8}; siendo los sustituyentes del arilo o heteroarilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
n es un entero seleccionado entre 0 o 1;
X se selecciona entre el grupo compuesto por sulfonilamino, aminocarbonilo, carbonilo, carbonilamino, sulfonilo, 2 3 sulfonilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-aminosulfonilo, y di(arilsulfonilo no sustituido o sustituido)-amino; siendo los sustituyentes del grupo arilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilamino, amino, alquilamino C_{1}-C_{6} o di(alquil C_{1}-C_{6})amino, y donde los dos grupos arilo del di(arilsulfonilo no sustituido o sustituido)amino tienen el mismo patrón de sustitución;
R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo no sustituido o sustituido, aralquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilo no sustituido o sustituido y heterocicloalquilo no sustituido o sustituido; siendo los sustituyentes del arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, nitro o ciano;
p es un entero seleccionado entre 0 ó 1;
R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y trifluorometilo;
con la condición de que cuando X sea di(arilsulfonilo no sustituido o sustituido)amino entonces p sea 0; y con la condición de que cuando ambos R^{1} y R^{5} sean hidrógeno, y R^{3} sea fenilo, o metilfenilo, y n sea 1, y L sea fenilo, y X sea sulfonilamino, y R^{2} sea metilfenilsulfonilo, entonces R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo no sustituido o sustituido, siendo los sustituyentes del arilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, nitro o ciano; aralquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilo no sustituido o sustituido y heterocicloalquilo no sustituido o sustituido; siendo los sustituyentes del heteroarilo o heterocicloalquilo uno o más seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, nitro o ciano; [es decir, cuando ambos R^{1} y R^{5} son hidrógeno, y R^{3} es fenil o metilfenilo, y n es 1, y L es fenilo, y X es sulfonilamino, y R^{2} es metilfenilsulfonilo, entonces R^{4} no es metilfenilo]; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ilustra la invención un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un ejemplo de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar una afección seleccionada entre trastorno de la alimentación, obesidad, bulimia nerviosa, diabetes, trastorno por atracón, anorexia nerviosa, dislipidemia, hipertensión, pérdida de memoria, ataques epilépticos, migraña, trastornos del sueño, dolor, trastornos sexuales/reproductores, depresión, ansiedad, hemorragia cerebral, choque, insuficiencia cardiaca congestiva, congestión nasal o diarrea.
Para ilustrar adicionalmente la invención está el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para tratar afecciones mediadas por el receptor NPY Y5.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos derivados de aminopirazol útiles como ligandos del receptor del neuropéptido Y, subtipo 5. Más particularmente, la presente invención se refiere un compuestos de la fórmula general (I):
4
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, L, X, n y p son como se han definido anteriormente, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se denominan sales no tóxicas "farmacéuticamente aceptables". Sin embargo, pueden ser útiles otras sales en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácidos que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Por lo tanto, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes:
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal amónica de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que se convierten fácilmente in vivo en el compuesto requerido. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" incluirá el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que pueden no haberse descrito específicamente, pero que convierte el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir consecuentemente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y se pretende que como tales se incluyan en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos habituales, y también se pretende que dichos solvatos se incluyan en el alcance de esta invención.
Los aminopirazoles de fórmula (I) que comprende esta invención pueden sintetizarse por las rutas descritas en los Esquemas 1-7, descritos con más detalle a continuación.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es -sulfonilamino- y L es -fenil-, pueden prepararse de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 1.
Esquema 1
5
6 
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Más específicamente, una \alpha-bromocetona sustituida adecuadamente de fórmula (II), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con cianuro, en presencia de un disolvente alcohólico tal como etanol, metanol, y similares, calentando desde temperatura ambiente hasta reflujo, para dar la \alpha-cianocetona correspondiente de fórmula (III).
La \alpha-cianocetona de fórmula (III) se acopla con una hidrazina sustituida adecuadamente de fórmula (IV), en presencia de una base tal como trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA), y similares, en un disolvente alcohólico tal como etanol, metanol, y similares, calentando desde temperatura ambiente hasta reflujo, para proporcionar el correspondiente pirazol de fórmula (V).
El pirazol de fórmula (V) se trata con hidrógeno gas, aplicándose dicho gas a una presión en el intervalo de presión ambiente a 100 psi (0,7 MPa), en un disolvente inerte hidrocarbonado, etéreo o alcohólico, tal como metanol, etanol, y similares, en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono, óxido de platino, níquel Raney, y similares, calentando desde temperatura ambiente hasta reflujo, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (VI).
El compuesto de fórmula (VI) se acopla con un cloruro de sulfonilo sustituido adecuadamente de fórmula (VII), en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato de cesio, y similares, en presencia de agua y un disolvente etéreo tal como THF, éter dietílico y similares, para proporcionar el correspondiente aminopirazol de fórmula (Ia).
A los compuestos de fórmula (I) preparados en los que X es 7, el compuesto de fórmula (Ia) puede hacerse reaccionar adicionalmente con a (alquil C_{1}-C_{6}) (alquil C_{1}-C_{6}) éter halogenado y un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de benciltrietilamonio, en presencia de agua, en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato de cesio, y similares, un disolvente orgánico halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo y similares.
Como alternativa, el compuesto de fórmula (VI) puede hacerse reaccionar para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que X es di(sulfonilo sustituido)imino- y L es -fenil-, de acuerdo con el Esquema 2.
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Esquema 2
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8 
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En consecuencia, el compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo sustituido adecuadamente de fórmula (VII), en presencia de al menos un equivalente, preferiblemente aproximadamente tres equivalentes, de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, y similares, y un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, tetracloruro de carbono, y similares, calentando desde temperatura ambiente hasta reflujo, para dar el correspondiente aminopirazol de fórmula (Ib).
Como alternativa, el compuesto de fórmula (VI) puede hacerse reaccionar para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que X es -carbonilamino- y L es -fenil-, de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 3.
Esquema 3
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En consecuencia, el compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con un reactivo de acilación tal como un cloruro de ácido de fórmula (VIII), en presencia de un disolvente orgánico halogenado tal como cloruro de metileno, tetracloruro de carbono, y similares, para producir el correspondiente aminopirazol de fórmula (Ic).
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es -sulfonilamino-, L es -fenil- y R^{4} es un aminofenilo mono- o di-sustituido, pueden prepararse de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 4.
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Esquema 4
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Más específicamente, el compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con un cloruro de arilsulfonilo nitro sustituido de fórmula (IX), en la que Ar representa un grupo arilo, en presencia de base tales como carbonato potásico, carbonato de cesio, y similares, y un disolvente etéreo acuoso tal como THF acuoso, y similares, calentando desde temperatura ambiente hasta reflujo, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (X).
El compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar con hidrógeno gas, a una presión en el intervalo de presión ambiente a 100 psi (0,7 MPa), preferiblemente a una presión entre 40-50 psi (0,28-0,34 MPa), en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono, óxido de platino, y similares, en un disolvente inerte hidrocarbonado, etéreo o alcohólico, tal como hexano, acetato de etilo, metanol, etanol, y similares, calentando desde temperatura ambiente hasta reflujo, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XI).
El compuesto de fórmula (XI) se hace reaccionar con formaldehído, en acetonitrilo, en presencia de un ácido tal como ácido acético, y similares, y en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico, tetracetoxiborohidruro sódico, y similares, para dar una mezcla de los aminopirazoles metilados correspondientes, compuestos de fórmula (Id), (Ie) y (If), respectivamente. Preferiblemente, los compuestos de fórmula (1d), (Ie) y (If) se separan por métodos conocidos, tales como cromatografía ultrarrápida.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es -aminocarbonil- y n es 0 (de manera que L está ausente), pueden separarse de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 5.
Esquema 5
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En consecuencia, un compuesto de fórmula (XII) sustituido adecuadamente, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con oxalato de dietilo, en presencia de una base tal como etóxido sódico, metóxido sódico, y similares, en un disolvente etéreo tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, y similares, a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente 0ºC, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XIII).
El compuesto de fórmula (XIII) se hace reaccionar con una hidrazina de fórmula (IV) sustituida adecuadamente, en un disolvente halogenado acuoso tal como tetracloruro de carbono acuoso, cloruro de metileno, y similares, en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, y similares, para dar el éster de amino pirazol de fórmula (XIV) correspondiente.
El éster de amino pirazol de fórmula (XIV) se hidroliza usando una base tal como hidróxido sódico acuoso, hidróxido de litio, y similares, en un alcohol acuoso tal como etanol acuoso, metanol y similares, calentando desde temperatura ambiente hasta reflujo, para dar el ácido carboxílico de fórmula (XV) correspondiente.
El ácido carboxílico de fórmula (XV) se acopla a una amina de fórmula (XV) adecuadamente sustituida, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como HATU, y similares, en presencia de una amina con impedimentos estéricos tal como diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (TEA), y similares, en un disolvente tal como DMF, y similares, a temperatura ambiente, para producir el aminopirazol de fórmula (Ig) correspondiente.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X es -aminocarbonil-, L es -fenil- y R^{1} es hidrógeno o fenilsulfonilo y R^{2} es fenilsulfonilo, pueden prepararse de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 6.
Esquema 6
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Más específicamente, se hace reaccionar benzoato de metil-4-(cianoacetilo) con una hidrazina de fórmula (IV) adecuadamente sustituida, en un disolvente alcohólico tal como etanol, metanol, y similares, calentando desde temperatura ambiente hasta reflujo, para producir el compuesto de fórmula (XVII) correspondiente.
El compuesto de fórmula (XVII) se hace reaccionar con cloruro de fenilsulfonilo de fórmula (XVIII), en un disolvente orgánico halogenado tal como cloruro de metileno, tetracloruro de carbono, y similares, en presencia de piridina, para producir el compuesto de fórmula (XIX) correspondiente.
El compuesto de fórmula (XIX) se hidroliza en presencia de una base acuosa tal como hidróxido sódico, hidróxido de litio y similares, para producir el ácido carboxílico de fórmula (XX) correspondiente.
El compuesto de fórmula (XX) se acopla con una amina de fórmula (XVI) adecuadamente sustituida, en una base tal como diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (TEA), y similares, en presencia de un reactivo tal como HOBT y DMAP, y similares, para dar el aminopirazol de fórmula (Ih) correspondiente.
En los compuestos de fórmula (I) en los que R^{4} es una amina secundaria cíclica, el compuesto de fórmula (XX) se acopla directamente con la amina secundaria cíclica en presencia de un agente de acoplamiento tal como HATU, y similares, en una base tal como diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (TEA), y similares, en presencia de un reactivo tal como HOBT y DMAP, y similares, para producir el compuesto de fórmula (I) correspondiente.
Para los compuestos de fórmula (I) en los que ambos R^{1} y R^{2} son fenilsulfonilo, el compuesto de fórmula (XVII) se hace reaccionar con al menos dos equivalentes del cloruro de fenilsulfonilo de fórmula (XVIII) para producir el correspondiente compuesto de bis(fenilsulfonil)amino sustituido de fórmula (XIX).
Los compuestos de fórmula (I) en la que L es -fenil- o -ciclohexil- y X es -sulfonilaminoalquil-, donde el grupo amino puede estar opcionalmente sustituido, pueden producirse de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 7.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 7
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En consecuencia, un compuesto de fórmula (XXI), en la que el símbolo 18 representa -fenil- o -ciclo-
hexil-, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con cloroformiato de t-butilo para producir el correspondiente anhídrido mixto de fórmula (XXII).
Un \alpha-nitrilo de fórmula (XXII), un compuesto conocido, se hace reaccionar con una base tal como NaH, KH, NaOCH_{3}, y similares, para producir el correspondiente anión de fórmula (XXIV).
El anhídrido mixto de fórmula (XXII) se hace reaccionar con el anión de fórmula (XXIV), a temperatura ambiente, para producir el correspondiente \alpha-nitrilo-\beta-cetona de fórmula (XXV).
El compuesto de fórmula (XXV) se desprotege retirando el grupo protector t-butoxicarbonilo (BOC) con un ácido tal como ácido trifluoroacético (TFA), ácido clorhídrico, y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XXVI).
El compuesto de fórmula (XXVI) se acopla con una hidrazina sustituida adecuadamente de fórmula (IV), en presencia de una base tal como trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA), y similares, calentando desde temperatura ambiente hasta reflujo, para producir el aminopirazol de fórmula (Ij) correspondiente.
Preferiblemente, cuando L es -ciclohexil- el compuesto de fórmula (XXI) está presente en la configuración trans, dando como resultado el isómero trans del compuesto de fórmula (Ij).
Generalmente, se prefiere que el producto respectivo de cada etapa de proceso se separe de los otros componentes de la mezcla de reacción y se someta después a purificación antes de su uso como material de partida en una etapa posterior. Las técnicas de separación típicamente incluyen evaporación, extracción, precipitación y filtración. Las técnicas de purificación típicamente incluyen cromatografía en columna (Still, W. C. et.al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2921), cromatografía en capa fina, cristalización y destilación. Las estructuras de los productos finales, intermedios y materiales de partida se confirman por métodos espectroscópicos, espectrométricos y analíticos incluyendo resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masas (MS) y cromatografía líquida (HPLC). En las descripciones para la preparación de compuestos de esta invención, éter etílico, tetrahidrofurano y dioxano son ejemplos habituales de un disolvente etéreo; benceno, tolueno, hexanos y ciclohexano son disolventes hidrocarbonados típicos y diclorometano y dicloroetano son disolventes halo hidrocarbonatos representativos. En los casos en los que el producto se aísla como la sal de adición de ácidos la base libre se obtiene por técnicas conocidas por los especialistas en la técnica.
Cuando los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse mediante síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enantiómeros constitutivos por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos pueden resolverse también por formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de la separación cromatográfica y retirada del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas afectadas. Esto puede conseguirse mediante grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden retirarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
El término "halógeno" incluye yodo, bromo, cloro y flúor.
El término "alquilo" significa alcanos de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, o cualquier número dentro de este intervalo. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 2-metilpentilo. De manera similar, los grupos "alquenilo" y "alquinilo" incluyen alquenos y alquinos de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, o cualquier número dentro de este intervalo.
El término "alcoxi" denota un radical éter con oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.
El término "arilo" indica grupos aromáticos tales como fenilo y naftilo.
El término "aralquilo" significa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, bencilo, feniletilo). De manera similar, el término "aralquenilo" significa un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido con un grupo arilo.
El término "heteroarilo" como se usa en este documento representa un sistema de anillo aromático monocíclico estable de cinco o seis miembros o un sistema de anillo heteroaromático benzocondensado de nuevo o diez miembros compuesto por átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S. El grupo heteroarilo puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de cómo resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, aunque sin limitación piridilo, pirimidinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
El término "cicloalquilo" como se usa en este documento representa un sistema de anillo saturado monocíclico estable de 3-8 miembros, por ejemplo ciclopentilo, ciclohexilo, y similares. De manera similar, el término "heterocicloalquilo" representa un sistema de anillo saturado o parcialmente in saturado estable monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 9-10 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S. los ejemplos de grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen, aunque sin limitación pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditienilo, tiomorfolinilo, 1,3,4-trihidroisoquinolinilo, 2,3,4-trihidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, y similares. El heterocicloalquilo puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de cómo resultado la creación de una estructura estable.
El término "carbonilo" denota 19 El término "amino" significa -NH_{2}. El término "carbonilamino" denota 20 El término "aminocarbonilo" denota 21 El término "sulfonilamino" denota
--- 
\uelm{N}{H}
--- 
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---.
La expresión "amina secundaria cíclica" denota cualquier estructura de anillo que contiene un átomo de N y capaz de unirse al átomo de nitrógeno. Los ejemplos adecuados incluyen 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, morfolinilo, piperidinilo, y similares.
El término "di(arilsulfonilo no sustituido o sustituido)amino", denota un grupo amina grupo sustituido con dos grupos arilsulfonilo, donde el grupo arilsulfonilo puede estar opcionalmente sustituido y donde los dos grupos arilsulfonilo y los sustituyentes opcionales en los grupos arilsulfonilo son idénticos. Los ejemplos adecuados incluyen di(fenilsulfonil)amino, di(naftilsulfonil)amino, di(metilfenilsulfonil)amino, di(metoxifenilsulfonil)amino, di(trifluorometoxifenilsulfonil)amino di(fluorofenilsulfonil)amino, di(trifluorometilfenilsulfonil)amino, di((ditrifluorometil)fenilsulfonil)amino, di((metilcarbonilamino)fenilsulfonil)amino, di(dimetilamino)fenilsulfonil)amino, y similares.
Con la nomenclatura estándar usada en toda esta descripción, en primer lugar se describe la porción terminal de la cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente "fenil alquil C_{1}-C_{6} aminocarbonilalquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo de la fórmula
22
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otro sitio en dicha molécula. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución de los compuestos de esta invención se pueden seleccionar por un especialista habitual en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente por técnicas conocidas en la técnica así como mediante los métodos mostrados en este documento.
Cuando un grupo particular está "sustituido" (por ejemplo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo), dicho grupo puede tener uno o mas sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, y mas preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados independientemente entre la lista de sustituyentes.
El término "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en este documento, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la repuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que está siendo observado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno tratado.
Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden uno o mas compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y el uso de estas composiciones en la fabricación de un medicamento para tratar una afección seleccionada entre trastornos de la alimentación, obesidad, bulimia nerviosa, diabetes, trastorno del atracón, anorexia nerviosa, dislipidemia, hipertensión, pérdida de memoria, ataques epilépticos, migraña, trastornos del sueño, dolor, trastornos sexuales/reproductores, depresión, ansiedad, hemorragia cerebral, choque, insuficiencia cardiaca congestiva, congestión nasal o diarrea. Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizadores en aerosol o líquidos de dosis medida, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Como alternativa, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales de formación de comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo está disperso de manera uniforme por toda la composición, de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida después se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 5 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o combinarse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que tenga la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando este último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir a la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Pueden usarse diversos materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que pueden incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes convenientemente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla en algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 5 mg y 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 10 a 500 mg del compuesto, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen necesariamente excipientes farmacéuticos inertes incluyendo, aunque sin limitación, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas tales como píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos (caplets), cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, liberación temporizada y liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de 2, 3 ó 4 veces al día. Además, los compuestos para la presente invención pueden administrarse de forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante parches transdérmicos cutáneos bien conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de administración transdérmico, por supuesto, la administración de la dosificación será continua en lugar de intermitente durante el régimen de dosificación.
Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable inerte tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, pueden incorporarse también aglutinantes, lubricantes, agentes de disgregación y agentes colorantes adecuados a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta- lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto u oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Las formas líquidas pueden incluir agentes de suspensión y dispersión adecuadamente aromatizados tales como gomas sintéticas y naturales, por ejemplo tragacanto, goma arábiga, metilcelulosa y similares. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Cuando se desea la administración intravenosa se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados.
El compuesto de la presente invención puede administrase también en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención pueden suministrarse también usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido con un resto de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros reticulados o de bloque anfipáticos de hidrogeles.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica, siempre y cuando se necesite el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
La dosificación diaria de los productos puede variar en un amplio intervalo de 5 a 1000 mg por ser humano adulto por día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Una cantidad eficaz del fármaco se suministra normalmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,2 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, y especialmente de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día.
Las dosificaciones óptimas a administrar pueden determinarse fácilmente por los especialistas en la técnica y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la potencia de la preparación, el modo de administración y el avance de la patología. Además, los factores asociados con el paciente particular a tratar, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de dosificaciones ajustadas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o mas de los compuestos de la invención descritas en este documento como ingrediente activo pueden preparase mezclando íntimamente el compuesto o compuestos con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de combinación farmacéutica convencionales. El vehículo puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral o parenteral). Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden recubrirse con sustancias tales como azúcares o recubrimientos entéricos para modular un mayor sitio de absorción. Para la administración parenteral, el vehículo normalmente constará de agua estéril y pueden añadirse otros ingredientes para aumentar la solubilidad o la conservación. También pueden prepararse suspensiones o soluciones inyectables utilizando vehículos acuosos junto con los aditivos apropiados.
Para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento típicamente contendrán de 1 a aproximadamente 1000 mg de ingrediente activo por dosificación; pueden administrarse una o mas dosis por día. La determinación de las dosis óptimas y la frecuencia de dosificación para una afección o trastorno particular están dentro de las capacidades experimentales de los especialistas en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. El intervalo de dosis preferido es de 1-100 mg/kg.
Como moduladores del receptor NPY5, los compuestos de formula I son útiles para tratar trastornos alimentarios tales como obesidad, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, y afecciones anormales tales como epilepsia, depresión, ansiedad y trastornos sexuales/reproductores en los que la modulación del receptor NPY5 puede ser útil. Los compuestos compiten con los ligandos NPY y PYY endógenos y posiblemente con ligandos no endógenos, y se unen al receptor NPY5. Además, los compuestos demuestran actividad antagonista antagonizando la acción de NPY tras la unión al receptor Y5.
Los compuestos descritos en este documento son ligandos del receptor NPY5, aunque no se limitan necesariamente sólo a su acción farmacológica o biológica debido a la unión a este o a cualquier neuropéptido, neurotransmisor o receptor acoplado a proteína G. Por ejemplo, los compuestos descritos también pueden experimentar la unión a receptores de dopamina o serotonina. Los compuestos descritos en este documento son potencialmente útiles en la regulación de las funciones metabólicas y endocrinas, particularmente las asociadas con la alimentación y, como tales, pueden ser útiles para el tratamiento de la obesidad. Además, los compuestos descritos en este documento son potencialmente útiles para modular otras funciones endocrinas, particularmente las controladas por las glándulas pituitaria e hipotalámica y, por lo tanto, pueden ser útiles para el tratamiento de la inovulación/infertilidad debido a una liberación insuficiente de la hormona luteinizante (LH).
La presente invención comprende composiciones farmacéuticas que contienen uno o mas de los compuestos de Formula (I).
Las abreviaturas usadas en la memoria descriptiva, particularmente en los Esquemas y Ejemplos, son las siguientes:
Ar = Grupo arilo
BSA = Albúmina de Suero Bovina
DCE = Dicloroetano
DIPEA = Diisopropiletilamina
DMAP = 4-N,N-Dimetilaminopiridina
DMF = N,N-Dimetilformamida
DMSO = Dimetilsulfóxido
D_{2}O = Agua deuterada
EDTA = Ácido Etilendiamina Tetraacético
Et_{3}N = Trietilamina
Et_{2}O = Éster dietílico
EtOAc = Acetato de etilo
EtOH = Etanol
HATU = Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'',N''-tetrametil uronio
HEPES = Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperizinetanosulfónico
HBOT = 1-Hidroxibenzotriazol
HPLC = Cromatografía Líquida de Alta Presión
NaOEt = Etóxido Sódico
PBS = Solución Salina Tamponada con Fosfato
Pd-C = Catalizador de Paladio sobre Carbono
Ph = Fenilo
TA o ta = Temperatura ambiente
t-BOC = Terc-butoxicarbonilo
TEA = Trietilamina
TFA = Ácido Trifluoroacético
THF = Tetrahidrofurano
TLC = Cromatografía en Capa Fina
Tris HCl = Clorhidrato de tris[hidroximetil]aminometilo
Los siguientes ejemplos describen la invención con mayor detalle. Todos los compuestos se identificaron por diversos métodos incluyendo espectroscopia de resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas y en algunos casos, espectroscopia infrarroja y análisis elemental. Los datos de resonancia magnética nuclear (RMN a 300 MHz) se presentan en partes por millón campo debajo de tetrametilsilano. Los datos de los espectros de masas se presentan en unidades de masa/carga (m/z). A menos que se observe lo contrario, los materiales usados en el ejemplo se obtuvieron a partir de fuentes comerciales fácilmente disponibles o se sintetizaron mediante métodos estándar conocidos por los especialistas en la técnica.
Ejemplo 1 N-[4,5-amino-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-il]fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida (36) 
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A. A una solución de 2-bromo-4'-nitroacetofenona (30 g, 0,123 mol) en etanol (200 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota una solución de NaCN (18 g, 0,368 mol) en H_{2}O (60 ml) durante 1 h. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a 0ºC durante una hora adicional y después se diluyó con H_{2}O (200 ml). La solución se trató con solución ac. de HCl 1 N, hasta pH 2, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentración por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc 1:1 para obtener 2-ciano-4'nitroacetofenona en forma de un sólido naranja.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,16 (s, 2H), 8,12 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,39 (d, 2H, J = 8,14 Hz).
B. A una solución de 2-ciano-4'nitroacetofenona en etanol (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió tolilhidrazina (6,44 g, 0,04 mol) y trietilamina (15,4 ml, 0,11 mol). La solución resultante se calentó a reflujo y en ese momento se añadió EtOAc (500 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera (2 x 500 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc 1:1 para producir 1-(4-tolil)-3-(4-nitrofenil)-5-aminopirazol en forma de un sólido.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,43 (s, 3H), 6,05 (s, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 8,57 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 7,71 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,25 (d, 2H, J = 9,42 Hz).
C. A una solución de 1-(4-tolil)-3-(4-nitrofenil)-5-aminopirazol (0,48 g, 1,6 mmol) en EtOAc (50 ml) a temperatura ambiente se le añadió Pd-C al 10% (0,1 g). La mezcla se trató con hidrógeno gas a 30 psi (0,21 MPa) durante 30 minutos en un agitador Parr. La mezcla se filtró a través de Celite y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para producir 1-(4-tolil)-3-(4-aminofenil)-5-aminopirazol en forma de un aceite, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,38 (s, 3H), 5,86 (s, 1H), 6,70 (d, 2H, J = 8,57 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 7,71 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,57 Hz).
D. A una solución de 1-(4-tolil)-3-(4-aminofenil)-5-aminopirazol (0,6 g, 2,27 mol) en THF (20 ml) y H_{2}O (8 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,94 g, 4,55 mmol) y carbonato potásico (0,95 g, 6,88 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se repartió entre H_{2}O (20 ml) y EtOAc (100 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa, eluyendo con hexanos/EtOAc 2:1 para producir N-[4-5-amino-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-il]fenil]-4-metoxi-bencenosulfonamida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,37 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,83 (s, 1H), 6,82 (d, 2H, J = 8,85 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,37 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 6,48 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,13 Hz), 7,65 (t, 4H, J = 8,68 Hz, 8,99 Hz).
Ejemplo 2 N-[4-[5-amino-1(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-il]fenil]-N-(fenilsulfonil)-bencenosulfonamida (22) 
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A una solución de 1-(4-tolil)-3-(4-aminofenil)-5-aminopirazol (0,1 g, 0,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (0,16 ml, 1,2 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (0,11 ml, 0,82 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con hexanos/EtOAc 2:1 para producir N-[4-5-amino-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-il]fenil]-N-(fenilsulfonil)-bencenosulfonamida en forma de un sólido.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,42 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 7,02 (d, 2H, J = 8,57 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,57 Hz), 7,56 (t, 3H, J = 7,28 Hz, 7,70 Hz), 7,68 (t, 3H, J = 5,14 Hz, 6,01 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,14 Hz), 7,95 (d, 4H, J = 8,67 Hz).
Ejemplo 3 N-[4-[5-amino-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-il]fenil]-4-metoxi-benzamida (53) 
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A una solución de 1-(4-tolil)-3-(4-aminofenil)-5-aminopirazol diamina (0,05 g, 0,17 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (0,05 ml, 0,36 mmol) y cloruro de 4-metoxibenzoílo (0,035 g, 0,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por TLC preparativa, eluyendo con EtOAc/hexanos 1:1 para obtener N-[4-[5-amino-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-il]fenil]-4-metoxi-benzamida en forma de un sólido.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,41 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 6,98 (d, 2H, J = 8,68 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 7,28 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,24 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,62 Hz), 7,83 (m, 4H).
Ejemplo 4 4-(metilamino)-N-[4-[5-(metilamino)-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-il]fenil]-bencenosulfonamida (75) 
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26
A. A una solución de 1-(4-tolil)-3-(4-aminofenil)-5-aminopirazol (0,65 g, 2,5 mmol) en THF (10 ml) y H_{2}O (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (0,82 g, 3,7 mmol) y carbonato potásico (1,02 g, 7,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se repartió entre H_{2}O (20 ml) y EtOAc (50 ml) y la capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexano/EtOAc 1:1 para obtener 1-(4-tolil)-3-(4'-(4-nitrofenil)sulfonilaminofenil)-5-aminopirazol en forma de un sólido.
MS 450,1 (MH^{+}).
B. A una solución de 1-(4-tolil)-3-(4'-(4-nitrofenil)sulfonilaminofenil)-5-aminopirazol (0,8 g, 1,8 mmol) en EtOAc (30 ml) a temperatura ambiente se le añadió Pd-C al 10% (0,2 g). La mezcla se trató con hidrógeno gas a 30 psi (0,21 MPa) durante 4 h en un agitador Parr. La mezcla se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó para producir 1-(4-tolil)-3-(4'-(4-aminofenil)sulfonilaminofenil)-5-aminopirazol en forma de un sólido, que se usó son purificación adicional.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,40 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 6,57 (d, 2H, J = 8,14 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,65 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 7,71 Hz), 7,45 (m, 4H), 7,58 (d, 2H, J = 8,57 Hz).
C. A una solución de 1-(4-tolil)-3-(4'-(4-aminofenil)sulfonilaminofenil)-5-aminopirazol (0,07 g, 0,34 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió formaldehído al 37% en H_{2}O (0,028 ml, 0,34 mmol), ácido acético (0,01 ml) y NaCNBH_{3} (0,02 g, 0,34 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/EtOAc 1:1 para dar 4-(metilamino)-N-[4-[5-(metilamino)-1-(4-metilfenil-1H-pirazol-3-il]fenil]-bencenosulfonamida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,40 (s, 3H), 2,83 (d, 3H, J = 4,28 Hz), 2,89 (d, 3H, J = 4,71 Hz), 5,80 (s, 1H), 6,45 (d, 2H, J = 9,43 Hz), 6,45 (d, 2H, J = 9,43 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,14 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 6,85 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,50 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,57 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,15 Hz).
Ejemplo 5 5-amino-N-5-isoquinolinil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida (79) 
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A. A Et_{2}O (70 ml) en un matraz de fondo redondo secado de 300 ml a 0ºC se le añadió NaOEt al 21% en EtOH (13,4 ml, 0,17 mol), oxalato de dietilo (25 g, 0,17 mol) y acetonitrilo (8,9 ml, 0,17 mol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se recogió por filtración al vacío, se secó en un horno de vacío durante 6 h y se usó son purificación adicional.
B. A una suspensión del precipitado de la etapa A anterior (1 g, 6,1 mmol) en CHCl_{3} (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió H_{2}O (10 ml), 3-trifluorometilfenil hidrazina (1,07 g, 6,1 mmol) y H_{2}SO_{4} concentrado (0,33 ml). La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc/hexanos al 25% para dar 1-(3-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonil-5-aminopirazol.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,40 (t, 3H, J = 7,7 Hz), 4,40 (c, 2H, J = 7,7 Hz), 7,23 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).
C. A una solución de 1-(3-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonil-5-aminopirazol (2,06 g, 6,8 mmol) en EtOH (50 ml) y H_{2}O (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaOH (450 mg, 10,2 mmol). La solución se calentó a reflujo y se dejó agitando a reflujo durante 2 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el EtOH se evaporó. La solución acuosa se trató con HCl concentrado a pH 2. Se añadió EtOAc (150 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para producir 1-(3-trifluorometilfenil)-3-carboxi-5-aminopirazol, que se usó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,15 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,95 (m, 2H).
D. A una solución de 1-(3-trifluorometilfenil)-3-carboxi-5-aminopirazol (100 mg, 0,37 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió DIPEA (0,13 ml, 0,74 mmol), HATU (154 mg, 0,41 mmol), y 5-aminoquinolina (64 mg, 0,44 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc al 10%/hexanos/Et_{3}N al 1% para obtener 5-amino-N-5-isoquinolinil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida de pirazol en forma de un sóli-
do.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,30 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 9,22 (s, 1H).
Ejemplo 6 N-Fenil-4-[1-fenil-5-[(fenilsulfonil)amino]-1H-pirazol-3-il]benzamida (4) 
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A. Una mezcla de 4-(cianoacetil)benzoato de metilo (5,0 g, 24,6 mmol) y fenilhidrazina (2,42 ml, 24,6 mmol) en etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió y el producto se recogió por filtración. El producto se purificó por trituración en acetonitrilo caliente, se enfrió y se recogió por filtración para dar el producto éster metílico del ácido 4-(5-amino-1-fenil-1H-pirazol-3-il)-benzoico en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 3,87 (s, 3H), 5,54 (s, 2H, se intercambia con D_{2}O), 6,03 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,54 (t, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,00 (d, 2H); MS 294 (MH^{+}).
B. Una solución de cloruro de bencenosulfonilo (0,913 ml, 7,15 mmol) en diclorometano (7 ml) se añadió lentamente a una solución de éster metílico del ácido 4-(5-amino-1-fenil-1H-pirazol-3-il)-benzoico (1,5 g, 5,11 mmol) en piridina (20 ml) a 5ºC. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se evaporó al vacío y los productos se separaron por cromatografía ultrarrápida, sobre gel de sílice, usando 0 a 2% de metanol en diclorometano como eluyente, para producir éster metílico del ácido 4-(5-bencenosulfonilamino-1-fenil-1H-pirazol-3-il)-benzoico y éster metílico del ácido 4-{5-[bis(bencenosulfonil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-3-il}-benzoico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 3,94 (s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,32-7,51 (m, 7H), 7,63-7,70 (m, 4H), 7,77 (d, 4H), 7,82 (d, 2H) y 8,08 (d, 2H); MS 572 (M-H^{-}).
C. Una mezcla de éster metílico del ácido 4-{5-[bis(bencenosulfonil)amino]-1-fenil-1H-pirazol-3-il}-benzoico (1,0 g, 1,74 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (1,0 g, 23,8 mmol) en metanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. El disolvente se evaporó al vacío, y el residuo se redisolvió en agua (20 ml). La solución se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado para dar un precipitado blanco. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para producir ácido 4-(5-bencenosulfonilamino-1-fenil-1H-pirazol-3-il)-benzoico en forma de un sólido.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 6,54 (s, 1H), 7,40-7,60 (m, 7H), 7,64-7,73 (m, 3H), 7,90 (d, 2H) y 7,98 (d, 2H); MS 418 (M-H^{-}).
D. Se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (0,136 g, 0,26 mmol) a una solución de ácido 4-(5-bencenosulfonilamino-1-fenil-1H-pirazol-3-il)-benzoico (0,10 g, 0,24 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,062 ml, 0,36 mmol) en N,N-imetilformamida (2 ml). Se añadieron 1-hidroxibenzotriazol hidrato (30 mg, 0,24 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (catalítica) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (7 ml), y se recogió un precipitado por filtración y se lavó con agua. El sólido se purificó por cromatografía preparativa de capa fina en gel de sílice, usando metanol al 2% en diclorometano como eluyente, para producir N-fenil-4-[1-fenil-5-[(fenilsulfonil)amino]-1H-pirazol-3-il]benzamida en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 6,57 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,32-7,83 (m, 14H), 7,94 (d, 2H) y 8,02 (d, 2H); MS 493 (M-H^{-}).
Ejemplo 7 Trans-N-[[4-[5-amino-1-[4-tolil]-1H-pirazol-3-il]ciclohexil]metil]-2-naftilsulfonamida (82) 
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A. Se suspendió ácido trans-4-(2-naftilsulfonilamino) metilciclohexanocarboxílico (2,57 g, 7,40 mmol) en dicloroetano (DCE) (25 ml) en un matraz de fondo redondo en atmósfera de nitrógeno seco a temperatura ambiente. Se añadió trietilamina (1,68 ml, 12,0 mmol) con agitación vigorosa, dando como resultado la disolución de la suspensión. Se añadió isobutilcloroformiato (1,56 ml, 12,0 mmol) gota a gota de modo rápido y la reacción se agitó después durante 45 minutos adicionales. Se añadió tetrahidrofurano (10 ml) para facilitar la agitación de la suspensión. La reacción se agitó durante 30 minutos más a temperatura ambiente produciendo el anhídrido mixto protegido con Boc en forma de un sólido.
B. En un matraz de fondo redondo diferente, se disolvió cianoacetato de t-butilo recién destilado (3,58 ml, 25,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml) en una atmósfera de nitrógeno seco. Se añadió hidruro sódico (0,72 g de dispersión en aceite al 80%, 24,0 mmol) con precaución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 75 minutos para dar el anión cianoacetato correspondiente en solución.
C. El producto de reacción bruto que contenía el anhídrido mixto protegido con Boc se añadió al anión cianoacetato a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante una noche (14 h). Después se añadió acetato de etilo (200 ml) a la reacción, la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se lavó dos veces con ácido clorhídrico (50 ml, solución acuosa 1 M). Los extractos acuosos se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo fresco (1 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y los disolventes se retiraron al vacío para dar un aceite naranja pálido. El aceite se disolvió en una cantidad mínima de DCE y se purificó mediante un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con DCE para retirar el cianoacetato en exceso. El sulfonilamino-cetoéster deseado se obtuvo en forma de un sólido color melocotón.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,95 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,80-1,90 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 3,82 (app t, 2H), 3,76 (app s, 2H), 4,88 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,80-8,05 (m, 4H), 3,45 (s, 1H), 13,95 (s, 1H); MS 471 (M+H)^{+}, 941 (2M+H)^{+}.
D. El sulfonilamino-cetoéster (4,0 g) se disolvió en una mezcla de ácido trifluoroacético y DCE (25 ml de una solución 2:1 v/v) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Los componentes volátiles se retiraron por evaporación rotatoria para dar la alfa-cianocetosulfonamida en forma de un aceite naranja pálido. El producto se usó en etapas de reacción posteriores sin purificación adicional.
La cianocetosulfonamida se disolvió en etanol (50 ml) en un matraz de fondo redondo a temperatura ambiente. Se añadió trietilamina (5,6 ml, 40 mmol) seguido de la adición de clorhidrato de p-tolilhidrazina (1,9 g, 12 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 h. Después de enfriarlo, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria. Se añadió acetato de etilo (300 ml) y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con ácido clorhídrico (3 x 50 ml) y después se lavó con salmuera (1 x 50 ml). Los componentes orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y los disolventes se retiraron por evaporación rotatoria para producir un aceite oscuro. Se añadió una cantidad mínima de acetato de etilo para iniciar la precipitación de un sólido amarillo que se retiró por filtración.
Se determinó que el sólido contenía dos componentes principales en una proporción 6:1 (R_{t} = 3,5 (principal) y R_{t} = 4,0 (minoritario); HPLC se obtuvo en un Hewlett Packard HP1050 usando un gradiente (10:90 a 90:10) de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético al 0,1% como eluyente y detección UV a 220 y 255 nM). El sólido se purificó después mediante una serie de columnas ultrarrápidas de gel de sílice; la primera se eluyó con DCE/isopropanol 20:1 y la segunda se eluyó con un gradiente de Et_{3}N al 1% en hexano/EtOAc 1:1 hasta EtOAc puro. El sólido amarillo resultante se disolvió después en una cantidad mínima de tolueno caliente y las soluciones resultantes se decantaron para eliminar las cantidades traza de material insoluble. Después del enfriamiento y de la adición de hexanos, precipitó trans-N-[[4-[5-amino-1-[4-tolil]-1H-pirazol-3-il]ciclohexil]metil]-2-naftilsulfonamida en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,95-1,05 (m, 2H), 1,29-1,43 (m, 2H), 1,49-1,56 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 2H), 1,97-2,03 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,83 (dd, 2H), 3,73 (sa, 2H), 4,83 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 7,18-7,29 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,78-7,88 (2d, 2H), 7,98 (m, 2H), 8,48 (s, 1H); MS 475 (M+H)^{+}.
Ejemplo 8 Ensayos in vitro Ensayo de centrifugación de NPY5 HTS
Los compuestos descritos en esta invención se evaluaron con respecto a la unión alreceptor del neuropéptido Y5 humano.
Transfección estable
El ADNc del receptor NPY5 humano (número de acceso Genbank U66275) se insertó en el vector pCIneo (Invitrogen) y se utilizó para transfectar células de riñón embrionario humano (HEK-293) mediante el método de fosfato cálcico (Cullen 1987). Las células transfectadas de manera estable se seleccionaron con G-418 (600 \mug/ml). Las células transfectadas de manera estable sirvieron como fuente para las membranas para el ensayo de unión al receptor NPY5.
Preparación de membrana
Las células HEK293 transfectadas con NPY5 se cultivaron hasta la confluencia en placas de cultivo de 150 cm^{2}. Las células se lavaron una vez con solución salina tamponada con fosfato (Gibco Cat Nº 14040-133). Las células se incubaron después en solución salina tamponada con fosfato sin calcio y sin magnesio, suplementada con EDTA 2 mM. Las células se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente y las células se recogieron por pipeteo repetitivo. Las células formaron sedimentos y se congelaron a -80ºC hasta que fueron necesarias. Los sedimentos congelados se homogeneizaron con un politrón a velocidad máxima durante 12 segundos en un tampón de homogeneización (Tris HCl 20 mM, EDTA 5 mM, pH 7,4). Los homogeneizados se centrifugaron durante 5 minutos a 4ºC a 200 g. Los sobrenadantes se transfirieron a tubos corex y se centrifugaron durante 25 minutos a 28.000 g. Los sedimentos se re-suspendieron en tampón de unión (HEPES 20 mM, NaCl 10 mM, KH_{2}PO_{4} 0,22 mM, CaCl_{2} 1,3 mM, MgSO_{4} 0,8 mM, pH 7,4). Las membranas se mantuvieron en hielo hasta su uso.
Se usó un ensayo de unión competitiva, conocido por los especialistas en la técnica, en el que los compuestos de ensayo (aminopirazoles de fórmula (I) compiten con ^{125}I-PYY para unirse a las membranas celulares. En términos sencillos, menos ^{125}I- PYY unido a las membranas implica que el compuesto de ensayo es un buen inhibidor (competidor). El ^{125}I-PYY unido se determina por centrifugación de las membranas, aspirando el sobrenadante, lavando y retirando el ^{125}I-PYY residual y contando posteriormente la muestra unida en un contador \gamma.
Procedimiento para ensayo de unión a radioligando
Los compuestos a ensayar se prepararon como soluciones madre a una concentración de 10x en tampón de unión y se añadieron primero a tubos de ensayo (viales RIA, Sarstedt). Se pipetearon veinte (20) \mul de cada solución madre de compuesto a una concentración de 10x en viales y se añadieron 80 \mul de ^{125}I-PYY (número de catálogo NEN NEX240), que se habían diluido hasta una concentración de 200 pM en BSA al 0,25% en tampón de unión, a los tubos con compuesto (la concentración final de ^{125}I-PYY es 80 pM). Se añadieron 100 \mul de membranas a cada tubo y la mezcla se agitó pipeteando 2 veces. Las muestras se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Se centrifugaron placas de aluminio moldeado (Sarstedt) que contenían los viales durante 10 minutos a 3200 rpm en un Sorvall RT6000. Después se aspiró el sobrenadante. Se añadieron 400 \mul de PBS a cada vial y después el vial se aspiró de nuevo. Los viales se pusieron en un tubo portador de polipropileno de 12 x 75 y se contaron en un contador gamma (Packard). La unión no específica se determinó en presencia de NPY 300 nM. El porcentaje de inhibición de ^{125}I-PYY se calculó restando la unión no específica de las muestras de ensayo (compuestos de fórmula (I)), tomando estos conteos y dividiendo la unión total, y multiplicando por 100. Los valores de concentración inhibitoria (IC_{50}) de los compuestos que muestran una inhibición apreciable de la unión de ^{125}I-PYY se calcularon obteniendo el porcentaje de inhibición de los valores de unión de ^{125}I-PYY a diferentes concentraciones del compuesto de ensayo, y usando un programa gráfico tal como Graph Prism (San Diego, CA) para calcular la concentración del compuesto de ensayo que inhibe el cincuenta por ciento de la unión de ^{125}I-PYY (Tabla 2). Los especialistas en la técnica conocen estas operaciones.
Siguiendo los procedimientos expuestos en este documento, se prepararon los compuestos mostrados en las Tablas 1 a 6.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
30
31
32
33
34
35
TABLA 2
36
37 
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TABLA 3 
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38 
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TABLA 4 
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39
40
TABLA 5
41
TABLA 6
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43
44
En la Tabla 7 se proporcionan las afinidades de masa espectral e unión in vitro para los compuestos de fórmula (I) seleccionados.
TABLA 7
45
46
47
48

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I):
49
en la que
cada R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto porhidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, sulfonilamino, y arilsulfonilo no sustituido o sustituido; siendo los sustituyentes del arilsulfonilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo o trifluorometoxi;
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por arilo no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido; siendo los sustituyentes del arilo o heteroarilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{6} o di(alquil C_{1}-C_{6})amino;
L se selecciona entre el grupo compuesto por arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{8}; siendo los sustituyentes del arilo o heteroarilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
n es un entero seleccionado entre 0 ó 1;
X se selecciona entre el grupo compuesto por sulfonilamino, 50 aminocarbonilo, carbonilo, carbonilamino, sulfonilo, 51 sulfonilaminoalquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-aminosulfonilo, y di(arilsulfonilo no sustituido o sustituido)-amino; siendo los sustituyentes del grupo arilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilamino, amino, alquilamino C_{1}-C_{6} o di(alquil C_{1}-C_{6})amino, y donde los dos grupos arilo del di(arilsulfonilo no sustituido o sustituido)amino tienen el mismo patrón de sustitución;
R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo no sustituido o sustituido, aralquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilo no sustituido o sustituido y heterocicloalquilo no sustituido o sustituido; siendo los sustituyentes del arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, nitro o ciano;
p es un entero seleccionado entre 0 o 1;
R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y trifluorometilo;
con la condición de que cuando X sea di(arilsulfonilo no sustituido o sustituido)amino entonces p sea 0; y
con la condición de que cuando ambos R^{1} y R^{5} sean hidrógeno, y R^{3} sea fenilo, o metilfenilo, y n sea 1, y L sea fenilo, y X sea sulfonilamino, y R^{2} sea metilfenilsulfonilo, entonces R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo no sustituido o sustituido, siendo los sustituyentes del arilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, nitro o ciano; aralquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilo no sustituido o sustituido y heterocicloalquilo no sustituido o sustituido; siendo los sustituyentes del heteroarilo o heterocicloalquilo uno o más seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, nitro o ciano;
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, y arilsulfonilo no sustituido o sustituido; siendo los sustituyentes del arilsulfonilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por arilo no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido; siendo los sustituyentes del arilo o heteroarilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, amino, alquilamino C_{1}-C_{6} o di(alquil C_{1}-C_{6})amino;
L se selecciona entre el grupo compuesto por arilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{8}; siendo los sustituyentes del arilo uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
X se selecciona entre el grupo compuesto por sulfonilamino, aminocarbonilo, carbonilo, carbonilamino,
52 sulfonilaminoalquilo C_{1}-C_{4}, y di(arilsulfonilo no sustituido o sustituido)-amino; siendo los sustituyentes del grupo arilo uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilamino, o di(alquil C_{1}-C_{6})amino, y donde los dos grupos arilo tienen el mismo patrón de sustitución;
R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por arilo no sustituido o sustituido, aralquilo C_{1}-C_{3}, heteroarilo y heterocicloalquilo; siendo los sustituyentes del arilo uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino o nitro;
R^{5} es halógeno;
con la condición de que cuando X sea di(arilsulfonilo no sustituido o sustituido)amino entonces p sea 0; y
con la condición de que cuando R^{3} sea fenilo, o metilfenilo, y n sea 1, y L sea fenilo, y X sea sulfonilamino, y R^{2} sea metilfenilsulfonilo, entonces R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por arilo no sustituido o sustituido, aralquilo C_{1}-C_{3}, heteroarilo y heterocicloalquilo; siendo los sustituyentes del arilo uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino o nitro;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, metilo, fenilsulfonilo y metilfenilsulfonilo;
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, naftilo, fluorofenilo, metilfenilo, trifluorometilfenilo, 3,5-di(trifluorometil)fenilo, dimetilaminofenilo, piridilo, 2-(5-trifluorometil)piridilo y 2-(4-trifluorometil)pirimidilo;
L se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo y ciclohexilo;
X se selecciona entre el grupo compuesto por sulfonilamino, aminocarbonilo, carbonilo, carbonilamino, sulfonil(metil)amino, sulfonil(2-metoxietil)amino, sulfonilaminometilo, di(fenilsulfonil)amino, di(naftilsulfonil)amino y di(fenilsulfonil sustituido)amino; siendo los sustituyentes del grupo fenilo uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilcarbonilamino o di(metil)amino; y donde los dos grupos fenilo tienen el mismo patrón de sustitución;
R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, bencilo, fenilo sustituido, naftilo, isoquinolinilo, quinolinilo, 2-(1,2,3,4-tetrahidro)isoquinolinilo, 1-(1,2,3,4-tetrahidro)quinolinilo y 5-(1,2,3,4-tetrahidro)isoquinolinilo; siendo los sustituyentes del fenilo uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, di(metil)amino o nitro;
con la condición de que cuando X se selecciona entre di(fenilsulfonil)amino, di(naftilsulfonil)amino o di(fenilsulfonilo sustituido), entonces p es 0; y
con la condición de que cuando R^{3} sea fenilo, o metilfenilo, y n sea 1, y L sea fenilo, y X sea sulfonilamino, y R^{2} sea metilfenilsulfonilo, entonces R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, bencilo, fenilo sustituido, naftilo, isoquinolinilo, quinolinilo, 2-(1,2,3,4-tetrahidro)isoquinolinilo, 1-(1,2,3,4-tetrahidro)quinolinilo, y 5-(1,2,3,4-tetrahidro)isoquinolinilo; siendo los sustituyentes del fenilo uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, di(metil)amino o nitro;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y metilo;
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 1-naftilo, 2-piridilo, 3-trifluorometilfenilo, fenilo, 2-(4-trifluorometil)pirimidilo, 3-dimetilaminofenilo, 3,4-di(trifluorometil)fenilo, y 4-fluorofenilo;
L se selecciona entre el grupo compuesto por 
\hskip0.3cm
53 
\hskip0.5cm
54 
\hskip0.6cm
y
540
X se selecciona entre el grupo compuesto por di(fenilsulfonil)amino, sulfonilamino, sulfonilaminometilo y aminocarbonilo;
R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-naftilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-bromofenilo, 4-nitrofenilo, 4-aminofenilo, 3-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dimetilaminofenilo, metilaminofenilo y 5-isoquinolinilo;
con la condición de que cuando X es di(fenilsulfonil)amino entonces p es 0;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 1-naftilo, 2-piridilo, 3-trifluorometilfenilo, fenilo, 3-dimetilaminofenilo y 4-fluorofenilo;
X se selecciona entre el grupo compuesto por sulfonilamino, sulfonilaminometilo y aminocarbonilo;
R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-naftilo, 4-bromofenilo, 4-nitrofenilo, 4-aminofenilo, 3-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dimetilaminofenilo, 4-metilaminofenilo, 5-isoquinolinilo;
p es 1;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 1-naftilo, 3-trifluorometilfenilo, fenilo, 3-dimetilaminofenilo y 4-fluorofenilo;
n es 1;
X se selecciona entre el grupo compuesto por sulfonilamino y sulfonilaminometilo;
R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por 4-metilfenilo, 4 metoxifenilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-bromofenilo, 4-nitrofenilo, 4-aminofenilo, 3-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dimetilaminofenilo y 4-metilaminofenilo;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que
L se selecciona entre el grupo compuesto por 55 y 56
R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-bromofenilo, 4-nitrofenilo, 4-aminofenilo, 3-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 2-aminofenilo, y 4-metilaminofenilo;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 7 en el que
R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 2-aminofenilo y 4-metilaminofenilo;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado entre un trastorno de la alimentación, obesidad, bulimia nerviosa, diabetes, trastorno por atracón, anorexia nerviosa, dislipidemia, hipertensión, pérdida de memoria, ataques epilépticos, migraña, trastornos del sueño, dolor, trastornos sexuales/reproductores, depresión, ansiedad, hemorragia cerebral, choque, insuficiencia cardiaca congestiva, congestión nasal y diarrea.
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