ES2182351T5 - Composicion farmaceutica en aerosol. - Google Patents
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Abstract
SE EXPONE UNA COMPOSICION PARA USO EN UN INHALADOR DE AEROSOL, QUE COMPRENDE UN MATERIAL ACTIVO, UN PROPULSANTE QUE CONTIENE UN HIDROFLUORALCANO Y UN CO-DISOLVENTE. LA COMPOSICION INCLUYE ADEMAS UN COMPONENTE DE ESCASA VOLATILIDAD, QUE SE AÑADE A FIN DE AUMENTAR EL DIAMETRO AERODINAMICO MEDIANO DE LA MASA (DAMM) DE LAS PARTICULAS DE AEROSOL, CUANDO SE ACCIONA EL INHALADOR. GRACIAS A LA ADICCION DEL COMPONENTE DE BAJA VOLATILIDAD, EL DAMM DE LAS PARTICULAS DE AEROSOL PUEDE SER COMPARABLE CON EL DAMM DE PARTICULAS DE AEROSOL DE UN INHALADOR DE ESTE TIPO QUE INCLUYE CFC COMO PROPULSOR.
Description
Composición farmacéutica en aerosol.
La invención se refiere a los preparados en
aerosol para uso farmacéutico. En particular, esta invención se
refiere a los preparados en aerosol para uso en inhaladores
dosificadores a presión (MDI). La invención también se refiere al
uso de ciertos componentes de los preparados en aerosol, a un
procedimiento para su preparación y a su uso para la administración
de material activo por inhalación.
Los inhaladores son dispositivos muy conocidos
para administrar productos farmacéuticos en el tracto respiratorio
por inhalación.
Los principios activos que se administran
habitualmente por inhalación incluyen los broncodilatadores, como
los agonistas \beta2 y los anticolinérgicos, corticosteroides,
antileucotrienos, antialérgicos y otros materiales que se pueden
administrar eficazmente por inhalación, aumentando así su índice
terapéutico y reduciendo los efectos secundarios del principio
activo.
Hay varios tipos de inhaladores disponibles
actualmente. El tipo que se usa con mayor frecuencia es el inhalador
dosificador a presión (MDI) que usa un propelente para expeler las
gotas que contienen el preparado farmacéutico sobre el tracto
respiratorio, en forma de aerosol. Las formulaciones que se usan en
los MDI (formulaciones en aerosol) contienen, en general, el
principio activo, uno o más propelentes licuados y un tensioactivo o
un disolvente.
Durante muchos años, los propelentes preferidos
utilizados en los aerosoles para uso farmacéutico han sido un grupo
de clorofluorocarbonos que se conocen habitualmente como freones o
CFC, como CCl_{3} (freón 11 o CFC-11),
CCl_{2}F_{2} (freón 12 o CFC-12) y
CClF_{2}-CClF_{2} (freón 114 o
CFC-114). Los clorofluorocarbonos tienen
propiedades que resultan particularmente adecuadas para el uso en
aerosoles, incluida una alta presión de vapor que genera desde el
inhalador nubes de gotas con un tamaño de partícula adecuado.
Recientemente, los propelentes de
clorofluorocarbono (CFC) como el freón 11 y el freón 12 se han visto
implicados en la destrucción de la capa de ozono y su producción
está siendo eliminada.
En 1987, bajo los auspicios del Programa
Medioambiental de las Naciones Unidas, se desarrolló el Protocolo
de Montreal sobre Sustancias que dañan la capa de ozono, abogando
por la reducción progresiva del uso de CFC hasta su
eliminación.
Es evidente que los productos farmacéuticos en
aerosol para el tratamiento del asma y otras enfermedades
broncopulmonares son esenciales y disfrutan de una exención
temporal. No obstante, se cree que el uso médico de los CFC se
abandonará en un futuro cercano. El potencial de destrucción de
ozono de los CFC es proporcional al contenido de cloro.
Los hidrofluoroalcanos (HFA, conocidos también
como hidrofluorocarbonos, HFC) no contienen cloro y se consideran
menos lesivos sobre la capa de ozono, y se han propuesto como
sustitutos de los CFC.
Se ha reconocido que los HFA, y en particular,
el 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y el
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227), son los
mejores candidatos a propelentes no CFC y en varias solicitudes de
patentes se han revelado varias formulaciones de aerosoles
medicinales que utilizan sistemas propelentes de HFA de este
tipo.
Muchas de estas solicitudes, en las cuales los
HFA se usan como propelentes, proponen la adición de uno o más
adyuvantes, incluidos los compuestos que actúan como codisolventes,
agentes tensioactivos como los tensioactivos fluorados y no
fluorados, agentes dispersantes como los alquilpolietoxilatos y
estabilizantes.
Los codisolventes que se pueden usar en estas
formulaciones incluyen los alcoholes, como etanol, y los
polialcoholes, como el propilenglicol.
Las formulaciones de aerosoles medicinales que
usan estos sistemas propelentes se revelan, por ejemplo, en la
patente EP 0372777. En ella, se requiere el uso de HFA 134a como
propelente combinado con un tensioactivo y un adyuvante que tengan
una polaridad mayor que la del propelente.
En cuanto a las composiciones de las
suspensiones para aerosol, a menudo se añade un tensioactivo para
mejorar la estabilidad física de la suspensión. En el documento EP
0372777 se declara que la presencia de tensioactivo ayuda en la
preparación de suspensiones homogéneas estables y que también puede
ayudar en la preparación de formulaciones estables en solución.
Los tensioactivos también lubrican los
componentes de la válvula del dispositivo inhalador.
El uso de propilenglicol como disolvente que
tiene una polaridad mayor que la del propelente en las formulaciones
de inhaladores dosificadores a presión ya se ha mencionado en
muchas otras solicitudes de patente y, por ejemplo:
El documento EP 504112 se refiere a una
formulación de aerosol farmacéutico sin CFC que contiene un
propelente (hidrocarbono, HFA o una mezcla), uno o más principios
activos farmacéuticos, un tensioactivo no iónico y, opcionalmente,
otros productos farmacéuticos auxiliares convencionales adecuados
para las formulaciones en aerosol que comprenden los disolventes
que tienen una polaridad mayor que la del propelente, otros
tensioactivos no iónicos como lubricantes de la válvula, aceites
vegetales, fosfolípidos y enmascarantes del sabor.
DE 4123663 describe una composición de un
aerosol médico que contiene una dispersión o suspensión de un
principio activo asociado con un compuesto con propiedades de
tensioactivo o lipofílicas, heptafluoropropano como propelente y un
alcohol, como etanoles o propilenglicol.
US 5.534.242 describe un preparado farmacéutico
dispensable en aerosol que contiene lidocaína base y un
vasoconstrictor disueltos en un propelente HFA y, opcionalmente, un
disolvente orgánico.
Otras solicitudes proponen la adición de agentes
dispersantes a la composición. En el documento US 5.502.076 se hace
referencia a composiciones usadas en los aerosoles de inhalación que
contienen un HFA, antagonistas de leucotrienos y un agente
dispersante consistente en triésteres con enlace 3C, acetato de
vitamina E, glicerina, T-BuOH o aceite
transesterificado/polietilenglicol.
EP 384371 describe un propelente para un
aerosol, consistente en HFA 227 licuado a presión en una mezcla con
propano, y/o n-butano y/o isobutano y/o dimetiléter
y/o 1,1-difluoroetano licuados a presión. El
documento también revela formulaciones en espuma (espumas de
afeitar y ducha) que contienen glicerol como aditivo.
EP 518600 y EP 518601 revelan formulaciones de
aerosol consistentes en HFA 227 o HFA 134a, respectivamente, y
opcionalmente, un excipiente como un polietilenglicol y/o un
tensioactivo, como ácido oleico.
La eficacia de un dispositivo de aerosol, por
ejemplo, un MDI, depende de la dosis depositada en la zona adecuada
de los pulmones. El depósito se afecta también por varios factores,
de los cuales uno de los más importantes es el tamaño aerodinámico
de las partículas. Las partículas sólidas y/o las gotas de una
formulación en aerosol se pueden identificar por el diámetro
aerodinámico mediano de la masa (MMAD, el diámetro alrededor del
cual los diámetros aerodinámicos de la masa se distribuyen por
igual).
El depósito de las partículas en el pulmón
depende en gran medida de tres mecanismos físicos: (1) impactación,
una función de la inercia de las partículas; (2) sedimentación,
debida a la gravedad; y (3) difusión, resultado del movimiento
browniano de las partículas finas menores de una micra. La masa de
las partículas determina cuál de los tres mecanismos principales
predomina.
El diámetro aerodinámico eficaz es función del
tamaño, forma y densidad de las partículas y afectará a la magnitud
de las fuerzas que actúan sobre ellas. Por ejemplo, aunque los
efectos de la inercia y la gravedad aumentan cuando aumenta el
tamaño de la partícula y su densidad, disminuyen los desplazamientos
producidos por la difusión. En la práctica, la difusión afecta poco
en el depósito de los aerosoles farmacéuticos. La impactación y
sedimentación se pueden valorar midiendo el diámetro mediano de la
masa (MMAD), que determina el desplazamiento a lo largo de los
trayectos aerodinámicos bajo la influencia de la inercia y la
gravedad, respectivamente.
Las partículas del aerosol que tienen un valor
equivalente de MMAD y GSD (desviación estándar geométrica) se
depositan por igual en el pulmón, independientemente de su
composición. La GSD es una medida de la variabilidad de los
diámetros aerodinámicos de las partículas.
Para la terapia inhalada, se prefieren aerosoles
en los que las partículas para inhalación tengan un diámetro en
torno a 0,8-5 \mum. Las partículas que tienen un
diámetro mayor de 5 \mum se depositan principalmente por
impactación por inercia en la orofaringe, las partículas entre 0,5 y
5 \mum de diámetro, influidas principalmente por la gravedad, son
ideales para depositarse en las vías respiratorias de conducción y
las partículas con un diámetro entre 0,5 y 3 \mum son las
desea-
bles para la administración en aerosol en la periferia pulmonar. Las partículas menores de 0,5 \mum pueden ser exhaladas.
bles para la administración en aerosol en la periferia pulmonar. Las partículas menores de 0,5 \mum pueden ser exhaladas.
En general, se considera que las partículas
respirables son aquellas cuyos diámetros aerodinámicos son menores
de 5 \mum. Estas partículas, en particular aquellas que tienen un
diámetro de aproximadamente 3 \mum, se depositan eficientemente
en el tracto respiratorio inferior por sedimentación.
Recientemente, se ha demostrado en pacientes con
obstrucción leve o importante del flujo aéreo que el tamaño de
partícula de elección para un agonista \beta2 o un aerosol
anticolinérgico debería ser aproximadamente de 3 \mum (Zaanen P y
cols, Int J Pharm 1994, 107:211-7; Int J Pharm 1995,
114:111-5; Thorax 1996,
51:977-980).
Además de los fines terapéuticos, el tamaño de
las partículas de aerosol es importante en lo que respecta a los
efectos secundarios de los fármacos. Por ejemplo, es bien sabido que
el depósito en la orofaringe de las formulaciones en aerosol de los
esteroides puede dar lugar a efectos secundarios como candidiasis de
la boca y la garganta.
Por otro lado, una mayor exposición sistémica a
las partículas de aerosol debidas a la penetración pulmonar
profunda puede potenciar los efectos secundarios sistémicos no
deseados de los fármacos. Por ejemplo, la exposición sistémica a
los esteroides puede producir efectos secundarios sobre el
metabolismo y el crecimiento óseos.
Se ha descrito que la característica del tamaño
de partícula de las formulaciones en aerosol con HFA de última
generación es, a menudo, muy diferente de la de los productos a los
que deben remplazar.
En el documento EP 0553298 se describe una
formulación en aerosol que contiene una cantidad terapéuticamente
eficaz de 17,21 dipropionato de beclometasona (BDP); un propelente
consistente en un hidrofluorocarbono seleccionado entre el grupo
formado por HFA 134a, HFA 227 y sus combinaciones, y etanol en una
cantidad eficaz para solubilizar el 17,21 dipropionato de
beclometasona en el propelente. La formulación se caracteriza,
además, porque sustancialmente todo el 17,21 dipropionato de
beclometasona se disuelve en la formulación y porque la formulación
contiene no más de un 0,0005% en peso de cualquier
tensioactivo.
Se ha descrito en la literatura que estas nuevas
formulaciones de dipropionato de beclometasona (BDP) como una
solución en HFA 134a liberan una distribución de tamaño de
partículas con un MMAD de 1,1 \mum. Esto significa que el
depósito pulmonar periférico de las partículas muy pequeñas aumenta
y que las partículas submicrónicas se pueden absorber fácil y
directamente desde los alvéolos hacia el torrente sanguíneo. La
velocidad y alcance de la absorción sistémica aumenta
significativamente y, en consecuencia, pueden aumentar algunos
efectos adversos, como los efectos secundarios. Una fracción
relativamente grande de la dosis se exhala, cuyas implicaciones en
la eficacia clínica y efectos tóxicos son grandes y derivan de que
los principios de la formulación que usa HFA pueden modificar la
forma física de la nube respirada.
De acuerdo con la invención se proporcionan una
composición para usar en un inhalador en aerosol, incluyendo un
principio activo, un propelente que contiene un hidrofluoroalcano
(HFA), un codisolvente y, además, un componente de baja volatilidad
para aumentar el diámetro aerodinámico mediano de la masa (MMAD) de
las partículas de aerosol al pulsar el inhalador.
En particular, se proporciona una composición
para uso en un inhalador de aerosol en la forma de una solución,
comprendiendo la composición un material activo, un propelente que
contiene un hidrofluoroalcano (HFA), un codisolvente que tiene una
presión de vapor a 25ºC no menor de 3 kPa, y que comprende además un
componente de baja volatilidad seleccionado entre un glicol o
glicerol o una mezcla de los mismos en una cantidad de 0,2 a 10% de
la composición o ácido oleico en una cantidad de al menos 0,5% de la
composición, para incrementar el diámetro aerodinámico mediano de
masa (MMAD) de las partículas de aerosol en la pulsación del
inhalador, como se determina de acuerdo con el procedimiento
mencionado en la descripción de la página 16, líneas 8 - 25, con la
condición que la composición que contiene 0,164% en peso de
dipropionato de beclometasona, 4,992% en peso de propilenglicol,
4,992% de etanol y 89,852% en peso de HFA 134a se excluya.
Además se proporciona el uso de un componente de
baja volatilidad en una composición en la forma de una solución
para un inhalador de aerosol, comprendiendo la composición un
material activo, un propelente que contiene hidrofluoroalcano (HFA)
y un codisolvente, para incrementar el diámetro aerodinámico mediano
de masa (MMAD) de las partículas de aerosol en la pulsación del
inhalador, como se determina de acuerdo con el procedimiento
mencionado en la descripción de la página 16, líneas 8 - 25, en la
que el componente de baja volatilidad tiene una presión de vapor a
25ºC de no más de 0,1 kPa.
Se puede elegir la naturaleza y concentración de
un componente de baja volatilidad para influir, por ejemplo, en el
tamaño y/o la densidad de la partícula, afectando ambos al MMAD.
Es objeto de esta invención proporcionar una
formulación en aerosol que evita o mitiga los problemas indicados
anteriormente y, en particular, proporciona una composición en
aerosol que incluye HFA como propelente con unas características de
tamaño similares a las de las composiciones CFC a las que remplazan.
Así, se ayudaría a proporcionar
un MDI que con HFA como propelente que fuera farmacéutica y clínicamente equivalente a los MDI que usan CFC.
un MDI que con HFA como propelente que fuera farmacéutica y clínicamente equivalente a los MDI que usan CFC.
Aunque se aplica con mayor frecuencia a fórmulas
en las que el principio activo se encuentra en solución, el
principio se puede aplicar también a fórmulas en suspensión y a las
fórmulas mixtas en las que sólo uno de los componentes está
presente en la forma de solución.
Por tanto, la invención permite el diseño de
fórmulas que utilizan HFA con unas características de tamaño de
partícula similares a las que tienen las formulaciones con CFC a las
que remplazan. Esto permite el desarrollo de productos que son
farmacéutica y clínicamente equivalentes a la formulación con
CFC.
Ejemplos de los componentes de baja volatilidad
que pueden incluirse en la formulación en aerosol para incrementar
el MMAD de las partículas en aerosol incluyen componentes de alta
densidad, por ejemplo, glicerol y propilenglicol, y compuestos de
baja densidad, como ácido oleico y algunos aceites vegetales.
El glicerol y el propilenglicol se han
investigado previamente como aditivos en sistemas acuosos en
relación con la nebulización de fluidos por nebulizadores de chorro
o ultrasónicos. El contenido de propilenglicol o glicerol en estos
sistemas era muy alto (10-50% v/v). Los resultados
fueron dudosos.
Davis S.S., en Int J Pharm 1(2),
71-83, 1978, examinó las características de
aerosolización de dos nebulizadores habituales que usan sistemas de
propilenglicol-agua. La salida de las gotas de
solución del aerosol pasaba a través de un máximo de propilenglicol
al 30% v/v; un aumento de la salida fue paralelo al aumento del
tamaño de partícula.
Davis SS y cols., en Int J Pharm 1(2),
85-93, 1978, examinaron la salida de las gotas de
aerosol desde un nebulizador habitual que usaba un sistema de
agua-propilenglicol-etanol.
En general, un aumento del contenido de alcohol
provocó un aumento de la salida total del nebulizador. No obstante,
gran parte de esta salida fue en forma de vapor del disolvente,
obteniéndose sólo un modesto incremento en la salida de las gotas
de aerosol terapéuticamente eficaces.
Miller WC y Mason JW, en J Aerosol Med
4(4), 293-4, 1991, usaron técnicas de aerosol
marcado isotópicamente para determinar si la adición de
propilenglicol mejoraría la administración del aerosol de un
nebulizador de chorro en sujetos humanos sanos con respiración
espontánea. No encontraron diferencias significativas en el
depósito o en la penetración entre el control de solución salina y
una solución de propilenglicol al 20%.
McCallion y cols, en Pharm Reactivos
12(11), 1682-7, 1995, quisieron evaluar en
tres tipos de nebulizador de chorro y dos dispositivos ultrasónicos
la influencia sobre el tamaño y características de salida del
aerosol de sistemas de fluido que contienen soluciones de agua,
etanol, glicerol 10-50% (v/v), soluciones de
propilenglicol 10-50% (v/v) y fluidos de silicona
200/0,65 colesterol - 200/100 cáncer. Los parámetros que se
valoraron fueron la viscosidad y la tensión superficial.
El ácido oleico se ha usado en las formulaciones
en aerosol, para mejorar la estabilidad física de las suspensiones
del fármaco como agente de dispersión útil para prevenir la
aglomeración de las partículas en suspensión.
Ahora, se ha encontrado, sorprendentemente, que
en las formulaciones en solución de la presente solicitud se puede
usar el ácido oleico como solubilizante y/o como estabilizante del
principio activo o como un componente de baja volatilidad.
Cuando se usa como solubilizante o
estabilizante, la cantidad de ácido oleico puede variar según la
concentración y características del material activo. Cuando se usa
como componente de baja volatilidad, la concentración porcentual de
ácido oleico debe ser, preferiblemente, no menor del 0,5% p/p.
En términos generales, el componente de baja
volatilidad puede ser cualquier compuesto, seguro y compatible con
el sistema propelente de la invención, capaz de influir en el tamaño
o la densidad de las partículas del aerosol, y afectar, en
consecuencia, al MMAD.
Como se puede observar a partir de los
resultados descritos en las Tablas, la influencia del componente de
baja volatilidad sobre el MMAD de las partículas se correlaciona con
su densidad. Cuanto mayor sea la densidad del componente de baja
volatilidad, mayor será el incremento del MMAD de las partículas de
aerosol en cada pulsación del inhalador.
Las aplicaciones relacionadas con formulaciones
en aerosol que usan los nuevos sistemas de propelentes que se
revelan en los últimos avances conocidos, buscan superar los
problemas de estabilidad de las formulaciones. La presente
solicitud busca una solución tanto para la estabilidad de las
formulaciones como para los problemas terapéuticos que se asocian
con los nuevos aerosoles medicinales, ya que la presencia en la
formulación de un componente de baja volatilidad influye en el
factor más importante que afecta a la liberación del aerosol en el
pulmón: la masa aerodinámica de las partículas.
Sorprendentemente, se ha encontrado que, al
añadir un componente de baja volatilidad a la composición, puede
aumentar el MMAD de las partículas de aerosol en cada pulsación del
inhalador y, con ello, se pueden formular las composiciones para
que las características del tamaño aerodinámico de partículas sean
similares a las de las composiciones que usan CFC como
propelente.
El propelente de baja volatilidad tiene la
ventaja de presentar una presión de vapor a 25ºC de no más de 0,1
kPa, preferiblemente no más de 0,05 kPa. Hemos encontrado que se
puede controlar el MMAD mediante la adición de componentes con
dichas presiones de vapor bajas.
Se piensa que la adición del componente con baja
presión de vapor reduce las características pulverizables
delpropelente HFA obteniendo como resultado partículas más grandes
al pulsar el inhalador y después de la evaporación del
propelente.
La baja presión de vapor del componente de baja
volatilidad también debe contrastarse con la del codisolvente que,
preferiblemente, tiene una presión de vapor no menor de 3 kPa a
25ºC, más preferiblemente no menor de 5 kPa.
El codisolvente tiene la ventaja de disponer de
una polaridad mayor que la del propelente y el codisolvente se usa
para incrementar la solubilidad del principio activo en el
propelente.
Otra ventaja es que el codisolvente sea un
alcohol. El codisolvente es preferiblemente etanol. El codisolvente
puede consistir en uno o más materiales.
El componente de baja volatilidad puede ser un
único material o una mezcla de dos o más materiales.
Hemos encontrado que los glicoles son
particularmente adecuados para su uso como el componente de baja
volatilidad, en especial, propilenglicol, polietilenglicol y
glicerol.
Se piensa que otros materiales particularmente
adecuados incluyen otros alcoholes y glicoles, por ejemplo,
alcanoles, como decanol (alcohol decílico), alcoholes de azúcar como
sorbitol, manitol, lactitol y maltitol, glicofural (alcohol
tetrahidrofurfurílico) y dipropilenglicol.
También se prevé que hay muchos otros materiales
que pueden ser adecuados para su uso como el componente de baja
volatilidad, incluidos los aceites vegetales, ácidos orgánicos como
ácidos carboxílicos saturados, incluidos el ácido láurico, el ácido
mirístico y el ácido esteárico; ácidos carboxílicos insaturados como
el ácido sórbico, y especialmente, el ácido oleico; se podrían usar
sacarina, ácido ascórbico, ácido ciclámico, aminoácidos o
aspartamo.
El componente de baja volatilidad puede incluir
ésteres, por ejemplo, palmitato de ascorbilo y tocoferol; alcanos,
por ejemplo, dodecano y octadecano; terpenos, por ejemplo, mentol,
eucaliptol, limoneno; azúcares, por ejemplo, lactosa, glucosa,
sacarosa; polisacáridos, por ejemplo, etilcelulosa o dextrano;
antioxidantes, por ejemplo, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol
butilado; materiales poliméricos, como alcohol polivinílico,
acetato de polivinilo o polivinilpirrolidona; aminas, por ejemplo,
etanolamina, dietanolamina o trietanolamina; esteroides, como
colesterol y ésteres de colesterol.
La cantidad del componente de baja volatilidad
de la composición depende, hasta cierto punto, de su densidad y de
la cantidad de principio activo y de codisolvente en la composición.
Como ventaja, la composición incluye no más de un 20% en peso de un
componente de baja volatilidad. Preferiblemente, la composición
incluye no más del 10% en peso del componente de baja
volatilidad.
En cada pulsación del inhalador, el propelente y
el etanol se vaporizan pero, debido a la presión de vapor baja del
componente de baja volatilidad, ese componente generalmente no se
vaporizará.
Se cree que es preferible que la composición
contenga al menos un 0,2%, preferiblemente al menos un 1% en peso
del componente de baja volatilidad. La composición puede contener
entre un 1% y un 2% en peso.
Como mayor ventaja, la composición es tal que,
en cada pulsación del inhalador en aerosol en uso, el MMAD de las
partículas de aerosol no es menor de 2 \mum. Para algunos
principios activos, el MMAD es preferiblemente no menor de 2,5
\mum y para algunas formulaciones, el MMAD preferido será mayor de
3 \mum o incluso mayor de 4 \mum. Como se indica en los
ejemplos siguientes, para una formulación correspondiente del
inhalador que utiliza propelentes CFC, el MMAD de las partículas en
aerosol es aproximadamente de 2,8 \mum (véase la Tabla 4 a
continuación).
Los propelentes HFA preferidos son el HFA 134a y
HFA 227. El propelente puede consistir en una mezcla de más de un
componente.
La composición es en forma de solución.
En algunos casos, se puede añadir una pequeña
cantidad de agua a la composición para mejorar la solución del
principio activo y/o del componente de baja volatilidad en el
codisolvente.
El principio activo puede ser único o más de un
principio biológicamente activo que pueden administrarse por
inhalación. Los principios activos que habitualmente se administran
de esa forma son los agonistas \beta2, por ejemplo, salbutamol y
sus sales, esteroides, por ejemplo, dipropionato de beclometasona, o
anticolinérgicos, por ejemplo, bromuro de ipratropio.
La invención proporciona, además, el uso de un
componente de baja volatilidad en una composición para un inhalador
en aerosol, cuya composición contiene un principio activo, un
propelente que contiene un hidrofluoroalcano (HFA) y un
codisolvente, para incrementar el diámetro aerodinámico mediano de
la masa (MMAD) de las partículas de aerosol en cada pulsación del
inhalador.
Como se indica anteriormente, en cada pulsación
del inhalador, las partículas del aerosol tienen como ventaja un
MMAD no menor de 2 \mum, para muchas formulaciones no es, más
preferiblemente, menor de 2,5 \mum.
Como se describe anteriormente, el componente de
baja volatilidad tiene, como ventaja, una presión de vapor no mayor
de 0,1 kPa a 25ºC.
La invención también proporciona un inhalador
que contiene la composición de acuerdo con la invención.
En la forma de una solución con la condición de
que la composición no contenga 0,164% en peso de dipropionato de
beclometasona, 4,992% en peso de propilenglicol, 4,992% de etanol y
89,852 en peso de HFA 134a, comprendiendo el procedimiento el
llenado de los siguientes componentes en el inhalador
- (a)
- uno o más materiales activos,
- (b)
- uno o más componentes volátiles seleccionados entre un glicol o glicerol o mezcla de los mismos en una cantidad de 0,2 a 10%.de la composición, o ácido oleico en una cantidad de al menos 0,5% de la composición,
- (c)
- uno o más codisolventes de tienen una presión de vapor de menos de 3 kPa
La invención proporciona además partículas en
aerosol emitidas desde un inhalador en aerosol que contiene una
composición, que a su vez contiene un componente activo, un
propelente que contiene un hidrofluoroalcano (HFA), un codisolvente
y un componente de baja volatilidad, definiéndose como en la
reivindicación 1, mientras que el diámetro aerodinámico mediano de
la masa (MMAD) de las partículas en aerosol no es menor de 2
\mum.
Para algunas composiciones, se prefiere que el
MMAD de las partículas no sea menor de 2,5 \mum, como se ha
indicado anteriormente.
Habitualmente, las partículas se encontrarán en
forma de gotas.
Las realizaciones de la invención se describirán
a continuación a modo de ejemplo.
Las composiciones de aerosol de la invención que
se describen a continuación se prepararon con el procedimiento
siguiente. Se añadieron los componentes requeridos de una
composición en un bote en el orden siguiente: fármaco, aditivo no
volátil y etanol absoluto. Después de enroscar la válvula sobre el
bote, se añadió el propelente a través de la válvula. El aumento
del peso del bote después de añadir cada componente se registró para
poder calcular el porcentaje, en peso, de cada uno de ellos en la
formulación.
La distribución del tamaño aerodinámico de las
partículas de cada formulación se identificó con un Impactador de
Cascada Multietapa según el procedimiento descrito en la Farmacopea
Europea, 2ª edición, 1995, parte V.5.9.1, páginas
15-17. En este caso en particular, se usó un
Impactador de Cascada tipo Andersen (ACI). Los resultados
representados se obtuvieron a partir de diez pulsaciones acumuladas
de una formulación. El depósito del fármaco en cada placa del ACI
se determinó por cromatografía líquida de alta presión. Se
calcularon el diámetro aerodinámico mediano de la masa (MMAD) y la
desviación estándar geométrica (GSD) a partir de los trazados del
porcentaje acumulado de las partículas de tamaño menor del fármaco
recuperadas en cada placa del ACI (escala probit), frente al
diámetro del punto de corte superior de cada placa respectiva del
ACI (escala log10). La dosis de micropartículas de cada formulación
se determinó a partir de la masa del fármaco recuperado en la etapa
2 a través de un filtro (<5,8 \mum) dividido por el número de
pulsaciones por experimento.
Las Tablas 1 y 2 muestran los ejemplos
comparativos que indican las características de las formulaciones en
aerosol que contienen HFA 134a, diferentes cantidades de
dipropionato de beclometasona (BDP) (principio activo), y
concentraciones distintas de etanol. Las formulaciones no contienen
un componente de baja volatilidad. Como se puede ver, el MMAD no
está sustancialmente influido por la relación entre el codisolvente
y el propelente.
El aumento de la concentración del principio
activo produce una ligera variación del MMAD que, en este caso, se
correlaciona con el contenido de BDP.
Ante concentraciones iguales de BDP, el
contenido de etanol y la adición de hasta un 0,5% de agua no afectan
significativamente al MMAD.
La Tabla 3 compara las características de una
formulación estándar de bromuro de ipratropio (IPBr) con CFC con
las formulaciones en solución de HFA 134a, etanol y bromuro de
ipratropio, con un contenido de glicerol entre el 0% y el 1%.
Se puede ver que el MMAD de la formulación que
contiene el HFA como propelente es significativamente menor que el
de la formulación convencional de CFC.
El MMAD de las formulaciones de
HFA/etanol-IPBr es de 1,2 \pm 1,9 o 1,3 \pm 0,1
\mum, dependiendo del contenido de etanol (respectivamente, un
12,9 \pm 0,1% p/p y un 25% p/p) comparado con un MMAD de 2,8 \pm
0,1 \mum de la formulación de CFC-IPBr.
La adición de un aditivo de baja volatilidad,
como glicerol, aumenta el MMAD de las partículas de las
formulaciones en solución de HFA; el incremento se correlaciona con
la concentración de glicerol.
Confirmando los resultados de las Tablas 1 y 2,
el MMAD no está sustancialmente influido por la relación entre el
codisolvente y el propelente.
En otros estudios, se han determinado los
efectos de las concentraciones crecientes de propilenglicol,
glicerol y polietilenglicol (PEG) en las formulaciones de HFA 134a
y etanol con dipropionato de beclometasona (BDP).
El porcentaje indicado para los componentes de
la composición es el porcentaje en peso, a menos que se indique lo
contrario.
Los resultados se exponen en las Tablas 4, 5, 6,
7 y 8.
Los resultados muestran la relación directa
entre el porcentaje del componente de baja volatilidad y el MMAD de
las partículas. Como se puede apreciar, hay una ligera influencia
del orificio del pulsador sobre el MMAD, pero se mantiene la
relación entre la concentración del componente de baja volatilidad y
el MMAD de las partículas. Estos hallazgos demuestran que la
adición de una cantidad establecida de aditivos de baja volatilidad
en las formulaciones de HFA puede incrementar el MMAD de las
partículas hasta valores comparables al MMAD de las formulaciones
de CFC conocidas previamente que las formulaciones de HFA intentan
remplazar.
Como ventaja, la GSD no cambia
significativamente al añadir el componente de baja volatilidad. En
particular, en el caso de glicerol como componente de baja
volatilidad se muestra en las Tablas 6 y 7 que la GSD no cambia
sustancialmente por la adición de glicerol. El glicerol es un
material particularmente preferido para el componente de baja
volatilidad.
Se ha observado un incremento del MMAD de las
partículas por la adición de una cantidad establecida de glicerol
en la formulación en solución de HFA, también con flunisolide (Tabla
9) en presencia de una concentración moderada de un corrector del
sabor, como mentol.
Se han obtenido resultados análogos con
salbutamol, como se puede ver en la Tabla 10. Se ha añadido una
pequeña cantidad de ácido oleico (0,3%) a la formulación para
mejorar la estabilidad física de la solución. En esta
concentración, el ácido oleico no modifica sustancialmente el MMAD
de las partículas del principio activo.
En la Tabla 11 se comparan las formulaciones de
HFA 134a, etanol 15,4 \pm 0,2% y BDP en combinación con
formulaciones de salbutamol en presencia o ausencia de un 1,2% de
glicerol y con un contenido de ácido oleico entre el 0% y el
1,3%.
Los resultados muestran que:
a) El MMAD de los dos principios activos en la
combinación en solución sin componentes de baja volatilidad es
prácticamente el mismo que en los componentes aislados.
b) El ácido oleico en una concentración del 1,3%
actúa como un compuesto de baja volatilidad y de baja densidad y
produce un incremento apreciable del MMAD de las partículas.
c) La influencia del componente de baja
volatilidad en el MMAD se correlaciona con su densidad; el ácido
oleico, en una concentración del 1,3%, produce un incremento del
MMAD que es definitivamente menor que el 1,2% que tiene el
glicerol, que tiene una densidad mayor.
d) La presencia en la formulación de dos
principios activos, el componente de baja volatilidad y el
estabilizador, no provocan ninguna interferencia entre los
componentes.
El ácido oleico es otro material preferido como
componente de baja volatilidad y de baja densidad.
Por último, en la Tabla 12 se muestra que la
adición de un componente de baja volatilidad permite la modulación
del MMAD de un principio activo formulado como una solución en un
sistema de HFA 227/etanol.
Por tanto, las formulaciones de la invención
permiten mejorar las características de administración de los
fármacos en el pulmón al modular el tamaño aerodinámico de
partículas y su distribución, de forma que el patrón de depósito
alcanza un efecto clínico equivalente.
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(Tabla pasa a página
siguietne)
Claims (14)
1. Una composición para uso en un inhalador de
aerosol en forma de una solución, comprendiendo la composición un
material activo, un propelente que contiene un hidrofluoroalcano
(HFA), un codisolvente y que tiene, una presión de vapor a 25ºC no
menor de 3 kPa, y comprendiendo además, un componente de baja
volatilidad seleccionado entre un glicol o glicerol o una mezcla de
ellos en una cantidad de 0,2% a 10% de la composición o ácido oleico
en una cantidad al menos del 0,5% de la composición, para aumentar
el diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) de las partículas
de aerosol en cada pulsación del inhalador, según se determine según
el procedimiento referido en la descripción de la página 16, líneas
8-25, con la condición de que la composición que
contiene 0,164% en peso de dipropionato de beclometasona, 4,992% en
peso de propilenglicol, 4,992% de etanol y 89,852% en peso de HFA
134a se excluya.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el codisolvente tiene una presión de
vapor no menor de 5 kPa a 25ºC.
3. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que el codisolvente es un
alcohol.
4. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que el componente de baja
volatilidad alcanza una cantidad entre el 1 y el 10% de la
composición.
5. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que el componente de baja
volatilidad alcanza una cantidad entre el 1 y el 2% de la
composición.
6. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que el propelente incluye
uno o más HFA seleccionados entre un grupo formado por HFA 134a y
HFA 227.
7. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, cuya composición es tal que, con
una pulsación del inhalador en aerosol en uso, el MMAD de las
partículas del aerosol no es menor de 2 \mum.
8. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que el principio activo es
dipriopionato de beclometasona.
9. Uso de un componente de baja volatilidad en
una composición en forma de una solución para un inhalador en
aerosol, en la que la composición contiene un material activo, un
propelente que contiene hidrofluoroalcano (HFA) y un codisolvente,
para incrementar el diámetro aerodinámico mediano de la masa (MMAD)
de las partículas de aerosol al pulsar el inhalador, según se
define de acuerdo con el procedimiento referido en la descripción
de la página 16, líneas 8-25, en la que el
componente de baja volatilidad tiene una presión de vapor no mayor
de 0,1 kPa a 25ºC.
10. Uso de un componente de baja volatilidad de
acuerdo con la reivindicación 9 para obtener un MMAD de las
partículas de aerosol no menor de 2 \mum.
11. Uso de un componente de baja volatilidad de
acuerdo con las reivindicaciones 9 y 10, siendo la composición como
se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
12. Un inhalador en aerosol que contiene una
composición, siendo ésta como se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8.
13. Un procedimiento de llenado de un inhalador
en aerosol con una composición en forma de una solución con la
condición de que la composición no contenga 0,164% en peso de
dipropionato de beclometasona, 4,992% en peso de propilenglicol,
4,992% de etanol y 89,852% en peso de HFA 134a, incluyendo dicho
procedimiento la carga de los componentes siguientes en el
inhalador:
a) uno o más principios activos,
b) uno o más componentes de baja volatilidad
seleccionados entre un glicol o glicerol o una mezcla de ellos en
una cantidad que alcance entre el 0,2% y el 10% de la composición, o
ácido oleico en una cantidad al menos del 0,5% de la
composición,
c) uno o más codisolventes que tienen una
presión de vapor a 25ºC no menor de 3 kPa
seguido por la adición de un propelente que
contiene un hidrofluoroalcano (HFA).
14. Un procedimiento según la reivindicación 13,
siendo la composición como se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8.
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