ME00333B - Farmaceutski aerosolni preparat - Google Patents
Farmaceutski aerosolni preparatInfo
- Publication number
- ME00333B ME00333B MEP-2008-440A MEP2008440A ME00333B ME 00333 B ME00333 B ME 00333B ME P2008440 A MEP2008440 A ME P2008440A ME 00333 B ME00333 B ME 00333B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- preparation
- aerosol
- low
- mmad
- volatile component
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 74
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 title description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 45
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 45
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 claims abstract 6
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 20
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 17
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 14
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 14
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical group C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 13
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 63
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 4
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 4
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 4
- 239000002987 primer (paints) Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 anti-leukotrienes Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroethane Chemical compound CC(F)F NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051271 1,1-difluoroethane Drugs 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000027775 Bronchopulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005653 Brownian motion process Effects 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005537 brownian motion Methods 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 235000013847 iso-butane Nutrition 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N octadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- QMYDVDBERNLWKB-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.CC(O)CO QMYDVDBERNLWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Preparat za korišćenje u aerosolnom inhaleru koji obuhvata aktivnu materiju, propelant koji sadrži hidrofluoroalkan (HFA) iko-rastvarač. Preparat dalje obuhvata nisko isparljivu komponentu radi povećanja masenog prosečnog aerodinamičkogprečnika (MMAD) aerosolnih čestica pri aktiviranju (pokretanju) inhalera. Sa dodatkom nisko isparljive komponente, MMADaerosolnih čestica može da bude uporedivo sa MMAD aerosolnih čestica aerosolnog inhalera koji sadrži CFC kao propelant.
Description
Pronalazak se odnosi na aerosolne preparate za farmaceutsko korišćenje. Tačnije, ovaj pronalazak se odnosi na aerosolne preparate za korišćenje u doznim odmeravajućim inhalerima pod pritiskom (MDI). Pronalazak se takođe odnosi na korišćenje izvesnih komponenti u aerosolnim preparatima, na postupak za njihovo dobijanje i na njihovo korišćenje za primenu aktivnog materijala pomoću inhalacije.
Inhaleri su dobro poznati uređaji za primenu farmaceutskih proizvoda u respiratorni trakt pomoću inhalacije.
Aktivni materijal obično isporučivan pomoću inhalacije uključuje bronhodilatore, takve kao 02 agoniste i antiholinegike, kortikosteroide, aniti-leukotriene, anti-alergike i druge materije koje mogu da budu efikasno primenjene pomoću inhalacije, čime se povećava terapeutski indeks i smanjuju sporedni efekti aktivne materije.
Postoje brojni tipovi inhalera koji su trenutno dostupni. Najšire korišćeni tip je odmeravajući dozni inhaler pod pritiskom (MDI) koji koristi propelant radi istiskivanja kapljica koje sadrže farmaceutski proizvod u respiratorni trakt u obliku aerosola. Formulacija koja se koristi u MDIs (aerosolne formulacije) obično obuhvata aktivnu materiju, jedan ili više tečnih propelanata i sirfaktant ili rastvarač.
Tokom mnogih godina poželjni propelanti koji su korišćeni u aerosolima za farmaceutsko korišćenje su bili iz grupe hlorofluorougljenika koji su opšte nazvani Freoni ili CFCs, takvi kao CC13F (Freon 11 ili CFC-11), CCl2F2 (Freon 12 ili CFC-12) i CCIF2-CCIF2 (Freon 114 ili CFC-114). Hlorofluorougljenici imaju osobine koje ih čine naročito podesnim za korišćenje u aeroslima koje uključuju visoki napon pare koji stvara i izbacuje oblake kapljica podesne veličine iz inhalera.
Odnedavno, je pokazano da hlorofluorougljenični (CFC) propelanti, takvi kao Freon 11 i Freon 12 su bili upetljani u razaranje ozonskog sloja i njihova proizvodnja je obustavljena.
U 1987 godini, pod pokroviteljstvom Programa okoline ujedinjenih nacija, Montrealski protokol za supstance koje razaraju ozonski sloj je razvijen u cilju progresivnog smanjenja primene CFC do njenog eliminisanja.
Aerosolni farmaceutski proizvodi za tretiranje astme i bronho-pulmonamih obolenja smatra se da su značajni i za sada uživaju privremeni izuzetak. Međutim, veruje se da madicinsko korišćenje CFCs će biti prekinuto u skoroj budućnosti. Ozon-razarajući potencijal CFCs-a je proporcionalan njihovm hlornom sadržaju.
Hidrofluoroalakani [(HFAs) takođe poznati kao hidrofluoro-ugljenici (HFCs)] ne sadrže hlor i stoga se smatraju manje razarajućim za ozon i oni se predlažu kao zamene za CFCs.
HFAs i tačnije 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetan (HFA 134a) i 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropan (HFA 227) izneto je da su najbolji kandidati za ne-CFC propelante i brojne medicinske aerosolne formulacije koje koriste takve HFA propelantne sisteme su opisane u više patentnih prijava.
Mnoge od ovih prijava, u kojima HFAs se koriste kao propelant, predlažu dodavanje jednog ili više ađuvanata koji uključuju jedinjenja koja deluju kao ko-rastvarači, površinski aktivne agense koji uključuju fluoronovane i ne-fluoronovane sirfaktante, dispergujuće agense koji uključuju alkilpolietoksilate i stabilizatore.
Ko-rastvarači koji mogu da budu korišćeni u ovim formulacijama uključuju alkohole, takve kao što su etanol i poliole, takve kao što je propilen glikol.
Medicinske aerosolne formulacije koje koriste takve sisteme propelanata su opisane, na primer u EP 0372777. EP 0372777 zahteva korišćenje HFA 134a kao propelanta u kombinaciji sa sirfaktantom i sa ađuvantom koji ima viši polaritet od propelanta.
Za aerosolne suspenzione preparate, sirfaktant se često dodaje radi poboljšavanja fižičke stabilnosti suspenzije. EP 0372777 ističe da prisustvo sirfaktanta pomaže u dobijanju stabilnih homogenih suspenzija i takođe može da pomogne u dobijanju stabilnih formulacija u obliku rastvora.
Sirfaktanti takođe podmazuju komponente ventila u inhalacionom uređaju.
Korišćenje propilen glikola kao rastvarača koji ima viši polaritet od propelanta u HFA formulacijama u odmeravajućim doznim inhalerima pod pritiskom je pominjano i u više drugih patentnih prijava i na primer u:
EP 504112 koji se odnosi na farmaceutsku aerosolnu formulaciju bez CFCs koja sadrži propelant (ugljovodonik, HFA ili njihova smeša), jedan ili više farmaceutskih aktivnih sastojaka, ne-jonski sirfaktant i po izboru druge uobičajene farmaceutske pomoćne supstance podesne za aerosolne formulacije koje obuhvataju rastvarače koji imaju višu polamost od propelanta, druge ne-jonske sirfaktante za podmazivanje ventila, biljna ulja, fosfolipide, agense za maskiranje ukusa.
DE 4123663 opisuje medicinski aerosolni preparat koji sadrži disperziju ili suspenziju aktivnog agensa zajedno sa jedinjenjem sa površinski-aaktivnim ili lipofilnim osobinama, heptafluoropropan kao propelant i alkohol, takav kao što su etanol i/ili propilen glikol.
U. S. 5534242 opisuje aerosol-dispensibilni farmaceutski preparat koji obuhvata lidokainsku bazu i vasokonstriktor rastvoren u HFA propelantu i po izboru organski rastvarač.
Druge prijave predlažu dodavanje dispergujućih agenasa u preparat. U. S. 5502076 se odnosi na preparate koji su korišćeni u inhalacionim aerosolima koji obuhvataju HFA, leukotrien antagoniste i dispergujući agens koji obuhvata 3C-vezane triestre, vitamin E acetat, glicerin, t-BuOH ili transesterifikovano ulje/polietilen glikol.
EP 384371, opisuje propelant za aerosol, koji obuhvata pod pritiskom-tečan HFA 227 u smeši sa pod pritiskom-tečnim propanom i/ili n-butanom i/ili izo-butanom i/ili dimetil etrom i/ili 1, 1-difluoroetanom. Ovaj dokument takođe opisuje formulacije pene (pene za brijanje i tuširanje) koje sadrže glicerol kao aditiv.
Efikasnost aerosolnog uređaja, na primer MDI, je funkcija doze deponovene na odgovarajuće mesto u plućima. Na deponovanje ima uticaj više faktora, od kojih najznačajniji je aerodinamične veličine čestice. Čvrste čestice i/ili kapljice u aerosolnoj formulaciji mogu da budu okarakterisane pomoću njihovog masenog prosečnog aerodinamičkog prečnika (MMAD, prečnik oko koga su ravnomerno raspoređeni maseni aerodinamični prečnici).
Deponovanje čestica u plućima zavisi uglavnom od tri fizička mehanizma: (1) sudaranja; funkcija inercije čestica; (2) sedimentacije usled gravitacije; i (3) difuzije nastale usled Braunovskog kretanja finih, submikrometaraskih čestica (< 1 μm). Masa čestica određuje koji od tri glavna mehanizma preovlađuje.
Efikasan aerodinamički prečnik je funkcija veličine, oblika i gustine čestica i zavisiće od veličine sila koje deluju na njih. Na primer, pošto inercijski i gravitacioni efekti rastu sa porastom veličine čestice i gustine čestice, pomeranja izazvana sa difuzijom opadaju. U praksi, difuzija ima mali udeo u deponovanju iz farmaceutskih aeroslova. Sudaranje i sedimentacija mogu da budu određeni iz merenja masenog prosečnog prečnika (MMAD) koji određuje pomeranje kroz strujne linije pod dejstvom inercije i gravitacije, respektivno.
Aerosolne čestice ekvivalentog MMAD-a i GSP-e (Geometrijska standardna devijacija) imaju sličnu depoziciju u plućima nezavisno od svog sastava. GSD je mera varijabilnosti aerodinamičkog prečnika čestica.
Za inhalacionu terapiju poželjni su aerosoli u kojima čestice za inhalaciju imaju prečnik od oko 0, 8 do 5 /xm. Čestice koje su duže od 5 u prečniku se primarno deponuju pomoću unutražnjih sudara u orofarinksu, čestice od 0, 5 do 5 nm u prečniku, zavisno uglavnom od gravitacije, su idealne za deponovanje u vazdušnim putanjama i čestice od 0, 5 do 3 nm u prečniku su poželjne za aerosolnu isporuku na periferiju pluća. Čestice manje od 0, 5 /xm mogu da budu inhalirane.
Respirabilnim česticama se obično smatraju one sa aerodinamičnim prečnicima manjim od 5 μm. Ove čestice, naročito one sa prečnikom od oko 3 μm, se efikasno deponuju u gornjem respiratornom traktu pomoću sedimentacije.
Nedavno je pokazano kod pacijenata sa umerenom i ozbiljnom obstrukcijom vazdušnog toka da izbor veličine čestice za β2 agonist ili antiholinergični aerosol treba da je oko 3 μm (Zaanen P et al. Int. J. Pharm. 7994, 107: 211-7; Int. J. Pharm. 1995, 114: 111-5; Thorax 1996, 51: 977-980).
Pored terapeutskih svrha, veličina čestica aerosola je značajna sa obzirom na sporedne efekte lekova. Na primer, dobro je poznato da orofarinsko deponovanje aerosolnih formulacija sterioda može da dovede do sporednih efekata, takvih kao što je kandidiaza usta i grla.
Sa druge strane više sistemsko izlaganje česticama aerosola usled dubokog prodiranja u pluća može da pojača neželjene sistemske efekte leka. Na primer, sistemsko izlaganje steroidima može da proizvede sporedne efekte koštanog metabolizma i rasta.
Izneto je da karakteristike veličine čestica HFA aerosolnih formulacija iz stanja tehnike su često veoma različite od proizvoda do proizvoda.
EP 0553298 opisuje aerosolnu formulaciju koja obuhvata: terapeutski efikasnu količinu beklometason 17, 21 dipropionata (BDP); propelant koji obuhvata hidrofluorougljenik odabran iz grupe koju čine HFA 134a, HFA 227 i njihova smeša, i etanol u količini koja je efikasna za solubilisanje beklometason 17, 12 dipropionata u propelantu. Formulacija je dalje okarakterisana time što uglavnom sav belkometason 17, 21 dipropionat je rastvoren u formulaciji i što formulacija sadrži ne više od 0, 0005 masenih procenata sirfaktanta.
Dato je u literaturi da ove nove formulacije belkometason dipropionata (BDP) kao rastvor u HFA 134 daju raspodelu veličina čestica sa MMAD od 1, 1 μm. Ovo znači da periferna pulmonarna depozicija veoma malih čestica raste a submikronske čestice mogu lako da budu direktno absorbovane iz alveola u krvotok. Brzina i stepen sistemske absorpcije su značajno uvećani i kao posledica neželjeni efekati, na primer, izvesni sporedni efekti mogu da budu uvećani. Realtivno velika frakcija doze je ekshalirana. Implikacije ovoga za kliničku efikasnost i toksične efekte su velike. Ovo nastaje zato Što principi formulacije uz korišćenje HFAs-a mogu da modifikuju fizički oblik respirovanog oblaka.
Prema pronalasku obezbeđen je preparat za korišćenje u aerosolnom inhaleru, preparat koji obuhvata aktivni materijal, propelant koji sadrži hidrofluoroalkan (HFA), ko-rastvarač i dalje obuhvata nisko isparljivu komponentu radi povećanja masenog srednjeg aerodinamičkog prečnika (MMAD) čestica aerosola pri aktiviranju inhalera.
Priroda i koncentracija nisko isparljive komponente može da bude odabrana radi uticaja, na primer, na veličinu i/ili gustinu čestica, na koje ima uticaj MMAD.
Objekt ovog pronalaska je obezbeđivanje aerosolne formulacije koja izbegava ili ublažava probleme naznačene napred i tačnije obezbeđuje aerosolni preparat koji uključuje HFA kao propelant koji ima slične karakteristike veličine kao CFC preparati koje zamenjuju. To treba da pomogne u obezbeđivanju MDI koji ima HFAs kao propelant koji je farmaceutski i klinički ekvivalent sa MDIs koji koriste CFCs.
Čak šta više najobičnije primenjen princip u formulama u kojima aktivni agens (agensi) je u rastvoru, ovaj takođe može da bude primenjen u suspenzionim formulama i u mešanim formulama u kojima samo jedna od komponenti je prisutna u obliku rastvora.
Pronalazak tako dozvoljava stvaranje formula uz korišćenje HFAs-a sa sličnim karakteristika veličina čestica kao kod CFC formulacijama koje zamenjuju. Ovo dozvoljava razvijanje proizvoda koji su farmaceutski i klinički ekvivalentni sa CFC formulacijom.
Primer i nisko isparljivih komponenti koje mogu da budu uključene u aerosolnu formulaciju radi povećanja MMAD aerosolnih čestica uključuju komponente visoke gustine, na primer, glicerol i propilen glikol, i jedinjenja niske gustine, na primer, oelisnka kiseline i izvesna biljna ulja.
Glicerol i propilen glikol su predhodno ispitani kao aditivi u vodenim sistemima u vezi sa nebulizacijom fluida pomoću mlaznih ili ultrazvučnih nebulizera. Sadržaji propilen glikola ili glicerola u ovim sistemima su veoma visoki (10-50% v/v). Rezultati su dvosmileni.
Daviš SS u lnt. J. Pharm. 1(2), 71-83, 1978 je ispitao aerosolne karakteristike za dva uobičajena nebulizera uz korišćenje propilen glikol-voda sistema. Dobijene aerosolne kapljice rastvora su provođene kroz maksimalno 30% vol/vol propilen glikola; uvećanje
prinosa je bilo uporedivo sa uvećanom veličinom čestica.
Daviš SS u Int. J. Pharm. 1(2), 71-83, 1978 je ispitao dobijanje aerosolnih kapljica iz uobičajenog nebulizera uz korišćenje voda-propilen glikol-etanol sistema.
Uopšteno, povećan sadržaj alkohola dovodi do povećanja ukupnog prinosa iz nebulizera. Međutim, većina proizvoda je u obliku para rastvarača i samo skromno povećanje prinosa terapeutski efikasnih aerosolnih kapljica se dobija.
Miller WC i Mason u J. Aerosol. Med. 4(4), 293-4, 1991 koriste radioaerosolne tehnike za određivanje da li dodavanje propilen glikola može da poboljša aerosolnu isporuku mlaznog nebulizera kod spontano dišućih normalnih humanih subjekata. Oni su našli beznačajne razlike kako u depoziciji tako i u penetraciji između slane kontrole i 20% propilen glikolnog rastvora.
McCallion et al. u Pharm. Res. 12(11), 1682-7, 1995 je vršio ocenu uticaja tri tipa mlaznog nebulizera i dva ultrazvučna uređaja na karakteristike veličine kapljica aerosla i prinosa fluidnih sistema koji sadrže vodu, etanol, 10-50% (v/v) glicerolni rastvor i silikonske fluide 200/0, 65 cs - 100/100 cs. Parametri ovde posmatrani su bili viskoznost i površinski napon.
Oleinska kiselina je bila korišćena u aerosolnim formulacijama, u cilju poboljšanja fizičke stabilnosti suspenzija leka, kao dispergujući agens primenjiv da spreči da se suspendovane čestice aglomeriraju.
Iznenađujuće je nađeno da u rastvoru formulacija predmetnog pronalaska oleinska kiselina može da bude korišćena bilo kao solubilizator i/ili stabilizator aktivnog sastojka bilo kao nisko isparljiva komponenta.
Kada se koristi kao solubilizer/stabilizator količina oleinske kiseline može da varira prema koncentraciji i karakteristikama aktivnog materijala. Kada se koristi kao nisko isparljiva komponenta procentana koncentracija oleinske kiseline ne treba poželjno da je manja od 0, 5 % m/m.
U opštem značenju, nisko isparljiva komponenta može da bude neko jedinjenje, bezbedno i kompatibilno sa propelantskim sistemom pronalaska, sposobno da utiče kako na veličinu i gustinu aerosolne čestice tako i na MMAD.
Kao što može da se zapazi iz rezulatata koji su dati u tabelama, uticaj nisko isparljive komponente na MMAD čestica se nalazi u korelaciji sa njenom gustinom. Više gustine nisko isparljivog sastojka, znače veći uticaj MMAD aerosolnih čestica na pokretanje inhalera.
Prijave koje se odnose na aerosolne formulacije koje koriste nove propelantske sisteme opisuju u prethodnoj tehnici načine prevazilaženja problema stabilnosti formulacija. Predmetni pronalazak traži rešenje kako za stabilnost formulacija tako i za terapeutske probleme koji su vezani sa novim medicinskim aerosolima, kako prisustvo u formulaciji nisko ispraljivog sastojka predstavkja najuticajniji faktor koji utiče na isporuku aerosola u pluća: aerodinamična masa čestica.
Iznenađujuće je nađeno da sa dodavanjem nisko ispraljive komponente u preparat, uticaj MMAD čestica aerosola na pokretanje inhalera može da bude uvećano i stoga preparati mogu da budu formulisani tako da aerodinamične karakteristike veličine čestica su slične onima za CFC-propelantske preparate.
Podesno, nisko isparljiva komponenta ima napon pare na 25°C ne veći od 0, 1 kPa, poželjno ne veći od 0, 05 kPa. Mi smo našli da sa dodavanjem komponenti koje imaju tako male napone pare, kontrola MMAD-a može da bude dobijena.
Smatra se da se sa dodavanjem komponente koja ima niski napon pare smanjuju atomizibilne karakteristike HFA propelanta, što daje veće čestice, na pokretanje inhalera i posle isparavnja propelanta.
Niski napon pare nisko isparljive komponente je u suprotnosti sa onim za ko-rastvarač koji poželjno ima napon pare na 25°C ne manji od 3kPa, još poželjnije ne manji od 5 kPa.
Ko-rastvarač ima podesno višu polarizabilnost od one za propelant i ko-rastvarač se koristi radi povećanja solubilnosti aktivne materije u propelantu.
Podesno, ko-rastvarač je alkohol. Ko-rastvarač je poželjno etanol. Ko-rastvarač može da uključi jednu ili više materija.
Nisko isparljiva komponenta može da bude jedna materija ili može da bude smeša više materija.
Mi smo našli da glikoli su naročito podesni za primenu kao nisko isparljiva komponenta, naročito pripilen glikol, polietilen glikol i glicerol.
Druge naročito podesne materije se smatra da uključuju druge alkohole i glikole, na primer, alkanole takve kao dekanol (decil alkohol), šećerne alkohole koji uključuju sorbitol, manitol, laktitol i maltitol, glikofural (tetrahidro-furfurilalkohol) i dipropilen glikol. Takođe je nađeno da razne druge materije mogu da budu podesne za korišćenje kao nisko isparljiva komponenta uključujući biljna ulja, organske kiseline, na primer, mogu da budu korišćene zasićene karboksilne kiseline koje uključuju laurinsku kiselinu, miristinsku kiselinu i stearinsku kiselinu; nezasićene karboksilne kiseline koje uključuju sorbinsku kiselinu i naročito oleinsku kiselinu; saharin, askorbinsku kiselinu, ciklamsku kiselinu, amino kiseline ili aspartam.
Nisko isparljiva komponenta može da uključi estre, na primer, askorbil palmitat i tokoferol; alkane, na primer, đodekan i oktadekan; terpene, na primer, mentol, eukaliptol, limonen; šećere, na primer, laktoza, glukoza, saharoza; polisaharide, na primer, etil celuloza, dekstrin; antioksidanse, na primer, butilovani hidroksitoluen, butilovani hidroksianizol; polimeme materijale, na primer, polivinil alkohol, polivinil acetat, polivinil pirolidon; amine, na primer, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin; steroide, na primer, holesterol, holesterol estri.
Količina nisko isparljive komponente u preparatu zavisi u izvesnoj meri od gustine i količine aktivne materije i ko-rastvarača u preparatu. Podesno, preparat uključuje ne više od 20 masenih procenata nisko isparljive komponente. Poželjno preparat uključuje ne više od 10 masenih procenata nisko isparljive komponente.
Pri pokretanju inhalera, propelant i etanol isparavaju ali zbog svog malog napona pare nisko isparljive komponente, ta komponenta obično ne isparava.
Smatra se da je poželjno za preparat da sadrži bar 0, 2%, poželjno bar 1 % mase nisko isparljive komponente. Preparat može da sadrži iameđu 1% i 2% mase.
Još podesnije, preparat je takav da, pri pokretanju aerosolnog inhalera radi korišćenja, MMAD aerosolnih čestica nije manji od 2 μm. Za neke aktivne materije MMAD poželjno nije manji od 2, 5 Mm i za mali broj formulacija, poželjno MMAD će biti veći od 3 μm ili čak veći od 4 μm. Kao stoje dato u primerima niže, za jednu odgovarajuću inhalersku formulaciju koja koristi CFC propelante, MMAD aerosolnih čestica je oko 2, 8 μm (vidi Tabelu 4 niže).
Poželjni HFA propelanti su HFA 134a i HFA 227. Propelant može da obuhvati smešu jednu ili više komponenti.
Preparat može da bude u obliku rastvora ili suspenzije ili u obliku ultrafine suspenzije ili koloidnog rastvora. Pronalazak je naročito značajan tamo gde preparat je rastvor ali se takođe odnosi na suspenziju, tačnije na one sisteme gde je mala veličina čestica. Poželjno perparat je rastvor.
U nekim slučajevima mala količina vode može da bude dodata u preparat radi poboljšanja rastvora aktivne materije i/ili nisko isparljive komponente u ko-rastvaraču.
Aktivna materija može da bude jedna ili više nekih biološki aktivnih materija koje mogu da se primene pomoću inhalacije. Aktivne materije obično se primenjuju na taj način da uključe β2 agoniste, na primer salbutamol i njegove soli, steroide, na primer, beklometason dipropionat ili anti-holergike, na primer, ipratropium bromid.
Pronalazak dalje obezbeduje korišćenje nisko isparljive komponente u preparatu za aerosolni inhaler, preparat obuhvata aktivnu materiju, propelant koji sadrži hidrofluoroalkan (HFA) i ko-rastvarač, radi povećanja masenog srednjeg aerodinamičkog prečnika (MMAD) aerosolnih čestica pri pokretanju inhalera.
Kao što je dato napred, pri pokretanju inhalera, aerosolne čestice poželjno imaju MMAD ne manji od 2 μm, za mnoge formulacije još poželjnije ne manji od 2, 5 μm.
Kao što je opisano napred, nisko isparljiva komponenta podesno ima napon pare na 25°C ne veći od 0, 1 kPa.
Pronalazak takode obezbeduje inhaler koji sadrži preparat prema pronalasku.
Takođe je obezbeden postupak za punjenje aerosolnog inhalera sa preparatom; postupak obuhvata unošenje sledećih komponenti u inhaler:
a) jedne ili više aktivnih materija,
b) jedne ili više nisko isparljivih komponenti,
c) jednog ili više ko-rastvarača
što je dalje praćeno sa dodavanjem propelanta koji sadrži hidrofluoroalkan (HFA).
Pronalazak dalje obuhvata aerosolne čestice emitovane iz aerosolnog inhalera koji sadrži preparat; preparat obuhvata aktivnu komponentu, propelant koji sadrži hidrofluoroalkan (HFA), ko-rastvarač i nisko ispraljivu komponentu, gde maseni prosečni aerodinamički prečnik (MMAD) aerosolnih čestica nije manji od 2 μm.
Za neke preparate, poželjno je da MMAD čestice nisu manje od 2, 5 /im kao što je naznačeno napred.
Čestice će obično da budu u obliku kapljica.
Realizacije pronalaska će sada da budu opisane pomoću primera.
Aerosolni preparati pronalaska koji se opsiani niže se dobijaju pomoću sledećeg postupka. Zahtevane komponente preparate se dodaju po sldećem poredku: lek, ne-isparljiv aditiv, absolutni etanol. Posle zavijanja ventila na konzervu, propelant se dodaje kroz ventil. Porast mase posle dodavanja svake komponente može da se prati radi obezbeđivanja prisustva određenog (kako je izračunato) masenog procenta svake komponente u formulaciji.
Distribucija aerodinamične veličine čestica svake formulacije je okarakteriasana uz korišćenje Multistage Cascade Impaktor-a prema proceduri koja je opisana u Evropskoj Farmakopeji, drugo izdanje, 1995, deo V. 5. 9. 1, strane 15-17. U ovom specifičnom slučaju Anderson Cascade Impactor (ACI) je korišćen. Prikazani rezulatati su dobijeni iz 10 kumulativnih aktiviranja formulacije. Depozicija leka na svakoj ACI ploči je određivana pomoću tečne hromatografije na visokom pritisku. Maseni prosečni aerodinamički prečnik (MMAD) i geometrijska standardna devijacija (GSD) su izračunati iz zavisnosti kumulativnog procenta leka manjih dimenzija koji je sakupljen na svakoj ACI ploči (normalna skala), prema gornjem isključenom prečniku za svaku odgovarajuću ACI ploču (log 10 skala). Doza finih čestica svake formulacije je određena iz mase leka koji je prikupljen u stupnjevima 2 kroz filter (< 5, 8 μm) deljem sa brojem aktiviranja (pokretanja) dobijanja aerosola po eksperimentu.
Tabele 1 i 2 pokazuju uporedne primere koji daju karakteristike aerosolnih formulacija koje sadrže HFA 134a, različite količine beklometason dipropionata (BDP) (aktivna metarija) i različite koncentracije etanola. Formulacije ne sadrže nisko isparljivu komponentu. Kao što može da se vidi, na MMAD nema uticaja odnos ko-rastvarča i propelanta.
Povećanje koncentracije aktivnog sastojka daje malu varijaciju MMAD-a koja, u ovom slučaju, je korelirana sa BDP sadržajem. Za iste koncentracije BDP u etanolu i dodavanje do 0, 5% vode nema značajnijeg efekta na MMAD.
Tabela 3 upoređuje karakteristike CFC ipratropium bromid (IPBr) standardne formulacije sa HFA 134a, etanolom, ipratropium bromidnim rastvorima formulacija sa sadržajem glicerola od 0 do 1%.
Može da se vidi da MMAD formulacije koja ima HFA kao propelant je značajno niži nego onaj za uobičajenu CFC formulaciju.
MMAD HFA/etanol-IPBr formulacija je 1, 2+. 1, 9 ili 1, 3+: 0, 1 μm zavisno od sadržaja etanola (respektivno 12, 9+. 0, 1 % m/m i 25 % m/m), uporedenju sa MMAD od 2, 8+0, 1 μm za CFC-IPBr formulaciju.
Dodavanje nisko isparljivog aditiva, takvog kao što je glicerol povećava MMAD čestica HFA rastvora formulacija; povećanje je korelirano sa koncentracijom glicerola.
Kao potvrda rezultata iz tabela 1 i 2 na MMAD ne utiče značajnije odnos ko-rastvarača i propelanta.
U cilju proučavanja efekata povećanja koncentracija propilen glikola, glicerola i polietilen glikola (PEG) u HFA 134a i etanolu beklometason dipropionatne (BDP) formulacije su ispitivane.
Procenti dati za komponente preparata su maseni procenti ako nije drugačije naglašeno. Rezultati su dati u Tabelama 4, 5, 6, 7 i 8.
Rezultati pokazuju direknu vezu između rpocenta nisko isparljivog sastojka i MMAD čestice. Kao što smo zabeležili postoji blagi uticaj aktivirajućeg otvora na MMAD ali veza između koncentracije nisko ispraljivog sastojka i MMAD čestice je održana. Ova otkrića pokazuju da dodavanje ustanovljene količine nisko ispraljivih aditiva u HFA formulacije može da poveća MMAD čestica do vrednosti koja je uporediva sa MMAD predhodno poznatih CFC formulacija gde HFA formulacije su namenjene da ih zamene.
Podesno, GSD nije značajno promenjeno sa dodatkom nisko isparljive komponente. Tačnije, za glicerol kao nisko isparljivu komponentu, Tabele 6 i 7 pokazuju da GSD nije značajnije promenjeno sa dodavanjem glicerola. Glicerol je narčito poželjan materijal za nisko isparljivu komponentu.
Povećanje MMAD za čestice pomoću dodavanja ustanovljenih količina glicerola u HFA rastvore formulacija je takođe praćeno sa flunisolidom (Tabela 9) u prisustvu umerene koncentracije korektibilnog agensa za ukus, takvog kao što je mentol.
Analogni rezultati su dobijeni sa salbutamolom, kao što može da se vidi iz Tabele 10. Mala količina oleinske kiseline (0, 3%) je dodata u formulaciju radi pobošanja fizičke stabilnosti rastvora. U ovoj koncentraciji oleinska kiselina ne modifikuje značajno MMAD čestice aktivne materije.
U Tabeli 11 HFA 134, upoređivan je etanol 15, 4. +0, 2%, BDP u kombinaciji sa salbutamolnim formulacijama bez i u prisustvu 1, 2% glicerola i sa sadržajem oleinske kiseline od 0 do 1, 3%.
Ovi rezultati pokazuju da:
a) MMAD dve aktivne materije u kombinaciji rastvora bez nisko isparljivih komponenti je praktično isti kao za jedno jedinjenje;
b) oleinska kiselina u koncentraciji od 1, 3% deluje kao niske gustine nisko isparljivo jedinjenje i proizvodi prihvatljivo povećanje u MMAD čestice;
c) uticaj nisko isparljive komponente na MMAD je koreliran sa njenom gustinom; oleinska kiselina u koncentraciji od 1, 3% proizvodi porast u MMAD u definitivno manjoj meri od 1, 2% nego glicerol, koji je više gustine;
d) prisustvo u formulaciji dve aktivne materije, nisko isparljivi sastojak i stabilizator, ne izaziva neko nepodesno dejstvo između komponenti.
Oleinska kiselina je druga poželjna materija za niske gustine nisko isparljivu komponentu.
Konačno Tabela 12 pokazuje da dodavanje nisko isparljive komponente dozvoljava modulaciju MMAD aktivne materije koja je formulisana kao rastvor u HFA227/etanol sistemu.
Stoga, formulacije pronalaska dozvoljavaju pobojšanje karakteristika isporuke lekova u pluća pomoću modifikovanja aerodinamične veličine čestice i distrubucije veličina na način koji daje ekvivalentan klinički efekat.
Claims (12)
1. Preparat za korišćenje u aerosolnom infialeratoru u formi rastvora, naznačen time što sadrži aktivnu materiju, propelant koji sadrži 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetan i 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3 heptafluoropropan, alkoholni ko-rastvarač koji ima napon pare na 25°C ne manji od 3 kPa i dalje sadrži nisko isparljivu komponentu izabranu iz grupe koja sadrži: glikol, glicerol i njihovu mešavinu u iznosu od 0. 2 do 10% preparata i oleinsku kiselinu u iznosu od najmanje 0. 5% preparata, radi povećanja masenog prosečnog aerodinamičkog prečnika (MMAD) aerosolnih čestica pri aktiviranju inhalatora, kao Stoje određeno postupkom koji je opisan na strani 9, zadnji pasus i strani 10, prvi pasus gde nisko isparljiva komponenta ima napon pare na 25°C ne više od 0. 1 kPa.
2. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što ko-rastvarač ima napon pare na 25°C ne manji od 5 kPa.
3. Preparat prema nekom od prethodnih zahteva, naznačen time što ko-rastvarač je etanol.
4. Preparat prema nekom od prethodnih zahteva, naznačen time što je nisko isparljiva komponenta sadržana u preparatu u količini 1 do 10%.
5. Preparat prema nekom od prethodnih zahteva, naznačen time što, je nisko isparljiva komponenta sadržana u preparatu u količini 1 do 2%.
6. Preparat prema nekom od prethodnih zahteva, naznačen time što, preparat je takav da pri aktiviranju nastajanja aerosola, MMAD aerosolnih čestica nije manji od 2 μm.
7. Preparat prema nekom od prethodnih zahteva, naznačen time što, je aktivna materija beklometason dipropionat.
8. Upotreba nisko isparljive komponente u preparatu u formi rastvora za aerosolni inhalator, gde preparat obuhvata aktivnu materiju, propelant koji sadrži 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetan i 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3 heptafluoropropan i alkoholni ko-rastvarač radi povećanja masenog prosečnog aerodinamičkog prečnika (MMAD) aerosolnih čestica pri aktiviranju inhalatora.
9. Upotreba nisko isparljive komponente prema zahtevu 8 radi dobijanja MMAD aerosolnih čestica ne manjeg od 2 μm.
10. Upotreba nisko isparljive komponente prema zahtevima 8 i 9, gde je preparat kao u bilo kom zahtevu od 1 do 7.
11. Postupak za punjenje aerosolnog inhalatora sa preparatom u formi rastvora naznačen time što, obuhvata unošenje sledećih komponenti u inhalator: a) jedne ili više aktivnih materija, b) jedne ili više nisko isparljivih komponenti izabranih iz grupe koju čine glikol, glicerol i njihova mešavina u iznosu od 0. 2 do 10% preparata i oleinska kiselina u iznosu od najmanje 0. 5% preparata c) jednog ili više ko-rastvarača d) propelanta koji sadrži hidrofluoroalkan (HFA).
12. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time što, je preparat kao u bilo kom zahtevu od 1 do7.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9712434A GB2326334A (en) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Pharmaceutical aerosol compositions |
| PCT/EP1998/003533 WO1998056349A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-06-10 | Pharmaceutical aerosol composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME00333B true ME00333B (me) | 2011-02-10 |
Family
ID=10814179
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-440A ME00333B (me) | 1997-06-13 | 1998-06-10 | Farmaceutski aerosolni preparat |
| MEP-440/08A MEP44008A (en) | 1997-06-13 | 1998-06-10 | Pharmaceutical aerosol composition |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-440/08A MEP44008A (en) | 1997-06-13 | 1998-06-10 | Pharmaceutical aerosol composition |
Country Status (44)
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
| US20010031244A1 (en) | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
| WO2001019342A2 (en) | 1999-09-11 | 2001-03-22 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate |
| ES2234694T3 (es) * | 1999-11-23 | 2005-07-01 | Glaxo Group Limited | Formulaciones farmaceuticas de salmeterol. |
| JP2003518484A (ja) * | 1999-12-24 | 2003-06-10 | グラクソ グループ リミテッド | サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの医薬用エアゾル製剤 |
| IT1317846B1 (it) * | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| BR0015884A (pt) | 2000-05-22 | 2003-07-08 | Chiesi Farma Spa | Formulações de soluções farmacêuticas estáveis para inaladores de dose medida pressurizados |
| WO2002072067A2 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
| ATE267591T1 (de) | 2001-07-02 | 2004-06-15 | Chiesi Farma Spa | Optimierte tobramycin-formulierung zur aerosolbildung |
| KR100947409B1 (ko) | 2002-03-01 | 2010-03-12 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 포모테롤 초미세 조성물 |
| EP1340492A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| EP1340503A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Solution aerosol formulation containing esters of 3, 17-dihydroxy oestratriene derivates for pulmonary delivery |
| DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
| DE60216242T2 (de) * | 2002-06-06 | 2007-05-24 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Lösung von Wirkstoffen in HFA-Treibgasen mittels Emulsionen |
| WO2004071488A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-26 | Chrysalis Technologies Incorporated | Perfluorocarbon and hydrofluorocarbon formulations and methods of making and using same |
| MXPA05009920A (es) * | 2003-03-20 | 2005-11-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Formulacion para un inhalador con dosis medida que emplea hidrofluoroalcanos como propulsores. |
| EP1915985A1 (en) * | 2003-03-20 | 2008-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants |
| SE0303179D0 (sv) * | 2003-11-26 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| EP1809243B2 (de) | 2004-07-02 | 2022-06-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Aerosolsuspensionsformulierungen mit tg 227 ea als treibmittel |
| DE102006017320A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
| GB0621707D0 (en) * | 2006-10-31 | 2006-12-13 | Univ London Pharmacy | Formulations for delivery via pressurised metered dose inhalers |
| GB0712454D0 (en) | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Generics Uk Ltd | Pharmaceutical compositions |
| MX2010005036A (es) * | 2007-11-07 | 2010-05-27 | Astrazeneca Ab | Formulaciones de polvo seco que comprenden derivados del acido ascorbico. |
| EP2613829B1 (en) * | 2010-09-06 | 2022-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Metered-dose inhaler |
| JP5409594B2 (ja) * | 2010-12-22 | 2014-02-05 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤 |
| JP6335798B2 (ja) | 2012-02-28 | 2018-05-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規噴射剤含有チオトロピウム製剤 |
| RU2504402C1 (ru) * | 2012-11-20 | 2014-01-20 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Ингаляционный состав в форме аэрозоля для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких |
| GB201402513D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Cardiff Scintigraphics Ltd | Pressurised metered dose inhalers and method of manufacture |
| WO2016018892A1 (en) | 2014-07-29 | 2016-02-04 | 3M Innovative Properties Company | Method of preparing a pharmaceutical composition |
| EP3436115B1 (en) | 2016-03-31 | 2021-07-28 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Aerosol inhalation device |
| ES2841649T5 (es) * | 2016-09-19 | 2024-04-24 | Mexichem Fluor Sa De Cv | Composición farmacéutica |
| WO2025039045A1 (en) * | 2023-08-23 | 2025-02-27 | Inhaler Supplies Pty Ltd | Inhalable formulation for volatile actives |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE60226T1 (de) † | 1986-03-10 | 1991-02-15 | Kurt Burghart | Pharmazeutikum sowie verfahren zu seiner herstellung. |
| PT84439B (pt) † | 1986-03-10 | 1989-10-04 | Burghart Kurt | Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas a base de nifedipina |
| US4899874A (en) † | 1988-04-26 | 1990-02-13 | Rehrig-Pacific Company, Inc. | Stackable low depth bottle case |
| GB8828477D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| US5225183A (en) † | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| DE3905726A1 (de) * | 1989-02-24 | 1990-08-30 | Hoechst Ag | Druckgaspackung und treibmittel fuer aerosole |
| AU658854B2 (en) † | 1990-10-18 | 1995-05-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol formulation comprising beclomethasone 17,21 dipropionate |
| GB9024365D0 (en) * | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| EP0504112A3 (en) * | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
| SK140493A3 (en) † | 1991-06-10 | 1994-10-05 | Schering Corp | Non-chlorofluorocarbon aerosol formulations |
| ATE226067T1 (de) * | 1991-06-10 | 2002-11-15 | Schering Corp | Fluorchlorkohlenwasserstofffreie aerosolformulierungen |
| DE4123663A1 (de) * | 1991-07-17 | 1993-01-21 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Aerosol-zubereitung und verwendung eines treibmittels dafuer |
| DE4123668A1 (de) * | 1991-07-17 | 1993-01-21 | Rovema Gmbh | Verfahren und vorrichtung zur zufuehrung von folienmaterial zu einer intermittierend arbeitenden schlauchbeutelmaschine |
| ES2079210T3 (es) * | 1991-12-12 | 1996-01-01 | Glaxo Group Ltd | Formulacion farmaceutica de aerosol. |
| NZ246421A (en) * | 1991-12-18 | 1996-05-28 | Minnesota Mining & Mfg | Aerosol formulation containing a drug and a propellant and which is substantially free of surfactant |
| WO1994013263A1 (en) * | 1992-12-09 | 1994-06-23 | Jager Paul D | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
| US5502076A (en) * | 1994-03-08 | 1996-03-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dispersing agents for use with hydrofluoroalkane propellants |
| US5508023A (en) * | 1994-04-11 | 1996-04-16 | The Center For Innovative Technology | Pharmaceutically acceptable agents for solubilizing, wetting, emulsifying, or lubricating in metered dose inhaler formulations which use HFC-227 propellant |
| US5534242A (en) † | 1994-05-02 | 1996-07-09 | Henry; Richard A. | Lidocaine-vasoconstrictor aerosol preparation |
| EP0759744B1 (en) † | 1994-05-13 | 2001-10-17 | Aradigm Corporation | Narcotic containing aerosol formulation |
| US5653961A (en) † | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
| US5635161A (en) † | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Abbott Laboratories | Aerosol drug formulations containing vegetable oils |
| GB9517998D0 (en) † | 1995-09-04 | 1995-11-08 | Bioglan Lab Ltd | Compositions and device for their administration |
| AU3453897A (en) * | 1996-07-08 | 1998-02-02 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation |
| AU726510B2 (en) † | 1996-12-04 | 2000-11-09 | Consort Medical Plc | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
| EP1014943B1 (de) † | 1997-02-05 | 2002-06-19 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
-
1997
- 1997-06-13 GB GB9712434A patent/GB2326334A/en not_active Withdrawn
- 1997-07-28 IT IT97MI001798A patent/IT1293803B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-06-10 HU HU0001339A patent/HU228487B1/hu unknown
- 1998-06-10 ME MEP-2008-440A patent/ME00333B/me unknown
- 1998-06-10 CA CA002263445A patent/CA2263445C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 ID IDW990051A patent/ID21491A/id unknown
- 1998-06-10 SI SI9830245T patent/SI0920302T2/sl unknown
- 1998-06-10 EP EP02007496A patent/EP1219293A3/en not_active Withdrawn
- 1998-06-10 AU AU86262/98A patent/AU729966B2/en not_active Expired
- 1998-06-10 BR BRPI9805993-9A patent/BR9805993B1/pt active IP Right Grant
- 1998-06-10 JP JP50162299A patent/JP4380802B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 EP EP98937474A patent/EP0920302B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 WO PCT/EP1998/003533 patent/WO1998056349A1/en not_active Ceased
- 1998-06-10 GE GEAP19984709A patent/GEP20012462B/en unknown
- 1998-06-10 RS YUP-69/99A patent/RS51274B/sr unknown
- 1998-06-10 EE EEP199900055A patent/EE03664B1/xx unknown
- 1998-06-10 EA EA199900201A patent/EA001259B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 SK SK176-99A patent/SK284430B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 CN CNB988008300A patent/CN1138532C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 DK DK98937474T patent/DK0920302T4/da active
- 1998-06-10 PT PT98937474T patent/PT920302E/pt unknown
- 1998-06-10 NZ NZ334149A patent/NZ334149A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 ME MEP-440/08A patent/MEP44008A/xx unknown
- 1998-06-10 ES ES98937474T patent/ES2182351T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 TR TR1999/00288T patent/TR199900288T1/xx unknown
- 1998-06-10 IL IL12848498A patent/IL128484A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 DE DE69807420T patent/DE69807420T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 CZ CZ1999462A patent/CZ295521B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-10 KR KR1019997001274A patent/KR100546239B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 AT AT98937474T patent/ATE222751T1/de active
- 1998-06-10 PL PL98331531A patent/PL193721B1/pl unknown
- 1998-06-12 HR HR980317A patent/HRP980317B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 MY MYPI98002641A patent/MY119074A/en unknown
- 1998-06-12 CO CO98033837A patent/CO4940408A1/es unknown
- 1998-06-12 MA MA25113A patent/MA26507A1/fr unknown
- 1998-06-12 AR ARP980102805A patent/AR012977A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-12 ZA ZA985136A patent/ZA985136B/xx unknown
- 1998-06-12 TN TNTNSN98087A patent/TNSN98087A1/fr unknown
- 1998-06-13 DZ DZ980126A patent/DZ2516A1/xx active
- 1998-06-18 IN IN1604DE1998 patent/IN189317B/en unknown
- 1998-07-08 TW TW087111036A patent/TW555570B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 UA UA99020906A patent/UA70289C2/uk unknown
- 1998-11-25 SA SA98190821A patent/SA98190821B1/ar unknown
-
1999
- 1999-02-09 NO NO19990594A patent/NO327775B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 IS IS4974A patent/IS2435B/is unknown
- 1999-03-01 BG BG103221A patent/BG63906B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00333B (me) | Farmaceutski aerosolni preparat | |
| US8420058B2 (en) | Pharmaceutical aerosol composition | |
| US6713047B1 (en) | Pharmaceutical aerosol composition containing HFA 227 and HFA 134a | |
| AU774250B2 (en) | Pharmaceutical aerosol composition |