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EP0975640A1 - Derives halogenes antimitotiques d'alcaloides de vinca - Google Patents

Derives halogenes antimitotiques d'alcaloides de vinca

Info

Publication number
EP0975640A1
EP0975640A1 EP98920607A EP98920607A EP0975640A1 EP 0975640 A1 EP0975640 A1 EP 0975640A1 EP 98920607 A EP98920607 A EP 98920607A EP 98920607 A EP98920607 A EP 98920607A EP 0975640 A1 EP0975640 A1 EP 0975640A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compound
general formula
compounds
deoxy
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
EP98920607A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
EP0975640B1 (fr
Inventor
Alain Duflos
Jacques Fahy
Valérie THILLAYE DU BOULAY
Jean-Marc Barret
Bridget Hill
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Priority to EP06124480A priority Critical patent/EP1764368B1/fr
Priority to EP20030017052 priority patent/EP1357125A3/fr
Publication of EP0975640A1 publication Critical patent/EP0975640A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of EP0975640B1 publication Critical patent/EP0975640B1/fr
Priority to FR10C0045C priority patent/FR10C0045I2/fr
Priority to CY20101100917T priority patent/CY1111476T1/el
Priority to LU91769C priority patent/LU91769I2/fr
Priority to CY2010019C priority patent/CY2010019I1/el
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • Vinca alkaloids Pink Catharanthus dimer alkaloids and their derivatives, commonly called Vinca alkaloids, have been widely used in cancer chemotherapy for around thirty years. They are represented by four products:
  • vindesin obtained from vinblastine, and vinorelbine, synthesized from the alkaloid precursor monomers, catharanthine and vindoline.
  • the present invention carried out at the Pierre Fabre Research Center, relates to new derivatives of Vinca alkaloids, their method of preparation and their therapeutic application.
  • Rj represents a hydrogen or fluorine atom
  • R2 represents a chlorine atom.
  • the invention also relates to the salts of the compounds of general formula 1 with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids.
  • the acid used can be, by way of nonlimiting example, sulfuric acid or tartaric acid.
  • the invention relates both to the isomers corresponding to the R and S configurations of the 4 'and 20' carbons of the compounds of general formula 1, as well as their mixtures in any proportion.
  • the derivatives of the invention are prepared by reaction of a compound of general formula 2 in a superacid medium, originating from the mixture of a strong Bronsted acid such as hydrofluoric acid, and a strong Lewis acid such as pentafluoride d 'antimony, in the presence of a species-generating reagent of the superelectrophilic type, according to the name proposed by G. Olah (Ang. Chem. Int. Ed. Engl., 32, 767-88, 1993).
  • This reagent can consist of a chlorinated derivative such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 2,2-dichloropropane or a mixture of these derivatives in all proportions.
  • R3 represents a hydroxyl group and R4 a hydrogen atom, in this case compound 2 corresponds to vinblastine, or else:
  • the reactions in superacid medium are carried out in containers resistant to hydrofluoric acid such as Tefion® or a steel of suitable composition.
  • the derivative of formula 2, in which R3 and R4 are defined as above, is dissolved in hydrofluoric acid or in a chlorinated derivative defined as above serving as solvent, and added to the superacid mixture, which may possibly already contain a fraction of chlorinated derivative. This addition is carried out while maintaining the temperature of the medium at a chosen value, between -80 and -30 ° C.
  • AgBF4 silver tetrafluoroborate
  • the subject of the invention is also a new process for the synthesis of 4'-deoxy-20 ', 20'-difluorovinblastine, as well as 20', 20'-difluoro - 3 ', 4'- dihydrovinorelbine or vinflunine, compounds claimed in patent FR 2,707,988 of July 21, 93 (WO 95/033 12).
  • NBS N-(n-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-N-(n-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N
  • the derivative of formula 2 is dissolved in the chlorinated derivative, preferably chloroform or 2,2-dichloropropane, or a mixture containing chloroform or 2,2-dichloropropane, and added to the superacid medium, maintaining the temperature of this last between -45 and -35 ° C.
  • the difluorinated derivative, 4'-deoxy-20 ', 20'-difluorovinblastine then constitutes the majority final product of the reaction.
  • the assay by analytical HPLC indicates a proportion of this compound of the order of 50%>.
  • This method therefore constitutes a new process for the preparation of 4'-deoxy-20 ', 20'-difluorovinblastine, with a higher yield than that obtained by the prior art.
  • the intermediate compound 9'-bromoindolenine of 4'-deoxy-20 ', 20'- difluorovinblastine, not very stable and not isolated, undergoes hydrolysis preferably in a mixture [methylene chloride: water: tetrahydrofuran], whether or not tetrafluoroborate is present.
  • methylene chloride: water: tetrahydrofuran a mixture
  • AgBF4 makes it possible to increase the speed of the reaction.
  • the major compound obtained with a yield of about 80%> is the 20, 20'-difluoro-3 ', 4'-dihydrovinorelbine or vinflunine.
  • reaction medium is poured with great care into 1.5 liters of a 3M aqueous suspension of Na2C ⁇ 3 containing 200 ml of methylene chloride. After decantation, the aqueous phase is extracted with 100 ml of methylene chloride. The organic phases are combined, washed with saturated NaCl solution, dried over MgS ⁇ 4 and evaporated.
  • the two diastereoisomers of 20'-chloro-4'-deoxyvinblastine are salified in the form of ditartrate by addition of two equivalents (mole) of tartaric acid in water, and lyophilized.
  • This compound is isolated from the reaction mixture obtained in Example 1 or in Example 2, from other less polar fractions originating from chromatography on a silica column. The final purification is carried out by preparative HPLC in reverse phase.
  • the 20'-chloro-4'-deoxy-4'-fluorovinblastine is salified in the form of ditartrate by addition of two equivalents (mole) of tartaric acid in water, and lyophilized.
  • the mixture is then neutralized by the addition of 5 ml of a saturated solution of NaPIC03, then immediately of a solution of 21 1 mg (1.08 mmol) of silver tetrafioroborate in a mixture of 5 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of water.
  • the mixture is left to return to ambient temperature with magnetic stirring for approximately two hours.
  • the purification is carried out by chromatography on a column of silica eluted with a toluene: acetone mixture (65:35).
  • the residue obtained after evaporation is dissolved in 80 ml of methylene chloride and precipitated by the addition of 350 ml of isopropyl ether. After filtration. we recover 41 g
  • reaction medium is poured very carefully into 300 ml of a 3M aqueous solution of Na2C ⁇ 3 - After decantation, the aqueous phase is extracted with 50 ml of methylene chloride. The organic phases are combined, washed with saturated NaCl solution, dried over MgS ⁇ 4 and evaporated.
  • the residue contains 46% of 4'-deoxy-20 ', 20'-difluorovinblastine, identical to the product obtained according to the process described in patent FR 2 707 988 of 07/21/93 (WO 95/033 12).
  • This compound is obtained by following the procedure described in Example 7, replacing 2,2-dichloropropane with carbon tetrabromide CBr4 during the treatment in superacid medium.
  • This compound is obtained by following the procedure described in Example 7, replacing 2,2-dichloropropane with boron tribromide BBr3 during the treatment in superacid medium.
  • This compound is obtained by following the procedure described in Example 7, replacing 2,2-dichloropropane with dibromomethane CH2Br2 during the treatment in superacid medium.
  • the mixture is neutralized by the addition of 300 ml of a 10% solution of NaHCO3, then immediately a solution of 23.4 g (0.12 mole) of silver tetrafioroborate in a mixture of 300 ml of tetrahydrofuran and 100 ml of water. The mixture is left to return to ambient temperature with stirring for approximately two hours.
  • Vinflunine in solution in toluene, is extracted with an aqueous solution containing exactly two equivalents (mole) of tartaric acid. The aqueous phase is then lyophilized to obtain the vinflunine ditartrate.
  • the compounds prepared according to the invention are "poisons of the mitotic spindle".
  • the compounds of the present invention can be used in anticancer chemotherapy.
  • the pharmaceutical preparations containing these active ingredients can be shaped for administration by the oral, intravenous or subcutaneous route, in a conventional manner, well known to those skilled in the art.

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Abstract

Nouveaux dérivés halogénés de la famille de la vinblastine et de la vinorelbine, correspondant à la formule générale (1) ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables. L'invention concerne également l'application de ces composés en thérapeutique et les procédés de préparation. L'invention a également pour objet un nouveau procédé de préparation de la vinflunine ou 20',20'-difluoro-3',4'-dihydrovinorelbine, de formule (a).

Description

Dérivés halogènes antimitotiques d'alcaloïdes de Ninca
Les alcaloïdes dimères du Catharanthus rose s et leurs dérivés, couramment appelés alcaloïdes de Vinca, sont largement utilisés en chimiothérapie anticancéreuse depuis une trentaine d'années. Ils sont représentés par quatre produits :
- deux composés naturels, la vinblastine et la vincristine,
- deux produits d'hémisynthèse, la vindésine obtenue à partir de la vinblastine, et la vinorelbine, synthétisée à partir des alcaloïdes monomères précurseurs, catharanthine et vindoline.
Vincristine
Vindésine Vinorelbine
Structure des alcaloïdes de Vinca utilisés en chimiothérapie
Dans le cadre de nos travaux de recherche visant à obtenir de nouveaux dérivés de cette famille pouvant conduire à de nouvelles applications en chimiothérapie anticancéreuse, nous avons adopté une démarche originale consistant à utiliser la réactivité exceptionnelle des milieux superacides, susceptible d'induire de profondes modifications dans ces molécules hautement fonctionnalisées.
Nous avons ainsi déjà préparé une série de composés difluorés en position 20', qui sont inaccessibles aujourd'hui par les méthodes classiques de synthèse (brevet FR 2 707 988 du 21.07.93, WO 95/03312), et dont les propriétés pharmacologiques sont particulièrement intéressantes.
Formule générale des composés décrits dans le brevet FR 2 707 988
L'application de cette chimie inhabituelle à ce type de molécules complexes nous a permis de préparer une nouvelle famille de composés halogènes, également inaccessibles par la chimie classique.
La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, a pour objet de nouveaux dérivés d'alcaloïdes de Vinca, leur mode de préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention possèdent la formule générale , schématisée ci- dessous :
Formule générale 1 dans laquelle : n = 1 ou 2,
Rj représente un atome d'hydrogène ou de fluor,
R2 représente un atome de chlore.
L'invention concerne également les sels des composés de formule générale 1 avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'acide employé peut être, à titre d'exemple non limitatif, l'acide sulfurique ou l'acide tartrique. L'invention concerne aussi bien les isomères correspondant aux configurations R et S des carbones 4' et 20' des composés de formule générale 1, que leurs mélanges en toute proportion.
Les dérivés de l'invention sont préparés par réaction d'un composé de formule générale 2 en milieu superacide, provenant du mélange d'un acide fort de Bronsted comme l'acide fluorhydrique, et d'un acide de Lewis fort comme le pentafluorure d'antimoine, en présence d'un réactif générateur d'espèces de type superélectrophile, suivant la dénomination proposée par G. Olah (Ang. Chem. Int. Ed. Engl., 32, 767-88, 1993). Ce réactif peut être constitué d'un dérivé chloré comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le 2,2-dichloropropane ou d'un mélange de ces dérivés en toutes proportions.
La structure des composés de formule 2 est décrite ci-dessous
Composés de formule générale 2
dans laquelle :
R3 représente un groupement hydroxyle et R4 un atome d'hydrogène, dans ce cas le composé 2 correspond à la vinblastine, ou bien :
R3 et R4 formant une double liaison, dans ce cas le composé de formule 2 correspond à la 3',4'-anhydrovinblastine.
Les réactions en milieu superacide s'effectuent dans des récipients résistant à l'acide fluorhydrique comme le Téfion® ou un acier de composition adaptée. Le dérivé de formule 2, dans laquelle R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, est dissous dans l'acide fluorhydrique ou dans un dérivé chloré défini comme ci-dessus servant de solvant, et ajouté au mélange superacide, qui peut éventuellement déjà contenir une fraction de dérivé chloré. Cette addition est effectuée en maintenant la température du milieu à une valeur choisie, comprise entre -80 et -30 °C.
A basse température et en présence de chlorure de méthylène ou de tétrachlorure de carbone, les composés de formule l dans laquelle n = 2, R \ = H et R2 — Cl sont isolés de façon majoritaire. Les composés de formule dans laquelle n = 2, R = F et R2 = Cl sont isolés du même milieu réactionnel en proportion plus faible. Ceci est résumé dans le schéma ci-dessous :
Corrpœé de fαmJe 2 Compœé de formule 1 (n = 2)
Les dérivés de formule générale 1, dans lesquels n = 1 , Rj et R2 étant définis comme ci-dessus, sont préparés par contraction du cycle C (n = 2 — » n = 1) des composés de formule générale I dans lesquels n = 2, suivant les méthodes décrites dans la littérature (Eut: J. Med. Chem.. 18, 4 19-24, 1983), en particulier par action de la N-bromosuccinimide dans le chlorure de méthylène en présence d'un acide comme l'acide trifluoroacétique et à température inférieure à -10 °C. Après neutralisation en milieu basique, la 9'- bromoindolénine du dérivé de formule 1 dans laquelle n = 2, intermédiaire peu stable et non isolé, subit une hydrolyse de préférence dans un mélange [chlorure de méthylène : eau : tétrahydrofuranne], en présence ou non de tétrafluoroborate d'argent (AgBF4), à une température comprise entre - 10° C et le reflux du solvant. L'addition d'AgBF4, en quantité catalytique ou stcechiométrique par rapport au composé 1 ( n = 2), permet d'accélérer le cours de la réaction, si celle-ci n'est pas terminée après l'étape de neutralisation.
Le produit majoritaire de la réaction correspond au composé de formule I dans laquelle n = 1. Cette réaction est schématisée ci- dessous :
Cooposé de formule 1 (n = 2)
Composé de formiez n = 1)
L'invention a également pour objet un nouveau procédé de synthèse de la 4'-déoxy-20',20'-difluorovinblastine, ainsi que de la 20',20'-difluoro--3',4'- dihydrovinorelbine ou vinflunine, composés revendiqués dans le brevet FR 2 707 988 du 21.07.93 (WO 95/033 12).
En modifiant les conditions opératoires de la réaction en milieu superacide mettant en jeu les composés de formule 2 dans laquelle n = 2, R3 et R4 étant définis comme ci-dessus, on obtient préférentiellement la 4'-déoxy- 20',20'-difluorovinblastine. Ces modifications de conditions opératoires consistent essentiellement à augmenter la température (entre -45 et -35 °C), à allonger le temps de réaction, ou à employer un superélectrophile de réactivité différente. En effet, nous avons montré dans une étude cinétique de la réaction que les composés isolables de formule l dans laquelle n = 2, R\ = H et R2 = Cl, majoritaires dans le cas précédent (41%) disparaissent au profit du produit difluoré en position 20' dans ces nouvelles conditions. En optimisant les conditions opératoires, le rendement de cette réaction de difluoration est meilleur (50%) que celui obtenu par le procédé décrit dans le brevet cité ci-dessus, qui met notamment en jeu la N-bromosuccinimide
(NBS) comme agent électrophile. En effet, le rendement indiqué pour la difluoration de la vinorelbine en présence de NBS n'est que de 25%o.
Les composés de formule générale 2 sont la vinblastine quand R3 = OH et R4 = H, et la 3',4'-anhydrovinblastine quand R3 et R4 forment ensemble une double liaison. Le dérivé de formule 2 est dissous dans le dérivé chloré, de préférence le chloroforme ou le 2,2-dichloropropane, ou un mélange contenant du chloroforme ou du 2,2-dichloropropane, et ajouté au milieu superacide, en maintenant la température de ce dernier entre -45 et -35 °C. Le dérivé difluoré, 4'-déoxy-20',20'-difluorovinblastine, constitue alors le produit final majoritaire de la réaction. Le dosage par CLHP analytique indique une proportion de ce composé de l'ordre de 50%>.
Cette réaction est illustrée dans le schéma suivant :
R3 et R^ = double liaison
D'autres agents générateurs d'ions superélectrophiles comme le tétrabromure de carbone CBr4, le dibromométhane CH2Br2 ou le tribromure de bore BBr3 conduisent également à la 4'-déoxy-20',20'-difluorovinblastine de façon majoritaire.
Cette méthode constitue donc un nouveau procédé de préparation de la 4'-déoxy-20',20'-difluorovinblastine, avec un rendement supérieur à celui obtenu par la technique antérieure. La 4'-déoxy-20',20'-difluorovinblastine obtenue suivant cette voie peut ensuite subir une contraction de son cycle C (n - 2 — » n = 1), comme décrit ci-dessus, par réaction avec la N-bromosuccinimide dans le chlorure de méthylène en présence d'un acide comme l'acide trifluoroacétique à température inférieure à - 10 °C. Après neutralisation en milieu basique, le composé intermédiaire, 9'-bromoindolénine de la 4'-déoxy-20',20'- difluorovinblastine, peu stable et non isolé, subit une hydrolyse de préférence dans un mélange [chlorure de méthylène : eau : tétrahydrofuranne], en présence ou non de tétrafluoroborate. De la même façon que ci-dessus, l'addition d'AgBF4 permet d'accroître la vitesse de la réaction.
Le composé majoritaire obtenu avec un rendement de l'ordre de 80%> correspond à la 20,,20'-difluoro-3',4'-dihydrovinorelbine ou vinflunine. Le schéma ci-dessous résume cette réaction :
vinflunine (2-t,20' irfluorc 3,,4,- iD ydrτ-MrorE.bine)
L'enchaînement de ces deux étapes constituent donc un nouveau procédé de synthèse de la vinflunine, plus avantageux que le précédent en ce sens que : 1) la réaction de fluoration en milieu superacide est effectuée à partir de composés naturels comme la vinblastine ou la 3',4'-anhydrovinblastine, accessibles directement par extraction des feuilles de Catharanthus rosens, et non plus à partir de la vinorelbine, produit d'hémisynthèse plus onéreux,
2) le rendement de la réaction de difluoration par ce nouveau procédé est de l'ordre de 50% contre 25% avec le procédé précédent,
3) la purification par chromatographie des composés obtenus, notamment de la 4'-déoxy-20',20'-difluorovinblastine est moins délicate que dans le cas précédent.
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Les caractéristiques spectroscopiques confirment la structure des composés obtenus selon l'invention.
Exemple 1 :
20'-chloro-4'-déoxy vinblastine !. (n = 2, Ri = H, R2 = Cl)
Dans un récipient en Téflon de 250 ml, on prépare une solution de pentafluorure d'antimoine (60 g; 0,28 mole) dans 80 ml (4 moles) d'acide fluorhydrique anhydre que l'on refroidit à -60 °C. Sous agitation magnétique, on y ajoute successivement 1 ,63 ml ( 17 mmoles) de tétrachlorure de carbone, puis goutte-à-goutte une solution de 13,75 g ( 17 mmoles) de 3', 4'- anhydrovinblastine 2 (n = 2, R3 et R4 formant une double liaison) dans 25 ml de chlorure de méthylène, en évitant que la température ne dépasse -40 °C. Après 30 minutes, le milieu réactionnel est versé avec grande précaution dans 1,5 litre d'une suspension aqueuse 3 M de Na2Cθ3 contenant 200 ml de chlorure de méthylène. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont regroupées, lavées par une solution saturée de NaCl, séchées sur MgSθ4 et évaporées.
L'analyse par CLHP analytique du résidu récupéré montre la présence de deux pics voisins intégrant au total pour 41%o (21 et 20%) notés produit de l'Exemple la et produit de l'Exemple lb dans les tableaux décrivant les spectres de RMN, correspondant aux deux diastéréoisomères en 20' de la 20'- chloro-4'-déoxyvinblastine. La purification est effectuée par chromatographie sur colonne de silice, puis par CLHP préparative en phase inverse.
Les deux diastéréoisomères de la 20'-chloro-4'-déoxyvinblastine séparés sont salifiés sous forme de ditartrate par addition de deux équivalents (mole) d'acide tartrique dans l'eau, et lyophilisés.
C46 H57 Cl N4 08 , 2(C4 H6 06) : 1 129,62 Point de fusion : > 260 °C IR (KBr) : 3448.17 1736.05 1615.36 1459.86 1372.5 1
123 1.89 1 121.18 1067.54 cm" 1.
Spectre de masse (D/CI NH3) : MH + = 829.4
Exemple 2 :
20'-chloro-4'-déoxyvinblastine jL (n = 2, R1 = H, R2 = Cl)
Ce composé est obtenu en suivant le mode opératoire décrit à l'Exemple 1, en remplaçant la 3',4'-anhydrovinb!astine 2 (n = 2, R3 et R4 formant une double liaison) par la vinblastine 2 (n = 2, R3 = OH, R4 = H).
Les caractéristiques physico-chimiques et spectroscopiques des produits isolés sont identiques à celles des composés obtenus à l'Exemple 1.
Exemple 3 : 20'-chloro-4'-déoxy-4'-fluorovinblastine JL (n = 2, Rj = F, R2 = C1)
Ce composé est isolé du mélange réactionnel obtenu à l'Exemple 1 ou à l'Exemple 2, à partir d'autres fractions moins polaires provenant de la chromatographie sur colonne de silice. La purification finale est effectuée par CLHP préparative en phase inverse. La 20'-chloro-4'-déoxy-4'-fluorovinblastine est salifiée sous forme de ditartrate par addition de deux équivalents (mole) d'acide tartrique dans l'eau, et lyophilisée.
C46 H56 Cl F N4 08 , 2(C4 H6 06) : 1 147,61 Point de fusion : > 260 °C
IR (KBr) : 3470.13 2951.45 1735.92 1616.62 1458.44
1371.64 1228.52 1040.10 743.07 cm" 1.
Spectre de masse (D/CI NH3) : MH + = 847.4
Exemple 4 : 20'-chloro-3',4'-dihydrovinorelbine 1. (n = l , Rι = H, R2 = Cl)
On dissout 900 mg ( 1 ,08 mmoles) de 20'-chloro-4'-déoxy vinblastine l (n = 2, Rj_ = H, R2 = Cl), isolée suivant l'Exemple 1, dans 5 ml de chlorure de méthylène, additionné de 95 μl (1,2 mmoles) d'acide trifluoroacétique, refroidi à -45 °C. On place le montage à l'abri de la lumière, et on ajoute en solution dans 2 ml de CH2CI2 et 95 μl (1,2 mmoles) de TFA 193 mg (1 ,08 mmoles) de N-bromosuccinimide, et on laisse agiter pendant 30 minutes. Le mélange est alors neutralisé par addition de 5 ml d'une solution saturée de NaPIC03, puis aussitôt d'une solution de 21 1 mg (1 ,08 mmoles) de tétrafiuoroborate d'argent dans un mélange de 5 ml de tétrahydrofuranne et 2 ml d'eau. On laisse revenir à température ambiante sous agitation magnétique pendant environ deux heures.
Après filtration, la phase organique est séparée, lavée par deux fois 10 ml d'eau, puis 10 ml d'une solution de NaCl saturé. Après séchage sur MgSθ4, la solution est évaporée et le résidu, est purifié par chromatographie sur colonne de silice, puis par CLHP préparative en phase inverse.
C45 H55 Cl N4 Og : 815,41
IR (KBr) : 3446 2950 1740.89 1459. 16 1246.59
1200.65 1042 cm- 1. Spectre de masse (D/CI NH3) :
MH + = 815.4
Exemple 5 :
20'~chloro-3',4'-dihydro-4'-fluorovinorelbine I. (n = l, R1 = F, R2 = Cl)
Ce composé est obtenu en suivant le mode opératoire décrit à l'Exemple 4, en remplaçant la 20'-chloro-4'-déoxyvinblastine par la 20'- chloro-4'-déoxy-4'-fluorovinb!astine l (n = 2, Rj = F, R2 = Cl). La 20'-chloro-
3',4'-dihydro-4'-fluorovinorelbine est purifiée par chromatographie dans des conditions identiques.
C45 H54 Cl F N4 08 : 833,40
IR (KBr) : 3446.83 2950.98 1742.73 1617.73 1457.36
1234.38 1042.23 996.50 742.15 cm" 1.
Spectre de masse (D/CI NH3) :
MH + = 833.5
Les déplacements chimiques des protons caractéristiques des structures nouvelles préparées ci-dessus sont rassemblés dans le tableau suivant :
Atome Produit de l'Exemple d'hydrogène la et lb 3 4 5
H ' 1,95 (m, 1H) - 1,90 (m, 1H) -
H7- 3,1-3,3 (m, 2H) 3,1 (m, 1H) 4,32 (d, 1H) 4,38 (d, 1I-I)
3,3 (m, 1H) 4,46 (d, 1H) 5,07 (d, l H)
Hg' 3,1-3,25 (m,2H) 3,05 (m, 1H) " - 3,45 (m.lH)
H 0' 3,68 (m, 1H) 3,80 (m, 1H) 3,80 (m, 1H) 3,93 (m, 1H)
H21- 1,50 (d,3H) 1,44 (d,3H) 1,50 (d,3H) 1,57 (d, 3H)
La description des spectres de RMN ljC des produits nouveaux obtenus suivant les exemples ci-dessus est détaillée dans le tableau suivant :
Numérotation des alcaloïdes de Vinca
(suivant les recommandations I.U.P.A.C.)
Exemple 6 :
4'-déoxy-20',20'-difluorovinblastine.
Dans un réacteur en acier Asteloy de 6 litres, on prépare une solution de pentafluorure d'antimoine (750 g; 3,45 moles) dans 500 ml (25 moles) d'acide fluorhydrique anhydre que l'on refroidit à -45 °C. On y ajoute une solution de 107 g (0,12 mole) de dichlorhydrate de 3',4'-anhydrovinblastine dissous dans 250 ml de chloroforme en 30 minutes, en maintenant la température à -35 °C. On laisse sous agitation 30 minutes supplémentaires à cette température. On introduit ensuite 200 ml d'acétone en 30 minutes à -30 °C, puis 150 ml d'eau en 15 minutes à -25 °C. En laissant remonter la température à 20 °C, on ajoute 900 ml de chlorure de méthylène puis 650 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont regroupées, et neutralisées à température inférieure à 20 °C par 600 ml de KOH à 10 %. Après décantation, la phase organique est agitée pendant une nuit en présence de 800 ml d'ammoniaque à 10%> avant d'être lavée deux fois par 400 ml d'eau, séchée sur MgSθ4 puis évaporée.
La purification est effectuée par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange toluène : acétone (65 : 35). Le résidu obtenu après évaporation est dissous dans 80 ml de chlorure de méthylène et précipité par addition de 350 ml d'éther isopropylique. Après filtration. on récupère 41 g
(40%) de 4'-déoxy-20',20'-difluorovinblastine.
Les caractéristiques physico-chimiques et spectroscopiques du composé isolé sont identiques à celles du produit obtenu suivant le procédé décrit dans le brevet FR 2 707 988 du 21.07.93 (WO 95/033 12).
Exemple 7 :
4'-déoxy-20',20'-difluorovinblastine.
Dans un récipient en Téflon de 125 ml, on prépare une solution de pentafluorure d'antimoine (8,6 g; 40 mmoles) dans 7,2 ml (360 mmoles) d'acide fluorhydrique anhydre que l'on refroidit à -45 °C. Sous agitation magnétique, on y ajoute successivement 0,94 ml (9 mmoles) de 2,2- dichloropropane, puis goutte-à-goutte une solution de 0,71 g (0,9 mmoles) de 3',4'-anhydrovinblastine 2 (n = 2, R3 et R4 formant une double liaison) dans 3,6 ml d'acide fluorhydrique, en évitant que la température ne dépasse -35 °C. Après 25 minutes, le milieu réactionnel est versé avec grande précaution dans 300 ml d'une solution aqueuse 3 M de Na2Cθ3 - Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 50 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont regroupées, lavées par une solution saturée de NaCl, séchées sur MgSθ4 et évaporées.
Le résidu contient 46% de 4'-déoxy-20',20'-difluorovinblastine, identique au produit obtenu suivant le procédé décrit dans le brevet FR 2 707 988 du 21.07.93 (WO 95/033 12).
Exemple 8
4'-déoxy-20',20'-difluorovinblastine
Ce composé est obtenu en suivant le mode opératoire décrit à l'Exemple 7, en remplaçant le 2,2-dichloropropane par le tétrabromure de carbone CBr4 lors du traitement en milieu superacide.
Les caractéristiques physico-chimiques et spectroscopiques du composé isolé sont identiques à celles du produit obtenu suivant le procédé décrit dans le brevet FR 2 707 988 du 21.07.93 (WO 95/033 12).
Exemple 9 :
4'-déoxy-20',20'-difluorovinblastine
Ce composé est obtenu en suivant le mode opératoire décrit à l'Exemple 7, en remplaçant le 2,2-dichloropropane par le tribromure de bore BBr3 lors du traitement en milieu superacide.
Les caractéristiques physico-chimiques et spectroscopiques du composé isolé sont identiques à celles du produit obtenu suivant le procédé décrit dans le brevet FR 2 707 988 du 21.07.93 (WO 95/033 12). Exemple 10 :
4'-déoxy-20',20'-difluorovinblastine
Ce composé est obtenu en suivant le mode opératoire décrit à l'Exemple 7, en remplaçant le 2,2-dichloropropane par le dibromométhane CH2Br2 lors du traitement en milieu superacide.
Les caractéristiques physico-chimiques et spectroscopiques du composé isolé sont identiques à celles du produit obtenu suivant le procédé décrit dans le brevet FR 2 707 988 du 21.07.93 (WO 95/03312).
Exemple 11 :
20',20'-difluoro-3',4'-dihydrovinorelbine (vinflunine).
On dissout 90 g (0, 108 mole) de 4'-déoxy-20',20'-difluorovinblastine dans 800 ml de chlorure de méthylène qu'on refroidit à -45 °C, et auxquels on ajoute 10,4 ml (0,135 mole) d'acide trifluoroacétique. On place le montage à l'abri de la lumière, et on y verse durant environ 30 minutes une solution composée de 19,3 g (0, 108 mole) de N-bromosuccinimide dans un mélange de 200 ml de chlorure de méthylène et 10,4 ml (0, 135 mole) d'acide trifluoroacétique, en veillant à ce que la température du milieu ne remonte pas au-dessus de -45 °C.
Après 30 minutes, on neutralise le mélange par addition de 300 ml d'une solution à 10% de NaHCÛ3, puis aussitôt une solution de 23,4 g (0, 12 mole) de tétrafiuoroborate d'argent dans un mélange de 300 ml de tétrahydrofurane et 100 ml d'eau. On laisse revenir à température ambiante sous agitation pendant environ deux heures.
Après filtration, la phase organique est séparée, lavée par deux fois 150 ml d'eau. Après séchage sur MgSθ4, la solution est évaporée et le résidu est dissous dans 500 ml de méthanol puis évaporé pour obtenir 97 g de résidu sec, contenant 88%o de 20',20'-difluoro-3',4'-dihydrovinorelbine (vinflunine).
La purification est effectuée par CLHP préparative sur silice greffée C i g (granulométrie 15-25 μ), avec un éluant composé d'eau, d'acide acétique, d'acétate d'ammonium, de méthanol et d'acétonitrile. Les fractions purifiées sont concentrées à moitié, amenées à pH = 7 et extraites deux fois par du toluène. La phase organique est lavée trois fois par de l'eau distillée, puis dosée par HPLC analytique.
La vinflunine, en solution dans le toluène, est extraite par une solution aqueuse contenant exactement deux équivalents (mole) d'acide tartrique. La phase aqueuse est ensuite lyophilisée pour obtenir le ditartrate de vinflunine.
Les caractéristiques physico-chimiques et spectroscopiques du composé isolé sont identiques à celles du produit obtenu suivant le procédé décrit dans le brevet FR 2 707 988 du 21.07.93 (WO 95/03312).
Comme les alcaloïdes antitumoraux du Catharanthns roseus, les composés préparés suivant l'invention sont des "poisons du fuseau mitotique".
Cette propriété a été confirmée par la mesure de l'inhibition de la polymérisation de la tubuline en microtubules en présence des composés de l'invention, en suivant la méthode décrite par R. C. Weisenberg (Science 177, 1 196-7, 1972). Les résultats sont exprimés en IC50, ul correspond à la concentration de composé qui provoque 50 % d'inhibition de la polymérisation. Ce phénomène est aisément suivi et quantifié par l'intermédiaire des variations de la densité optique.
A titre d'exemple, le tableau ci-dessous montre les résultats obtenus avec deux dérivés préparés suivant l'invention :
Compte-tenu de cette propriété pharmacologique caractéristique des alcaloïdes de Vinca, les composés de la présente invention peuvent être utilisés en chimiothérapie anticancéreuse.
Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, intraveineuse ou sous-cutanée, de manière classique, bien connue de l'homme du métier.

Claims

REVENDICATIONS
1) Nouveaux dérivés antimitotiques des alcaloïdes de Vinca correspondant à la formule générale suivante :
I dans laquelle : n = 1 ou 2,
Rj représente un atome d'hydrogène ou de fluor,
R2 représente un atome de chlore, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables, et les mélanges des diastéréoisomères correspondant aux configurations des carbones 4' et 20' des composés et leurs mélanges en toute proportion.
2) Composés de formule générale I selon la revendication 1 , caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi :
20'-chloro-4'-deoxy-4'-fluorovinblastine,
20'-chloro-4'-deoxy vinblastine:
0'-chloro-3',4'-dihydrovinorelbine :
0'-chloro-3',4'-dihydro-4'-fluorovinorelbine :
3) Procédé de préparation des composés selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale 2 en milieu superacide, provenant de l'association d'un acide de Bronsted comme l'acide fluorhydrique HF et d'un acide de Lewis comme le pentafluorure d'antimoine SbF5, en présence d'un dérivé chloré générateur d'ions superélectrophiles selon le schéma : 20
Ccrrpœé cfefαrnie 2 Ccrrpœé cfefσrrulei(n = 2)
4) Procédé de préparation de composés selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction d'un composé de formule générale 2 en milieu superacide s'effectue à une température comprise entre -80 et -30 °C.
5) Procédé de préparation de composés selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dérivé chloré générateur d'ions superélectrophiles est choisi parmi :
- le chlorure de méthylène,
- le chloroforme,
- le tétrachlorure de carbone,
- le 2,2-dichloropropane, ou un mélange de ces dérivés en toutes proportions.
6) Procédé de préparation de composés selon les revendications 3 et 5, caractérisé en ce que le dérivé chloré générateur d'ions superélectrophiles utilisé pour obtenir les composés de formule générale 1 dans laquelle n = 2 est de préférence le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, ou un mélange de ces dérivés en toutes proportions.
7) Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale l dans laquelle n = 2, R\ et R2 étant défini comme ci-dessus, avec agent halogènant comme la N- bromosuccinimide, dans un solvant chloré comme le chlorure de méthylène et en présence d'un acide comme l'acide trifluoroacétique à une température inférieure à -10 °C, conduisant à la 9'-bromoindolénine correspondante, intermédiaire non isolé. 8) Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 et 7, caractérisé en ce que l'on neutralise le mélange réactionnel contenant la 9'- bromoindolénine du composé de formule générale I dans laquelle n = 2 par un milieu basique, suivi d'une hydrolyse de préférence par un mélange [chlorure de méthylène : eau : tétrahydrofuranne], en présence ou non de tétrafiuoroborate d'argent à une température comprise entre - 10 °C et le reflux du solvant, pour obtenir le composé de formule générale i dans laquelle n = 1, selon le schéma suivant :
Composé de formule 1. (n = 2)
9) Procédé de préparation de la 4'-déoxy-20',20'-difluorovinblastine, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale 2 en milieu superacide, provenant de l'association d'un acide de Bronsted comme l'acide fluorhydrique HF et d'un acide de Lewis comme le pentafluorure d'antimoine SbF5, en présence d'un dérivé chloré générateur d'ions superélectrophiles selon le schéma :
R3et 4=doιi-,e liaison
10) Procédé de préparation du composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la température du milieu réactionnel superacide est comprise entre -45 et -35 °C.
1 1 ) Procédé de préparation du composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le dérivé chloré générateur d'ions superélectrophiles est constitué de chloroforme ou de 2,2-dichloropropane, ou d'un mélange de dérivés chlorés contenant du chloroforme ou du 2,2-dichloropropane.
12) Procédé de préparation du composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le dérivé générateur d'ions superélectrophiles est constitué de tétrabromure de carbone CBr4, de dibromométhane CH2Br2 ou de tribromure de bore BBr .
13) Procédé de préparation de la 20',20'-difluoro-3',4'-dihydrovinorelbine ou vinflunine, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4'-déoxy-20',20'- difluorovinblastine avec agent halogènant comme la N-bromosuccinimide, dans un solvant chloré comme le chlorure de méthylène et en présence d'un acide comme l'acide trifluoroacétique à une température inférieure à - 10 °C, conduisant à la 9'-bromoindolénine de la 4'-déoxy-20',20'-difluorovinblastine correspondante, intermédiaire non isolé.
14) Procédé de préparation de la 20',20'-difluoro-3',4'-dihydrovinorelbine ou vinflunine selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on neutralise le mélange réactionnel contenant la 9'-bromoindolénine de la 4'-déoxy-20',20'- difluorovinblastine par un milieu basique, suivi d'une hydrolyse de préférence par un mélange [chlorure de méthylène : eau : tétrahydrofuranne], en présence 23
ou non de tétrafiuoroborate d'argent à une température comprise entre - 10 °C et le reflux du solvant, selon le schéma suivant :
\Λ'r*uτine(2C7,2lJ-d^uoro^,4<ihydrovinord
15) A titre de médicaments nouveaux utiles, par exemple en thérapeutique humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse, les composés définis selon l'une des revendications 1 et 2.
16) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2, associé à un véhicule pharmaceutique acceptable.
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