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DE69937076T2 - Zwischenprodukte für die Herstellung von Imidazo-Pyridin-Derivate - Google Patents

Zwischenprodukte für die Herstellung von Imidazo-Pyridin-Derivate Download PDF

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DE69937076T2
DE69937076T2 DE69937076T DE69937076T DE69937076T2 DE 69937076 T2 DE69937076 T2 DE 69937076T2 DE 69937076 T DE69937076 T DE 69937076T DE 69937076 T DE69937076 T DE 69937076T DE 69937076 T2 DE69937076 T2 DE 69937076T2
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DE
Germany
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alkyl
ethyl
compounds
imidazo
pyridine
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DE69937076T
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Mikael Dahlström
Peter Nordberg
Ingemar Starke
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AstraZeneca AB
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, bei denen es sich um Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) handelt.
  • STAND DER TECHNIK
  • Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridine, die zur Verwendung bei der Behandlung von peptischen Ulcera geeignet sind, sind aus dem Stand der Technik bekannt, z.B. aus EP-B-0033094 und US 4,450,164 (Schering Corporation), aus EP-B-0204285 und US 4,725,601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.) und aus Veröffentlichungen von J.J. Kaminski et al. im Journal of Medical Chemistry (Band 28, 876-892, 1985; Band 30, 2031-2046, 1987; Band 30, 2047-2051, 1987; Band 32, 1686-1700, 1989; und Band 34, 533-541, 1991).
  • Bezüglich einer Übersicht über die Pharmakologie der Magensäurepumpe (H+/K+-ATPase) siehe Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35:277-305.
  • DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, daß Verbindungen der Formel I, bei denen es sich um Imidazopyridinderivate handelt, in denen die Phenylgruppierung substituiert ist und die Imidazopyridingruppierung in 6-Stellung durch eine Carbonsäureamidgruppe substituiert ist, als Hemmer der gastrointestinalen H+/K+-ATPase und daher als Magensäuresekretionshemmer besonders wirksam sind.
  • Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) handelt es sich um:
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    R1 für
    • (a) H,
    • (b) CH3 oder
    • (c) CH2OH steht;
    R2 für
    • (a) CH3 oder
    • (b) CH2CH3 steht;
    R3 für
    • (a) H,
    • (b) C1-C6-Alkyl,
    • (c) hydroxyliertes C1-C6-Alkyl oder
    • (d) Halogen steht;
    R4 für
    • (a) H,
    • (b) C1-C6-Alkyl,
    • (c) hydroxyliertes C1-C6-Alkyl oder
    • (d) Halogen steht;
    R5 für
    • (a) H oder
    • (b) Halogen steht;
    R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für
    • (a) H,
    • (b) C1-C6-Alkyl,
    • (c) hydroxyliertes C1-C6-Alkyl oder
    • (d) C1-C6-alkoxysubstituiertes C1-C6-Alkyl stehen;
    und
    X für
    • (a) NH oder
    • (b) O steht.
  • Anspruch 1 betrifft Verbindungen der Formel XVI
    Figure 00030001
    worin R2 für CH3 oder CH2CH3 steht;
    R3 für H, C1-C6-Alkyl, hydroxyliertes C1-C6-Alkyl oder Halogen steht;
    R4 für H, C1-C6-Alkyl, hydroxyliertes C1-C6-Alkyl oder Halogen steht;
    R5 für H oder Halogen steht;
    R10 für Alkyl steht und
    R11 für H oder CH3 steht.
  • Anspruch 2 betrifft Verbindungen der Formel XVI, in denen R3 und R4 unabhängig voneinander für CH3 oder CH2CH3 stehen und R5 für H, Br, Cl oder F steht.
  • Anspruch 3 betrifft die folgenden Verbindungen:
    2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester oder
    2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureethylester.
  • Anspruch 4 betrifft Verbindungen der Formel XV
    Figure 00040001
    worin R2 für CH3 oder CH2CH3 steht;
    R10 für Alkyl steht und
    R11 für H oder CH3 steht.
  • Anspruch 5 betrifft die folgenden Verbindungen:
    8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester oder
    8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureethylester.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff „C1-C6-Alkyl" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für das C1-C6-Alkyl sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, t-Butyl und geradkettiges und verzweigtes Pentyl und Hexyl.
  • Unter den Begriff „Halogen" fallen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 für H oder CH3 steht und X für NH steht, umfaßt die folgenden Schritte:
    • a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
      Figure 00050001
      können mit einer Alkoholverbindung der allgemeinen Formel R10-OH, worin R10 für eine Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl usw., steht, zu dem entsprechenden Ester der Formel XI umgesetzt werden.
      Figure 00050002
      Die Umsetzungen können unter Standardbedingungen durchgeführt werden.
    • b) Verbindungen der allgemeinen Formel XI können mit Ammoniak zu Verbindungen der allgemeinen Formel XII
      Figure 00050003
      worin R10 für eine Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl usw., steht, umgesetzt werden. Die Umsetzungen können unter Standardbedingungen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
    • c) Verbindungen der Formel XII können z.B. mit Wasserstoff und einem Katalysator wie Pd/C zu Verbindungen der Formel XIII
      Figure 00060001
      worin R10 für eine Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl usw., steht, reduziert werden. Die Umsetzung kann unter Standardbedingungen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
    • d) Die Imidazo[1,2-a]pyridinverbindungen der Formel XV, worin R10 für eine Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl usw., steht, können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
      Figure 00060002
      worin R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzt, Z für eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Mesyl oder Tosyl, steht und R11 für H oder CH3 steht, hergestellt werden. Die Umsetzung wird unter Standardbedingungen in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, Alkohol, Dimethylformamid usw., und gegebenenfalls mit einer Base durchgeführt.
      Figure 00070001
    • e) Verbindungen der Formel XV können mit Verbindungen der Formel IX
      Figure 00070002
      worin R3, R4 und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Y für eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Tosyl oder Mesyl, steht, zu den Verbindungen der Formel XVI
      Figure 00070003
      worin R2, R3, R4 und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen, R10 für eine Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl usw., steht und R11 für H oder CH3 steht, umgesetzt werden. Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Acetonitril, Dimethoxyethan, Methanol, Ethanol oder Dimethylformamid, und gegebenenfalls mit einer Base durchgeführt. Bei der Base handelt es sich z.B. um ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, oder ein organisches Amin, wie Triethylamin.
    • f) Verbindungen der Formel XVI können mit Aminoverbindungen der allgemeinen Formel III
      Figure 00080001
      worin R6 und R7 die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen, zu dem entsprechenden Amid der Formel I, worin R1 für H oder CH3 steht und X für NH steht, umgesetzt werden. Die Umsetzung kann durch Erhitzen der Recktanten in der unverdünnten Aminoverbindung oder in einem inerten Lösungsmittel unter Standardbedingungen durchgeführt werden.
  • Figure 00090001
  • HERSTELLUNG VON ZWISCHENPRODUKTEN
  • Beispiel 2.1 (nicht im Schutzbereich der Ansprüche)
  • Synthese von 6-Amino-5-nitronicotinsäuremethylester
  • 6-Chlor-5-nitronicotinoylchlorid (22,0 g, 0,1 mol) wurde auf +5°C abgekühlt. Nach Zutropfen von Methanol über einen Zeitraum von 30 min wurde die Reaktionsmischung 60 min gerührt. Dabei wurde die Temperatur nicht über +10°C ansteigen gelassen. Nach Zutropfen von Ammoniumhydroxid (25%ig, 400 ml) zur Reaktionsmischung wurde die Mischung 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 9,0 g (45,9%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,95 (s, 3M), 6,3 (bs, 1H), 8,0 (bs, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).
  • Beispiel 2.2 (nicht im Schutzbereich der Ansprüche)
  • Synthese von 5,6-Diaminonicotinsäuremethylester
  • 6-Amino-5-nitronicotinsäuremethylester (9,0 g, 46 mmol) und eine kleine Menge Pd/C-Kat. wurden zu Methanol (200 ml) gegeben, wonach die Mischung bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert wurde, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte. Nach Filtration über Celite wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgezogen, was die Titelverbindung ergab, 7,0 g (92%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
  • Beispiel 2.3
  • Synthese von 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester
  • 5,6-Diaminonicotinsäuremethylester (0,9 g, 5,4 mmol) und 3-Brom-2-butanon (0,9 g, 6,0 mmol) wurden zu Acetonitril (30 ml) gegeben und 24 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein Teil des Produkts als Hydrobromidsalz abfiltriert. 20 ml des Filtrats wurden unter vermindertem Druck eingedampft und mit Diethylether versetzt. Weiteres Produkt wurde als Hydrobromidsalz abfiltriert. Das Salz wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Hydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was 0,7 g (59%) der gewünschten Verbindung ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,4 (s, 6H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
  • Beispiel 2.4
  • Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester
  • 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester (0,7 g, 3,2 mmol), 2-Ethyl-6-methylbenzylchlorid (0,54 g, 3,2 mmol), Kaliumcarbonat (0,9 g, 6,4 mmol) und eine katalytisch wirksame Menge Kaliumiodid wurden zu Acetonitril (20 ml) gegeben und 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtration wurde das Acetonitril unter vermindertem Druck abgezogen, was ein Öl ergab. Der ölige Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was einen Feststoff ergab. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureethylester (10:1) als Elutionsmittel wurden 0,42 g (38%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,15 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 8,1 (s, 1H).
  • Beispiel 2.5 (nicht im Schutzbereich der Ansprüche)
  • Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäure
  • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester (0,4 g, 1,1 mmol) wurde zu einer Mischung von 1,4-Dioxan (6 ml) und 2 M NaOH (6 ml) gegeben und 30 min unter Rückflug erhitzt. Nach Abziehen des Dioxans unter vermindertem Druck wurde die wäßrige Lösung durch Zugabe von 2 M HCl angesäuert. Die saure wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von gesättiger Hydrogencarbonatlösung basisch gestellt, wonach der gebildete Feststoff abfiltriert wurde, was 0,35 g (91%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,7 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,65 (t, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,95 (s, 1H).
  • Beispiel 2.6
  • Synthese von 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureethylester
  • 5,6-Diaminonicotinsäureethylester (1,4 g, 7,7 mmol) und 3-Brom-2-butanon (1,16 g, 7,2 mmol) wurden zu 1,2 Dimethoxyethan (50 ml) gegeben und 20 h unter Rückflug erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (10:1) als Elutionsmittel gereinigt, was 0,3 g (17%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,4 (t, 3H), 2,4 (s, 6H), 4,35 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 8,2 (s, 1H).
  • Beispiel 2.7
  • Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureethylester
  • 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureethylester (0,7 g, 3,0 mmol), 2-Ethyl-6-methylbenzylchlorid (0,5 g, 3,0 mmol), Natriumcarbonat (0,64 g, 6,0 mmol) und eine katalytisch wirksame Menge Kaliumiodid wurden zu Aceton (50 ml) gegeben und 20 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtration wurde das Aceton unter vermindertem Druck abgezogen, was ein Öl ergab. Das ölige Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Diethylether/Petrolether (1:1) als Elutionsmittel gereinigt, was 0,12 g (9%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,25 (t, 3H), 1,5 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,45-4,5 (m, 4H), 4,9 (bs, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 8,1 (s, 1H).

Claims (5)

  1. Verbindung der Formel XVI
    Figure 00130001
    worin R2 für CH3 oder CH2CH3 steht; R3 für H, C1-C6-Alkyl, hydroxyliertes C1-C6-Alkyl oder Halogen steht; R4 für H, C1-C6-Alkyl, hydroxyliertes C1-C6-Alkyl oder Halogen steht; R5 für H oder Halogen steht; R10 für Alkyl steht und R11 für H oder CH3 steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R3 und R4 unabhängig voneinander für CH3 oder CH2CH3 stehen und R5 für H, Br, Cl oder F steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei der es sich um 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester oder 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureethylester handelt.
  4. Verbindung der Formel XV
    Figure 00140001
    worin R2 für CH3 oder CH2CH3 steht; R10 für Alkyl steht und R11 für H oder CH3 steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, bei der es sich um 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester oder 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureethylester handelt.
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