DE60318733T2

DE60318733T2 - Substituierte benzoxazinones und ihre verwendung

Info

Publication number: DE60318733T2
Application number: DE60318733T
Authority: DE
Inventors: Hans Sausalito MAAG; Meng Sunnyvale SUI; Shu-Hai Sunnyvale ZHAO
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2002-11-08
Filing date: 2003-11-04
Publication date: 2009-01-15
Anticipated expiration: 2023-11-05
Also published as: PE20040828A1; NO20052074L; RU2005117965A; PL377770A1; TW200418846A; AU2003293653B2; KR100683361B1; GT200300241A; EP1562918A1; EP1562918B1; ATE384054T1; JP2006514615A; US7141562B2; PT1562918E; BR0315302A; ES2298609T3; US20040092512A1; JP4401297B2; DK1562918T3; AU2003293653A1

Description

Diese Erfindung betrifft substituierte Benzoxazinon-Verbindungen und zugehörige Zusammensetzungen, Verfahren zur Verwendung als therapeutische Mittel und Verfahren zur Herstellung davon.
Die Wirkungen von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) als ein wesentlicher modulatorischer Neurotransmitter im Hirn wird über eine Vielzahl von Rezeptorfamilien vermittelt, genannt 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 und 5-HT7. Basierend auf einem hohen Spiegel von 5-HT6-Rezeptor mRNA im Hirn, wurde es festgestellt, dass der 5-HT6-Rezeptor eine Rolle in der Pathologie und Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems spielen kann. Insbesondere wurden 5-HT2-selektive und 5-HT6-selektive Liganden als potentiell nützlich bei der Behandlung von bestimmten ZNS-Störungen, wie Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Angstzustand, Depression, manische Depression, Psychosen, Epilepsie, obsessive kompulsive Störungen, Stimmungsstörungen, Migräne, Alzheimer-Krankheit (Erhöhung der Gedächtnisleistung), Schlafstörungen, Essstörungen, wie Anorexie, Bulimie und Fettsucht, Panikattacken, Akathisie, Aufmerksamkeitsmangel-Hyperaktivitätsstörung (ADHD), Aufmerksamkeitsmangelstörung (ADD), Entzug von Drogenmissbrauch, wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepinen, Schizophrenie, und auch Störungen, die mit Wirbelsäulentrauma und/oder Kopfschädigung verbunden sind, wie Hydrocephalus, identifiziert. Von solchen Verbindungen wird auch erwartet, dass sie bei der Behandlung von bestimmten gastrointestinalen (GI)-Störungen, wie funktioneller Darmstörung verwendet werden. Siehe zum Beispiel B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, Seiten 1403– 14120, D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320–327, A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1–5, und A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115–8.
Während viele 5-Hydroxytryptamin-Modulatoren offenbart wurden, gibt es fortwährend einen Bedarf für Verbindungen, die zum Modulieren von 5-HT2-, 5-HT6- und anderen 5-HT-Rezeptoren nützlich sind.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist (i) eine Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin:
Y C oder S darstellt;
m 1 ist, wenn Y C darstellt und m 2 ist, wenn Y S darstellt;
n 1 oder 2 ist;
p 0 bis 3 ist;
q 1 bis 3 ist;
Z -(CR^aR^b)_r- oder -SO₂- darstellt, worin jeder von R^a und R^b unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt;
r 0 bis 2 ist;
X CH oder N darstellt;
jedes R¹ unabhängig Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, Cyano, -S(O)_s-R^c, -C(=O)-NR^cR^d, -SO₂-NR^cR^d, -N(R^c)-C (=O)-R^d oder -C(=O)-R^c darstellt, worin jeder von R^c und R^d unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt;
s 0 bis 2 ist;
R² Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Oxydiphenyl, Biphenyl, Methylendiphenyl, Aminodiphenyl, Diphenylsulfidyl, Diphenylsulfonyl, Diphenyl-isopropylidenyl, Benzodioxanyl, Benzofuranyl, Benzodioxylyl, Benzopyranyl, Benzoxazinyl, Benzoxazinonyl, Benzopiperidinyl, Benzopiperazinyl, Benzopyrrolidinyl, Benzomorpholinyl, Methylendioxyphenyl, Ethylendioxyphenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzothiopyranyl, Benzimidazolyl, Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzopyranyl, Indolyl, Isoindolyl, Triazolyl, Triazinyl, Chinoxalinyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinolizinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl oder Acridinyl darstellt, gegebenenfalls unabhängig mit einem bis vier Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroalkyl, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Mono-Alkylamino, Di-Alkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Heteroalkyl, -COR, -(CR'R'')_kCOOR''' oder -(CR'R'')_k-CONR'''R'''' substituiert,
worin k eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist,
worin R Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl darstellt,
worin R' und R'' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellen,
worin R''' und R'''' unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl darstellen;
jeder von R³ und R⁴ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt, oder R³ und R⁴ zusammen mit ihrem gemeinsam genutzten Kohlenstoff einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Gliedern bilden können; und
jeder von R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt, oder einer von R⁵ und R⁶ zusammen mit einem von R⁷, R⁸ und R⁹ und den Atomen dazwischen einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden kann.
Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung sind:

(ii) eine Verbindung von (i), worin: Y C oder S darstellt; m 1 ist, wenn Y C darstellt, und m 2 ist, wenn Y S darstellt; n 1 ist; p 0 oder 1 ist; q 2 ist; Z -(CR^aR^b)_r darstellt, worin jeder von R^a und R^b unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt; r 1 ist; X N darstellt; R² gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wie in (i) definiert, darstellt; jeder von R³ und R⁴ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt, oder R³ und R⁴ zusammen mit ihrem gemeinsam genutzten Kohlenstoff einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Gliedern bilden können; und jeder von R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt.
(iii) Die Verbindung von (ii), worin jeder von R^a und R^b unabhängig Wasserstoff oder Methyl darstellt; R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertes Pyridin darstellt; jeder von R³ und R⁴ unabhängig Wasserstoff oder Methyl darstellt, oder R³ und R⁴ zusammen einen Cyclobutylring bilden.
(iv) Die Verbindung von (iii), worin R² 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl, 4-Halogenphenyl, Naphthylen-2-yl, 3-Cyano phenyl, 4-Cyanophenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Aminophenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Harnstoffphenyl, 3-Methylsulfonylamino-phenyl oder Pyridin-4-yl darstellt.
(v) Die Verbindung von (i), worin die Verbindung die Formel
aufweist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon, worin Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n und p wie in (i) definiert sind.
(vi) Die Verbindung von (i), worin die Verbindung die Formel
aufweist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon, worin Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n und p wie in (i) definiert sind.
(vii) Die Verbindung von (i), worin die Verbindung die Formel
aufweist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon, worin R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^a, R^b, n, r und p wie in (i) definiert sind, und worin t 0 bis 4 ist; und jedes R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Harnstoff oder Ethansulfonylamino darstellt.
(viii) Die Verbindung von (i), worin die Verbindung die Formel
aufweist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon, worin R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^a, R^b, n, r und p wie in (i) definiert sind, und worin t 0 bis 4 ist; und jedes R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Harnstoff oder Ethansulfonylamino darstellt.
(ix) Die Verbindung von (i) bis (viii), worin die Verbindung ausgewählt ist aus: 4-Benzyl-6-methyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-Benzyl-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(2-Fluor-benzyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(2-Chlor-benzyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(3-Chlor-benzyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-Benzyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-Benzyl-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(2-Fluor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(4-Fluor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(4-Chlor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(4-Fluor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(2-Fluor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(2-Chlor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(4-Chlor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 6-Fluor-4-naphthalin-2-ylmethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-on; 4-(3-Chlor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 3-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl-methyl)-benzonitril; 4-(3-Fluor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-Benzyl-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; (R)-4-Benzyl-2-methyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-Benzyl-6-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(4-Fluor-benzyl)-6-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; (S)-4-Benzyl-2-methyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 8-Piperazin-1-yl-4-pyridin-4-ylmethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-Benzyl-6-methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-Benzyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(1-Phenyl-ethyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(3-Methoxy-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(3-Nitro-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(3-Amino-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 3-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl-methyl)-benzonitril; N-[3-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl-methyl)-phenyl]-methansulfonamid; 4-(4-Fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-on; 4-(3-Fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-on; [3-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl-methyl)-Phenyl]-harnstoff; 4-(3-Chlor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-on; 4-Benzyl-8-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(4-Chlor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-on; 4-Benzyl-6-fluor-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(4-Chlor-benzyl)-6-fluor-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-on; 6-Fluor-4-(3-fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-on; 6-Fluor-4-(2-fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-on; 6-Fluor-4-(4-fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-on 4-(3-Chlor-benzyl)-6-fluor-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-on; 4-Benzyl-8-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-1H-benzo[1,3,4]oxathiazin-2,2-dioxid; und 4-Benzyl-2 2-spiro-cyclobutan-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on.
(x) Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge der Verbindung von (i), in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
(xi) Ein Verfahren zur Herstellung einer substituierten Benzoxazinon-Verbindung, wobei das Verfahren umfasst: In-Kontakt-Bringen eines N-Arylalkylbenzoxazinons der Formel
worin: A₁ eine Abgangsgruppe darstellt; Z, Y, R¹, R³, R⁴, m, n und p wie in (i) definiert sind; R² Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit (R¹⁰)_t, darstellt, worin t 0 bis 4 ist; jedes R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Harnstoff oder Ethansulfonylamino darstellt; mit einer heterocyclischen Verbindung der Formel:
worin: q 1 bis 3 ist; und jeder von R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt oder einer von R⁵ und R⁶ zusammen mit einem von R⁷, R⁸ und R⁹ einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden kann; in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, um die Heterocyclyl-substituierte N-Arylalkylbenzoxaninon-Verbindung der Formel:
herzustellen.
(xii) das Verfahren von (xi), wobei das Verfahren umfasst: In-Kontakt-Bringen eines N-Arylalkylbenzoxazinons der Formel
mit der heterocyclischen Verbindung der Formel
sodass die Heterocyclyl-substituierte N-Arylalkylbenzoxazinon-Verbindung die Formel
aufweist und R¹, R², R³ R⁴, R⁵, R⁶ R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, n, p, r und t wie in (xi) beschrieben sind.
(xiii) Das Verfahren von (xi), worin die Abgangsgruppen A¹ Halogen darstellen.
(xiv) Verwendung von einer oder mehreren der Verbindungen nach einem von (i) bis (ix) zur Herstellung von einem Medikament für die Behandlung oder Prävention eines Krankheitszustands des zentralen Nervensystems.
(xv) Die Verwendung von (xiv), worin der Krankheitszustand aus Psychosen, Schizophrenie, manischen Depressionen, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsmangelstörung, Parkinson-Krankheit, amyotropher lateraler Sklerose, Alzheimer-Krankheit und Huntington-Krankheit ausgewählt ist.
(xvi) Verwendung von einer oder mehreren Verbindung nach einem von (i) bis (ix) für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention einer Störung des Gastrointestinaltrakts.

Die Erfindung stellt auch Verfahren zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen, Zusammensetzungen, die sie umfassen, und Verfahren zu deren Verwendung bereit. Die erfindungsgemäßen Verfahren umfassen in einer Ausführungsform

(a) In-Kontakt-Bringen eines N-Arylalkylbenzoxazinons der Formel
worin: A₁ eine Abgangsgruppe darstellt, n 1 oder 2 ist; p 0 bis 3 ist; r 0 bis 2 ist; t 0 bis 4 ist; jeder von R^a und R^b unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt; jedes R¹ unabhängig Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, Cyano, -S(O)_s-R^c, -C(=O)-NR^cR^d, -SO₂-NR^cR^d, -N(R^c)-C(=O)-R^d oder -C(=O)R^c darstellt, worin jeder von R^c und R^d unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt, und s 0 bis 2 ist; jeder von R³ und R⁴ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt; und jedes R¹⁰ unabhängig Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Cyano darstellt; mit einer heterocyclischen Verbindung der Formel:
worin: q 1 bis 3 ist; und jeder von R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt, oder einer von R⁵ und R⁶, zusammen mit einem von R⁷, R⁸ und R⁹, einen Ring von 5 bis 7 Gliedern bilden kann; in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, um eine Heterocyclyl-substituierte N-Arylalkylbenzoxaninon-Verbindung der Formel
zu bilden.

Die Verfahren können weiterhin umfassen:

(b) In-Kontakt-Bringen eines Benzoxazinons der Formel:
worin n, p, A₁, R¹, R³ und R⁴ wie vorstehend definiert sind, mit einem Alkylierungsmittel der Formel:
worin: A₂ eine Abgangsgruppe darstellt und gleich oder verschieden von A₁ sein kann; und r, t, R^a, R^b und R¹⁰ wie in (a) beschrieben sind; um das N-Arylalkylbenzoxaninon der Formel:
herzustellen.

Die Erfindung stellt substituierte Benzoxazinon-Verbindungen, zugehörige Zusammensetzungen, Verfahren zur Verwendung als therapeutische Mittel und Verfahren zur Herstellung davon bereit. In besonderen Ausführungsformen stellt die Erfindung Piperazinyl-substituierte Benzo[1,4]oxazin-3-on-Verbindungen und zugehörige pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung derselben bei der Behandlung von ZNS-Krankheiten und Störungen des Gastrointestinaltrakts bereit.
Sofern nicht anders ausgewiesen, haben die nachstehenden, in dieser Anmeldung verwendeten Begriffe, einschließlich der Beschreibung und Ansprüche, die nachstehend angegebenen Definitionen. Es muss angemerkt werden, dass, wie in der Beschreibung und in den beigefügten Ansprüchen verwendet, die Singularformen "ein", "eine" und "der, die, das" Pluralbezüge einschließen, sofern der Zusammenhang nicht deutlich etwas anderes vorschreibt.
"Agonist" bezieht sich auf eine Verbindung, die die Wirksamkeit von einer weiteren Verbindung oder Rezeptorstelle verstärkt.
"Alkyl" bedeutet die einwertige lineare oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoff-Einheit, die nur aus Kohlen stoff- und Wasserstoffatomen besteht, mit einem bis zwölf Kohlenstoffatomen.
"Niederalkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe von einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkylgruppen schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, n-Hexyl, Octyl, Dodecyl und dergleichen.
"Alkylen" bedeutet einen linearen, gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest von einem bis sechs Kohlenstoffatomen, oder einen verzweigten, gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest von drei bis sechs Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methylen, Ethylen, 2,2-Dimethylethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Butylen, Pentylen und dergleichen.
"Alkoxy" bedeutet eine Einheit der Formel -OR, worin R eine Alkyl-Einheit, wie hierin definiert, darstellt. Beispiele für Alkoxy-Einheiten schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und dergleichen.
"Antagonist" bezieht sich auf eine Verbindung, die die Wirkung von einer weiteren Verbindung oder Rezeptorstelle senkt oder verhindert.
"Aryl" bedeutet eine einwertige cyclische, aromatische Kohlenwasserstoff-Einheit, die aus mono-, bi- oder tricyclischem, aromatischem Ring besteht. Die Arylgruppe kann gegebenenfalls wie hierin definiert substituiert sein. Beispiele für Aryl-Einheiten schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Oxydiphenyl, Biphenyl, Methylendiphenyl, Aminodiphenyl, Diphenylsulfidyl, Diphenylsulfonyl, Diphenylisopropylidenyl, Benzodioxanyl, Benzofuranyl, Benzodioxylyl, Benzopyranyl, Benzoxazinyl, Benzoxazinonyl, Benzopiperadinyl, Benzopiperazinyl, Benzopyrrolidinyl, Benzomorpholinyl, Methylendioxyphenyl, Ethylendioxyphenyl und dergleichen, einschließlich teilweise hydrierte Derivate davon.
"Arylalkyl" und "Aralkyl", die untereinander austauschbar verwendet werden können, bedeutet einen Rest -R^aR^b, worin R^a eine Alkylengruppe darstellt und R^b eine wie hierin definierte Arylgruppe darstellt; zum Beispiel Benzyl, Phenylethyl, 3-(3-Chlorphenyl)-2-methylpentyl und dergleichen sind Beispiele für Arylalkyl.
"Cycloalkyl" bedeutet eine einwertige gesättigte, carbocyclische Einheit, die aus mono- oder bicyclischen Ringen besteht. Cycloalkyl kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, worin jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino darstellt, sofern nicht anders speziell ausgewiesen. Beispiele für Cycloalkyl-Einheiten schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen, und einschließlich teilweise ungesättigter Derivate davon.
"Cycloalkylalkyl" bedeutet eine Einheit der Formel -R'-R'', worin R' Alkylen darstellt und R'' wie hierin definiertes Cycloalkyl darstellt.
"Heteroalkyl" bedeutet einen wie hierin definierten Alkylrest, worin ein, zwei oder drei Wasserstoffatome mit einem Substituenten ersetzt wurden, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OR^a, -NR^bR^c und -S(O)_nR^d (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), unter der Bedingung, dass der Bindungspunkt von dem Heteroalkylrest über ein Kohlenstoffatom erfolgt, wobei R^a Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl darstellt; R^b und R^c unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl darstellen; und, wenn n 0 ist, R^d Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl darstellt, und, wenn n 1 oder 2 ist, R^d Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Amino, Acylamino, Monoalkylamino oder Dialkylamino darstellt. Repräsentative Beispiele schließen 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1-Hydroxymethylethyl, 3-Hy droxybutyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 2-Hydroxy-1-methylpropyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylsulfonylethyl, Aminosulfonylmethyl, Aminosulfonylethyl, Aminosulfonylpropyl, Methylaminosulfonylmethyl, Methylaminosulfonylethyl, Methylaminosulfonylpropyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
"Heteroaryl" bedeutet einen monocyclischen oder bicyclischen Rest von 5 bis 12 Ringatomen mit mindestens einem aromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Ringheteroatome, ausgewählt aus N, 0 oder S, enthält, wobei die verbleibenden Ringatome C darstellen, unter der Bedingung, dass der Bindungspunkt von dem Heteroarylrest ein aromatischer Ring sein kann. Der Heteroarylring kann gegebenenfalls wie hierin definiert substituiert sein. Beispiele für Heteroaryl-Einheiten schließen gegebenenfalls substituiertes Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzothiopyranyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzopyranyl, Indolyl, Isoindolyl, Triazolyl, Triazinyl, Chinoxalinyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinolizinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl und dergleichen, einschließlich teilweise hydrierter Derivate davon, ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
Die Begriffe "Halo" und "Halogen", die untereinander austauschbar verwendet werden können, beziehen sich auf einen Substituenten Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
"Halogenalkyl" bedeutet wie hierin definiertes Alkyl, worin ein oder mehrere Wasserstoff(e) mit dem gleichen oder verschiedenen Halogen ersetzt wurden. Beispielhafte Halogenalkyle schließen -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, Perfluoralkyl (zum Beispiel -CF₃) und dergleichen ein.
"Heterocycloamino" bedeutet einen gesättigten Ring, worin mindestens ein Ringatom N, NH oder N-Alkyl darstellt und die verbleibenden Ringatome eine Alkylengruppe bilden.
"Heterocyclyl" bedeutet eine einwertige gesättigte Einheit, die aus einem bis drei Ringen besteht, die ein, zwei oder drei oder vier Heteroatome (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel) einarbeiten. Der Heterocyclylring kann gegebenenfalls, wie hierin definiert, substituiert sein. Beispiele für Heterocyclyl-Einheiten schließen gegebenenfalls substituiertes Piperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Azepinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Chinuclidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Thiadiazolylidinyl, Benzothiazolidinyl, Benzoazolylidinyl, Dihydrofuryl, Tetrahydrofuryl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, Dihydrochinolinyl, Dihydrisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydrisochinolinyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
"Gegebenenfalls substituiert", wenn in Verbindung mit "Aryl", "Phenyl", "Heteroaryl" oder "Heterocyclyl" verwendet, bedeutet ein Aryl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, das gegebenenfalls unabhängig mit einem bis vier Substituenten, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroalkyl, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Mono-Alkylamino, Di-Alkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Heteroalkyl, -COR (worin R Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl darstellt), -(CR'R'')_n-COOR (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellen und R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl darstellt), oder -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellen und R^a und R^b, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl darstellen), substituiert sein kann.
"Abgangsgruppe" bedeutet die Gruppe mit der Bedeutung, die in herkömmlicher Weise damit in der organischen Synthesechemie verbunden ist, d. h. ein Atom oder eine Gruppe, die unter Substitutions-Reaktionsbedingungen ersetzbar ist. Beispiele für Abgangsgruppen schließen Halogen, Alkan- oder Arylensulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Thiomethyl, Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy und Thienyloxy, Dihalogenphosphinoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Isopropyloxy, Acyloxy und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
"Modulator" bedeutet ein Molekül, das mit einem Ziel in Wechselwirkung tritt. Die Wechselwirkungen schließen wie hierin definierten Agonist, Antagonist und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
"Optional" oder "gegebenenfalls" bedeutet, dass das anschließend beschriebene Ereignis oder der Umstand stattfinden kann, jedoch nicht braucht, und dass die Beschreibung Fälle einschließt, wo das Ereignis oder der Umstand stattfindet, und Fälle, wo es dies nicht tut.
"Erkrankungszustand" bedeutet eine beliebige Erkrankung, einen beliebigen Zustand, ein beliebiges Symptom oder eine beliebige Indikation.
"Inertes organisches Lösungsmittel" oder "inertes Lösungsmittel" bedeutet, dass das Lösungsmittel unter den Bedingungen der Reaktion, die in Verbindung damit beschrieben wurden, inert ist, einschließlich zum Beispiel Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid oder Dichlormethan, Dichlorethan, Diethylether, Essigsäureethylester, Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert-Butanol, Dioxan, Pyridin und dergleichen. Sofern nicht das Gegenteil ausgewiesen ist, sind die in den Reaktionen der vorliegenden Erfindung verwendeten Lösungsmittel inerte Lösungsmittel.
"Pharmazeutisch verträglich" bedeutet, dass, was beim Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung nützlich ist, das im Allgemeinen sicher, nichttoxisch, und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist, und schließt ein, dass es für Veterinär- sowie Human-pharmazeutische Verwendung annehmbar ist.
"Pharmazeutisch verträgliche Salze" einer Verbindung bedeutet Salze, die pharmazeutisch verträglich sind, wie hierin definiert, und die die gewünschte pharmakologische Wirksamkeit der Stamm-Verbindung besitzen. Solche Salze schließen ein: Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder gebildet mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Kamphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutamidsäure, Glycolsäure, Hydroxynaphthoesäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trimethylessigsäure und dergleichen; oder Salze, gebildet, wenn das saure Proton, das in der Stamm-Verbindung vorliegt, entweder durch ein Metallion, zum Beispiel ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion, ersetzt ist; oder mit einer organischen oder anorganischen Base koordiniert. Verträgliche organische Basen schließen Diethanolamin, Ethanolamin, N-Methylglucamin, Triethanolamin, Tromethamin und dergleichen ein. Verträgliche anorganische Basen schließen Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid ein.
Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Salze sind die Salze, die aus Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Natrium, Kalium, Calcium, Zink und Magnesium gebildet werden.
Es sollte selbstverständlich sein, dass alle Hinweise auf pharmazeutisch verträgliche Salze Lösungsmitteladditionsformen (Solvate) oder Kristallformen (Polymorphe), wie hierin definiert, von dem gleichen Säureadditionssalz einschließen.
Die Begriffe "Pro-drug" und "Prodrug", die hierin untereinander austauschbar verwendet werden können, beziehen sich auf jede Verbindung, die einen aktiven Stammarzneistoff gemäß Formel I in vivo freisetzen, wenn solcher Arzneistoff an einen Säuger verabreicht wird. Prodrugs von einer Verbindung der Formel I werden durch Modifizieren von einer oder mehreren funktionellen Gruppe(n), die in der Verbindung der Formel I vorliegt/vorliegen, auf eine derartige Weise hergestellt, dass die Modifikation(en) in vivo gespalten werden kann/können, um die Stamm-Verbindung freizusetzen. Prodrugs schließen Verbindungen der Formel I ein, worin eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe in einer Verbindung der Formel I an jede Gruppe gebunden ist, die in vivo gespalten werden kann, um die freie Hydroxyl-, Amino- bzw. Sulfhydrylgruppe zu regenerieren. Beispiele für Prodrugs schließen Ester (zum Beispiel Acetat-, Formiat- und Benzoat-Derivate), Carbamate (zum Beispiel N,N-Dimethylaminocarbonyl) von Hydroxy-funktionellen Gruppen, in Verbindungen der Formel I, N-Acyl-Derivate (zum Beispiel N-Acetyl), N-Mannich-Basen, Schiff'sche Basen und Enaminone von funktionellen Aminogruppen, Oxime, Acetale, Ketale und Enolester von funktionellen Keton- und Aldehydgruppen, in Verbindungen der Formel I und dergleichen, siehe Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" Seiten 1–92, Elsevier, New York-Oxford (1985), und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
"Schutzgruppe" oder "schützende Gruppe" bedeutet die Gruppe, die selektiv eine reaktive Stelle in einer multifunktionellen Verbindung blockiert, sodass eine chemische Reaktion selektiv an einer anderen ungeschützten Reaktionsstelle, in der Bedeutung, die in herkömmlicher Weise mit der Synthesechemie verbunden ist, ausgeführt werden kann. Bestimmte Verfahren dieser Erfindung basieren auf den Schutzgruppen, um reaktive Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome, die in den Recktanten vorliegen, zu blockieren. Zum Beispiel werden die Begriffe "Amino-schützende Gruppe" und "Stickstoff-schützende Gruppe" hierin untereinander austauschbar verwendet, und beziehen sich auf jene organischen Gruppen, die beabsichtigt sind, das Stickstoffatom gegen unerwünschte Reaktionen während der Syntheseverfahren zu schützen. Beispielhafte Stickstoffschutzgruppen schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Trifluoracetyl, Acetamido, Benzyl (Bn), Benzyloxycarbonyl (Carbobenzyloxy, CBZ), p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl (BOC) und dergleichen. Der Fachmann wird wissen, wie eine Gruppe zur Leichtigkeit der Entfernung und für die Fähigkeit, den nachstehenden Reaktionen zu widerstehen, auszuwählen ist.
"Solvate" bedeutet Lösungsmitteladditionsformen, die entweder stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische Mengen an Lösungsmittel enthalten. Einige Verbindungen haben eine Tendenz, ein festes Molverhältnis von Lösungsmittelmolekülen in dem kristallinen festen Zustand zu haben, wobei sich ein Solvat bildet. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, ist das gebildete Solvat ein Hydrat, wenn das Lösungsmittel Alkohol darstellt, ist das gebildete Solvat ein Alkoholat. Hydrate werden durch die Kombination von einem oder mehreren Molekülen Wasser mit einer der Substanzen gebildet, wobei das Wasser seinen Molekülzustand als H₂O beibehält, wobei eine solche Kombination in der Lage ist, eines oder mehrere Hydrate zu bilden.
"Person" bedeutet Säuger und Nichtsäuger. Säuger bedeutet ein beliebiges Mitglied der Säugerklasse, einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, Menschen; Nicht-Human-Primate, wie Schimpansen und andere Menschenaffen und Affenspezies; Farmtiere, wie Rinder, Pferde, Schafe, Ziegen und Schwein; Haustiere, wie Kaninchen, Hunde und Katzen; Labortiere, einschließlich Nager, wie Ratten, Mäuse und Meerschweinchen; und dergleichen. Beispiele für Nichtsäuger schließen Vögel und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Der Begriff "Person" bedeutet kein besonderes Alter oder Geschlecht.
"Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung, die, wenn an eine Person zum Behandeln eines Krankheitszustands verabreicht wird, ausreichend ist, um solche Behandlung für den Krankheitszustand zu bewirken. Die "therapeutisch wirksame Menge" wird, in Abhängigkeit von der Verbindung, vom zu behandelnden Krankheitszustand, der Schwere oder der behandelten Krankheit, dem Alter und relativer Gesundheit der Person, dem Weg und der Form der Verabreichung, der Einschätzung des behandelnden Arztes oder Tierarztes und anderer Faktoren, variieren.
Die Begriffe "jene, vorstehend definierten" und "jene, definiert hierin", falls sich auf eine Variable beziehend, beinhaltet durch den Hinweis die breite Definition der Variable sowie bevorzugte, bevorzugtere und besonders bevorzugte Definitionen, falls überhaupt.
"Behandeln" oder "Behandlung" eines Krankheitszustands schließt ein:

(i) Verhindern, Vorbeugen bzw. Prävention des Krankheitszustands, d. h. Veranlassen, dass sich die klinischen Symptome des Krankheitszustands in einer Person nicht entwickeln, die dem Krankheitszustand ausgesetzt oder vordisponiert sein kann, aber dennoch nicht die Symptome des Krankheitszustands erfährt oder anzeigt.
(ii) Hemmen des Krankheitszustands, d. h. Anhalten der Entwicklung des Krankheitszustands oder seiner klinischen Symptome, oder
(iii) Lindern des Krankheitszustands, d. h. Verursachen von temporärer oder dauerhafter Regression des Krankheitszustands oder seiner klinischen Symptome.

Die Begriffe "Behandeln", "In-Kontakt-Bringen" und "Reagieren", wenn sich auf eine chemische Reaktion bezogen wird, bedeuten Zusetzen oder Vermischen von zwei oder mehreren Reagenzien, unter geeigneten Bedingungen, um das angezeigte und/oder das erwünschte Produkt herzustellen. Es sollte selbstverständlich sein, dass die Reaktion, die das angezeigte und/oder das erwünschte Produkt herstellt, sich nicht notwendigerweise direkt aus der Kombination von zwei Reagenzien ergeben kann, die anfänglich zugegeben wurden, d. h. es können ein oder mehrere Zwischenprodukte vorliegen, die in dem Gemisch hergestellt werden, das letztendlich zu der Bildung des angezeigten und/oder des erwünschten Produkts führt.
Im Allgemeinen basiert die in dieser Anmeldung verwendete Nomenklatur auf AUTONOM v.4.0, einem vom Beilstein-Institut computerisierten System für die Erzeugung von systematischer IUPAC-Nomenklatur. Zur Erleichterung wird die IUPAC-Bezifferung der Positionen der repräsentativen Benzoxazinon-Verbindungen, die hierin beschrieben werden, durch die Formel gezeigt:
Die Erfindung stellt Verbindungen der allgemeinen Formel bereit:
und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Prodrugs davon,
worin:
Y C oder S darstellt; vorzugsweise stellt Y C dar;
m 1 ist, wenn Y = C, und m 2 ist, wenn Y = S;
n 1 oder 2 ist; vorzugsweise n 1 ist;
p 0 bis 3 ist; vorzugsweise p 1 ist;
q 1 bis 3 ist; vorzugsweise q 2 ist;
Z -(CR^aR^b)_r- oder -SO₂- darstellt, worin jeder von R^a und R^b unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt; vorzugsweise Z -(CR^aR^b)_r- darstellt und vorzugsweise stellen R^a und R^b Wasserstoff dar;
r von 0 bis 2 ist; vorzugsweise r 2 ist;
X CH oder N darstellt; vorzugsweise X N darstellt;
jedes R¹ unabhängig Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, Cyano, -S(O)_sR^c, -C(=O)-NR^cR^d, -SO₂-NR^cR^d, -N(R^c)-C(=O)-R^d oder -C(=O)R^c darstellt, worin jeder von R^c und R^d unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt; vorzugsweise jedes R¹ unabhängig Halogen, Alkyl oder Alkoxy darstellt;
s 0 bis 2 ist;
R² Aryl oder Heteroaryl darstellt; vorzugsweise stellt R² Aryl dar, und bevorzugter gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl, wie 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl, 4-Halogenphenyl, Naphthylen-2-yl oder 4-Cyanophenyl;
jeder von R³ und R⁴ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt, oder R³ und R⁴, zusammen mit ihrem gemeinsam genutzten Kohlenstoff, einen Cycloalkylring von, 3 bis 6 Gliedern bilden können; und
jeder von R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt, oder einer von R⁵ und R⁶, zusammen mit einem von R⁷, R⁸ und R⁹, zusammen mit Atomen dazwischen, einen Ring von 5 bis 7 Gliedern bilden kann;
vorzugsweise stellen R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ Wasserstoff dar.
In Ausführungsformen, worin jeder bzw. irgendeiner von R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^a, R^b Alkyl darstellt, sind sie vorzugsweise Niederalkyl, wie (C₁-C₆)-Alkyl und bevorzugter (C₁-C₄)-Alkyl.
Es wird verständlich, dass der Umfang dieser Erfindung nicht nur die verschiedenen Isomeren umfasst, die vorliegen können, sondern auch die verschiedenen Isomerengemische, die gebildet werden können. Weiterhin umfasst der Umfang der vorliegenden Erfindung auch Solvate und Salze von Verbindungen der Formel I.
In bestimmten Ausführungsformen stellt Z -(CR^aR^b)_r- dar, X stellt N dar und q ist 2. R² kann in solchen Ausführungsformen zum Beispiel 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl, 4-Halogenphenyl, Naphthylen-2-yl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Aminophenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Harnstoffphenyl oder 3-Methylsulfonylamino-phenyl umfassen. X kann in vielen Ausführungsformen bei Position 8 des Benzoxazinonringsystems lokalisiert sein. In weiteren Ausführungsformen kann X an der 6-Position des Benzoxazinonringsystems lokalisiert sein.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung können Verbindungen der Formel I von der Formel Ia sein:
worin Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n und p wie hierin definiert sind.
In bestimmten Ausführungsformen können Verbindungen der Formel I von Formel Ib sein:
worin Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n, r und p wie hierin definiert sind.
In einigen gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen können die Verbindungen der Formel I von Formel Ia1 sein:
worin R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^a, R^b, n, r und p wie hierin definiert sind, und worin:
t 0 bis 4 ist; vorzugsweise ist t 1; und
jedes R¹⁰ unabhängig Halogen, Alkyl, Alkoxy, Carbamyl, Alkylsulfonamido oder Cyano darstellt; vorzugsweise stellt R10 Halogen oder Alkoxy dar.
In noch weiteren Ausführungsformen können die vorliegenden Verbindungen die Formel Ib1 aufweisen:
worin R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^e, R⁸, R⁹, R^a, R^b, n, r, p und t wie hierin definiert sind.
In speziellen Ausführungsformen der Formel Ib1 kann R¹ Halogen, Methyl oder Methoxy sein, R³ und R⁴ können jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl darstellen, oder, zusammen mit ihrem gemeinsam genutzten Kohlenstoff, eine Cyclobutylgruppe bilden, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ können unabhängig Wasserstoff oder Methyl sein, R^a und R^b können jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sein, und jedes R¹⁰ kann Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Harnstoff, Methoxy oder Methansulfonylamino sein.
Repräsentative Verbindungen gemäß der Erfindung werden in Tabelle 1 gezeigt. Die Schmelzpunkt-Daten in Tabelle 1 sind für die Hydrochloridsalze der gezeigten Verbindungen, sofern nicht anders ausgewiesen. TABELLE 1
Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Ein noch weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren zum Behandeln eines Krankheitszustands des Zentralen Nervensystems (ZNS) bei einer Person, umfassend Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an die Person, bereit. Der Krankheitszustand kann zum Beispiel Psychosen, Schizophrenie, manische Depressionen, neurologische Störungen, Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsmangelstörungen, Parkinson-Krankheit, amyotrophe laterale Sklerose, Alzheimer-Krankheit oder Huntington-Krankheit umfassen.
Ein noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zum Behandeln einer Störung des Gastrointestinaltrakts einer Person bereit, umfassend Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an die Person.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I bereit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Vielzahl von Verfahren, die in den nachstehend gezeigten und beschriebenen, erläuternden Synthese-Reaktionsschemata angeführt sind, hergestellt werden.
Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien, die beim Herstellen dieser Verbindungen verwendet werden, sind im Allgemeinen entweder von kommerziellen Herstellern, wie Aldrich Chemical Co., erhältlich oder werden durch Verfahren hergestellt, die dem Fachmann bekannt sind, gemäß Verfahren, die in der Literatur angeführt sind, wie Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Bände 1–5, und die Ergänzungswerke; und Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1–40.
Die nachstehenden Synthese-Reaktionsschemata sind nur für einige Verfahren erläuternd, durch die die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisiert werden können, und verschiedene Modifizierungen von diesen Synthese-Reaktionsschemata können ausgeführt werden und werden dem Fachmann mit Bezug auf die in dieser Anmeldung enthaltenen Offenbarung vorgeschlagen.
Die Ausgangsmaterialien und die Zwischenprodukte der Synthese-Reaktionsschemata können, falls erwünscht, unter Verwendung herkömmlicher Techniken isoliert und gereinigt werden, einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen. Solche Materialien können unter Verwendung herkömmlicher Mittel, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektral-Daten, charakterisiert werden.
Sofern nicht das Gegenteil ausgewiesen ist, werden die hierin beschriebenen Reaktionen vorzugsweise unter einer Inertatmosphäre bei Atmosphärendruck, bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von etwa –78°C bis etwa 150°C, bevorzugter von etwa 0°C bis etwa 125°C, und besonders bevorzugt und geeigneterweise bei etwa Raum- (oder Umgebungs-)-Temperatur, zum Beispiel bei etwa 20°C, durchgeführt.
Nachstehendes Schema A erläutert das Syntheseverfahren, das zum Herstellen der speziellen Verbindungen der Formel I verwendbar ist, worin jedes A unabhängig Halogen oder eine andere Abgangsgruppe (wie Triflat) ist, und bei jedem Vorkommen gleich oder verschieden sein kann, und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^a, R^b, n, p, q, r und t sind wie hierin definiert.
SCHEMA A
In Schritt 1 von Schema A wird ein ortho-Nitrophenol a zu dem entsprechenden Anilin oder Aminophenol b reduziert. Diese Reduktion kann unter relativ milden, wässrigen Bedingungen unter Verwendung von Natriumdithionit oder dergleichen mildem Reduktionsmittel ausgeführt werden.
Eine Cyclisierung wird dann in Schritt 2 ausgeführt, um die Benzoxazinon-Verbindung d aus dem Aminophenol b, das in Schritt 1 erzeugt wurde, bereitzustellen. Wenn n 1 ist, ist zum Beispiel das Benzoxazinon d ein 2H-1,4-Benzoxazin-3(4H)-on, und worin n 2 ist, ist die Verbindung d ein 2,3-Dihydro-1,5-benzoxazepin-4(5H)-on. Die Cyclisierung kann durch Reaktion von dem Aminophenol b mit einem 2-Halogensäurehalogenid c, wie Chloracetylchlorid (um n = 1 und R³, R⁴ als Wasserstoff bereitzustellen), 2-Chlorpropionylchlorid (das n = 1, R³ als Methyl und R⁴ als Wasserstoff bereitstellt), 3-Chlorpropionylchlorid (unter Bereitstellen von n = 2 und R³, R⁴ als Wasserstoff), 2-Chlorisobutyrylchlorid (unter Bereitstellen von n = 1, R³ als Isopropyl und R⁴ als Wasserstoff), 2-Chlor-2-methylpropionylchlorid (unter Bereitstellen von n = 1 und R³ und R⁴ als Methyl), und so weiter, erreicht werden. Die Bildung von Benzoxazinonen kann auf diese Weise unter relativ milden polaren Bedingungen, in Gegenwart einer milden Base, wie von Combs et al.; J. Med. Chem.; 33; 380–386, 1990, beschrieben, erreicht werden. Die Cyclisierung kann auch durch Umsetzen von b mit einem 2-Hydroxyester, unter Mitsunobu-Reaktionsbedingungen, wie von Van Hes et al. in WO 01/14330 beschrieben, erreicht werden.
In Schritt 3 wird eine N-Alkylierung von der Benzoxazinon-Verbindung d durch Behandlung von Verbindung d von Schritt 2 mit einer starken Base, unter trockenen, polaren, aprotischen Bedingungen, und Reaktion mit einer α-Halogenalkylaryl-Verbindung e, um die N-Arylalkylbenzoxazinon-Verbindung f bereitzustellen, ausgeführt. Die Halogenalkylaryl-Verbindung e kann zum Beispiel Benzylhalogenid umfassen (um r = 1 und R^a und R^b als Wasserstoff bereitzustellen), 3-Halogen-3-phenylpropan (unter Bereitstellen von r = 2 und R^a, R^b als Wasserstoff), α-Methylbenzylhalogenid (unter Bereitstellen von r = 1, R^a als Wasserstoff und R^b als Methyl), oder anderen α-Halogenalkylphenylhalogeniden, gemäß der erwünschten R^a- und R^b-Substituentenkonfiguration, umfassen.
Die Alkylierung von Schritt 3 kann auch unter Verwendung von α-Halogenalkylnaphthyl-Verbindungen, α-Halogenalkylbiphenyl-Verbindungen oder anderen α-Halogenalkylaryl-Verbindungen ausgeführt werden. In anderen Ausführungsformen kann Schritt 3 unter Verwendung von α-Halogenalkylheteroaryl-Verbindungen, wie α-Halogenalkylpyridine, α-Halogenalkylthiophene, α-Halogenalkylmethylendioxyphenyl-Verbindungen, α-Halogenalkylethylendioxyphenyl-Verbindungen und dergleichen ausgeführt werden. In dem Fall von α-Halogenalkylheteroaryl-Verbindungen können geeignete Schutzgruppenstrategien angewendet werden, um unerwünschte Heteroatomalkylierung während dieses Schritts zu vermeiden. In bestimmten Ausführungsformen kann die Alkylierung von Schritt 3 durch eine Aryl- oder Heteroaryl-Sulfonylierung, worin ein geeignetes Arylsulfonylhalogenid oder Hete roarylsulfonylhalogenid mit dem Ringstickstoff von der Benzoxazinon-Verbindung d umgesetzt wird, ersetzt werden.
Eine Aminierungsreaktion wird dann in Schritt 4 ausgeführt, worin die N-Arylalkyl-benzoxazinon-Verbindung e mit einem Stickstoff-enthaltenden Heterocyclus f in Gegenwart eines Palladiumkatalysators umgesetzt wird, um die Abgangsgruppe Amit einer Heterocyclylgruppe zu ersetzen, und liefert die Heterocyclyl-N-arylalkyl-benzoxazinon-Verbindung Ie. In vielen Ausführungsformen ist q 1, sodass die Heterocyclus-Verbindung f eine Piperazin-Verbindung der Formel h ist:
und sodass die Heterocyclyl N-arylalkyl-benzoxazinon-Verbindung der Formel Id von der Formel Ie ist:
die vorstehend erörtert ist. Verschiedene Alkylsubstituierte Piperazin-Verbindungen sind kommerziell erhältlich oder leicht gemäß bekannten Verfahren zugänglich und können in diesem Schritt verwendet werden. Die Aminierung von Schritt 4 kann an sowohl den 8- als auch 6-Positionen unter ähnlichen Reaktionsbedingungen bewirkt werden.
In Fällen, wo R⁹ Wasserstoff darstellt, können BOC-Schutz- oder andere geeignete Schutzstrategien verwendet werden, um den entsprechenden Ringstickstoff von Verbindung f zu schützen. Wenn eine BOC-Schutzgruppe vorliegt, kann Schutzgruppenentfernung in diesem Schritt durch Behandlung der Hetero cyclyl-N-arylalkyl-benzoxazinon-Verbindung Id mit einer milden Säure-Lösung ausgeführt werden.
Viele Variationen von dem vorstehenden Verfahren können von dem Fachmann selbst nach einer Durchsicht von dieser Offenbarung vorgeschlagen werden. In einigen Fällen kann Aminierung vor der N-Alkylierung bei der 1-Position ausgeführt werden. Die Anzahl, Funktionalität und/oder der Ort der Substituentengruppen R¹ kann ausgewählt sein, um Teilpositionen zu aktivieren (d. h. beliebige von Positionen 5 bis 8) von dem Benzoxazinonring, und erleichtern somit die Aminierung bei ausgewählten Positionen, wie gewünscht für spezielle Ausführungsformen der vorliegenden Verbindungen.
Spezieller werden Einzelheiten zum Herstellen von Verbindungen der Formel I nachstehend in dem Abschnitt Beispiele beschrieben.
Die Verbindungen der Erfindung haben selektive Affinität für 5-HT-Rezeptoren, einschließlich 5-HT6, und als solche wird von ihnen erwartet, dass sie bei der Behandlung von bestimmten ZNS-Störungen, wie Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Angstzustand, Depression, manische Depression, Psychose, Epilepsie, obsessive kompulsive Störungen, Stimmungsstörungen, Migräne, Alzheimer-Krankheit (Erhöhung der Gedächtnisleistung), Schlafstörungen, Essstörungen, wie Anorexia, Bulimie und Fettsucht, Panikattacken, Akathisia, Aufmerksamkeitsmangel-Hyperaktivitätsstörung (ADHD), Aufmerksamkeitsmangelstörung (ADD), Abbruch von Drogen-Missbrauch, wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepine, Schizophrenie, und auch Störungen, die mit Wirbelsäulentrauma und/oder Kopfschädigung, wie Hydrocephalus, verbunden sind, nützlich sind. Von solchen Verbindungen wird auch erwartet, dass sie bei der Behandlung von bestimmten GI-(Gastrointestinal)-Störungen, wie funktionelle Darmstörung und reizbares Darmsyndrom, verwendbar sind.
Die Pharmakologie der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch auf dem Fachgebiet anerkannte Verfahren bestimmt. Die In-vitro-Technik zum Bestimmen der Affinitäten von Test- Verbindungen an dem 5-HT6-Rezeptor in den Radioliganden-Bindungs- und funktionellen Assays werden in Beispiel 4 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung schließt pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend mindestens eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, oder ein einzelnes Isomer, racemisches oder nicht-racemisches Gemisch von Isomeren, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen, ein.
Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer therapeutisch wirksamen Menge durch beliebige der akzeptierten Verabreichungsarten für Mittel, die ähnlichen Zwecken dienen, verabreicht. Geeignete Dosierungsbereiche sind typischerweise 1–500 mg täglich, vorzugsweise 1–100 mg täglich und besonders bevorzugt 1–30 mg täglich, in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, wie der Schwere der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und der relativen Gesundheit der Person, der Stärke der anzuwendenden Verbindung, dem Weg und der Form der Verabreichung, der Indikation, gegen die die Verabreichung gerichtet ist und den Bevorzugungen und der Erfahrung des einbezogenen Arztes. Der Durchschnittsfachmann beim Behandeln solcher Krankheiten wird in der Lage sein, ohne unnötige Versuchsführung, und basierend auf eigenem Wissen und der Offenbarung dieser Anmeldung, eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung für eine gegebene Krankheit einzuschätzen.
Im Allgemeinen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als pharmazeutische Formulierungen verabreicht, einschließlich jene, die zur oralen (einschließlich buccal und sub-lingual), rektalen, nasalen, örtlichen, pulmonaren, vaginalen oder parenteralen (einschließlich intramuskulär, intraarterial, intrathekal, subkutan und intravenös) Verabreichung geeignet sind, oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist. Die bevorzugte Verabreichungsart ist im Allgemeinen oral, unter Verwendung eines herkömmlichen täglichen Dosierungsregimes, das gemäß dem Befallsgrad eingestellt werden kann.
Eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann zusammen mit einem oder mehreren herkömmlichen Hilfsmitteln, Trägern oder Verdünnungsmitteln in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen gebracht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Verhältnissen, mit oder ohne zusätzliche Wirkstoffe oder Prinzipien, umfassen, und die Einheitsdosierungsformen können eine beliebige geeignete wirksame Menge des Wirkbestandteils in Übereinstimmung mit dem beabsichtigten, anzuwendenden täglichen Dosierungsbereich enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, Halbfeststoffe, Pulver, Formulierungen zur hinhaltenden Freisetzung, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, oder gefüllte Kapseln zur oralen Verwendung; oder in Form von Suppositorien für die rektale oder vaginale Verabreichung; oder in der Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen Verwendung, angewendet werden. Formulierungen, die etwa ein (1) Milligramm Wirkbestandteil enthalten, oder breiter etwa 0,01 bis etwa einhundert (100) Milligramm, pro Tablette, sind folglich geeignete, repräsentative Einheitsdosierungsformen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer breiten Vielzahl von oralen Verabreichungsdosierungsformen formuliert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen können eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon als Wirkstoffkomponente umfassen. Die pharmazeutisch verträglichen Träger können entweder fest oder flüssig sein. Feststoffformzubereitungen schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Säckchen, Suppositorien und dispergierbare Gra nulate ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, suspendierende Mittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettenzerfallsmittel oder als ein Einkapselungsmaterial wirken. In Pulvern ist der Träger im Allgemeinen ein fein verteilter Feststoff, der ein Gemisch von der fein verteilten Wirkstoffkomponente darstellt. In Tabletten wird die Wirkstoffkomponente im Allgemeinen mit dem Träger, mit der notwendigen Bindungskapazität in geeigneten Verhältnissen und in der gewünschten Form und Größe verdichtet, vermischt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa (1) bis etwa siebzig (70) Prozent des Wirkstoffs. Geeignete Träger schließen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Der Begriff "Zubereitung" ist beabsichtigt, die Formulierung des Wirkstoffs mit Einkapselungsmaterial als Träger einzuschließen, unter Bereitstellen einer Kapsel, worin die Wirkstoffkomponente, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, der in Verbindung damit vorliegt. In ähnlicher Weise sind Säckchen und Pastillen eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Säckchen und Pastillen können als feste Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, vorliegen.
Andere Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, schließen Zubereitungen in flüssiger Form, einschließlich Emulsionen, Sirupe, Elixiere, wässrige Lösungen, wässrige Suspensionen, oder Zubereitungen in fester Form ein, die beabsichtigt sind, kurz vor der Verwendung für Zubereitungen in flüssiger Form umgewandelt zu werden. Emulsionen können in Lösungen, zum Beispiel in wässrigen Propylenglycol-Lösungen zubereitet sein, oder können emulgierende Mittel, wie zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Acacia, enthalten. Wässrige Lösungen können durch Auflösen der Wirkstoffkomponente in Was ser und Zusetzen von geeigneten Färbemitteln, Geschmacksmitteln, Stabilisatoren und Verdickungsmitteln zubereitet werden. Wässrige Suspensionen können durch Dispergieren der fein verteilten Wirkstoffkomponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, und anderen gut bekannten suspendierenden Mitteln, zubereitet werden. Zubereitungen in fester Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein, und können, zusätzlich zu der Wirkstoffkomponente, Färbemittel, Geschmacksmittel, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispersantien, Verdickungsmittel, solubilisierende Mittel und dergleichen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung (zum Beispiel durch Injektion, zum Beispiel Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert sein und können in Einheitsdosierungsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, Infusions- oder in Multidosisbehältern mit kleinem Volumen mit zugesetztem Konservierungsmittel formuliert sein. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen, oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern, zum Beispiel Lösungen in wässrigem Polyethylenglycol, annehmen. Beispiele für ölige oder nichtwässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel, schließen Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle (zum Beispiel Olivenöl), und injizierbare organische Ester (zum Beispiel Ölsäureethylester) ein, und können Formulierungsmittel, wie konservierende, benetzende, emulgierende oder suspendierende, stabilisierende und/oder dispergierende Mittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkbestandteil in Pulverform, erhalten durch aseptische Isolierung von sterilem Feststoff oder durch Lyophilisierung aus Lösung zum Aufbau vor der Anwendung mit einem geeigneten Träger, zum Beispiel steriles, Pyrogenfreies Wasser, vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur örtlichen Verabreichung auf die Epidermis als Salben, Cremes oder Lo tionen, oder als ein transdermales Pflaster, formuliert werden. Salben und Cremes können zum Beispiel mit einer wässrigen oder öligen Grundlage mit dem Zusatz von geeigneten verdickenden und/oder gelierenden Mitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und werden im Allgemeinen auch eines oder mehrere emulgierende Mittel, stabilisierende Mittel, dispergierende Mittel, suspendierende Mittel, verdickende Mittel oder färbende Mittel enthalten. Formulierungen, die zur örtlichen Verabreichung im Mund geeignet sind, schließen Pastillen, umfassend Wirkmittel in einer Geschmacksgrundlage, gewöhnlich Saccharose und Acacia oder Tragacanth; Pastillen, umfassend den Wirkbestandteil in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Acacia; und Mundwäschen, umfassend den Wirkbestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger, ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung als Suppositorien formuliert werden. Ein niedrig schmelzendes Wachs, wie ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, wird zuerst geschmolzen und die Wirkstoffkomponente wird homogen dispergiert, zum Beispiel durch Rühren. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen zweckmäßiger Größe gegossen, abkühlen lassen und verfestigen lassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur vaginalen Verabreichung formuliert werden. Pessarien, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays, die zusätzlich zu dem Wirkbestandteil solche Träger, deren Eignung auf dem Fachgebiet bekannt ist, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur nasalen Verabreichung formuliert werden. Die Lösungen oder Suspensionen werden direkt in den Nasenraum durch zweckmäßige Mittel, zum Beispiel mit einem Tropfer, einer Pipette oder einem Spray, aufgetragen. Die Formulierungen können in einer Einzel- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden. In dem letzteren Fall kann dies von einem Tropfer oder einer Pipette durch den Patienten erreicht werden, dem ein geeignetes vorbestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht wird. In dem Fall eines Sprays kann dies zum Beispiel durch ein Mittel einer dosierenden, zerstäubenden Sprühpumpe erreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Aerosolverabreichung, insbesondere für den Atmungstrakt und einschließlich intranasaler Verabreichung, formuliert werden. Die Verbindung wird im Allgemeinen eine kleine Teilchengröße zum Beispiel in der Größenordnung von fünf (5) Mikrometern oder weniger aufweisen. Eine solche Teilchengröße kann durch Mittel, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, zum Beispiel durch Mikronisierung, erhalten werden. Der Wirkbestandteil wird in einer unter Druck gesetzten Packung mit einem geeigneten Treibmittel, wie einem Chlorfluorkohlenstoff (CFC), zum Beispiel Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, oder Kohlendioxid oder anderem geeigneten Gas, bereitgestellt. Das Aerosol kann in geeigneter Weise auch ein Tensid, wie Lezithin, enthalten. Die Dosierung des Arzneistoffs kann durch ein Messventil gesteuert werden. Alternativ können die Wirkbestandteile in einer Form von einem trockenen Pulver, zum Beispiel ein Pulvergemisch, von der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose, Stärke, Stärke-Derivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP), bereitgestellt werden. Der Pulverträger wird ein Gel in dem Nasenraum bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosisform, zum Beispiel in Kapseln oder Patronen, von zum Beispiel Gelatine- oder Blister-Verpackungen, aus denen das Pulver mit Hilfe eines Inhalators verabreicht werden kann, dargereicht werden.
Falls erwünscht, können Formulierungen mit enterischen Beschichtungen, angepasst zur hinhaltenden oder kontrollierten Freisetzungs-Verabreichung des Wirkbestandteils, hergestellt werden. Zum Beispiel können die erfindungsgemäßen Verbindungen in transdermale oder subkutane Arzneistoff-Abgabevorrichtungen formuliert werden. Diese Abgabesysteme sind vorteilhaft, wenn hinhaltende Freisetzung der Verbindung notwendig ist und wenn die Patientenbefolgung mit einem Behandlungsregime von Bedeutung ist. Verbindungen in transdermalen Abgabesystemen werden häufig an an der Haut anhaftendem festem Träger angebracht. Die Verbindung von Interesse kann auch mit einem Eindringverstarker, zum Beispiel Azon(1-Dodecylazacycloheptan-2-on), kombiniert werden. Systeme zur hinhaltenden Freisetzungs-Abgabe werden subkutan in die subdermale Schicht durch Chirurgie oder Einspritzung eingeschoben. Die subdermalen Implantate kapseln die Verbindung in einer Lipid-löslichen Membran, zum Beispiel Silikonkautschuk, oder einem bioabbaubaren Polymer, zum Beispiel Polymilchsäure, ein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen sind vorzugsweise in Einheits-Dosierungsformen. In solcher Form wird die Zubereitung in Einheitsdosen, die geeignete Mengen der Wirkkomponente enthalten, unterteilt. Die Einheits-Dosierungsform kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Packung einzelne Mengen an Zubereitung, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen, enthält. Auch kann die Einheitsdosierungsform eine Kapsel, Tablette, ein Säckchen oder eine Pastille sein, oder sie kann die geeignete Anzahl von diesen in verpackter Form sein.
Andere geeignete pharmazeutische Träger und deren Formulierungen werden in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, herausgegeben von E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Ausgabe, Easton, Pennsylvania, beschrieben. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten, werden in Beispielen 6–12 beschrieben.
BEISPIELE
Die nachstehenden Zubereitungen und Beispiele werden angegeben, um dem Fachmann die vorliegende Erfindung deutlicher verstehen und ausführen zu lassen. Sie sollten nicht als begrenzend für den Umfang der Erfindung betrachtet werden, sondern nur als erläuternd und repräsentativ dafür.
Beispiel 1
4-Benzyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz
Die in diesem Beispiel beschriebenen Syntheseverfahren wurden gemäß dem in Schema B gezeigten Verfahren, worin R¹ und R¹⁰ wie hierin definiert sind, ausgeführt.
SCHEMA B
Schritt 1:
2-Amino-6-brom-4-fluorphenol
Natriumdithionit (58 g, 335 mMol) wurde in warmer Wasser (300 ml) gelöst und wurde langsam zu einer Lösung von 6-Brom-4-fluor-2-nitrophenol(11,8 g, 50 mMol) in 250 ml Ethanol, erhitzt auf einem Dampfbad, gegeben. Das Reaktionsgemisch änderte sich von tief orange zu hellgelb. Die Suspension wird mit Wasser verdünnt, bis eine klare gelbe Lösung erhalten wurde. Teilaufkonzentrierung an einem Rotationsverdampfer leitete Kristallisation ein. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und Kristalle bildeten sich. Filtration und Trocknen lieferte die Titel-Verbindung als einen weißen Feststoff (5,04 g, 49% Ausbeute). MS 207 (M+H)⁺
Schritt 2:
8-Brom-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Die Reaktion in diesem Beispiel wurde gemäß ähnlichen Verfahren, die in der Literatur berichtet werden, ausgeführt. Siehe zum Beispiel Combs, Donald W.; Rampulla, Marianne S.; Bell, Stanley C.; Klaubert, Dieter H.; Tobia, Alfonso J.; et al.; J. Med. Chem.; 33; 1990; 380–386.
Eine gesättigte Lösung von NaHCO₃ in Wasser (20 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-6-brom-4-methoxyphenol (9,8 g, 45 mMol) in 300 ml 2-Butanon gegeben. Chloracetylchlorid (6,1 g, 54 mMol) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wurde unter Rühren für 2 Stunden auf Rückfluss gebracht. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurden Wasser und Essigsäureethylester zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt und über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, aufkonzentriert, um einen hellbraunen Feststoff zu ergeben. Umkristallisation aus EtOAc ergab 2,2 g der Titel-Verbindung als hellrote Feststoffe. Die Mutterlauge wurde an Kieselgel, unter Verwendung von EtOAc/Hexan (1:4) chromatographiert, um weitere 2,6 g hellrote Feststoffe zu ergeben.
Fp. = 236,1 – 237,5°C.
Die nachstehenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt:
8-Brom-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, Fp. = 243,5 – 244,9°C
8-Brom-6-fluor-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, MS 247 (M+H)
Schritt 3:
4-Benzyl-8-brom-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Zu einer Lösung von 8-Brom-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (343 mg, 1,5 mMol) in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde Natriumhydrid (120 mg einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 3,0 mMol) portionsweise bei 0°C gegeben. Die Lösung wurde mit einem Magnetrührer bei 0°C für 20 Minuten gerührt, wobei zu der Zeit die anfängliche Gasentwicklung endete. Benzylbromid (0,22 ml, 1,8 mMol) wurde in einer Portion zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (50 ml) und Essigsäureethylester (50 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (2 × 25 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser (2 × 25 ml) und Salz-Lösung (2 × 25 ml) gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Fraktion im Vakuum aufkonzentriert, der sich ergebende braune Rückstand wurde durch Flashchromatographie (5%–15% Essigsäureethylester/Hexan in 30 Minuten) gereinigt, um 402 mg 4-Benzyl-8-brom-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on als einen gelben Feststoff (84%) zu ergeben. MS: 318 (M+H)⁺.
Die nachstehenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt, ausgehend von geeignetem Brombenzo[1,4]oxazinon und verschiedenen Arylalkylbromiden und Arylalkylchloriden, die entweder kommerziell erhältlich oder in der Literatur bekannt sind:
4-Benzyl-8-brom-6methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, MS (M+H)⁺: 334,0.
4-Benzyl-8-brom-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, MS (M+H)⁺: 350,0.
8-Brom-4-(2-fluor-benzyl)-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, MS (M+H)⁺: 367,9.
8-Brom-4-(2-chlor-benzyl)-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 3,66 (s, 3 H), 4,79 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,29 (d, 1H, J = 2,83 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 2,83 Hz), 7,00 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,42 (m, 1H).
8-Brom-4-(3-chlor-benzyl)-6-methoxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, MS (M+H)⁺: 382,9
4-Benzyl-8-brom-6-fluor-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, MS (M+H)⁺: 335,0
8-Brom-4-(2-fluor-benzyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, MS (M+H)⁺: 338,1
8-Brom-4-(4-fluor-benzyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, MS (M+H)⁺: 334,9
8-Brom-4-(4-chlor-benzyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, MS (M+H)⁺: 354,0
8-Brom-6-fluor-4-(4-fluor-benzyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, MS (M+H)⁺: 352,9
8-Brom-6-fluor-4-(2-fluor-benzyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 4,79 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,63 (dd, 1H, J = 2,64 Hz, 9,42 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 2,83 Hz, 7,73 Hz), 7,10 (m, 3H), 7,28 (m, 1H).
8-Brom-6-fluor-4-(2-chlor-benzyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, MS (M+H)⁺: 371,0
8-Brom-6-fluor-4-(4-chlor-benzyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, MS (M+H)⁺: 370,9
8-Brom-6-fluor-4-naphthalin-2-ylmethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on, MS(M+H)⁺: 384,9
Schritt 4:
4-Benzyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo 1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz
Eine Lösung von 4-Benzyl-8-brom-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on (402 mg, 1,26 mMol) und 1-Boc-Piperazin (285 mg, 1,53 mMol) in 3 ml Toluol wurde zu dem Gemisch von Pd₂(dba)₃ (28 mg, 0,03 mMol), BINAP (2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl) (41 mg, 0,066 mMol), NaOt-Bu (175 mg, 1,82 mMol) gegeben. Unter Rühren wurde die Lösung auf 95°C–100°C für 1 Stunde erhitzt und wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celit filtriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser (2 × 15 ml) und Salz-Lösung (1 × 15 ml) gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Fraktion im Vakuum aufkonzentriert und der sich ergebende braune Rückstand wurde durch Flashchromatographie (10%–40% Essigsäureethylester/Hexan in 30 Minuten) gereinigt, um 168 mg der Boc-geschützten Verbindung als einen gelben Feststoff (32%) zu ergeben. 4-(4-Benzyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,168 g, 0,4 mMol) wurde in 4 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde 2 M ethanolische Salzsaure-Lösung (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf 100°C (Dampfbad) für 20 Minuten erhitzt, während dessen sich kristalline Feststoffe bildeten. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen und 0,115 g 4-Benzyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz wird als ein hellgelbes Pulver nach Filtrieren und Trocknen in einem Vakuumofen gesammelt. MS: 324 (M+H)⁺, Fp. = 235,9–236,2°C
Die nachstehenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt, ausgehend von geeignet substituierten Brombenzo[1,4]oxazinonen:
4-Benzyl-6-methyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz, MS: (M+H)⁺338, Fp. = 256,8–263,9°C
4-Benzyl-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz, MS: (M+H)⁺ 354.
4-(2-Fluor-benzyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS: (M+H)⁺ 372, Fp. = 268,1–271,0°C
4-(2-Chlor-benzyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS: (M+H)⁺ 388, Fp. = 286,9–288,9°C
4-(3-Chlor-benzyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS: (M+H)⁺ 388, Fp. = 55,2–58,8°C
4-Benzyl-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz, MS: (M+H)⁺ 342, Fp. = 268,2–268,3°C
4-(2-Fluor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS: (M+H)⁺ 342, Fp. = 236,0–244,5°C
4-(3-Fluor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz, Fp. = 231,7–236,5°C
4-(4-Fluor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS: (M+H)⁺ 342, Fp. = 240,0–242,4°C
4-(4-Chlor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS: (M+H)⁺ 358, Fp. = 250,9–253,8°C
4-(4-Fluor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS: (M+H)⁺ 360, Fp. = > 300°C
4-(2-Fluor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS: (M+H)⁺ 360, Fp. = 282,0–282,9°C
4-(2-Chlor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS: (M+H)⁺ 376, Fp. = > 300°C
4-(4-Chlor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS: (M+H)⁺ 376, Fp. = 271,7–272,4°C
6-Fluor-4-naphthalin-2-ylmethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz,
MS: (M+H)⁺ 392, Fp. = 255,8–256,1°C
4-(3-Methoxy-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-
3-on-Hydrochloridsalz. MS: (M+H)⁺ 354.
4-(3-Nitro-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz. MS: (M+H)⁺ 369.
4-(3-Amino-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz. MS: (M+H)⁺ 339.
3-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-ylmethyl)-benzonitril-Hydrochloridsalz. MS: (M+H)⁺ 349.
4-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-ylmethyl)-benzonitril-Hydrochloridsalz. MS: (M+H)⁺ 349.
N-[3-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-
4-ylmethyl)-phenyl]methansulfonamid-Hydrochloridsalz. MS: (M+H)⁺ 417.
[3-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-ylmethyl)-phenyl]-harnstoff-Hydrochloridsalz. MS: (M+H)⁺ 382.
4-(3-Chlor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz. Fp. = 260,2–263,1°C
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens, jedoch mit 4-Brommethylpyridin in Schritt 3, anstelle von Benzylbromid, wurde 8-Piperazin-1-yl-4-pyridin-4-ylmethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz hergestellt. MS: (M+H)⁺ 325.
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens, jedoch mit 1-Bromethylbenzol in Schritt 3, anstelle von Benzylbromid, wurde 4-(1-Phenyl-ethyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz hergestellt. MS: (M+H)⁺ 338.
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens, jedoch in Schritt 4 unter Ersetzen des Boc-geschützten Piperazins mit Boc-geschütztem 3, 5-Dimethylpiperazin, lieferte 4-Benzyl-8-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz. MS: (M+H)⁺ 352.
In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von Boc-geschütztem 3,3-Dimethylpiperazin in Schritt 4 4-Benzyl-8-(3, 3-dimethyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz bereitgestellt. MS: (M+H)⁺ 352.
In ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung von 2-Amino-6-brom-4-methoxyphenol in Schritt 2, um 6-Brom-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on in Schritt 3 bereitzustellen, wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
4-Benzyl-6-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz. MS: (M+H)⁺ 324.
4-(4-Fluor-benzyl)-6-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz, MS: (M+H)⁺342.
Beispiel 2
4-Benzyl-6-methyl-8-(4methyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Zu einer Lösung von 4-Benzyl-6-methyl-8-piperazin-1-yl-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-on (140 mg, 0,42 mMol) in CH₂Cl₂ (5 ml) aus Beispiel 1 wurde Formaldehyd (37-gewichtsprozentige Lösung in Wasser, 50 μl, 0,67 mMol) und NaBH(OAc)₃ gegeben. Die Lösung wurde mit einem Magnetrührer bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann zwischen CH₂Cl₂ (20 ml) und gesättigter NaHCO₃-Lösung (20 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl₂ (2 × 20 ml) extrahiert. Nach Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Fraktion im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von 4-Benzyl-6methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on als gelben Feststoff. (140 mg, 95%) MS: (M+H)⁺ 352.
In ähnlicher Weise wurde aus 4-Benzyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on 4-Benzyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4Hbenzo[1,q4]oxazin-3-on hergestellt. MS: (M+H)⁺ 338.
Beispiel 3
4-Benzyl-2, 2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Die in diesem Beispiel beschriebenen Syntheseverfahren wurden gemäß dem in Schema C gezeigten Verfahren ausgeführt, worin R¹ und R¹⁰ wie hierin definiert sind.
SCHEMA C
Schritt 1
2-Brom-N-(3-brom-2-hydroxy-phenyl)-2-methyl-propionamid
Pyridin (1,8 ml, 22,3 mMol) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-6-brom-phenol (4,198 g, 22,3 mMol) in trockenem CH2Cl₂ (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde in Eis gekühlt und dann eine Lösung von 2-Brom-2-methyl-propionylbromid (2,8 ml, 22,6 mMol) langsam zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt und wurde in CH₂Cl₂ und Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um rohes 2-Brom-N-(3-brom-2-hydroxy-phenyl)-2-methyl-propionamid zu ergeben, das direkt in Schritt 2 verwendet wurde.
Schritt 2
8-Brom-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Das 2-Brom-N-(3-brom-2-hydroxy-phenyl)-2-methyl-propionamid von Schritt 1 wurde in DMF (200 ml) gelöst und die DMF-Lösung wurde zu K₂CO₃ (6,3 g, 45,58 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 150°C erhitzt, dann gekühlt und in ein Gemisch von Wasser/Essigsäureethylester gegossen. Die organische Fraktion wurde mit Salz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Fraktion im Vakuum aufkonzentriert und der erhaltene braune Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, um 8-Brom-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on als einen weißen Feststoff (84,6%) zu ergeben. MS: (M-H)^– 256.
In ähnlicher Weise wurde 8-Brom-6-fluor-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on hergestellt: MS: (M-H)^– 272.
Schritt 3
4-Benzyl-8-brom-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Die N-Benzylierung von 8-Brom-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on in diesem Schritt wurde unter Verwendung des Verfahrens von Schritt 3 von Beispiel 1, wie vorstehend beschrieben, ausgeführt, um 4-Benzyl-8-brom-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on zu liefern. MS: (M+H) 347.
Schritt 4
4-Benzyl-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Die Aminierung und anschließende Schutzgruppenentfernung von 4-Benzyl-8-brom-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on in diesem Schritt wurde unter Verwendung des Verfahrens von Schritt 4 von Beispiel 1, wie vorstehend beschrieben, ausgeführt, um 4-Benzyl-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz zu ergeben.
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 3 unter Verwendung der geeignet substituierten Benzylbromide wurden ebenfalls die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
4-(4-Fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz. MS: (M+H) 370.
4-(3-Fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz. MS: (M+H) 370.
4-(3-Chlor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz. MS: (M+H) 386.
4-(4-Chlor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz. MS: (M+H) 386.
4-Benzyl-6-fluor-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz. MS: (M+H) 370.
4-(4-Chlor-benzyl)-6-fluor-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz. MS: (M+H) 405.
6-Fluor-4-(3-fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz. MS: (M+H) 389.
6-Fluor-4-(2-fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz. MS: (M+H) 389.
4-(3-Chlor-benzyl)-6-fluor-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz. MS: (M+H) 405.
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens, jedoch unter Ersetzen von 2-Brom-2-methyl-propionylbromid in Schritt 1 mit (R)- und (S)-2-Brom-propionylbromid, ergaben sich die nachstehenden Verbindungen:
(R)-4-Benzyl-2-methyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz. MS: (M+H) 338; und
(S)-4-Benzyl-2-methyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz. MS: (M+H) 338.
In ähnlicher Weise, jedoch durch Ersetzen von 2-Brom-2-methyl-propionylbromid in Schritt 1 mit (1-Brom-cyclobutyl)acetylbromid, wurde 4-Benzyl-2,2-spiro-cyclobutan-8-piperazin-1yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-Hydrochloridsalz hergestellt.
MS: (M+H) 363.
Beispiel 4
1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-1H-benzo[1,3,4]oxathiazin-2,2-dioxid
Die in diesem Beispiel beschriebenen Syntheseverfahren wurden gemäß dem in Schema D gezeigten Verfahren ausgeführt.
SCHEMA D
Schritt 1
4-(2-Benzyloxy-3-nitro-phenyl)-piperazin-1-carbonsäuretert-butylester
Zu einem trockenen Rundkolben wurde 2-Benzyloxy-1-brom-3-nitrobenzol (9,24 g, 30 mMol), Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (6,15 g, 33 mMol), Tris(dibenzylidenaceton)di palladium(0) (1,09 g, 1,2 mMol) und rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (1,86 g, 3 mMol) gegeben. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült, mit Toluol (60 ml) beschickt und für 2,5 Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celit filtriert und das Celit wurde mit 100 ml Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und der erhaltene Rückstand wurde durch Flashchromatographie (30% bis 50% Essigsäureethylester in Hexanen) gereinigt, um 870 mg 4-(2-Benzyloxy-3-nitro-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein rotes Öl (9%) bereitzustellen. (M+H)⁺ = 324.
Schritt 2
4-(3-Amino-2-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu einem Kolben, der 10 mg Platin, verteilt auf Aktivkohle (5%), enthält, wurde 4-(2-Benzyloxy-3-nitro-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (680 mg, 1,65 mMol) und Ethanol (5 ml) gegeben. Das System wurde mit Wasserstoff durch abwechselndes Anlegen von Vakuum und Wasserstoffgas gespült. Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann durch Celit filtriert. Das Celit wurde mit 45 ml Essigsäureethylester gespült, und die organischen Lösungen wurden vereinigt und im Vakuum aufkonzentriert, um 280 mg 4-(3-Amino-2-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als einen braunen Schaum (58%) zu ergeben. (M+H)⁺ = 294.
Schritt 3
4-(3-Chlormethansulfonylamino-2-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
In einem trockenen Rundkolben wurde 4-(3-Amino-2-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (293 mg, 1 mMol) in trockenem THF (3 ml) unter Stickstoff gelöst. Unter Rühren wurde Chlormethansulfonylchlorid (149 mg, 1 mMol) tropfenweise innerhalb 10 Minuten zugegeben und die Lösung wurde 30 Minuten gerührt. Pyridin (0,121 ml, 1,5 mMol) wurde dann tropfenweise innerhalb 5 Minuten zugegeben und die Lösung wurde 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 40 ml Et₂O verdünnt und mit 40 ml 10%iger wässriger HCl, 50 ml Wasser und 50 ml Salz-Lösung gewaschen. Die organische Fraktion wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie (20% bis 40% EtOAc in Hexanen) gereinigt, um 190 mg 4-(3-Chlormethansulfonylamino-2-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein bernsteinfarbenes Öl (45%) zu ergeben. (M-H)^– = 404.
Schritt 4
4-(1-Benzyl-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1-benzo[4,2,1]oxathiazin-5-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu einem Kolben, der 7 ml Methanol enthält, wurde 4-(3-Chlormethansulfonylamino-2-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (190 mg, 0,471 mMol) und Kaliumcarbonat (195 mg, 1,4 mMol) gegeben. Die Suspension wurde zwei Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde zu Benzylbromid (0,083 ml, 0,7 mMol) und Kaliumcarbonat (87 mg, 0,7 mMol) gegeben und die Reaktion wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der erhaltene rohe Feststoff wurde in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit 50 ml Wasser und 50 ml Salz-Lösung gewaschen und der Essigsäureethylester wurde im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung von 57 mg 4-(1-Benzyl-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-benzo[4,2,1]oxathiazin-5-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein hellrotes Öl (26%). (M+H)⁺ = 460
Schritt 5
1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-1H-benzo[4,2,1]oxathiazin-2,2-dioxid-Hydrochlorid
4-(1-Benzyl-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-benzo[4,2,1]oxathiazin-5-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester wurde in 1 ml Methanol gelöst und 1 ml 2 N ethanolische HCl wurde zugegeben. Die Lösung wurde für 30 Minuten auf 100°C erhitzt, wobei zu der Zeit ungefähr 2 ml Et₂O zugegeben wurden. Beim Kühlen auf Raumtemperatur fielen 30 mg 1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-1H-benzo[4,2,1]oxathiazin-2,2-dioxid-Hydrochlorid als ein weißer Feststoff (61%) aus. (M+H)⁺ = 360.
Beispiel 5
Formulierungen
Pharmazeutische Zubereitungen für die Abgabe über verschiedene Wege werden wie in den nachstehenden Tabellen gezeigt formuliert. "Wirkbestandteil" oder "Wirkstoff", wie in den Tabellen verwendet, bedeutet eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I. Zusammensetzung zur oralen Verabreichung

Bestandteil % Gewicht/Gewicht

Wirkbestandteil 20,0%

Lactose 79,5%

Magnesiumstearat 0,5%
Die Bestandteile werden vermischt und in Kapseln, die etwa 100 mg jeweils enthalten, dispergiert; eine Kapsel wird ungefähr eine tägliche Gesamtdosierung sein. Zusammensetzung zur oralen Verabreichung

Bestandteil % Gewicht/Gewicht

Wirkbestandteil 20,0%

Magnesiumstearat 0,5%

Crosscarmellosenatrium 2,0%

Lactose 76,5%

PVP (Polyvinylpyrrolidin) 1,0%
Die Bestandteile werden vereinigt und unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Methanol, granuliert.

Die Formulierung wird dann getrocknet und in Tabletten (enthaltend etwa 20 mg Wirkstoff) mit einer geeigneten Tablettiermaschine geformt. Zusammensetzung zur oralen Verabreichung

Bestandteil	Menge
Wirkstoff	1,0 g
Fumarsäure	0,5 g
Natriumchlorid	2,0 g
Methylparaben	0,15 g
Propylparaben	0,05 g
Granulierter Zucker	25,5 g
Sorbit (70%ige Lösung)	12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)	1,0 g
Geschmacksmittel	0,035 ml
Färbemittel	0,5 mg
Destilliertes Wasser	q. s. auf 100 ml

Die Bestandteile werden vermischt, um eine Suspension zur oralen Verabreichung zu bilden. Parenterale Formulierung

Bestandteil % Gewicht/Gewicht

Wirkbestandteil 0,25 g

Natriumchlorid qs, um isotonisch zu machen

Wasser zur Injektion 100 ml
Der Wirkbestandteil wird in einer Portion Wasser zur Injektion gelöst. Eine ausreichende Menge Natriumchlorid wird dann unter Rühren zugegeben, um die Lösung isotonisch zu machen. Die Lösung wird auf das Gewicht mit dem Rest von dem Wasser zur Injektion aufgefüllt, durch ein 0,2 um Membranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt. Suppositorienformulierung

Bestandteil % Gewicht/Gewicht

Wirkbestandteil 1,0%

Polyethylenglycol 1000 74,5%

Polyethylenglycol 4000 24,5%

Die Bestandteile werden miteinander verschmolzen und auf einem Dampfbad vermischt und in Formen, die 2,5 g Gesamtgewicht enthalten, gegossen. Örtliche Formulierung

Bestandteile	Gramm
Wirkstoff	0,2–2
Span 60	2
Tween 60	2
Mineralöl	5
Petrolatum	10
Methylparaben	0,15
Propylparaben	0,05
BHA (butyliertes Hydroxyanisol)	0,01
Wasser q. s.	q. s. 100

Alle von den Bestandteilen, ausgenommen Wasser, werden vereinigt und auf etwa 60°C unter Rühren erhitzt. Eine ausreichende Wassermenge wird dann bei etwa 60°C unter heftigem Rühren zugegeben, um die Bestandteile zu emulgieren und anschließend Wasser auf q. s. etwa 100 g zugegeben.
Nasen-Spray-Formulierungen
Verschiedene wässrige Suspensionen, die etwa 0,025–0,5 Prozent Wirkstoff enthalten, werden als Nasensprayformulierungen hergestellt. Die Formulierungen enthalten gegebenenfalls inaktive Bestandteile, wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrose und dergleichen. Salzsäure kann zum Einstellen des pH-Werts zugegeben werden. Die Nasensprayformulierungen können über eine Nasenspraydosierpumpe, die typischerweise etwa 50–100 μl Formulierung pro Betätigung abgibt, abgegeben werden. Eine typische Verabreichungsfolge ist 2–4 Sprühungen alle 4–12 Stunden.
Beispiel 6
Radioliganden-Eindungs-Studien
Dieses Beispiel erläutert in vitro Radioliganden-Bindungs-Studien der Verbindung der Formel I.
Die Bindungsaktivität von Verbindungen dieser Erfindung in vitro wurde wie nachstehend bestimmt. Zweifache Bestimmungen von Ligandenaffinität erfolgten durch Konkurrieren des Bindens von [³H]LSD in Zellmembranen, abgeleitet von HEK₂₉₃-Zellen, die rekombinanten Human-5-HT6-Rezeptor stabil exprimieren.
Alle Bestimmungen wurden in Assaypuffer, enthaltend 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgSO₄, 0,5 mM EDTA, 1 mM Ascorbinsäure, pH 7,4, bei 37°C, in einem 250 Mikroliter Reaktionsvolumen ausgeführt. Assayröhrchen, enthaltend [³H]LSD (5 nM), konkurrierenden Liganden, und Membran wurden in einem schüttelnden Wasserbad für 60 Minuten bei 37°C inkubiert, auf Packard GF-B Platten (vorgesogen mit 0,3% PEI), unter Verwendung eines Packard 96-Vertiefungs-Zellernters, filtriert und 3-mal in eiskalter 50 mM Tris-HCl gewaschen. Gebundenes [³H]LSD wurde als radioaktive Zählungen pro Minute unter Anwendung von Packard TopCount bestimmt.
Die Verdrängung von [³H]LSD aus den Bindungsstellen wurde durch Anpassen der Konzentrations-Eindungs-Daten an eine 4 Parameter logistische Gleichung quantifiziert:
worin Hill der Hill-Anstieg ist, [Ligand] ist die Konzentration des konkurrierenden Radioliganden und IC₅₀ ist die Konzentration des Radioliganden, was das halb-maximale spezifische Binden von Radioligand erzeugt. Das spezifische Bindungsfenster ist der Unterschied zwischen den Bmax- und den Basal-Parametern.

Unter Verwendung der Verfahren von diesem Beispiel, wurden Verbindungen der Formel I getestet und als selektive 5-HT6-Antagonisten gefunden. Repräsentative Affinitätswerte für die Verbindungen der Erfindung werden in Tabelle 2 gezeigt. TABELLE 2

Verbindung	pKi
4-(2-Fluor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on	9,04
4- 2-Fluor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on	9,17
4-Benzyl-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on	9,13
(S)-4-Benzyl-2-methyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on	9,12
4-(3-Chlor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on	9,12

Beispiel 7
Gedächtnisverstärkung
Die Gedächtnis-verstärkenden Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung können in einem Modell von Tiergedächtnis vorliegen: Das Gegenstands-Erkennungs-Aufgabenmodell. 4 Monate alte männliche Wistar-Ratten (Charles River, Niederlande) werden verwendet. Die Verbindungen wurden täglich hergestellt und in physiologischer Kochsalz-Lösung gelöst und bei drei Dosen getestet. Die Verabreichung wurde immer i. p. (Injektionsvolu men 1 ml/kg) 60 Minuten vor T1, gegeben. Scopolaminhydrobromid wurde 30 Minuten nach der Injektion der Verbindung injiziert. Zwei gleiche Testgruppen wurden für 24 Ratten hergestellt und wurden durch zwei Experimente getestet. Die Testreihenfolge der Dosen wurde statistisch bestimmt. Die Experimente wurden unter Verwendung eines Doppelblindprotokolls ausgeführt. Alle Ratten wurden einmal mit jeder Dosisbedingung behandelt. Der Gegenstands-Erkennungs-Test wurde wie von Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behau. Brain Res. 31, 47–59, beschrieben, ausgeführt.
Obwohl die vorliegende Erfindung mit Bezug auf die speziellen Ausführungsformen davon beschrieben wurde, sollte es für den Fachmann selbstverständlich sein, dass verschiedene Veränderungen ausgeführt werden können, und Äquivalente, ohne vom eigentlichen Gedanken und Umfang der Erfindung abzuweichen, ausgetauscht werden können. Zusätzlich können viele Modifizierungen ausgeführt werden, um an die jeweilige Situation, an das Material, die Zusammensetzung des Stoffs, Verfahren, Verfahrensschritt oder -schritte des Gedankens und Umfangs der vorliegenden Erfindung anzupassen. Es ist beabsichtigt, dass alle solche Modifizierungen innerhalb des Umfangs der dazu beigefügten Ansprüche liegen.

Claims

Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin: Y C oder S darstellt; m 1 ist, wenn Y C darstellt und m 2 ist, wenn Y S darstellt; n 1 oder 2 ist; p 0 bis 3 ist; q 1 bis 3 ist; Z -(CR^aR^b)_r- oder -SO₂- darstellt, worin jeder von R^a und R^b unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt; r 0 bis 2 ist; X CH oder N darstellt; jedes R¹ unabhängig Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, Cyano, -S(O)_s-R^c, -C(=O)-NR^cR^d, -SO₂-NR^cR^d, -N(R^c)-C(=O)-R^d oder -C(=O)-R^c darstellt, worin jeder von R^c und R^d unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt; s 0 bis 2 ist; R² Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Fluorenyl, Indenyl, Penta lenyl, Azulenyl, Oxydiphenyl, Biphenyl, Methylendiphenyl, Aminodiphenyl, Diphenylsulfidyl, Diphenylsulfonyl, Diphenylisopropylidenyl, Benzodioxanyl, Benzofuranyl, Benzodioxylyl, Benzopyranyl, Benzoxazinyl, Benzooxazinonyl, Benzopiperidinyl, Benzopiperazinyl, Benzopyrrolidinyl, Benzomorpholinyl, Methylendioxyphenyl, Ethylendioxyphenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzothiopyranyl, Benzimidazolyl, Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzopyranyl, Indolyl, Isoindolyl, Triazolyl, Triazinyl, Chinoxalinyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinolizinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl oder Acridinyl darstellt, gegebenenfalls unabhängig mit einem bis vier Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroalkyl, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Mono-Alkylamino, Di-Alkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Heteroalkyl, -COR, -(CR'R'')_kCOOR''' oder -(CR'R'')_k-CONR'''R'''' substituiert, worin k eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, worin R Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl darstellt, worin R' und R' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellen, worin R''' und R'''' unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl darstellen; jeder von R³ und R⁴ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt, oder R³ und R⁴ zusammen mit ihrem gemeinsam genutzten Kohlenstoff einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Gliedern bilden können; und jeder von R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt, oder einer von R⁵ und R⁶ zusammen mit einem von R⁷, R⁸ und R⁹ und den Atomen dazwischen einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden kann.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Oxydiphenyl, Biphenyl, Methylendiphenyl, Aminodiphenyl, Diphenylsulfidyl, Diphenylsulfonyl, Diphenylisopropylidenyl, Benzodioxanyl, Benzofuranyl, Benzodioxylyl, Benzopyranyl, Benzoxazinyl, Benzoxazinonyl, Benzopiperidinyl, Benzopiperazinyl, Benzopyrrolidinyl, Benzomorpholinyl, Methylendioxyphenyl, Ethylendioxyphenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzothiopyranyl, Benzimidazolyl, Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzopyranyl, Indolyl, Isoindolyl, Triazolyl, Triazinyl, Chinoxalinyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinolizinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl oder Acridinyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit (R¹⁰)_t, worin t 0 bis 4 ist; jedes R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Harnstoff oder Ethansulfonylamino darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 worin n 1 ist; p 0 oder 1 ist; q 2 ist; Z -(CR^aR^b)_r darstellt, worin jeder von R^a und R^b unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt; r 1 ist; X N darstellt; und jeder von R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ und R⁹ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 3, worin jeder von R^a und R^b unabhängig Wasserstoff oder Methyl darstellt; R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertes Pyridin darstellt; jeder von R³ und R⁴ unabhängig Wasserstoff oder Methyl darstellt, oder R³ und R⁴ zusammen einen Cyclobutylring bilden.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R² 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl, 4-Halogenphenyl, Naphthylen-2-yl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Aminophenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Harnstoffphenyl, 3-Methylsulfonylamino-phenyl und Pyridin-4-yl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
aufweist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n und p wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
aufweist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n und p wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
aufweist oder ein pharmazeutisch vertragliches Salz davon, worin R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^a, R^b, n, r und p wie in Anspruch 1 definiert sind, und worin t 0 bis 4 ist; und jedes R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Harnstoff oder Ethansulfonylamino darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
aufweist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^a, R^b, n, r und p wie in Anspruch 1 definiert sind, und worin t 0 bis 4 ist; und jedes R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Harnstoff oder Ethansulfonylamino darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1 bis 8, worin die Verbindung ausgewählt ist aus: 4-Benzyl-6-methyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-Benzyl-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(2-Fluor-benzyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(2-Chlor-benzyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(3-Chlor-benzyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-Benzyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-Benzyl-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(2-Fluor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(4-Fluor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(4-Chlor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(4-Fluor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(2-Fluor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(2-Chlor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(4-Chlor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 6-Fluor-4-naphthalin-2-ylmethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(3-Chlor-benzyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 3-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-ylmethyl)-benzonitril; 4-(3-Fluor-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-Benzyl-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; (R)-4-Benzyl-2-methyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-Benzyl-6-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(4-Fluor-benzyl-6-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; (S)-4-Benzyl-2-methyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 8-Piperazin-1-yl-4-pyridin-4-ylmethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-Benzyl-6-methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-Benzyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(1-Phenyl-ethyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(3-Methoxy-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(3-Nitro-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(3-Amino-benzyl)-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 3-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-ylmethyl)-benzonitril; N-[3-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl-methyl)-phenyl]methansulfonamid; 4-(4-Fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-on; 4-(3-Fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; [3-(3-Oxo-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-ylmethyl)-phenyl]-harnstoff; 4-(3-Chlor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-Benzyl-8-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(4-Chlor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-Benzyl-6-fluor-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-(4-Chlor-benzyl)-6-fluor-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 6-Fluor-4-(3-fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 6-Fluor-4-(2-fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 6-Fluor-4-(4-fluor-benzyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on 4-(3-Chlor-benzyl)-6-fluor-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 4-Benzyl-8-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on; 1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-1H-benzo[1,3,4]oxathiazin-2,2-dioxid; und 4-Benzyl-2,2-spiro-cyclobutan-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verfahren zur Herstellung einer substituierten Benzoxazinon-Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst: In-Kontakt-Bringen eines N-Arylalkylbenzoxazinons der Formel
worin A₁ eine Abgangsgruppe darstellt; Z, Y, R¹, R³, R⁴, m, n und p wie in Anspruch 1 definiert sind; R² Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Oxydiphenyl, Biphenyl, Methylendiphenyl, Aminodiphenyl, Diphenylsulfidyl, Diphenylsulfonyl, Diphenylisopropylidenyl, Benzodioxanyl, Benzofuranyl, Benzodioxylyl, Benzopyranyl, Benzoxazinyl, Benzoxazinonyl, Benzopiperidinyl, Benzopiperazinyl, Benzopyrrolidinyl, Benzomorpholinyl, Methylendioxyphenyl, Ethylendioxyphenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzothiopyranyl, Benzimidazolyl, Benzooxazolyl, Benzooxadiazo lyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzopyranyl, Indolyl, Isoindolyl, Triazolyl, Triazinyl, Chinoxalinyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinolizinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl oder Acridinyl darstellt; gegebenenfalls substituiert mit (R¹⁰)_t, worin t 0 bis 4 ist; jedes R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, Harnstoff oder Ethansulfonylamino darstellt; mit einer heterocyclischen Verbindung der Formel
worin q 1 bis 3 ist; und jeder von R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt oder einer von R⁵ und R⁶ zusammen mit einem von R⁷, R⁸ und R⁹ einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden kann; in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, um die Heterocyclyl-substituierte N-Arylalkylbenzoxaninon-Verbindung der Formel
herzustellen.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei das Verfahren umfasst: In-Kontakt-Bringen eines N-Arylalkylbenzoxazinons der Formel
mit der heterocyclischen Verbindung der Formel
sodass die Heterocyclyl-substituierte N-Arylalkylbenzoxazinon-Verbindung die Formel
aufweist und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ R⁹, R¹⁰, und t wie in Anspruch 12 beschrieben sind.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Abgangsgruppen A¹ Halogen darstellen.
Verwendung von einer oder mehrerer Verbindungen nach einem von Anspruch 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Vorbeugung eines Erkrankungszustands des Zentralen Nervensystems.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei der Erkrankungszustand aus Psychosen, Schizophrenie, manischen Depressionen, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsmangelstörung, Parkinson-Krankheit, amyotropher lateraler Sklerose, Alzheimer-Krankheit und Huntington-Krankheit ausgewählt ist.
Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen nach einem von Anspruch 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Vorbeugung einer Störung des Gastrointestinaltrakts.