SU784769A3

SU784769A3 - Способ получени бензоксазинкарбоксамидов

Info

Publication number: SU784769A3
Application number: SU792734252A
Authority: SU
Inventors: Бернард Карр Джон
Original assignee: Шел Интернэшнл Рисерч Маатсхаппии Б.В. (Фирма)
Priority date: 1977-03-17
Filing date: 1979-03-06
Publication date: 1980-11-30

Description

ноли, ,1 чатем из днэтилового эфира с получением этилового эфира 6-хлор Л ,. 4-ЯИГИДРО-2Н-1, 4-бенэоксазин-2-карбоновой кислоты (ЗА) в виде белых кристаллов; т.пл..85,5-86,5°С.

Соединение 3 получают в виде белых пластинок; т.пл. 114-114,5°С, обработкой соединени ЗА 2-пропенамином в соответствии с методикой примера 1

П р и м е р 4. 6-Метил-3,4Дигидpo-N- (2-пропенил)-2Н-1,4-бензоксаэин-2-карбоксамид (4).

29.3г этил-2,3-дибромпропионата добавл ют на прот жении дес тиминутного периода к кип щей с обратным холодильником смеси 19,0 г безводного карбоната кали , 56,6 г 2-амино-п-крезола и 500 мл сухого ацетона.Добавление этил-2,3-дибромпропионата и карбоната кали повтор ют трижды с доведением содержани карбоната кали до 76 г, а этил-2,3-дибромпропионатадо 118 г. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 17 ч фильтруют и из фильтрата отгон ют растворитель при пониженном давлении Жидкий остаток разбавл ют добавлением 300 мл 1 н. раствора гидроокиси натри при 5-10С, а затем экстрагируют четыре раза эфиром порци ми по 300 мл. Экстракты объедин ют, сушат (MgSOj{) и обрабатывают при 5-10с газообразным хлористым водородом. Образовавшеес твердое вещество отфильтровывают и экстрагируют ацетоном . Остаток перекристаллизовывают

из этанола с получением этилового эфира гидрохлорида 6-метил-3,4-диГИДРО-2Н-1 ,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты (4А)I в виде белых кристаллов; т.пл. 158-160С.

42.4г соединени 4А и 38 г 2-пропенамина смешивают в 165 мл этанола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 ч. Растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаток распредел ют между эфиром и водой. Эфирный раствор сушат (MgSO), отгон ют приблизительно половину растворител и образовавшеес твердое вещество отфильтровывают , а затем сушам при пониженном давлении с получением соединени 4 j т.пл. 113- 115°С.

Примерз. 6-Нитро-3,4-дигидpo-N- (2-пропенил)-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоксамид (5).

29,2 г этил-2,3-дибромпропионата капл ми добавл ют к кип щей с обратным холодильником смеси 19 г безводного карбоната кали , 70,9 г 4-нитро-2-аминофенола и 500 мл сухого ацетона . Добавление этил-2,3-дибромпропионата и карбоната кали повтор ют трижды с доведением полного количества карбоната кали до 76 г, а этил-2 ,3-дибромпропионата - до 118 г. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 17 ч.

затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. .Остаток промывают разбавленным раствором гидроокиси натри , затем экстрагируют эфиром и хлористым метиленом. Растворители отгон ют. Анализ с помощью тонкослойной хроматографии показывает , что оба продукта идентичны. Их объедин ют и перекристаллизовывают из эфира с получением этилового эфира 6-нитро З,4-ДИГИДРО-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты {5А) в виде твердого вещества: т.пл. 88-90с.

Смесь 10,0 г соединени (5А),9,1г 2-пропенамина и 35 мл этанола пере5 мешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром, сушат, а затем перекристаллизовывают из этанола с получением соединени 5 в

0 виде оранжевых кристаллов; т.пл.14214 4с.

П р и м е р 6. 3,4-Дигидро-6- (метилсульфониламино)-N-{2-пропенил ) -2Н-1,4-бензоксазин-2-карбокса5 мид (6).

К 10 г соединени 5А в 700 мл этанола добавл ют две однограммовые порции катализатора 10% паллади на угле. Смесь подвергают гидрогенизации при избыточном давлении 3,52 ати в течение 2 ч. Добавл ют свежий катализатор и смесь гидрогенизируют вновь. Эту процедуру повтор ют четыре раза и последующий анализ с помощью тон5 кослойной хроматографии показывает, что нитрогруппа полностью восстанавливаетс в аминогруппу . Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют с получением аминопроизводного 6А в виде коричневой жидкости.

Смесь 14,7 г соединени 6А и 7,3 г триэтиламина в 200 мл метилеихлорида обрабатывают 8,3 г метансульфонилхлорида при температуре О-5°С.Смесь затем перешивают в течение 2 ч, про5 мывают водой, сушат, фильтруют и отгон ют растворитель. Остаток промывают Небольшим количеством этанола, фильтруют и перекристаллизовывают из этанола с получением метилсульфо0 ниламинопроизводного 6Б в виде твердого вещества -, т.пл. 149-151 с.

Смесь 7,3 г соединени 6Б, 20 мл 2-пропенамина и 10 мл этанола перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Отфильтровывают твер5 дый продукт, сушат и перекристаллизовывают из этанола-ацетона(6/1 по объему) с получением соединени 6 в виде белых кристаллов; т.пл. 178180°С .

0

П р и м е р 7. 6-Трифторметил-3,4-дигидро-N- (2-пропенил)-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоксамид (7)87 ,6 г тонкопомолотой гидроокиси натри добавл ют порци ми на прот 5

жении 8 ч к перемешиваемому рас;твору 164,0 г 2-нитро-4-(трифторметил)-хлорбензола в 220 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре. Смеси дают возможность сто ть на прот жении ночи, а затем выливают в 1,5 л холодной воды. Результирующую смесь подкисл ют до рН 1 добавлением концентрированной сол ной кислоты. Получают маслоподобный продукт; его отдел ют и раствор ют в эфире. Раствор сушат (MgSO) и растворитель отгон ют при пониженном давлении, Остаток смешивают с холодным раствором гидро киси натри и смесь экстрагируют петролейным эфиром. Водный слой подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Полученное масло отдел ют и раствор ют в эфире. Раствор сушат (MgSOj}.) и растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаток смешивают с холодным раствором гидроокиси натри и смесь экстрагируют петролейным эфиром. Водный слой подкисл ют концентрированной сол ной кислотой . Результирующее масло отдел ют и раствор ют в эфире. Раствор сушат (Мд504.)и растворитель отгон ют с получением 2-нитро-4-1трифторметил )-фенола {7А).

82,2 г соединени 7А раствор ют в 300 мл этанола. Добавл ют 0,5 г платиноокисного катализатора и смесь гйдрогенизируют при избыточном давлении 3,52 ати. Периодически добавл ют свежие порции катализатора.Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют.Остаток кристаллизуют из воды с получением 2-амино-4-(трифторметил ) -фенола (7Б).

11,4 г карбоната кали добавл ют к 48,7 соединени 7Б в 320 мл ацетона . Затем к кип щей с обратным холодильником смеси капл ми добавл ют 18,2 г этил-2,3-дибромпропионата.Добавление этил-2,З-дибромпропионата и карбоната кали повтор ют трижды с доведением полного количества карбоната кали до 45,6 г и этил-2,3-дибромпропионата - до 72,8 г. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 17 часов и фильтруют, и фильтрат подвергают отгонке растворител при пониженном давлении. Остаток раствор ют в эфире; раствор промывают разбавленным раствором гидроокиси натри , затем сушат (MgSO) и растворитель отгон ют. Остаток промывают петролейным эфиром, сушат и раствор ют в эфире. Эфирный раствор частично компенсируют и охлаждают. Полученные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из эфира с получением этилового эфира б-трифторметил-3 ,4-ДИГидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты(7В); т.пл.105107 С .

Смесь 20,6 г соединени 7В, 25,7 2-пропенамина и 34 мл этанола перемешивают при комнатной температуре в течение 36 часов. Избыток амина и растворитель отгон ют при пониженном давлении. Твердый остаток смешивают со 150 мл эфира, и нерастворившийс твердый материал отфильтровывают,. Фильтрат добавл ют к петролейному эфиру и охлаждают.Полученный в зкий материал фильтруют.Фильтрат отгон ют и осадок растирают с петролейным эфиром с получением несовсем белого порошка , который очищают хроматографией на колонке(силикагель)с использованием эфира в качестве элюента.Полосу с более высоким R собирают и экстрагируют эфиром, растворитель отгон ют и твердый остаток перекристаллизовывают из зфира - гексана (4/5 по объему).Тонкослойна хроматографи показывает, что присутствуют два компонента . Продукт очищают хроматографическим разделением на колонке (силикагель ) с использованием в качаетве злюента смеси петролейного эфира и диэтилового эфира (1:4 по ) (колонка предварительно заполнена элюентом). Растворитель отгон ют и остаток перекристаллизовывают из эфира-гексана (75:100 по объему) с получением соединени 7 в виде твердого вещества; т. ил. 95-97°С.

Эффект ингибировани липогенеза, характерный дл соединений, полученных в примерах 1-7, вы вл ли погружением препаратов свиной жировой ткани в жидкую среду, содержащую радиоактивную глюкозу и испытываемое химическое вещество, на некоторое врем с последующим выделением липидов из обработанной ткани и определением отбора радиоактивного углерода с применением метода сцинтилл ционного счета. Эти испытани проводили на СВИНОЙ жировой ткани, поскольку у свиней основным центром липогенеза, т,е, синтеза жирных кислот, вл етс жирова ткань.

Испытани проводили в соответствии с нижеследующей общей методикой,

Срезы свиной жировой ткани по 150 мг инкубировали при 37°С в течение 2 часбв при встр хивании в 3 мл бикарбонатного раствора КребсаРингера , содержащего половину нормальной концентрации ионов кальци , 60 микромолей.глюкозы, 0,5 микрокюри глюкозы - (, и 300 микроединиц инсулина, а также 5% диметилсульфоксида (ДМСО). Испытываемые соединени добавл ли в виде раствора или суспензии в ДМСО и присутствовали в концентрации 100мкг/мл инку бационной смеси.

Инкубацию прекращали добавлением 0,25 мл I н, серной кислоты. Результирующую смесь экстрагировали хлороформом - метанолом (2:1 по объему) в общем количестве 25 мл. Экстракты промывали по методу Фолча, подвергали воздушной сушке и производили счет с использованием жидкостного сцинтилл ционного счетчика с 15 мл счетной текучей среды (2 части толуола, содержащего 0,4 вес/объем % продукта Omniflйог фирмы New England Nuclear,на 1 часть тритона Х-100) . Испытани проводили с тройным дублированием и сопровождали контрольными испытани ми, в которых все ингредиенты, пропорции и усИнгибированиё липогенеза соединени ми общей формулы I

лови были теми же, за исключением того, что отсутствовало испытываемое соединение. На основании полученных данных рассчитывали процент ингибировани синтеза липидов, характерный дл испытываемых соединений в кёикдом случае. Полученные на основании испытаний данные приведены в нижеследующей таблице в виде процента ингибировани липогенеза в сопоставлении с результатами, полученными в

0 контрольных испытани х, где испытываемые соединени отсутствовали .

формула изобретени

Способ получени бензоксазинкарбоксамидов общей формулы

о

С-ТШ- СНг- СН CHj

или 1;

R - атом хлора, нитрогруппа, метилсульфоииламиногруппа или трифто1)метильна груп- па

R - атом водорода или метильна группа,

отличающа с тем, что соединение общей формулы

О

где п, R и R имеют вышеуказанные

значени ,

Y -алкильна группа, подверггиот взаимодействию с четырехшестикратным МОЛЬНЕ М избытком 2-пропенамина в присутствии растворител .

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР №430553, кл. С 07 О 265/36, 1970.

Claims

формула изобретения

Способ получения бензоксазинкарбоксамидов общей формулы о

С-та- СН_г- СН= СН_{г f} где п=0 или 1; 45

R¹ - атом хлора, нитрогруппа, * метилсульфониламиногруппа или трифтойяетильная группа;

R¹ - атом водорода или метиль- jq ная группа, отличающаяся тем, что соединение общей формулы где п, R¹ и R²· имеют вышеуказанные значения,

Y -алкильная группа, подвергают взаимодействию с четырехшестикратным мольньвч избытком 2-пропенамина в присутствии растворителя.