DE2459666A1 - Dinitro-2,2 hoch 1 -bithiophen-derivate und ihre verwendung - Google Patents

Description

1. Kuibyschewskij Politechnitscheskij Institut imeni
W.W.Kuibyschews

2. Kuibyschewskij Medizinskij Institut imeni D.I.Uljanowa

3. Nautschno-Issledowatelskij Institut po Biologitscheskim Ispytanijam
Chimitscheskich Sojedinenij

DINITRO-2,2¹-BITHIOPHEN-DERIVATE UND IHRE VERWENDUNG

27.12. 1973 UdSSR. Nr. 1977301 Priorität ι 26. 3. 197A- UdSSR Nr. 2005053

26. 3. 1974 UdSSR Nr. 2005054

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Stoffe, Dinitro-2,2 -bithi ophen-Derivate, und ihre Verv/endung.

Die erfindungsgemäßen Dinitro-2,2 -bithiophen-Derivate besitzen die allgemeine Formel

worin R^ a NO₂, wenn R₂ = H; R, = SOrmyl-i Keton- oder

Azomethingruppe} R₁ = H, wenn R₂ = IiO₂ und R^=Formyl-, Keton- oder Azomethingruppe bedeuten.

Die genannten Dinitro-2,2" -bithiophen-Derivate stellen kristalline,vorzugsweise gelb gefärbte,geruchlose,bitter schmeckende kristalline Stoffe dar, die in Wasser praktisch

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unlöslich., in Alkohol sehr wenig löslich, in Pflanzenölen schwer löslich, in Chloroform löslich, in Dimethylformamid und in Dimethylsulfoxid leicht löslich sind. Me Stoffe sind gegen-die Wirkung von direktem Sonnenlicht empfindlich.

Die genannten Verbindungen besitzen pharmakologische Aktivität und finden Verwendung in der Medizin als antimykotische Mittel.

Die kennzeichnende Besonderheit der biologischen !Wirkung der Stoffe dieser Gruppe ist die ausgeprägte selektive antimykotische Aktivität, hauptsächlich gegen die Dermatomyzeten. Deshalb ist das Gebiet ihrer praktischen Verwendung die Chemotherapie von Dermatoinykosen des Menschen (Epi- . dermophytie, Trichophytie, Mikrosporie, Oidiomykose).

Die fungizide Dosis gegen die Dermatomyzeten für zwei Isomere des Dinitrobithiophen-Aldehyds, 3^X ,3^f-Dinitro-5~formyl-^^-bithiophen und 5' _f2-Dinitro-5-£ormy 1-2,2»-bithiophen, beträgt 2 bis 5 /fg/ml, für Dinitrobithiophenmethylketon, des Isomeres, y,3'-Dinitro-5-azetyl-2,2^f-bithiophen, 1 bis J //g/Jttlf für Dinitrobithiophenazomethine, beispielsweise B-(^¹,3^l-Dinitro-2,2'-dithienyliden-5)-meta-aminobenzoesäure 5 bis 5 /V g/ml. Bei verhältnismäßig gleichem Grad der antimykotischen Aktivität bei Dinitrobithiophenmethylketon und Dinitrobithiophenaldehyd ist der letztere medizinisch gesehen von geringerem Wert.

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Dies ist darauf zurückzuführen, daß der Dinitrobithiophenaldehyd eine höhere Toxizität für den tierischen Organismus (bei intraperitonealen Applikation den weißen Mäusen LD ₀ = 45 mg/kg) aufweist und ausgeprägte Heizwirkung beim Aufbringen auf die Haut von Tier und Mensch, besonders in Okklusionsverbänden und bei ihrer Applikation bei Personen mit allergischer Umstellung besitzt.

Eine viel geringere Toxizität und Reizwirkung gegenüber dem reinen Dinitrobithiophenaldehyd besitzen auf seiner Basis erhaltene chemische Verbindungen, beispielsweise' ein solches Dinitrobithiophenazomethin wie-N-(5^f,J5^f-Dinitro-2,2*-<iithienyliden-5)-raeta-aminobenzoesäure.

CH =

Dieser Stoff ist ein hochaktives Antimykotikum, das nach dem Grad der Aktivität solchen in der Medizin bekannten Antimykotika wie Mtrofungin (Tschechoslowakei Firma "SPOFA") und Undezylensäure überlegen ist. ttöine fungistatische Dosis beim Titrieren in vitro auf dichtem und flüssigem Saburo-Medium gegenüber den Dermatomyzeten beträgt 1 bis 3 /'g/ml und die fungizide 2 bis 5 /^g/ml. Die fungistatische und fungizide Dosis gegenüber der Candidiasis beträgt 6 //g/ml.

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Die bakterizide Dosis gegenüber den grampositiven Bakterienarten, die empfindlicher als andere Bakterienarten gegen diesen ,Stoff sind, insbesondere gegenüber Staphylococcus auerus, beträgt 25 /6g/ml.

Die N-(5^l,3^t-Dinitro«2_i2^l-dithienyliden-5)«-meta-amino-

benzoesäure gehört nicht zu der Kathegorie hochtoxischer Stoffe (bei intraperitonealer Injektion den weißen Mäusen LD₅₀ =100 mg/kg.

Dieser Stoff besitzt eine schwache Reizwirkung beim Einbringen in das Auge einer Salbe, bestehend auf 0,1 g Stoff, 2 ml Dimethylsulfoxid und 8 g Lanolin (1%ige Salbe), weist jedoch keine Reizwirkung bei mehrfachem Aufbringen der Salbe der genannten Zusammensetzung auf die Haut von Eier und Mensch auf.

Die 1%ige Lösung des genannten Stoffes in Dimethylsulfoxid verhindert in 11 fällen von I3 die Entwicklung der experimentellen Mykose bei Meerschweinchen, hervorgerufen durch virulenten Stamm des Pilzes Trichophyton gypseum unter der Bedingung der therapeutische Applikation vom dritten Tage nach der Ansteckung im Laufe von fünf Tagen bei einmaligem täglichem Schmieren der angesteckten Flächen (das Nitrofungin ist unter sonst gleichen Bedingungen in der Lage, die Entwicklung der experimentellen Mykose in 7 Fällen von I3 zu verhindern).

Nach der Gesamtheit solcher Haupteigenschaften wie

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antimykotische Aktivität gegenüber den Dermatomyzeten und die Unschädlichkeit für den Organismus von Tier und Mensch ist ein besonders wichtiger und wertvoller Vertreter dieser Stoffgruppe das Dinitrobithiophenmethylketon, dessen besonders aktives Isomer das 5*_$^*-i)initro-5-azetyl-2,2^l-bithiophen mit der empirischen Formel
turformel

vom Molekulargewicht 298,29 ist, welches als Wirkstoff für Arzneimittel dient.

Das erfindungsgemäße chemotherapeutische antimykotische Präparat zur Behandlung von Dermatomykosen besteht aus dem Wirkstoff 5· ,J'-Dinitro-^-azethyl^^-bithiophen der Formel

in Kombination mit einem pharmazeutischen Vehikel. »

Der Wirkstoff des vorgeschlagenen Präparates stellt ein kristallines,gelb gefärbtes,geruchloses ,bitter schmeckendes Pulver, das in Wasser praktisch unlöslich, in Alkohol sehr wenig löslich, in Sonnenblumenöl schwer löslich (bis 1%),

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in Chloroform löslich, in Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid leicht löslich ist, vom Schmelzpunkt 122 bis 122,5°C mit der Absorption im UV-Bereich des Spektrums bei \ =

J J<

273 nm - ^ max = ¹⁴^° ^{und bei} \

C" = 14010, mit der Absorption im IR-Bereich des Spektrums mit ^ cm""¹; I663, I552, I5I5, I5OO, 1423, 1390, 1335» I3IO, 1263, 1072, 878, 808, 778, 724 dar. Der Stoff ist gegen die Wirkung von direktem Sonnenlicht empfindlich, ist jedoch bei der Aufbewahrung in einem flakon aus dunklem Glas beständig. Die Temperatur der Zersetzung des Stoffes beträgt 89⁰C.

Bei der Zugabe zu einer alkoholischen Lösung des Stoffes einiger weniger Tropfen der gesättigten alkoholischen Lösung von Ätznatron tritt eine dunkelrote Färbung auf. Ein solcher Farbtest kann mit Erfolg zum Nachweis des Stoffes in der Arzneiform sowie bei der experimentellen Untersuchung des Eindringens desselben aus der Arzneiform in die Haut der Tiere und in das innere Medium des Organismus angewandt werden. Die Verwendung von Fotoelektrokolorimeter, ergänzt durch die Errichtung einer Vergleichsskala, macht es möglich, nach dem Färbtest eine mengenmäßige Bewertung des Gehaltes des Substrates an Dinitrobithiophenmethylketon zu geben.

Titrieren in vitro auf dichtem und flüssigem Saburo-Medium der fungistatischen und fungiziden Dosen der ge. .-nannten Verbindung gegenüber den Pilzen Tr. rubrum, Tr.inter-

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digitale, Microsporon lanosum, Tr.gypseum zeigte eine hohe antimykotische Aktivität des genannten Stoffes gegenüber den Dermatomyzeten, die die Aktivität solcher in der Medizin •bekannten Antimykotika wie Nitrofungin (E-schechoslowakei, Firma "SPOFA") und Undezylensäure iibersteigt.

So beträgt insbesondere für 5¹»3*-Dinitro-5-azetyl-2,2^lbithiophen die fungistatische Dosis 0,5 bis 2 //g/ml und die fungizide Dosis 1 bis 5 yfg/ml; für das Nitrofungin, dessen Wirkstoff das 2-rChlor-4-nitrophenyl ist, 5 //g/ml bzw· 5 bis 10 Ag/ml und schließlich für die Uhdezylensäure 5 bis 10 bis 20 y/g/ml bzw. 5 bis 20 bis £0 //g/ml. Die antimykotische Aktivität des 5-^f »3*-Dinitro-5-azetyl~2,2^lbithiophens. in biologischen Me;dien sinkt nur unbedeutend (nicht mehr als um 20%). .

Die antimykotische Wirkung der genannten Verbindung dehnt sich aus auch auf die Oidiomyzeten, die in den mikrobiologischen Prüfungen durch die Pilze der Gattung Kandida (Candida albicons). vertreten waren, wobei nach dem Grad der Aktivität dieser Stoff dem Nitrofungin und der Undezylensäure überlegen ist. ao beträgt die fungizide Dosis gegen Candidiasis für 5' ,J'-Dinitro-^-azetyl^^'-bithiophen 2 bis > bis 'iü^/fg/iux, xur «itrofungin 20 >Vg/ml und für die ündezylensäure 20 bis 50 if g/ml.

Was die antibakterielle Aktivität des 5»,J' aζety1-2,2¹^bIthiophene in vitro anbelangt, so ist diese

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schwach ausgeprägt. So beträgt beispielsweise die bakterizide Dosis für 5¹,J'-Dinitro-^-azetyl-S^'-bithiophen gegen Staphylococcus aureus, das gegenüber diesem Stoff empfindlicher als andere Bakterien ist, 15 bis 35 MsMl (die staphylozide Dosis von Nitrofungin beträgt I50 Mg/ml und für die ündezylensäure 550 yVg/ml). Die niedrige antibakterielle Aktivität des genannten Stoffes unterstreicht die Selektivität der antimykotisehen Wirkung dieses Stoffes.

Der genannte Stoff gehört nicht zur Kathegorie der hochtoxischer Stoffe. In öligen Lösungen beträgt LD^q für 5¹ ,J'-Dinitro^-azetyl^^'-bithiophen bei der Einführung per os den weißen Mäusen 446 mg/kg, bei der subkutanen Applikation > 5OO mg/kg und bei der peritonealen Applikation 213 mg/kg.

Kaninchen von 2,5 bis 5 kg Gewicht vertragen ohne irgendwelche Abweichungen von der Norm subkutane Injektionen 1%iger öliger Lösung (Sonnenblumenöl) 5¹»3^f-Dinitro-5-azetyl-2,2'-bithiophen in einer Menge von 5 ml und die Hunde von 10 bis 12 kg Gewicht in einer Menge von 10 ml. In 1%iger öliger Lösung besitzt der genannte Stoff keine Reizwirkung bei täglichem einmaligem Eintröpfeln während 5 Tage in die Augen der Kaninchen sowie beim Aufbringen auf die Haut. von Tier und Mensch.

Das Gebiet der praktischen Applikation des 5^f,3'-Dinitro-5-azetyl-2,2^f-bithiophens als hochaktives Antimykotikum

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ist die Chemotherapie von Dermatomykosen des Menschen. In diesem Zusammenhang ist der Stoff für äußere Anwendung in Form von vorzugsweise öligen Lösungen oder Salben bestimmt, wobei die letzteren eine bevorzugte Arzneiform ist.

Man verwendet erfindungsgemäß als pharmazeutisches Vehikel für das chemotherapeutische antimykotische Präparat vorzugsweise eine Salbengrundlage, welche aus Pflanzenöl und wasserfreiem Lanolin in einem Verhältnis von 1:1 besteht. Man verwendet zweckmäßig ein Präparat, welches 0,5 Gewichtsprozent Wirkstoff enthält.

Es wird als antimykotisch.es Arzneimittel eine Salbe der folgenden Zusammensetzung empfohlen: Wirkstoff 0,5 g» Pflanzenöl 50 g; wasserfreies Lanolin bis zur Auffüllung auf 100 g.

Zur Bereitung von Salbender genannten Zusammensetzung löst man eine Einwaage von 5^f,5^l-Dinitro-5-azetyl-2,2^t-bithiophen in entsprechender Menge von beispielsweise Sonnenblumenöl unter ständigem Rühren und Erhitzen auf Wasserbad auf eine Temperatur von nicht oberhalb 80° maximal auf, gibt dann unter ständigem Rühren geschmolzenes Lanolin in entsprechender Menge bis zur Erzielung einer homogenen Masse zu, füllt auf Flakons aus dunklem Glas mit- Deckel ab und läßt bei Zimmertemperatur erkalten. Man lagert die gefüllten Fla kins in einem kühlen Kaum.

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Man erhält eine 0,5%ige gelblieh.-braune Salbe homogener Konsistens,ohne spezifischen Geruch, mit bitterem Geschmack.

Langwährende (im Laufe von 45 Tagen) tägliche Hautapplikationen derC5%igen Saloe voa 5¹ ^»-Dinitro-^-azetyl- -2,2'-bithiophen den Merschweincnea und Kaninchen v/erden durch keine toxischen Erscheinung«*, keine Verminderung doa Gewichtes der Tiere, keine Veränderimgen der Blutwerte keine Störungen im Befindet und Ygafealten der Tiere begleitet Das Fehlen einer toxischen Wirkung der genannten Salbe auf den Organismus der Tiere wird dundk histologische Untersuchungen der inneren Organe bestätigt;,

ti

Die milde Wirkung der Salb'e äsü; auf die geringe Fähigkeit des Wirkstoffes, durch die Hast in die inneren Uexlien

■SSB. ' "

des Organismus einzudringen, zuriicäl'ühren. Mit Hilfe der

■ vorstehend erwähnten Farbprobe wuxsLe das 5^f ,3^f~Dinitro~5~ azetyl~2,2'-bithiophen im Blut, im den Extrakten aus den

inneren Organen und im Harn der esgerimenteilen Tiere (Meerschweinchen und Kaninchen), die längeren Kautapjjlikationen der Arzneiform (0,5%ige Salbe der genannten Zusammensetzung) unterworfen wurden, nicht nachgev/iesen.

Bei zahlreichen Eautapplikatlsnen der Arzneifora (der 0,5%igen Salbe) vdrd das 5¹ ^'-Dinilro^-azetyl^^'-bithiophen in der Haut durch Farbprobe gesetzmäßig nachgewiesen,. was von dem verhältnismäßig leichten Eindringen des Wirkstoffes zeugt. So v/urde insbesondere unter Verwendung der

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Fotoelektrokolorimetrie nach der Vergleichskala ein quantitativer Gehalt der Haut der Meerschweinchen und Kanienchen an 5*,^^-Dinitro-5-azetyl-2,2^l-bithiophen nach anderthalb Monate dauernder Applikation der Salbe in einer Menge von J3»24 bis

5,27 £/g/cm nachgewiesen. Hoch mehr, der Wirkstoff ist fähig, längere Zeit in der Haut nach der Unterbrechung der Applikationen der Arzneiform festgehalten zu werden (Spuren von 5¹ ,^'-Dinitro^-azetyl^^-bithiophen sind in der Haut durch Farbprobe selbst nach Ablauf von 10 bis 14 Tagen nachweisbar).

Experimente unter Verwendung von menschlichem Kadaverhaut ergaben, daß bereits 24 Stunden nach dem Aufbringen 0,5%iger Salbe von y ,2^f-Dinitro-5-azetyl-2,2^f-bithiophen der Wirkstoff in die Haut in einer Menge von 0,5%+ bezogen auf die aufgebrachte Dosis, eindringt.

Durch Farbprobe wurde auch die Fähigkeit des 5',J¹-Dinitro-5-azetyl-2,2^t-bithiophens, in die Haare einzudringen, nachgewissen . .

Die gute Fähigkeit des Wirkstoffes, aus der Arzneiform in die Haut einzudringen, im Verein mit der Fähigkeit desselben, sich in der Haut anzureichern und längere Zeit festgehalten zu werden, soll sich unvermeidlich auf den Zustard. der Haut auswirken. Wie die histologisehen Untersuchungen der Haut der Meerschweinchen von den Flächen, auf die längere Zeit 0,5%ige Salbe aufgebracht wurde, ergeben haben,

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fanden einige reaktive Veränderungen seitens der Epidermis der Haut unter der Einwirkung von 5*,3*-Dinitro-5-azetyl-2,2^l-bithiophen wirklich statt. Sie kommen zum Ausdruck durch Erscheinungen der übermäßigen Hornbildung sowie durch eine gewisse Verdünnung der Keimschicht. Diese Veränderungen tragen keinen destruktiven Charakter.

Die Chemotherapie der experimentellen Mykose bei Meerschweinchen, hervorgerufen durch den virulenten und gegen die Wirkung des Präparates besonders widerstandsfähigen Stamm des Pilzes Trichophyton gypseum, bestätigte, daß die antimykotischen Eigenschaften des 5¹ ,J'-Dinitro-^-azetyl-^^'-bithiophens in vivo erhalten bleiben, Eine tägliche einmalige Applikation der 0,5%igen Salbe von 5* ,^-Dimtro-^-azetyl-ajE¹ bithiophen während 25 Tage auf angesteckte Bereiche bewirkt eine Ausheilung der Tiere in kürzeren Fristen als Uitrofungin.

In dem Mechanismus der Heilwirkung des 5*,3'-Dinitro-5-azety1-2,2^f-bithiophene werden neben dem direkten fungiziden Effekt auch solche Faktoren mit berücksichtigt wie die genügendhohe Fähigkeit desselben, in die Haut und das Haar, die,beziehungsweise das pilzbefallen ist, einzudringen, die Eigenschaft, längere Zeit in der Haut festgehalten zu werden, und das Fehlen der immunodepressanten Wirkung. Das letztere wurde festgestellt durch vergleichende Bestimmung der immunologischen Eigenschaften in der Gruppe der Tiere mit experi-

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ι — ^

j NACHGEREICHT j

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menteller Mykose, die der Heilwirkung der 0,5%igen Salbe des ■ Präparates unterworfen ,beziehungsweise nicht unterworfen wurden.

Die Ergebnisse der klinischen Anwendung der 0", feigen Salbe des 5' ,3*-Dinitro~5-azetyl~2,2^t-bithiophens lassen eine hohe chemotherapeutische Y/irksamkeit des Präparates bei vielen Formen der Dermatomykose annehmen, einschließlich der infiltrativ eiternden Tricläophytie, Mikrosporie, Leistenepiderinophytie, Rubr'ophytie der glatten Haut und der Nadel, Kandidiasis der Hautfalten.

Bei Kranken an Zwischenzehen- und dishydrotischer Form

der Fußmykosen, hervorgerufen durch Trichophyton rubrum, mit ähnlichem klinischem Bild, v/o in den. Zwischenzehenfalten Mazeration, Hornabblätterung, ödem und Hyperämie der Haut und am Pußgewölbe bei ödem, Hyperämie und Hyperkeratose ausge^- dehnte Erosionen mit hellrotem Gruni, konturiert durch Franse der abgelösten Epidermis, festgestellt wurde, trat die vollständige klinische Ausheilung (bei negativen Ergebnissen der üblichem und der mikroskopischen laiinines ζ en zunt ersuchung sowie der mikrobiologiscnen Untersuchung) in fünf Fällen von den fünf Fällen nach einer fünfundzr/anzigtägigen Behandlung mit 0,5%iger Salbe des Präparates ein. Dabei wurde die Salbe auf alle befallenen Herde täglich einmal okklusiv aufgebracht. Von den Resterscheinungen beobachtete man nur Hyperkeratose-

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bereiche, für deren Beseitigung keratolytische Mittel angewandt werden mußten.

Bei allen Kranken verschwanden bereits nach Ablauf von 5 bis' 4· Tagen von Beginn der Anwendung der Salbe ausgeprägte Entzündungserscheinungen, es trat Epithelisierung der Erosionen und Risse ein, was auf die entzündungswidrige und reparative Wirkung des Präparates hindeutet.

Bei allen Kranken dieser Gruppe gab es zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung mit 0,5%iger Salbe des Präparates allergische Ausschläge auf einzelnen Hautbereichen (Unterschenkel, Hand, Oberarm). Jedoch wurde die Applikation des Präparates durch keine Verstärkung der allergischen Erscheinungen und keine Entstehung von paraiiergisehen Reaktionen überhaupt begleitet·

Bei einem Kranken, der an Zuckerkrankheit litt, mit Zwischenzehnen- Candidiasisinfektion (intertrigo blastomicetica) führte eine zweimalige tägliche Applikation der Salbe des Präparates zum Verschwinden akuter Erscheinungen in dem befallenen Herd nach drei Tagen und zu einer vollständigen klinischen Ausheilung (bei negativen Ergebnissen der mikrobiologischen Untersuchung) nach 10 Tagen.

Die Behandlung der Onychomykosis mit der Salbe des vorgeschlagenen Präparates ist langwierig. Die Behandlungsdauer beläuft sich auf mehrere Monate.

Das vorgeschlagene Präparat wurde angewandt für die

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Behandlung der Onychomykosis der Singer, hervorgerufen durch Trichophyton rubrum mit Befall von sieben Nagelplatten.

Das klinische Bild der Mykose der Endglieder der finger setzte sich zusammen aus dem Befall der Nägel und der Nagelwälle. Auf den befallenen Gliedern von vier Fingern waren die Nagelplatten völlig zerstört und fehlten, die Nagelbetten waren uneben und infolge der ungleichmäßig ausgeprägten Hyperkeratose verdickt. Die Hornschüppchen waren graugelb gefärbt. Auf den übrigen drei Fingern blieben die Nagelplatten erhalten, ihre Randzone war aber zerstört und gezackt. Es war Unternagel-Hyperkeratose ausgeprägt.

Die Haut der Nagelwälle sämtlicher befallenen Finger war hyperämiert und infiltriert. Beim Drücken traten unter den Nagelwällen Eitertropfen hervor.

Subjektiv wurden Empfindung der Hautspannung der Nagelwälle und Schmerzempfindung bei Palpation festgestellt.

Die 0,5%ige Salbe des Präparates wurde zu Behandlungszwecken einmal am Tag mit Okklusionsverband angewandt. Dem Aufbringen der Salbe ging ein Bad für befallene Eingerglieder mit einer Lösung von Kaliumpermanganat 1:10000 voraus.

Die Erscheinungen der Paronychie verschwanden 12 bis 16 Tage nach dem Beginn der Anwendung der Salbe des Präparates. Das Wachstum der Nägel zeichnete sich deutlich 5 bis 4 Wochen nach dem Beginn der spezifischen Behandlung ab.

Die Anwendung des Präparates dauerte drei Monate. Gegen

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Ende dieser Periode trat die Ausbildung der Nägel und die vollständige klinische Ausheilung, bestätigt durch mikrospokische und mikrobiologische Untersuchungen, in vier Fällen von sieben ein, in zwei Fällen beobachtete man noch die Erscheinungen der Onychomykose im Bereich des freien Nagelrandes und nur in einem Fall war die Behandlung unwirksam.

In den drei letztgenannten Fällen, wo eine vollständige Ausheilung nicht eingetreten war, wurden bei der mikrobiologischen Untersuchung Kulturen der hefeartigen pathogenen Pilze erhalten, die früher beim Beimpfen mit dem Material aus den befallenen Herden nicht ausgeschieden wurde.

In keinem der Fälle wurde die Hautanwendung (selbst langwierige) der 0,5%igen Salbe des Präparates bei Menschen durch irgendwelche Nebenwirkungen begleitet. Die Ergebnisse der Blut- und Harnanalyse bei den Kranken, die einer Behandlung mit der Salbe des Präparates unterworfen wurden, bestätigten das Fehlen irgendwelcher Störungen des Gesamtbefindens spezifischen Charakters. Das Präparat wird von den Kranken gut vertragen, ruft keinen Hautreiz und keine allergischen Erscheinungen nicht nur bei gesunden Menschen und Lßykosekranken, sondern auch bei Kranken mit Ekzem mit hoher allgemeiner allergischer Umstellung des Organismus iiervox·.

Die vorgeschlagenen neuen Stoffe, die Dinitro-2,2^f-bithiophen-Derivate, werden vorzugsweise wie folgt hergestellt.

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Die Ausgangsprodukte, die 5-substi taxierten 2,2^f-Bithiophene der allgemeinen Formel

worin R = H; CH₅, unterwirft man einer Nitrierung an der Kälte mit einem Nitriergemisch, das aus konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure, die in einem Verhältnis von 1:2 bis 2,5 genommen werden, besteht, unter anschließender Umkri st alii sation der Dinit ro-2,2'-MtIrL ophen-Derivate aus entsprechenden organischen Lösungsmitteln. Die Dinitro^^-bithiophen-Derivate, die Azomethingruppe enthalten, erhält man aus Dinitro~5-formyl-2,2^t-bithiophen durch Kondensation desselben mit Aminoverbindungen unter anschließender Umkristallisation. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt bis 80 Gewichtsprozent.

Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung werden folgende Beispiele angeführt, die die neuen Stoffe, Dinitro-2,2^f-bithiophen-Derivate, und ihre Herstellung illustrieren.

Beispiel 1. 141,6 g 5-Azetyl-2,2»-bithiophen löst man bei einer Temperatur von O⁰G bis minus 5⁰C in 1$16 ml konzentrierter Schwefelsäure (spezifisches Gewicht 1₉84), kühlt

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auf eine Temperatur von minus 1O⁰C ab, tropft ein auf eine Temperatur von minus 1O⁰C abgekühltes Nitriergemisch, bestehend aus 62,8 ml konzentrierter Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,51) und 125,7 ml konzentrierter Schwefelsäure (spezifisches Gewicht 1,84), zu, indem man die Temperatur in einem Bereich von minus 9° bis minus 11⁰C hält. Die Reaktionsmasse hält man im Kühlbad JO Minuten. Danach gießt man sie unter Rühren auf gebrochenes Eis in einem dünnen Strahl (Klümpchenbildung nicht zulassenl)i filtriert den Niederschlag ab, wäscht bis zur Erzielung eines neutralen Mediums mit Y/asser und trocknet.

Das Nitrierprodukt kristallisiert man aus Dioxan unter Zugabe von Aktivkohle um (für 20 g Produkt werden 100 ml Dioxan verbraucht)« Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Dioxans erhält man eine erste Fraktion (Ausbeute 30 Gewichtsprozent) als gelbgefärbte Kristalle vom Schmelzpunkt 121 bis 122⁰C. Nach einer nochmaligen Umkristallisation zunächst aus Dioxan und dann aus Heptan erhält man 100 g reines 5¹ ,3V-Di^to phen vom Schmelzpunkt 122 bis 122,5 Öls Endprodukt (Ausbeute 75 bis 80 Gewichtsprozent).

Bffi-Spektrum: ÖL 7,9*-Mio"¹. S„ 8,41 Mio"¹, O H^ 7,73 Mio"¹, O_0n 2,78 Mio'¹, 6^ ^L

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Gefunden, in Gew.%: O 4-0,21; H 2,18; N 9»28.

Berechnet, in Gew.%: 040,26; H 2,02; Ή 9»38.

Aus der Mutterlauge erhält man außerdem eine zweite Fraktion von Kristallen vom Schmelzpunkt 101 bis 104⁰C und dann eine dritte Fraktion von Kristallen vom Schmelzpunkt 84 bis 96⁰C. Die zweite und die dritte Fraktion (die Gesamtausbeute beträgt 4-5-50 Gew.%) stellen jeweils ein Gemisch von zwei Isomeren von Dinitr obit hi opheniiet hy lket on, und zwar 5* ,^'-Di

und 5 ^r _f 5*-Dinitro-5-azety1-2,2 *-bithiophen

dar. Dabei beträgt das Verhältnis der genannten Isomere in der zweiten Fraktion nach den Angaben des PMR-Spektrums 86,5 Gewichtsprozent: 13,5 Gewichtsprozent und in der dritten 51 Gewichtsprozent: 49 Gewichtsprozent.

Die Trennung der genennten Isomere wird durch nochmalige Umkristallisation aus dem Isopropylalkohol vorgenommen..

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In diesem Falle fällt bei langsamer Abkühlung der Lösung zunächst das 5' ,3'-Dinitro-5-azetyl-2,2'-bithiophen ,aus. Entsprechend erhält man im weiteren aus der Mutterlauge eine gewisse Menge des zweiten Isomers, des 5* »3*-^DiEdtr azetyl-2,2^f-bithiophens, vom Schmelzpunkt 136 bis 136,5⁰ mit einer Absorption im UV-Bereich des Spektrums bei

= 280 nm - £ J^ = 10210 und bei l'_ffiax « 376 nm

= 11010, mit einer Absorption im IR-Bereich des Spektrums mit Vcm"¹; 1663, 1520, 1412, I365, I332, I296, 1262, II50, 1040, 860, 802, 775, 745, 723.

Bffi-Spektrum: S_n = 8,03 Miο"*¹, O = 8,48 Mio*"¹,

"4 ⁿ4

7,62 Mio"¹, S_GE 2,81 Mio"¹,

_f5, = 5 Hz.

Gefunden, in Gew.%: 0 40,40; H 2,12; N 9,40

Berechnet, in Gew.%: C 40,26; H 2,02; W 9,38.

Beispiel 2. 158,4 g 5«-Nitro-5-formy1-2,2«-bithiophen löst man in 1584 ml konzentrierter Schwefelsäure (spezifisches Gewicht 1,84) bei einer Temperatur von O⁰C auf. Der erhaltenen Lösung tropft man ein Nitriergemisch, bestehend aus 60,4 ml konzentrierter Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,348) und 148,5 ml konzentrierter Schwefelsäure (spezifi-.sches Gewicht 1,84), zu, indem man die Temperatur in einem

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.Bereich von O⁰C bis minus 5⁰C hält. Die Reaktionsmasse hält man unter periodischem Rühren in einem Kühlbad 30 Minuten, gießt auf gebrochenes Eis, filtriert den Niederschlag ab, wäscht bis zur Erzielung eines neutralen Mediums mit Wasser und trocknet.

Das Nitrierprodukt wird aus einem Gemisch, welches aus 1 Teil Benzol und aus 2 Teilen Hexan besteht, unter Zugabe von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 100 g Endprodukt (4-3 Gewichtsprozent), das ein Gemisch von zwei Isomeren, und zwar 5»,3^l-Dinitro-5-formyl-2,2^l-bithiophen

M₁. und

5 ',5 Dinitro-S-formyl^^-bithiophen

darstellt.

Die Trennung der genannten Isomere wird durch anschließende ümkristallisationen durchgeführt.

Gefunden, in Gew.%: C 38,14; H 1,38-, H 9,97.

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Berechnet, in Gew.%: C 38,02? H 1,41? N 9,85.

Beispiel 5. 120 g 5\y - Dinitro-5-formy 1-2,2'-bitMo phen löst man unter Erhitzen in 600 ml trockenem Benzol auf, gibt 60 g Metaaminobenzoe säure ,ebenfalls vorher in 6000 ml trockenem Benzol gelöst, zu. Das Reaktionsgemisch hält man in siedendem Wasserbad 2 Stunden, destilliert das überschüssige Lösungsmittel ab, filtriert den Niederschlag untei? Kühlen ab und kristallisiert aus Alkphol um.

Man erhält 100 g N-(5«,5'-Dinitro-2,2«-dithienyliden~3)-metaaminobenzoesäure der empirischen Formel C^_{1 Λ}Η_α1Τ₇O^S^ und der Strukturformel

SO₁

vom Molekulargewicht 405,58, die ein kristallines ,rotorangefarbenes, geruchloses, bitter schmeckendes, in Wasser praktisch unlösliches, in Alkohol, Lanolin und Rizinusöl wenig lösliches, in Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid lösliches Pulver vom Schmelzpunkt 195°C darstellt, das gegen die Y/irkung von direktem Sonnenlicht empfindlich, jedoch bei der

Aufbev/ahrung in Plakons aus dunklem Glas beständig ist. Gefunden, in Gew.%: H" 10,56.

Berechnet, in Gew.%j N 10,41.

"¹

IR-Spektrum, cm"¹s ^_c=0 1685? v_c=N 1614? ^_m 1520,

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   1. Dinitr0-2,2·-bithiophen-Derivate der allgemeinen

   Formel

   worin R,- = NO₂, wenn R₂ = H; R, = lormylgruppe, Ketongruppe, Azomethingruppe\ R* = H, wenn R₂ = NO₂; R, = Formylgruppe, Ketongruppe oder Azomethingruppe.

   2. Chemotherapeutisches antimykotisches Präparat zur Behandlung von Dermatomykosen an Menschen, dadurch gekennzeichnet , daß es aus 5' »J' 5-azetyl-2,2'-bithiophen der Strukturformel

   nach Anspruch 1 als Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutischen Vehikel besteht.

   J. Chemotherapeutisches antimykotysches Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

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   daß es als pharmazeutisches Vehikel eine Salbengrundlage enthält, die aus Pflanzenöl und wasserfreiem Lanolin in einem Verhältnis von 1:1 besteht.

   4. Chemotherapeutisches antimykotisches Präparat nach den Ansprüchen 2-3, dadurch gekennzeichnet , daß es 0,5 Gewichtsprozent Wirkstoff enthält.

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