DE2166662C3 - Dibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Dibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
(11)
Gegenstand der Erfindung sind die Dibenzothiazepinderivate der allgemeinen Formel I
HN-(CH2Jn-CH2OH
in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 3 bis 10
einschließlich bedeutet, sowie deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.
Diese erfindungsgemäßen Verbindungen wirken analgetisch und besitzen dabei eine geringe Toxizität
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist D,L-[8-Chlor-10,10-dioxo-11-methyldibenzo-(c,f)-(l,2)-thiazepin-5-yl]-7-aminoheptanol.
2r) Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an
sich bekannter Weise ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II
Hai
in der Hai für ein Chloratom oder ein Bromatom
steht, mit einem ω-Aminoalkohol der allgemeinen
Formel IH
in der Hai für ein Chloratom oder ein Bromatom steht,
mit einem ω-Aminoalkohol der allgemeinen Formel III
H2N-(CH2)„ CH2OH
(III)
H2N (CH2),, -CH2OH
(HI)
in der η die in Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert und gewünschtenfalls die so
erhaltenen Derivate mit anorganischen oder organischen Säuren zur Herstellung der entsprechenden
Additionssalze behandelt.
4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 und
üblichen, pharmazeutisch geeigneten Bindemitteln, Trägertnaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
Die Erfindung betrifft Dibenzothiazepinderivate, ein
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen ah Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
in der η die oben angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert und gewünschtenfalls die so erhaltenen
Derivate mit anorganischen oder organischen Säuren zur Herstellung der entsprechenden Additionssalzc
behandelt.
Dip Kondensation erfolgt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Nitromethan, Acetonitril
oder Dimethylformamid, wobei in Gegenwart eines Akzeptors für die bei der Reaktion gebildete Säure
gearbeitet wird. Dieser Akzeptor kann überschüssiger ü)-Aminoalkohol (III), ein tertiäres Amin, eine Pyridinbase,
ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat sein. Die Reaktion ist im allgemeinen leicht
exotherm und erfolgt bei einer Temperatur zwischen 20 und 1000C.
Die halogenierten Derivate der allgemeinen Formel II, die man als Ausgangsverbindungen verwendet, erhält
man nach an sich bekannten Verfahrensweisen aus den entsprechenden Hydroxylderivatcn, die man entweder
mit Chlorwasserstoffsäure oder mit Thionylchlorid behandelt Diese Hydroxylderivate erhält man ihrerseits
ausgehend von den entsprechenden Ketonen.
Die Derivate der allgemeinen Formel I sind Basen, die mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B.
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure und Benzoesäure Salze
bilden. Alle Salze fallen in den Rahmen der Erfindung. ι ο
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form ihrer optischen Isomeren vorliegen, die
ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern. Die Schmelzpunkte wurden mit Hilfe einer
Koflerbank bestimmt Diese Schmelzpunkte stellen in Wirklichkeit Zersetxungspunkte dar, deren Bestimmung
wenig genau ist
D,L-[8-Chlor-10,10-dioxo 11-methyIdibenzo-(c,f)-(l,2)-thiazepin-5-yl]-4-aminobutanol
Unter Rühren gibt man zu einer warmen Lösung 0,267 Mol 4-Amino-butanol in 30 ml Nitromethan eine >r>
Lösung von 0,133 Mol S^-Dichlor-lClO-dioxo-ll-methyldibenzo-(c,f)-(l,2)-thiazepin
in 300 ml Nitromethan.
Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen und nitriert sie dann. Das Filtrat wird im Vakuum zur
Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit Wasser so und mit Äther aufgenommen, die organische Phase wird
dekantiert, bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft.
Man erhält so die in der Beispielsüberschrift genannte Verbindung. Die rohe Base ergibt nach Behandlung mit ir>
Hilfe einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Methyläthylketon und nach Umkristallisieren aus Wasser das
Hydrochlorid vom F. 1600C unter Zersetzung.
Beispiel 2 4()
Die folgende Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweise hergestellt:
Ausgehend von 5,8-Dichlor-IO,IO-dioxo-11-methyldibenzo-(c,f)-(1,2)-thiazepin
und 7-Aminoheptanol erhält man D,L-[8-Chlor-10,10-dioxo-l l-methyldibenzo-(c,f)- ·»■>
(l,2)-thiazepin-5-yl]-7-aminoheptanol. Schmelzpunkt des entsprechenden Hydrochlorids: 1900C unter Zersetzung
(Äthanol).
Die neuen Derivate der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen interessante
pbarmakologische und therapeutische Eigenschaften,
insbesondere eine psychostimulierende, antideyressive und analgetische Wirkung.
Zur Bewertung der pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Vergleichsversuche
durchgeführt, bei denen als Vergleichssubstanz Codein eingesetzt wurde.
Die Untersuchungsmethoden waren dabei die folgenden:
a) Bestimmung der akuten Toxizität
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Vergleichssubstanz Codein wurden zur Ermittlung der
mittleren letalen Dosis an Gruppen von Mäusen des Stammes CD verabreicht.
Die Verbindungen wurden in wachsenden Dosierungen zwischen 100 mg und 1000 mg auf intraperitonealem
Wege und zwischen 250 und 1500 mg auf bukkalem Wege an Gruppen von jeweils 10 Mäusen mit einem
Gewicht von 20 bis 22 g verabreicht. Die Tiere wurden während 8 Tagen beobachtet, wobei die getöteten Tiere
gezählt wurden. Dann wurde die mittlere letale Dosis graphisch nach der Methode von L i c h I f i e I d und
W e I c ο χ ο η ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der weiter unten angegebenen Tabelle zusammengestellt.
b) Untersuchung der analgetischen Wirkung
(Heizplattentest)
(Heizplattentest)
Bei diesem Test verwendet man Gruppen von Mäusen des Stammes NMRl, die man in einen
geschlossenen Behälter mit einer Temperatur von 56° C einbringt. Man bestimmt dabei die Reaktionszeit einer
jeden Maus, nach der das Tier sich die Vorderpfoten zu lecken beginnt. Dann ermittelt man den Mittelwert
dieser Reaktionszeit für jede Gruppe. Das zu untersuchende Produkt wird auf oralem Wege verabreicht,
worauf die Wirkung des Produkts in Abhängigkeit von der Reaktionszeit, bezogen auf die Kontrolltiere, 30
Minuten nach der Injektion des Produkts ermittelt wird.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gestellt:
| Verbindung | Toxizitüt (Maus) | I)L50 (mg/kg) | Analgetische Wirkung (Maus) | finer üosi., |
| relative Wirkung in | ||||
| von: | 50 mg/kg | |||
| i. p. | p. O. | 25 mg/kg | + 105% | |
| Beispiel I | 200-500 | 750-1000 | +51 % | + 82% |
| Beispiel 2 | 1000-1500 | +33,3 % | r 64,1% | |
| Codein | 230 | 450 | +39,8 % |
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringere toxische und eine stärkere
analgetische Wirkung entfalten als die Vergleichssubstanz Codein. Insbesondere ist festzustellen, daß die
erfindungsgemäßen Derivate, wenn sie in einer Dosis von 50 mg/kg oral an Mäuse verabreicht werden, die
Schmerzempfindungsschwelle der Tiere um 20 bis 60% erhöhen.
Über eine aktographische Untersuchungsmethode konnte auch die stimulierende Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen auf das Zentralnervensystem der Maus festgestellt werden. Bei einer Dosis von
50 mg/kg ρ. ο. erhöhten die erfindungsgemäßen Verbindungen
die Anzahl der Platzänderungen der Tiere im Vergleich zu den Kontrolltieren um 30 bis 776%.
Die oben angegebenen Eigenschaften als auch die geringe Toxizität gestatten die Verweridung der neuen
erfindungsgemäßen Derivate in der Therapie, insbesondere als psychostimulierende, antidepressiv wirkende
und analgetische Mittel.
Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die zur oralen, rektalen oder
parenteralen Verabreichung bestimmt sind und die ein Derivat der allgemeinen Formel I oder eines seiner
physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial, wie z. B.
destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiumstearat oder Kakaobutter enthalten. Die
verwendeten Dosen können bei ein- bis fünfmaliger Verabreichung täglich zwischen 20 b>s 200 mg variieren.
Claims (3)
1. Dibenzothiazepinderivate der allgemeinen Formel I
(D
HN~(CH2)„—CH2OH
in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 3 bis 10 einschließlich bedeutet, sowie deren Salze mit
organischen oder anorganischen Säuren.
2. D,L-[8-Chlor-10,10-dioxo-11 -methyldibenzo-(c,f)-(
1,2)-thiazepin-5-yl]-7-aminoheptanol.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II
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