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DE2705949C2 - 4-(Benzoylamino)-piperidinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

4-(Benzoylamino)-piperidinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

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Publication number
DE2705949C2
DE2705949C2 DE2705949A DE2705949A DE2705949C2 DE 2705949 C2 DE2705949 C2 DE 2705949C2 DE 2705949 A DE2705949 A DE 2705949A DE 2705949 A DE2705949 A DE 2705949A DE 2705949 C2 DE2705949 C2 DE 2705949C2
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DE
Germany
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piperidine
amino
benzoylamino
general formula
methyl
Prior art date
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Expired
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DE2705949A
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DE2705949A1 (de
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José Dr.-Chem. Boi Iglesias
Jacinto Dr.-Chem. Moragues Mauri
José Dr.-Chem. Barcelona Prieto Soto
Robert Geoffrey William Dr.-Chem. Spickett
Armando Dr.-Chem. Vega Noverola
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Antonio Gallardo Sa Barcelona Es
Original Assignee
Antonio Gallardo Sa Barcelona Es
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Publication date
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Application granted granted Critical
Publication of DE2705949C2 publication Critical patent/DE2705949C2/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

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  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

und deren pharmazeutisch vertretbare Säureadditionssalze, worin
R eine Methoxy- oder Allyloxygruppe,
R' eine Amino- oder Methylaminogruppe und
R2 eine 1,4-Cyclohexadien-i-yl-gruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Methylgruppe, bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung eines 4-(Benzoylamino)-piperidinderivates nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Alkylester, ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, das N-lmidazolamid, das Säureazid oder ein Säurehalogenid einer Benzoesäure der allgemeinen Formel (II),
COOH
01)
H2N
N-CH2-R2
(III)
Die Erfindung betrifft Derivate des 4-(Benzoylamino)-piperidins, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die solche Piperidinderivate enthalten.
Pharmazeutisch wirksame 4-(Benzoylamino)-piperinderivate sind bereits aus der FR 22 64 530 bekannt.
Es wurde jedoch überraschend gefunden, daß wesentlich verbesserte therapeutische Wirkungen mit Piperidinderivaten der allgemeinen Formel (1)
R eine Methoxy- oder Allyloxygruppe,
R1 eine Amino- oder Methylaminogruppe und
R2 eine 1,4-Cyclohexadien-l-yl-gruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Methylgruppe, bedeuten.
Von besonderer Wichtigkeit sind die Verbindungen
4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzoylamino)-
1 -(1 ^-cyclohexadien-1 -yl-methyl)-piperidin,
4-(5-chlor-2-methoxy-4-methylamino-benzoyl-
amino)-1 -(1 ^-cyclohexadien-1 -yl-methyl)-
piperidin und
4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzoylamino)-
1 -[(4-methyl-1,4-cyclohexadien-1 -yl)-
methyl]-piperidin.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Piperidinderivate der allgemeinen Formel (I) besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise einen Alkylester, vorzugsweise Methylester, ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid, das N-Imidazolamid, das Säureazid oder ein Säurehalogenid (vorzugsweise Säurechlorid) einer Benzoesäure der allgemeinen Formel (II),
worin R und R' wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (III),
worin R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt.
3. Pharmazeutische Mittel, enthaltend mindestens eines der 4-(Benzoylamino)-piperidinderivate nach Anspruch 1 und übliche Träger oder Verdünnungsmittel.
COOH
worin R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (III)
H,N
N-CH2-R2
(ΠΙ)
worin R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei einer Temperatur zwischen 268 K. und 393 K durchgeführt.
Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (III)
bo können hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden 4-Piperidinonoxime mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder durch reduktive Aminierung der entsprechenden 4-Piperidinone in einem organischen
t,5 Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen, in Gegenwart von Raney-Nickel oder Platin als Katalysator. Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (III), in denen R2 für eine
M-Cyclohexadien-l-ylgruppe steht, können aus den entsprechenden Phenylderivaten dieser Formel (worin R2 für eine Phenylgruppe steht) durch Reduktion mit Lithium in Gegenwart von flüssigem Ammoniak oder einem niedrigen Alkylamin hergestellt werden.
Benzoesäurehalogenide der allgemeinen Formel (II) werden durch Reaktion der Säure mit Thionylchlorid oder einem Phosphorhalogenid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, herge- )(l stellt Die gemischten Anhydride der Benzoesäuren der allgemeinen Formel (II) können dargestellt werden durch Reaktion der Säure mit z. B. einem Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart einer organischen, stickstoffhaltigen Base, z. B. Triethylamin, in einem inerten , organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen 253 K und 298 K Die Esier und Anhydride der Benzoesäuren der Forme! (II), welche als Ausgangssubstanzen in dem zuvor beschriebenen Verfahren eingesetzt werden, 2t> können, genau wie die N-Imidazolamide und die Säureazide, durch bekannte Methoden aus den Benzoesäuren hergestellt werden.
Bei der erfindungsgemäßen Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 2-, für eine Aminogruppe steht, ist es manchmal empfehlenswert, die Aminogruppe der Säure der allgemeinen Formel (II) sowie ihrer Derivate zu schützen, bevor man die Umsetzung mit dem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (111) durchführt. In diesem Fall wird als )(l Zwischenprodukt ein N-Acylderivat der aminosubstiluierten Benzoesäure der allgemeinen Formel (II) hergestellt, wobei die schützende Acylgruppe vorzugsweise Acetyl-, Chloracetyl-, Trifluoracetyl- oder Phthaloylimid ist. Nach der Reaktion zwischen der N-acylier- .-, ten Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines ihrer reaktiven Derivate mit dem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (III) erhält man das entsprechende N-Acylderivat der Verbindung der allgemeinen Formel (1); dieses wird anschließend einer sauren oder 41, alkalischen Hydrolyse unterworfen und ergib! so die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R1 für eine Aminogruppe steht. Die saure Hydrolyse der N-acylierten Verbindung erfolgt durch Erhitzen mit einer Salzsäurelösung vorzugsweise auf 4-, den Siedepunkt des Reaktionsgemisches, während die alkalische Hydrolyse bevorzugt bei Zimmertemperatur mit Natrium- oder Kaliumhydroxid in einer Wasser/Alkohol-Lösung durchgeführt wird.
Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (I) -,<i haben als eine ihrer grundsätzlichen pharmakologischen Eigenschaften die Fähigkeit, die Effekte von Dopaminen oder dopaminergischen Mitteln endogenen oder exogenen Ursprungs zu bekämpfen. Sie haben ausgeprägte Aktivitäten, die in der Behandlung von gastrointestinalen und cerebralen Funktionsstörungen bei Säugetieren und beim Menschen als heilsam angesehen werden können. Es wurde außerdem festgestellt, daß sie fähig sind, Appetitlosigkeit herbeizuführen. Ihre charakteristische Eigenschaft ist die Wl entgegengesetze Wirkung zu den Effekten des dopaminergischen Mittels, Apomorphin, in Tieren, lokale anästhetische Aktivität und die Fähigkeit, in Ratten und Mäusen Katatonie zu erzeugen. Demzufolge können sie nützlich sein in der Behandlung von Übelkeit undh, Erbrechen unterschiedlichen Ursprungs sowie als neuroleptische und beruhigende Mittel. Sie können verwendet werden zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen als Folge von gastrointestalen Erkankungen, kongestivem Herzversagen und postoperativen Zuständen sowie anderen gastrointestinalen Erkrankungen wie z. B. Dyspepsie, Flatulenz, Gallenr-egurgitationen, Hiatushernie, Magengeschwür, Rückflußaeropathie, Gastritis. Duodenitis und Gallenstauungen, sowie einer Vielzahl von Zuständen, die das zentrale Nervensystem beeinträchtigen wie z. B. akute und chronische Psychose, manische Psychose, Schizophrenie, ernsthafte Verhaltensstörungen und nichtmelancholische Depressionen und Migräne. Sie können außerdem bei der Behandlung von Fettleibigkeit und den damit verbundenen Zuständen eingesetzt werden, wenn die Verabreichung eines Appetithemmers gerechtfertigt ist
Für therapeutische Zwecke können die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (1) in Form ihrer nichttoxischen pharmazeutisch vertretbaren anorganischen oder organischen Saiie eingesetzt werden, z. B. als Sulfate, Hydrohalogenide, Phosphate, niedrige Alkansulfonate, Arylsulfonate, als Salze von aliphathischen ein-, zwei- oder dreibasigen Säuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, welche eine oder mehrere Doppelbindungen, einen Arylkern oder andere funktionell Gruppen wie Hydroxy, Amino oder Keto besitzen können; Salze von aromatischen Säuren, deren aromatischer Kern wahlweise substituiert ist mit Hydroxy-, niedrigen Alkoxy-, Amino-, Mono- oder Di(niedrige)alkylamino- und Sulfonamidgruppen.
Die pharmazeutisch vertretbaren Säureadditionssalze der Piperidinderivate der allgemeinen Formel (I) können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf Pharmaka, deren aktiver Bestandteil mindestens ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel (I) oder eines seiner nicht toxischen pharmazeutisch vertretbaren Säureadditionssalze ist, in Verbindung mit einem pharmazeutisch vertretbaren Träger oder Verdünnungsmittel. Die Mischungen werden vorzugsweise in eine Form gebracht, die für orale, topicale, percutane oder parenterale Verabreichung geeignet ist.
Die pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, die mit der aktiven Verbindung — oder der Verbindungen — verwendet werden und so die Mischungen dieser Erfindung ergeben, sind per se gut bekannt und die Wahl des jeweiligen Exzipienten hängt inter alia von der Methode der Verabreichung ab. Die Mischungen dieser Erfindung werden vorzugsweise an eine Verabreichung per os angepaßt. In diesem Fall können die Mischungen in die Formen von Tabletten, Kapseln, Pastillen oder Brausegranulat, oder in flüssige Präparate, wie z. B. Mixturen, Elixiere, Sirups oder Suspensionen gebracht werden, die alle eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung enthalten; solche Präparate können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.
Zu den Verdünnungsmitteln, die bei der Herstellung der Mischungen Verwendung finden können, gehören flüssige und feste Verdünnungsmittel, die mit den aktiven Bestandteilen verträglich sind, wenn erwünscht zusammen mit färbenden oder aromatischen Agenzien. Die Tabletten oder Kapseln sollten zweckmäßigerweise zwischen 0,1 und 20 mg der aktiven Komponente oder eine entsprechende Menge eines Säureadditionssalzes der aktiven Komponente enthalten.
Zur oralen Verabreichung sollten die flüssigen Mischungen in Form von Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Die Lösungen können wäßrige Lösungen
eines Salzes oder eines anderen Derivates der aktiven Verbindung sein in Verbindung mit z. B. Sucrose, so daß ein Sirup entsteht Die Suspensionen können eine in Wasser unlösliche aktive Verbindung oder eines ihrer Säureadditionssalze in Wasser enthalten, zusammen mit ΐ einem suspendierenden Agens und einem Aromastoff.
Die Mischungen für eine parenteral Injektion können aus den wasserlöslichen Salzen hergestellt werden, welche gefriergetrocknet sein können oder nicht, und die in Wasser oder einer geeigneten m Flüssigkeit für Parenteralinjektion gelöst werden können.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist, daß die Verbindungen zum oralen, in geeigneten Fällen auch parenterealen Gebrauch mit anderen aktiven anti-Säure- und anti-UIkusmitteln (ausgenommen anticholinergische Mittel) gemischt werden können.
Die Ergebnisse von Vergleichsversuchen über die pharmakologischen Eigenschaften einiger Verbindungen der Formel (I) mit denjenigen von Cleboprid und Sulpirid sind in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben. Daraus ergeben sich deutliche Unterschiede zwischen den Eigenschaften der Verbindungen der Formel (1) einerseits und Cleboprid und Sulpirid andererseits. Weiter geht aus den Ergebnissen hervor, daß wichtige Unterschiede zwischen den verschiedenen Beispielen der Verbindungen der Formel (I) bestehen, was überraschend ist, wenn die Aktivität in mehr als einem Beispiel betrachtet wird.
der Formel (I) mit Cleboprid und Sulpirid Antiamph
etamine		 Clim
bing		 Freifeldratte + Aufbäum.-) Anorexie Toxizität7) Ni
O
Ui		 00
Tabelle 1 Maus3) Maus4) Unters. Maus6) to
Vergleich der pharmakologischen Eigenschaften einiger Verbindungen < NA
2.9		 to
C' O NA
4.9		 NA
0.85		 NA
3.7		 34.4 NA
78.5		 >1000
>300
<1000
R1—^^^C — NH-/ \| —CH2-R2
X=/ \ / 		Antiapo-
morphine		 »30 5.4 42.6 NT 23.3 >1000
R
Formel (I)		 Hund1) Ratte2) 17.8 4.0 NT 3.2 >1000
Verbindung R R1 R2 2.5
0.14
0.04		 NA
3.4		 >30 5.1 1.2 NT 82.2 >1000
Vergleichsverbindungen: 0.2 57 >30 <5 NT <10 NT >1000
Sulpirid
Cleboprid OCH3 NH, Phenyl		 1.1 90 >30 <10 <10 NT >1000
A OCH3 NH, o-Cl-phenyl
B OCH3 NH2 m-Methoxyphenyl <0.05 4.5
Erfindungsgemäße Verbindungen: <0.05 <5
I OCH3 NH2 1,4-Cyclohexadien-l-yl <0.05 3.5
II OCH3 CH3NH 1,4-Cyclohexadien-l-yl ') ED50 gegen apomorphin-induziertes Erbrechen im Hund
2) ED50 gegen apomorphin-induziertes Nage-Verhalten bei der Ratte
3) ED50 gegen apomorphin-induziertes stereotypisches Verhalten der Maus
4) ED50 gegen apomorphin-induziertes Zwangsklettern der Maus
5) ED50 als Untersuchungs- und Aufbäumsperre der Ratte in einer Freifeld-Situation
6) Prozentuale Sperre der Nahrungsaufnahme, induziert durch 10 mg kg"1 p. os. in der Maus
7) LD50 oral in der Maus
III OCH3 NH, 4-Methyl-l,4-cyclo-
hexadien-1-yl		 NA: nicht aktiv
NT: nicht geprüft
Alle Verbindungen I-Ill zeigen hohe clebopridartige Aktivität gegenüber apomorphin-induziertem Erbrechen im Hund. Sulpirid hat auch bemerkenswerte Aktivität gegenüber Apomorphin-Wirkungen im Hund, ist jedoch vollständig inaktiv in der getesteten Ratte, > wie es auch bei allen anderen für den Schutz benutzten Versuchstieren der Fall war. Dieses Ergebnis steht in Relation zu der geringen Penetration der Gehirnblutsperre (Benakis, Pongis, Sugnaux u. Glasson, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokin., 1,51 -62,1976). ι»
Unter solchen Umständen ist seine Aktivität in dem apomorphininduzierten Erbrechen des Versuchshundes wahrscheinlich mit dem Ergebnis in Zusammenhang zu bringen, daß die Penetration der Gehirnblutsperre für die Aktivität auf der chemosensitiven Trickerzone des η Rückenmarks nicht wesentlich ist (Cheng u. Long, Eur. J. Pharmac, 26 313-320, 1974). Sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten auch eine Reduzierung in der Aktivität relativ zu Clepoprid gegenüber amphietamin-induziertem stereotypisierten (Costall, B. Naylor, R. J. und Pettit, J. C. Arch. Pharmacol. 285,103 - 126, 1974) Benehmen und in geringerem Ausmaß apomorphin-induziertem Zwangsklettern in der Maus, wie auch eine Gesamtreduzierung in der akuten Toxizität. Im Gegensatz dazu sind wesentliche Unterschiede aus 2> Freifeldversuchen in der Ratte und im Appetitzügler-Test evident. Diese Situation steht im Gegensatz zu der mit zwei einfachen Derivaten von Cleboprid (Verbindungen A und B), die sehr deutlich Aktivität über den gesamten Bereich der Schutz-Tests verloren. Obgleich i<> eine genaue Extrapolation diese beschränkten Daten auf klinische Verhältnisse offensichtlich nicht möglich ist, kann man erwarten, daß, obwohl alle erfindungsgemäßen Verbindungen eine kräftige antiemetische Aktivität demonstrieren, nur die Verbindungen gemäß I, s> II und III eine signifikante Beruhigungs-Aktivität entwickeln werden. Das gleiche ergibt sich für die anoretische Aktivität, obgleich es möglich ist, daß die Nahrungsaufnahmesperre eine nicht spezifische Folge der Beruhigung ist. au
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen einen deutlichen Vorteil gegenüber Cleboprid insofern, als bei aufrechterhaltener antiemetischer, tranquillisierender und magenentleerender Potenz pharmakologische Eigenschaften, die mit möglichen extrapyramidalen und endokrinologischen Nebeneffekten, wie etwa akute Toxizität, vermindert sind.
Latente Untersuchungen von vierwöchiger Dauer sowohl für Ratten und Hunde haben diese wichtige Reduzierung in der Toxizität bestätigt.
Herstellungsbeispiel
für eine Verbindung der allgemeinen Formel (FII)
Eine Lösung von Lithium (5 g; 0,7 g at) in flüssigem Ammoniak (250 ml) wurde portionsweise zu einer Lösung von l-Benzyl-4-aminopiperidin (50 g; 0,264 Mol) in wasserfreiem Diäthyläther (100 ml) gegeben. Nach t>o 30 min Rühren wurde absolutes Äthanol (180 ml) schrittweise hinzugegeben, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert, die organische Phase getrocknet, im Vakuum destilliert und ergab 4-Amino-1 -(1,4-cyclohexadien-l-yl-methyl)-piperidin (48 g), Kp. 390-391 K/0,5 mm Hg.
Herstellungsbeispiele
für Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
Triäthylamin (7,0 ml; 0,05 Mol) und Chlorameisensäureäthylester (4,8 ml; 0,05 Mol) wurden nacheinander unter Rühren zu einer Suspension von 4-Amino-5-chlor-1-methoxy-benzoesäure (10,1 g; 0,05 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) gegeben, während die Temperatur auf 268 bis 263 K gehalten wurde. Nachdem bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt worden war, wurde eine Lösung von 4-Amino-l-(l,4-cyclohexadien-l-yl-methyl)-piperidin (9,6 g; 0,05 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) zugefügt; die Temperatur wurde für eine Stunde auf 268 bis 263 K gehalten und danach das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde getrocknet (NajSOi) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt; die resultierende Festsubstanz wurde mit einer Mischung von Methanol und Diäthyläther behandelt und ergab 4-(4-Amino-5-chlor-l-methoxy-benzoyiamino)-l-(1,4-cyclohexadien-1 -yl-methyl)-piperidin (12,2 g).
Das Hydrochloridmonohydrat wurde hergestellt durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zu einer Lösung der Base in Äthanol. Der Niederschlag wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab eine weiße Festsubstanz, F: 499-500 K (Zers.).
Auf ähnliche Weise wurden auch hergestellt:
4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzoylamino)-
1 -[(4-methyl-1 /t-cyclohexadien-1 -yl)-
methyl]-piperidin,
F: 519-521 K (Zers.);
4-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylamino-
benzoylamino)-1 -(I ^-cyclohexadien-1 -yl-
methyl)-piperidin,
sein Fumarat schmilzt bei 476—478 K;
4-(2-Allyloxy-4-amino-5-chlor-benzoylamino)-
1 -(I ^-cyclohexadien-1 -yl-methyl)-piperidin,
F: 453-455 K;
Das oben erwähnte Fumarat des Piperidinderivates wurde durch Zugabe von Fumarsäure zu einer heißen äthanolischen Lösung der Piperidinbase hergestellt; die Menge an zugegebener Säure war im wesentlichen äquimolekular zu der gegebenen Piperidinbase; die heiße Mischung wurde bis zum vollständigen Auflösen gerührt und beim nachfolgenden Abkühlen der Lösung kristallisierte das Fumarat aus.
Herstellungsbeispiele
für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
enthaltende pharmazeutische Mittel
Beispiel 1
100 000 Tabletten mit jeweils 2 mg 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzoylamino)-1 -(1,4-cyclohexadien-1 -yl-methylj-piperidin-hydrochloridmonohydrat wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt:
4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoylamino)-l-(l,4-cyclohexadien-
1 -yl-methyl)-piperidin-hydrochloridmonohydrat
mikrokristalline Zellulose
200 g
1870 g
Lactose, sprühgetrocknet
Carboxy methylstärke
Natriumstearylfumarat
kolloides Siliziumdioxid
9880 g
430 g
60 g
60 g
Verfahren
Alle Pulver wurden durch ein Sieb mit 0,6 mm Netzweite passiert. Anschließend wurden die Pulver 20 min lang in einem geeigneten Mixer gemischt und unter Verwendung von 6 mm Scheiben und flach abgeschliffenen Stanzen in 125 mg Tabletten gepreßt. Die Zersetzungszeit der Tabletten betrug 60 Sekunden.
Beispiel 2
100 000 Kapseln mit jeweils 1 mg4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzoylamino)-1 -(1 ^-cyclohexadien-1 -ylmethyl)-piperidin-hydrochloridmonohydrat wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt:
4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoylamino)-1 -(1,4-cycIohexadien-1 -yl-methyl)-piperidin-hydrochloridmonohydrat
Lactose
Natriumaurylsulfat
Getreidestärke
Alpintalkum
100 g 9000 g
370 g 8000 g
530 g
Verfahren
Die obigen Bestandteile wurden durch ein 40-mesh-Sieb gesiebt, dann in einem geeigneten Mischer vermischt und auf 100 000 Gelatinekapseln verteilt (180 mg).
Beispiel 3
10 000 Suppositorien mit jeweils 5 mg 4-(4-Amino-5-chlor^-methoxy-benzoylaminoJ-HM-cyclohexadien-1 -yl-methylj-piperidin-hydrochloridmonohydrat wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt:
4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoylamino)-l-(l,4-cyclohexadien-1 -yl-methyl)-piperidin-hydrochloridmonohydrat 50 g
Theobromaöl 19 950 g
Verfahren
Das Theobromaöl wurde geschmolzen und das 4-(4- Amino-S-chlor^-methoxy-benzoylamino)-1 -(1,4-cyclohexadien-1 -yl-methyl)- piperidin-hydrochloridmonohydrat darin suspendiert Die Mischung wurde dann in passende Suppositorienformen gegossen, wodurch 2,0 g Suppositorien entstanden.
Beispiel 4
50 000 Ampullen mit jeweils 2 mg 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzoylamino)-1 -(1,4-cyclohexadien-1 -yl-methylj-piperidin-hydrochloridmonohydrat wurde aus dem folgenden Ansatz hergestellt:
4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoylamino)-1 -(1,4-cyclohexadien-1 -yl-methyl)-piperidin-hydrochloridmonohydrat 100 g
Natriumchlorid 500 g
Wasser von Injektionsqualität s. q. 100 Liter
Verfahren
Das 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzoylamino)-1 -(1,4-cyclohexadien-1 -yl-methylj-piperidin-hydrochloridmonohydrat und das Natriumchlorid wurden unter leichtem Erhitzen in ungefähr 80 Liter Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser auf 100 Liter aufgefüllt, durch einen Bakterienrückhaltefilter passiert und in bekannter Vorgehensweise in 2 ml Glasampullen gefüllt. Die Herstellung der Injektionslösung kann unter sterilen Bedingungen erfolgen. Es ist aber auch möglich, unter normalen Bedingungen zu arbeiten und dann die gefüllten Ampullen einer Heißsterilisation zu unterwerfen.
Beispiel 5
1000 Flaschen von 150 ml mit jeweils 75 mg 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzoylamino)-1-(l,4-cyclohexadien-l-yl-methylj-piperidin-hydrochloridrnonohydrat wurden nach dem folgenden Ansatz hergestellt:
4-(4-Amino-5-chIor-2-methoxybenzoylamino)-1 -(1.4-cyclohexadien-1 -yl-methyl)-piperidin-hydrochloridmonohydrat
■ι« Sorbit
Sorbinsäure
Zitronensäure
destilliertes Wasser s. q.
Aromastoff
Verfahren
Das 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzoylainino)-1 -(1,4-cyclohexadien-1 -yl-methylj-piperidin-hydrochloridmonohydrat und die Sorbinsäure wurden in 100 Liter Wasser gelöst und dann der Sorbit, die Zitronensäure und der Aromastoff unter Rühren bis zur Lösung hinzugegeben. Die Mischung wurde auf 150 Liier verdünnt und auf die Flaschen verteilt.
Ähnliche Mischungen wie die in den Beispielen 2 bis 5 beschriebenen können hergestellt werden, wenn man als aktive Bestandteile andere Piperidinderivate der allgemeinen Formel (I) als 4-(4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoylamino)-1 -(1 ^-cyclohexadien-1 -yl-methyl)-pipe-
b0 ridin-hydrochloridmonohydrat einsetzt
75 g
70 000 g 125 g 125 g 150 Liter q.s.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 4-(Benzoylamino)-piperidinderivate der allgemeinen Formel (1)
CONH
N-CH2-R2
CONH
N — CH2—R2 ι» und deren pharmazeutisch vertretbare Säureadditionssalze erzielt werden, wenn
DE2705949A 1976-02-17 1977-02-12 4-(Benzoylamino)-piperidinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel Expired DE2705949C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB6207/76A GB1513631A (en) 1976-02-17 1976-02-17 Piperidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2705949A1 DE2705949A1 (de) 1977-08-25
DE2705949C2 true DE2705949C2 (de) 1983-04-21

Family

ID=9810379

Family Applications (2)

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TW243449B (de) * 1991-02-15 1995-03-21 Hokuriku Pharmaceutical

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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AR216043A1 (es) * 1974-03-21 1979-11-30 Anphar Sa Procedimiento para la preparacion de 1-derivados de benzoilamino-4-piperidina y sus sales fisiologicamente aceptables

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