JPS596851B2 - ピペリジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な治療に有用なピペリジン誘導体及びそれ
らの製法に関する。

本発明な新規なピペリジン誘導体は一般式、で示される
化合物及びそれらの製薬上許容できる酸付加塩並びに第
４アンモニウム誘導体である。

式中、Ｒ牡低級アルコキシ基（好ましくはメトキシ基又
はエトキシ基）又はアリルオキシ基を表わし、Ｒ１′は
水素原子、あるいはアミノ基、低級アルキルアミノ基（
好ましくはメチルアミノ基）、ジ（低級）アルキルアミ
ノ基（好ましくはジメチルアミノ基）あるいは低級アシ
ルアミノ基（好ましくは低級アルカノイルアミノ基、例
えばアセトアミド基又はトリフルオロアセトアミド基）
を表わし、Ｒ２″はハロゲン原子（好ましくは塩素原子
又は臭素原子）、あるいはアミノ基、スルホンアミド基
又は低級アルキルスルホニル基（好ましくはメチルスル
ホニル基）を表わし、Ｒ３″は水素原子又は低級アルキ
ル基（好ましくはメチル基）を表わし、またＲ４′はメ
チル基により置換されうるシクロヘキセニルまたはシク
ロヘキサ−１・４−ジエニル基を表わす。本明細書にお
いてアルコキシ基、アルキル基、アシル基及びアルカノ
イル基に適用し限定した「低級」とは最大６個の炭素原
子を含有するこれらの基を意味する。

著しく重要なものはＲ４′が任意にはメチル基で置換さ
れたシクロヘキサ−１・４−ジエニル基を表わす一般式
１で示される化合物、特に、Ｎ−〔１−シクロヘキサ−
１ζ４′−ジエニルメチルピペリド一４−イル〕−２−
メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミド、Ｎ−
〔１−シクロヘキサ−１′・４′−ジエニルメチルビペ
リド一４−イル〕−２−メトキシ−４−メチルアミノ−
５−クロロベンズアミド、Ｎ−〔１−シクロヘキサ−１
′・４／−ジエニルメチルピペリド一４−イル〕−２一
メトキシ一４−アセトアミド−５−クロロベンズアミド
及びＮ−〔１−（４−メチルシクロヘキサ−ｌ・４−ジ
エニル）メチルピペリド一４−イル〕−２−メトキシ−
４−アミノ−５−クロロベンズアミド、及びそれらの製
薬上許容できる酸付加塩である。

本発明の一態様によれば、一般式１で示されるピペリジ
ン誘導体は一般式、（式中Ｒ（Ｒ１″及びＲ２″は前に
示した如くである。

［で示される安息香酸の反応性誘導体を一般式、（式中
種々の記号は前に示した如くである。）で示される対応
するピペリジン誘導体と反応させることが包含される方
法によつて製造される。前記の安息香酸の反応性誘導体
はハロゲン化物（好ましくは塩化物）、アルキルエステ
ル（好ましくはメチルエステル）、酸無水物又は混合酸
無水物Ｎ−イミダゾールアミド又は酸アジドであつても
良い。反応は好ましくは不活性有機溶媒、例えばベンゼ
ン、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又は
ジオキサンの存在下に−５〜１２０℃の温度で行なわれ
る。

一般式で示される安息香酸のハロゲン化物は酸をベンゼ
ン、トルエン又はハロゲン化炭化水素のような不活性有
機溶媒の存在下に塩化チオニル又はハロゲン化リンと反
応させることにより製造できる。

一般式で示される安息香酸の混合酸無水物は酸を、例え
ば、有機窒素含有塩基、例えばトリエチルアミンの存在
下に、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン又は
塩化メチレン中、−２０〜＋２５℃の温度でクロロギ酸
アルキルと反応させることにより製造できる。前記方法
に出発物質として使用しても良い式で示される安息香酸
のエステル及び酸無水物はそれ自体既知の方法により安
息香酸から製造でき、同様にそれらの酸のＮ−イミダゾ
ールアミド又は酸アジドもまた製造できる。一般式１で
示されるピペリジン誘導体はまた本発明の他の態様によ
れば、一般式で示される安息香酸を一般式で示されるピ
ペリジン誘導体と適当な脱水剤の存在下に直接反応させ
ることにより製造される。

そのような薬剤は四塩化ケイ素、モノ一、ジ一、トリア
ルキルシリルクロリド、四塩化チタン、Ｎ−Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、塩化チオニル、ジメチル
スルホキシド中の三酸化硫黄、トルエン−ｐ−スルホニ
ルクロリド、アセトンジメチルアセタール又は高分子脱
水剤である。反応は不活性有機溶媒、例えば塩化メチレ
ン、アセトンピリジン、酢酸エチル又はジオキサン中２
０〜１１０℃の温度で行なわれる。記号Ｒ１″及び（又
は）Ｒ２′がアミノ基を表わす一般式１の化合物の前記
方法による製造において、一般式の酸又はそれらの誘導
体のアミノ基をその化合物を一般式のピペリジン誘導体
と反応させる前に保護することがときには推奨される。
この場合、一般式で示されるアミノ置換安息香酸のＮ−
アシル誘導体が初めに製造され、アシル保護基は好まし
くはアセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセ
チル基又はフタルイミド基である。Ｎ−アセチル化した
一般式で示される化合物又はその反応性誘導体と一般式
で示されるピペリジン誘導体との間の反応後に一般式１
で示される化合物の相当するＮ−アシル誘導体が得られ
次いでその化合物が酸又はアルカリ加水分解をうけると
Ｒ１″及び（又は）Ｒ２″がアミノ基を表わす一般式１
の相当する化合物を生ずる。Ｎ−アシル化化合物の酸加
水分解は希塩酸とともに加熱することにより、好ましく
は反応混合物の沸点で行なつても良いが、一方アルカリ
加水分解は好ましくは水性アルコール溶液中水酸化ナト
リウム又は水酸化カリウムを用いて室温で行なわれる。
一般式１で示されるピペリジン誘導体はそれらの主要な
薬理的特性の一つとして内因性又は外因性のドーパミン
又はドーパミン作用剤の効果に拮抗する能力を有する。

それらは人を含め咄乳動物における胃腸及び脳の機能不
全の処置に効果があると考えても良い活性を示した。そ
れらはまた食欲不振特性を発揮できることが示された。
それらの特性的性質はドーパミン作用剤、アポモルフイ
ンの作用の拮抗作用、動物において、局部麻酔活性及び
ラツトやマウスにおける緊張病を誘導する能力である。
従つて、それらは種々の原因の嘔気及び嘔吐の処置にま
た神経弛緩剤又は精神安定剤として有用であろう。それ
らは胃腸障害、うつ血性心不全、術後状態などから生ず
る嘔気及び嘔吐、消化不良、鼓腸、胆汁逆流、裂孔ヘル
ニア、消化性潰瘍、呑気還流、胃炎、−[ヮw腸炎及びコ
レサイアシス（ＣｈＯｌｅｔｈｉａｓｉｓ）のような他
の胃腸障害、並びに急性及び慢性の精神疾患、繰病、精
神分裂病、重い行動障害及び非うつ病性抑うつ状態及び
片頭病のような中枢神経系に影響する種々の状態の処置
に有用であろう。それらはまた肥満症及び食欲抑制剤の
投与が正当化される類似状態の処置に有用であろう。治
療目的には一般式１で示されるピペリジン誘導体は硫酸
塩、ハロゲン化水素酸塩、リン酸塩、低級アルカンスル
ホン酸塩、アリールスルホン酸塩、１又はそれ以上の二
重結合、アリール核あるいはヒドロキシ基、アミノ基又
はケト基のような他の官能基を含有しても良い１〜２０
個の炭素原子の脂肪族一塩基酸、二塩基酸又は王塩基酸
の塩、芳香核が任意にヒドロキシ基、低級アルコキシ基
、アミノ基、モノ一又はジ一（低級）アルキルアミノ基
及びスルホンアミド基のような基によつて置換されても
良い芳香族酸の塩のような無毒性の裂薬上許容できる無
機酸又は有機酸の付加塩の形態で使用しても良い。

それらはまた一般式１で示されるピペリジン誘導体と低
級アルキルハロゲン化物又は硫酸エステルとの反応によ
り形成された塩のような製薬土許容できる第４アンモニ
ウム塩の形態で使用しても良い。一般式１で示されるピ
ペリジン誘導体の製薬上許容できる酸付加塩並びに第４
アンモニウム誘導体はそれ自体既知の方法によつて製造
しても良い。

活性成分として、少くとも１種の本発明０一般式１で示
されるピペリジン誘導体、あるいはそれらの無毒性の製
薬土許容できる酸付加塩又は第４アンモニウム誘導体を
製薬上許容できる担体又は希釈剤とともに含有する薬剤
組成物を形成することができる。好ましくはそれらの組
成物は経口、局所、経皮又は非経口的投与に適する形態
に調合される。上記の組成物を形成させるため活性化合
物、又は化合物類と混合される製薬上許容できる担体又
は希釈剤はそれ自体良く知られており、用いられる実際
の佐薬はとりわけそれらの組成物を投与する方法に左右
される。

上記の組成物は好ましくは経口的投与に適用される。こ
の場合に経口投与する組成物は錠剤、カプセル、丸薬又
は起泡性顆粒あるいは合剤、エリキジール、シロツプ叉
は懸濁液のような液体製剤の形態をとつても良く、すべ
て本発明の化合物を１又はそれ以上含有し、そのような
製剤は当業者に良く知られた方法によつて製造しても良
い。それらの組成物の製造に使用しても良い希釈剤には
活性成分と相容性である液体又は固体希釈剤が、所望な
らば着色剤又は調味剤とともに包含される。

錠剤又はカプセルは便宜には活性成分０．１〜２０ワあ
るいは当量のそれらの酸付加塩又は第４アンモニウム誘
導体を含有しても良い。経口使用に適用される液体組成
物は溶液又は懸濁液の形状であつても良Ｘ．Σ溶液は活
性化合物の可溶性塩又は他の誘導体の、例えばシロツプ
を形成するためにスクロースと共同した水溶液であつて
も良い。

懸濁液は本発明の水に不溶性の活性化合物あるいはそれ
らの酸付加塩又は第４アンモニウム誘導体を懸濁剤及び
調味剤とともに水と関連して含有してもよい。非経口的
注射用組成物は水溶性塩から製造しても良く、それらは
凍結乾燥されてもまた凍結乾燥されなくても良い。

また水又は適当な非経口注射流体に溶解しても良い。本
発明の化合物は他の経口又は、適当な場合には非経口的
に用いる他の活性の制酸剤及び抗潰瘍剤（抗コリン剤を
除く）と混合しても良い。

以下の参考例１及び例１および２に本発明のピペリジン
化合物の製造を例示する。参考例 １ 液体アンモニア（２５０７７１０中のリチウム（５７、
０．７モル）の溶液を無水のジエチルエーテル（１００
ｍ０中の１−ベンジル一４−アミノピペリジン（５０７
、０．２６４モル）の他の溶液に少しずつ加えた。

半時間攪拌した後、無水エタノール（１８０ｍ１）を少
しずつ加え、溶媒を真空で除き残留物を水に溶解した。
その水溶液をジエチルエーテルで抽出し有機層を乾燥し
真空で蒸留すると１−シクロヘキサ−１′・４′−ジエ
チルメチル−４−アミノピペリジン（４８ｙ）、沸点１
１７〜１１８℃／０，５ｍｍＨｇ１が得られた。同様の
方法で １−（４−メチルシクロヘキサ−１・４−ジエニル）メ
チル−４−アミノピペリジン、沸点１０４〜１０６℃／
０．０７ｍｍＨｇ１１−（１−シクロヘキサ−丁・４′
−ジエニノレーエチル）−４−アミノピペリジン、沸点
１０３〜１０５℃／０．０８ｍ７１ＬＨｇ１及び１−シ
クロヘキセン−３′−イルメチル一４−アミノピペリジ
ン、沸点１０１〜１０３℃／０．０５ｍ１ＬＨｇもまた
製造された。

例１ トリエチルアミン（７．０ｍ１，．０．０５モル）及び
クロロギ酸エチル（４．８Ｔ１１１．０．０５モル）を
順次無水テトラヒドロフラン（３００ｍ０中の２−メト
キシ−４−アミノ−５−クロロ安息香酸１０．１７、０
．０５モル）の攪拌懸濁液に加え、その間温度を−５〜
−１０℃に保つた。

この温度で０．５時間攪拌した後、無水テトラヒドロフ
ラン（５０ｍ１）中の１−シクロヘキサ−１ζ４′−ジ
エニルメチル−４−アミノピペリジン（９．６７、０．
０５モル）の溶液を加え、温度を−５〜−１０℃に１時
間保ち、次いで反応混合物を一夜室温に放置した。溶媒
を真空で除き、残留物を水中に注ぎ、クロロホルムで抽
出し、有機層を水で洗浄した。クロロホルム溶液を乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し溶媒を真空で除くと固体が得られそ
れをメタノールとジエチルエーテルとの混合物で砕いた
。Ｎ−（１−シクロヘキサ−１′・４′−ジエニルメチ
ルピペリド一４−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−
５−クロロベンズアミド（１２．２ｙ）が得られた。そ
の塩酸塩一水和物はエタノール中のその塩基の溶液に塩
化水素の飽和エタノール溶液を添加することによつて製
造した。

エタノールから沈殿を再結晶すると白色固体、融点２２
６〜２２７℃（分解）、が得られた。同様の方法で Ｎ−（１−シクロヘキサ−１ζｌ−ジエニルメチルピペ
リド一４−イル）−２−メトキシ−５−メチルスルホニ
ルベンズアミド塩酸塩、融点２０９〜２１１℃（分解）
、Ｎ−（１−シクロヘキサ−１ζ４′−ジエニルメチル
ピペリド一４−イル）−２−メトキシ−５−クロロベン
ズアミド塩酸塩、融点２３１〜２３３℃、Ｎ−（１−シ
クロヘキサ−丁・４′−ジエニルメチルピペリド一４−
イル）−２−メトキシ−４一アミノ一５−ブロモベンズ
アミド塩酸塩、融点２１５℃（分解）、Ｎ−（１−シク
ロヘキサ−１′・４′−ジエニルメチルピペリド一４−
イル）−２−メトキシ−５一スルホンアミドベンズアミ
ド塩酸塩、融点２３０〜２３１℃（分解）、Ｎ−（１−
シクロヘキサ−１ζ４′−ジエニルメチルピペリド一４
−イル）−２−メトキシ−４ーアセトアミド−５−クロ
ロベンズアミド塩酸塩一水和物、融点１９３〜１９５℃
、Ｎ−〔１−（４−メチルシクロヘキサ−１・４−ジエ
ニル）メチルーピペリド一４−イル〕−２−メトキシ−
４−アミノ−５−クロロベンズアミド塩酸塩、融点２４
６〜２４８℃（分解）、Ｎ−〔１−（１−シクロヘキサ
−１′・４′−ジエニルエチル）ピペリド一４−イル〕
−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミド
塩酸塩、融点２４１〜２４２℃（分解）、Ｎ−〔１−（
１−シクロヘキサ−丁・ｌ−ジエニルエチル）ビペリド
一４−イル〕−２−エトキシ−４−アセトアミド−５−
クロロベンズアミド、そのフマル酸塩は１７１〜１７３
℃で融解する、Ｎ−〔１−（１−シクロヘキサ−１′・
４′−ジエニルエチル）ピペリド一４−イル〕−２−エ
トキシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミド塩酸塩、
融点２６４〜２６６℃、Ｎ−（１−シクロヘキサ−１′
・４′−ジエニルメチルピペリド一４−イル）−２−メ
トキシ−４・５−ジアミノベンズアミドニ塩酸塩一水和
物、融点２４０〜２４２℃、Ｎ−（１−シクロヘキサ−
丁・４′−ジエニノレメチルピペリド一４−イル）−２
−メトキシ−４−ジメチルアミノ−５−クロロベンズア
ミド、そのフマル酸塩は１８２〜１８４℃で融解する、
Ｎ−（１−シクロヘキサ−１ζ４′−ジエニルメチルピ
ペリド一４−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノ
−５−クロロベンズアミド、そのフマル酸塩は２０３〜
２０５℃で融解する、Ｎ−（１−シクロヘキサ−丁・４
′−ジエニルメチルピペリド一４−イル）−２−アリル
オキシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミド塩酸塩、
融点１８０〜１８２℃、Ｎ−（１−シクロヘキサ−１′
・４′−ジエニルメチルピペリド一４−イル）−２−エ
トキシ−４ーアミノ−５−クロロベンズアミド塩酸塩、
融点２４７〜２４９℃、Ｎ−（１−シクロヘキサ−『・
４′−ジエニルメチルピペリド一４−イル）−２−エト
キシ−４一アセトアミド一５−クロロベンズアミド、そ
のフマル酸塩は１７３〜１７５℃で融解する、及びＮ−
（１−シクロヘキセン−３′−イルメチルピペリド一４
−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベン
ズアミド、融点１８９〜１９１℃もまた製造された。

上記のピペリジン誘導体のフマル酸塩はフマル酸をピペ
リジン塩基の熱エタノール溶液に加え、添加酸の量は存
在するピペリジン塩基の量と実質的に当モルである、熱
混合物を溶解するまで攪拌し、次いで得られた溶液を冷
却してフマル酸塩を晶出させることにより得られた。

例２ アセトン（７５ｍ１）中のＮ−（１−シクロヘキセン−
３′−イルメチルピペリド一４−イル）−２一メトキシ
一４−アミノ−５−クロロベンズアミド（３，５７、０
．００９３モル）の温溶液にアセトン（２５ｍ０中のヨ
ウ化メチル（２．６３１、０．０１８５モル）の溶液を
徐々に加えた。

その混合物を室温で１２時間攪拌し次いで還流下さらに
４時間加熱した。次いで混合物を真空で濃縮して少量と
し、残留物をＰ過するとＮ−（１−シクロヘキセン−３
″−イルメチルピペリド一４−イル）一２−メトキシ−
４−アミノ−５−クロロベンズアミドメチルヨージド（
４ｙ）、融点２３１〜２３３℃（分解）、がエタノール
・水の混合物から再結晶した後に得られた以下の参考例
２〜６には本発明の化合物を用いた薬剤組成物及びそれ
らの製造手順が例示される。

参考例 ２Ｎ−（１−シクロヘキサ−１′・４′−ジエ
ニルメチルピペリド一４−イル）−２−メトキシ−４−
アミノ−５−クロロベンズアミド塩酸塩一水和物２ηを
それぞれに含有する１０００００個の錠剤を次の配合物
から製造した。

Ｎ−（１−シクロヘキサ−１′・４′− ジエニルメチルピペリド一４−イル） 一２−メトキシ−４−アミノ−５一 クロロベンズ アミド塩酸塩一水和物 ２００ｒ 手順 粉末はすべて０．６ｍ７！Ｌ目の篩に通した。

次いでそれらをすべて適当なミキサー中で２０分間混合
し６ｍｍデイスク及びフラットベベルドポンチを用いて
１２５ワの錠剤に圧縮した。錠剤のデイスインテグレー
シヨンタイムは約６０秒であつた。参考例 ３Ｎ−（１
−シクロヘキサ−１ζ４／−ジエニルメチルピペリド一
４−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベ
ンズアミド塩酸塩一水和物１ｍｆ７をそれぞれに含有す
る１０００００個のカプセルを次の配合物から製造した
。

Ｎ−（１−シクロヘキサ−１ζ４′− ジエニルメチルピペリド一４−イル） −２−メトキシ−４−アミノ−５一 クロロベンズ 手順 上記の成分を４０メツシユ篩に通し、次いで適当なミキ
サー中で混合し１０００００個のゼラチンカプセルに分
配した（１８０η）。

参考例 ４ Ｎ−（１−シクロヘキサ−１ζ４′−ジエニルメチルピ
ペリド一４−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−
クロロベンズアミド塩酸塩一水和物５ｍｆをそれぞれに
含有する１００００個の坐薬を次のように製造した。

Ｎ−（１−シクロヘキサ−１ζ４′− ジエニルメチルピペリド一４−イル） 一２−メトキシ−４−アミノ−５− クロロベンズ 手順 テオプローマ油を融解しＮ−（１−シクロヘキサ−１′
・４′−ジエニルメチルピペリド一４−イル）一２−メ
トキシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミド塩酸塩一
水和物をその中に懸濁した。

次いでその混合物を適当な坐薬型に注ぎ２．０ｔの坐薬
を製造した。参考例 ５ Ｎ−（１−シクロヘキサ−１ζ４′−ジエニルメチルピ
ペリド一４−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−
クロロベンズアミド塩酸塩一水和物２ワをそれぞれに含
有する５００００個のアンプルを次の配合物から製造し
た。

Ｎ−（１−ジグ只ヘキサ−Ｖ・４′−ジ エニルメチルピペリド一４−イル）− ２−メトキシ−４−アミノ−５−クロ ロベンズ 手順 Ｎ−（１−シクロヘキサ−１ζ４′−ジエニルメチルピ
ペリド一４−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−
クロロベンズアミド塩酸塩一水和物及び塩化ナトリウム
を水凡そ８０１？，に軽く加熱して溶解した。

その溶液を水で１００１に希釈して細菌保留Ｐ過器を通
し既知方法で２ｍ１のガラスアンプルに充填した。注射
用溶液の製造は無菌条件下に行なうことができる。また
通常の状態下に作業し次いで充填アンプルを熱滅菌する
ことができる。参考例 ６ Ｎ−（１−シクロヘキサ−１ζ４′−ジエニルメチルピ
ペリド一４−イル）−２−メトキシ−４一アミノ一５−
クロロベンズアミド塩酸塩一水和物７５ワをそれぞれ含
有する１０００個の１５０ｍ１のボトルを次のように製
造した。

Ｎ−（１−シクロヘキサ−丁・４／ −ジエニルメチルピペリド一４− イル）−２−メトキシ−４−アミ ノ−５−クロロベンズ 手順 Ｎ−（１−シクロヘキサ−１′・４′−ジエニルメチル
ピペリド一４−イル）−２−メトキシ−４ーアミノ−５
−クロロベンズアミド塩酸塩一水和物及びゾルピン酸を
水１００１に溶解し次いでソルビトール、クエン酸及び
調味剤を加え溶解するまで攪拌した。

その混合物を１５０１に希釈し瓶に分配した。活性成分
としてＮ−（１−シクロヘキサ−１′・４′−ジエニル
メチルピペリド一４−イル）−２−メトキシ−４−アミ
ノ−５−クロロベンズアミド以外の一般式１で示される
ピペリジン誘導体、例えば例１に記載したその式に一致
する他の生成物を有する参考例２〜６に記載したと同様
の組成物を製造できる。

一般式で示されるピペリジン誘導体は新規な誘導体であ
り、それ自体本発明の他の態様を構成する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表される
   ピペリジン誘導体及びそれらの製薬上許容できる酸付加
   塩（式中Ｒ′は低級アルコキシ基又はアリルオキシ基を
   示し、Ｒ＾１′は水素原子、あるいはアミノ基、低級ア
   ルキルアミノ基、ジ（低級）アルキルアミノ基又は低級
   アシルアミノ基を表わし、Ｒ＾２′はハロゲン原子、あ
   るいはアミノ基、スルホンアミド基又は低級アルキルス
   ルホニル基を示し、Ｒ＾３′は水素原子又は低級アルキ
   ル基を示しまたＲ＾４′はメチル基により置換されうる
   シクロヘキセニルまたはシクロヘキサ−１・４−ジエニ
   ル基を示す）。 ２ Ｒ′低級アルコキシ基のときメトキシ基又はエトキ
   シ基を示し、Ｒ＾１が（ｉ）低級アルキルアミノ基のと
   きメチルアミノ基を示し、（ｉｉ）ジ（低級）アルキル
   アミノ基のときジメチルアミノ基を示し、あるいは（ｉ
   ｉｉ）低級アシルアミノ基のとき低級アルカノイルアミ
   ノ基を示し、Ｒ＾２′が（ｉ）ハロゲン原子のとき塩素
   原子又は臭素原子を示し、あるいは（ｉｉ）低級アルキ
   ルスルホニル基のときメチルスルホニル基を示し、Ｒ＾
   ３′が低級アルキル基のときメチル基を示しまたＲ＾４
   ′が適宜メチル基により置換されたシクロヘキセニルま
   たはシクロヘキサ−１・４−ジエニル基を示す特許請求
   の範囲第１項記載のピペリジン誘導体及びそれらの製薬
   上許容できる酸付加塩。 ３ Ｒ＾１′がアセトアミド基を示す特許請求の範囲第
   １項又は第２項記載のピペリジン誘導体。 ４ Ｒ＾４′が適宜メチル基で置換されたシクロヘキサ
   −１・４−ジエニル基を示す特許請求の範囲第１項、第
   ２項又は第３項記載のピペリジン誘導体。 ５ Ｎ−〔１−シクロヘキサ−１′・４′−ジエニルメ
   チルピペリド−４−イル〕−２−メトキシ−４−アミノ
   −５−クロロベンズアミドである、特許請求の範囲第１
   項記載のピペリジン誘導体。 ６ Ｎ−（１−シクロヘキサ−１′・４′−ジエニルメ
   チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−アセト
   アミド−５−クロロベンズアミドである、特許請求の範
   囲第１項記載のピペリジン誘導体。 ７ Ｎ−〔１−（４−メチルシクロヘキサ−１・４−ジ
   エニル）メチルピペリド−４−イル〕−２−メトキシ−
   ４−アミノ−５−クロロベンズアミドである、特許請求
   の範囲第１項記載のピペリジン誘導体。 ８ Ｎ−（１−シクロヘキサ−１′・４′−ジエニルメ
   チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−５−メチル
   スルホニルベンズアミドである、特許請求の範囲第１項
   記載のピペリジン誘導体。 ９ Ｎ−（１−シクロヘキサ−１′・４′−ジエニルメ
   チルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−５−クロロ
   ベンズアミドである、特許請求の範囲第１項記載のピペ
   リジン誘導体。 １０ Ｎ−（１−シクロヘキサ−１′・４′−ジエニル
   メチルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−アミ
   ノ−５−ブロモベンズアミドである、特許請求の範囲第
   １項記載のピペリジン誘導体。 １１ Ｎ−（１−シクロヘキサ−１′・４′−ジエニル
   メチルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−５−スル
   ホンアミドベンズアミドである、特許請求の範囲第１項
   記載のピペリジン誘導体。 １２ Ｎ−〔１−（１−シクロヘキサ−１′・４′−ジ
   エニルエチル）ピペリド−４−イル〕−２−メトキシ−
   ４−アミノ−５−クロロベンズアミドである、特許請求
   の範囲第１項記載のピペリジン誘導体。 １３ Ｎ−〔１−（１−シクロヘキサ−１′・４′−ジ
   エニルエチル）ピペリド−４−イル〕−２−エトキシ−
   ４−アセトアミド−５−クロロベンズアミドである、特
   許請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導体。 １４ Ｎ−〔１−（１−シクロヘキサ−１′・４′−ジ
   エニルエチル）ピペリド−４−イル〕−２−エトキシ−
   ４−アミノ−５−クロロベンズアミドである、特許請求
   の範囲第１項記載のピペリジン誘導体。 １５ Ｎ−（１−シクロヘキサ−１′・４′−ジエニル
   メチルピペリド−４−イル−２−メトキシ−４・５−ジ
   アミノベンズアミドである、特許請求の範囲第１項記載
   のピペリジン誘導体。 １６ Ｎ−（１−シクロヘキサ−１′・４′−ジエニル
   メチルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−ジメ
   チルアミノ−５−クロロベンズアミドである、特許請求
   の範囲第１項記載のピペリジン誘導体。 １７ Ｎ−（１−シクロヘキサ−１′・４′−ジエニル
   メチルピペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−メチ
   ルアミノ−５−クロロベンズアミドである、特許請求の
   範囲第１項記載のピペリジン誘導体。 １８ Ｎ−（１−シクロヘキサ−１′・４′−ジエニル
   メチルピペリド−４−イル）−２−アリルオキシ−４−
   アミノ−５−クロロベンズアミドである、特許請求の範
   囲第１項記載のピペリジン誘導体。 １９ Ｎ−（１−シクロヘキサ−１′・４′−ジエニル
   メチルピペリド−４−イル）−２−エトキシ−４−アミ
   ノ−５−クロロベンズアミドであるか、特許請求の範囲
   第１項記載のピペリジン誘導体。 ２０ Ｎ−（１−シクロヘキサ−１′・４′−ジエニル
   メチルピペリド−４−イル）−２−エトキシ−４−アセ
   トアミド−５−クロロベンズアミドである、特許請求の
   範囲第１項記載のピペリジン誘導体。 ２１ Ｎ−（１−シクロヘキセン−３′−イルメチルピ
   ペリド−４−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−
   クロロベンズアミドである、特許請求の範囲第１項記載
   のピペリジン誘導体。 ２２ 特許請求の範囲第５〜２１項のいずれかに記載の
   化合物の製薬上許容できる酸付加塩。 ２３ 特許請求の範囲第５〜２１項のいずれかに記載の
   化合物の製薬上許容できる第４アンモニウム誘導体。 ２４ 一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表わされる
   安息香酸の反応性誘導体と一般式、▲数式、化学式、表
   等があります▼（III）で表されるピペリジン誘導体と
   を反応させることを含む、一般式▲数式、化学式、表等
   があります▼（ I ）で表されるピペリジン誘導体の製
   法。 （式中Ｒ′は低級アルコキシ基又はアリルオキシ基を示
   し、Ｒ＾１′は水素原子、あるいはアミノ基、低級アル
   キルアミノ基、ジ（低級）アルキルアミノ基又は低級ア
   シルアミノ基を表わし、Ｒ＾２′はハロゲン原子、ある
   いはアミノ基、スルホンアミド基又は低級アルキルスル
   ホニル基を示し、Ｒ＾３′は水素原子又は低級アルキル
   基を示し、またＲ＾４′はメチル基により置換されうる
   シクロヘキセニルまたはシクロヘキサ−１・４−ジエニ
   ル基を示す）２５ 安息香酸の反応性誘導体がハロゲン
   化物、アルキルエステル、酸無水物、混合酸無水物、Ｎ
   −イミダゾールアミド又は酸アミドである特許請求の範
   囲第２４項記載の方法。 ２６ 反応が不活性有機溶媒中−５〜１２０℃の温度で
   行なわれる特許請求の範囲第２４項又は第２５項記載の
   方法。