DE2738646C2 - Piperidyl-indol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Piperidyl-indol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
und deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Piperidyl-indol-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
(H)
worin X ein Chloratom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und in der 4- oder S-Stellung
steht, mit 4-Piperidon-hydrochlorid in Essigsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit einer starken
Säure, in an sich bekannter Weise umsetzt, und in an sich bekannter Weise das erhaltene Salz oder die entsprechende
Base nach Behandlung mit einem basischen Agens isoliert und gegebenenfalls die Base in ein
Salz überführt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff zumindest eines der Piperidyl-indol-Derivate
der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch
annehmbaren Säuren und übliche Hilfs- und/oder Zusatzstoffe.
In der JP-PS 48 56 687 werden Tetrahydropyridinderivate beschrieben. Piperidyl-indol-Dcrivatc und ihre
Anwendung bei der Behandlung psychischer Erkrankungen werden in der DE-OS 25 52 869, der DE-OS
25 03 816 und der DE-OS 23 38 283 beschrieben.
Durch die Erfindung werden die anspruchsgemäß definierten Piperidyl-indol-Derivate bereitgestellt, die sich
gegenüber den bekannten Piperidyl-indol-Derivaten durch eine geringere Toxizität auszeichnen.
Der Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bezeichnet z. B. einen Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxyrcst.
Die Additionssalze mit den Mineral- oder organischen Säuren können beispielsweise die Salze sein, die mit
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure,
Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure,
Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie die Methansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren, wie die
Benzolsulfonsäure, gebildet werden.
Bevorzugt unter den erfindungsgemäßen Piperidyl-indol-Derivaten sind solche worin X ein Chloratom bedeutet.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II:
(H)
worin X wie in Anspruch 1 definiert ist und inder4-oder5-Stellungsteht, mit4-Piperidonhydrochlorid in Essigsäure,
gegebenenfalls in Anwesenheit einer starken Säure, in an sich bekannter Weise (z. B. Chem. Bcr. 95,
1484-1494 [1962] oder DR-OS 23 22 470) umsetzt. Man erhält das entsprechende Salz, welches man in an sich
bekannu Weise oder in Form der entsprechenden Base nach Behandlung mit einem basischen Agens isolicrl
und gegebenenfalls diese letztere in ein Salz überfuhrt.
Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung des Verfahrens wird als starke Säure beispielsweise
Phosphorsäure eingesetzt und die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und
der Siedetemperatur des Reaktionsgemische durchgeführ.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen einen basischen Charakter. Man kann die Additionssalzc dieser Derivate herstellen, indem man im wesentlichen stöchiometrischen Anteilen eine Mineralsäure
oder eine organische Säure mit diesenJDeriyaten umsetzt
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antidepressive, antiparkinsonsche und antemetische Eigenschaften, s
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Piperidyl-indol-Derivate
der allgemeinen Formel I und deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren neben üblichen
Hilfs- und/oder Zusatzstoffen enthalten.
Unter diesen Arzneimitteln greift man insbesondere auf diejenigen zurück, die ein Derivat der Formel I enthalten, worin X ein Chloratom bedeutet, sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren
Säuren.
Diese Arzneimittel finden bei der Behandlung von psychischen Störungen, von Verhaltensstörungen, von
charakteriellen Störungen, bei der Behandlung von akinetischen und dyskinetischen Zuständen sowie bei der
Behandlung von Erbrechen und Übelkeit jeglichen Ursprungs Anwendung.
Die gewöhnliche Dosis variiert gemäß dem verwendeten Produkt, dem Patienten und der zur Rede stehenden
Erkrankung und kann beispielsweise 5 mg bis 500 mg je Tag bei der oralen Verabreichung an den Menschen
betragen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein oder in pharmazeutischen Formen, die üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, vorliegen, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate; sie
werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi
arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Beispiel 1
Neutrales S-Methoxy-S-O^^o-tetrahydrcM-pyridylJ-lH-indolsuccinat
Man löst bei 1000C 12,6 g 5-Methoxy-lH-indol in 240 cm' Essigsäure, fügt 44 g 4-Piperidon-hydrochloridmonohydrat zu und behält während 30 Minuten das Erhitzen auf 1000C bei.
Nach dem Abkühlen gießt man auf mit 400 cm3 konzentriertem Ammoniak versetztes Eiswasser, extrahiert
mit Äthylacetat und wäscht die organische Phase mit Salzwasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und
dampft zur Trockne ein. Man erhält 20 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxyd reinigt, wobei man mit einem Chloroform/Methanol/Triäthylsmin-Gemisch (7/2/1) eluiert.
Man löst 5,26 g 5-Methoxy-3-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyI)-IH-indol in 100 cm' Methanol, fügt 1,22 g Bernsteinsäure, gelöst in 10 cm' Methanol, zu, läßt kristallisieren, spült mit Methanol und anschließend mit Äthanol.
Man erhält 4,4 g neutrales S-MethoxyO-O^.o-tetrahydro^-pyridylJ-lH-indol-succinat in Form von Krislallen (Fp. = 255 bis 258°C).
Berechnet: C 66,88 H 6,66 N 9,74%
Gefunden: C 66,6 H 6,8 N 9,6%
Man löst 9,05 g 5-Chlor-l H-indol in 180 cm3 Essigsäure, erwärmt auf ca. 900C und bringt 47,5 g 4-Piperidonhydrochlorid-monohydrat ein. Man setzt das Erwärmen auf 90 bis 1000C während einer Stunde fort, läßt abkühlen und gießt dann auf mit 300 cm3 konzentriertem Ammoniak versetztes Eiswasser. Man extrahiert mit Äthyl-
acctat, wäscht mit Wasser und mit Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man
erhält 12,816 g Rohprodukt, das man mit einem Chloroform/Methanol/Triäthylamin-Gemisch (6/3/1) aufnimmt. Man filtriert unter Vakuum, sammelt das Filtrat und chromatographiert dieses letztere an Siliciumdioxyd unter Eluierung mit einem Chlort-form/Methanol/Triäthylamin-Gemisch (6/3/1).
Nach dem Abdampfen des Eluierungsmittels erhält man 5,973 g 5-Chlor-3-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol in Form eines gelben Harzes.
Man löst 5,973 g 5-Chlor-3-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol in 50 cm' Methanol, fügt 3 g Bernsteinsiiure zu, läßt kristallisieren und kühlt während 30 Minuten. Man filtriert unter Vakuum, spült mit Methanol,
trocknet und erhält 5,466 g neutrales S-Chlor-S-O^^ö-tetrahydro^-pyridyO-lH-indol-succinat in Form von
tidben Kristallen (Fd. = 253 bis 254°C).
Analyse: C30H32Cl2N4O4 = 583,52
Berechnet: C 61,75 H 5,52 Cl 12,15 N 9,60%
Gefunden: C 61,5 H 5,6 Cl 12,2 N 9,4%
Gefunden: C 61,5 H 5,6 Cl 12,2 N 9,4%
Neutrales 4-Meiiioxy-3-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol-succinat
Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, wobei man jedoch von 4-Methoxy-lH-indol ausgeht, erhält man das
ίο neutrale 4-Methoxy-3-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridvl)-lH-indol-succinat in Form von Kristallen (Fp. = 1600C,
anschlieC-iad 194 bis 196°C).
Formulierungsbeispiel
Man stellte eine injizierbare Lösung entsprechend der folgenden Formulierung her:
Neutrales S-MethoxyO-U^^o-tetrahydro-^pyridylHH-indol-succinat 25 mg
steriler wäßriger Excipient, quantum satis für 2 ml
Pharmakologische Untersuchungen
1) Test im Hinblick auf die Potenzierung der Stereotypien mit Amphetamin
Die Versuche wurden an Gruppen von 5 männlichen Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 180 g durchgeführt.
Jedes Tier wurde einzeln in einen vergitterten Käfig (29 x 25 x 17 cm), der einige Holzwolleabialle enthielt,
eingebrschi
Man hält eine Verzögerung von einer Stunde zwischen der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung
und der Injektion von 5 mg/kg Dexamphetaminsulfat ein.
Man zeichnet darauf während 5 Stunden alle halbe Stunde nach der von Halliwell und Mitarbeitern (Brit. J.
Pharmacol. 1964, 23, 330-350) vorgesehenen Aufzeichnungsmethode das Verhalten der Tiere auf.
Das Tier ist eingeschlafen (0), es ist wach, jedoch unbewegt (1), es dreht sich in dem Käfig (2), es beschnüffelt den Deckel (3), es beleckt die Wände (4), es berührt die Späne oder die Stäbe des Käfigs mit den Zähnen (5), es nagt an den Spänen oder den Stäben des Käfigs (6).
Das Tier ist eingeschlafen (0), es ist wach, jedoch unbewegt (1), es dreht sich in dem Käfig (2), es beschnüffelt den Deckel (3), es beleckt die Wände (4), es berührt die Späne oder die Stäbe des Käfigs mit den Zähnen (5), es nagt an den Spänen oder den Stäben des Käfigs (6).
Die Intensität der Stereotypien wird in Form einer zwischen 0 und 30 liegenden Punktzahl ausgedrückt entsprechend
der Summe der an den 5 Ratten einer Gruppe zu jedem Zeitpunkt beobachteten Werte. Man bercchnet
die Summe der während 5 Stunden erhaltenen Punktzahlen.
Die Verbindungen werden auf intraperitonealem Weg verabreicht.
Die Dosis der Verbindungen, die um ca. 100% die Summe der Punktzahlen während 5 Stunden erhöht, beträgt
3 mg/kg für die Verbindungen des Beispiels 1.
2) Untersuchung des Antagonismus im Hinblick auf die Katalepsie mit Prochlorpemazin
Die Versuche werden an Gruppen von 5 männlichen Ratten mit einem Gewicht von ca. 100 g durchgeführt.
Die zu untersuchende Verbindung wird auf intraperitonealem Weg gleichzeitig mit einer Dosis von 15 mg/kg
Prochlorpemazin auf intraperitonealem Weg verabreicht.
Die Katalepsie wird während 7 Stunden jede Stunde nach dem Test der Kreuzung der homolateralen Pfoten
(Boissier, Simon, Therapie, 1963, 18, 1257-1277) nach der folgenden Beurteilung beurteilt:
Das Tier verweigert die Kreuzung der Vorderpfoten mit den homolateralen Hinterpfoten (0), es ist bereit, die
angestrebte Kreuzung lediglich an einer Seite vorzunehmen (0,5), es ist bereit, die Kreuzung an beiden Seiten
vorzunehmen (1).
Die Verbindung des Beispiels 1 wirkt der durch Prochlorpemazin herbeigeführten Katalepsie bei einer Dosis
von weniger als 20 mg/kg entgegen.
3) Antemetische Aktivität
Man untersucht den Antagonismus im Hinblick auf durch Apomorphin hervorgerufenes Erbrechen bzw.
Übelkeit beim Hund (Chen und Ensor, J. Pharmac. Exp. Therap. 1959, 93, 245-250).
Man bestimmt die Anzahl der durch eine subkutane Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid hervorgerufenen
Erbrechen an jedem Tier 8 Tage vor dem Versuch.
Die zu untersuchende Verbindung wird in wäßriger Lösung auf subkutanem Weg in variablen Dosen '/2 Stunde
vor dem Apomorphin-hydrochlorid verabreicht.
Die Verbindung des Beispiels 1 antagonisiert die durch Apomorphin herbeigeführten Erbrechen bei einer
Dosis von niedriger als 1 mg/kg.
4) Untersuchung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wird an Gruppen von 10 Mäusen mil einem Gewicht von ca. 20 g bestimmt, denen man auf
intraperitonealem Weg zunehmende Dosen der zu untersuchenden Verbindung verabreicht.
Man bestimmt die Mortalität 48 Stunden nach Verabreichung der Verbindung.
Man bestimmt die Mortalität 48 Stunden nach Verabreichung der Verbindung.
Vergieichsversuche I) Antagonismus bezüglich der Katalepsie mit Prochlorperazin
| Verabreichte Dosis mg/kg |
Prozentuale Verringerung der Punktzahl |
DL50 i.p. mg/kg |
5 | |
| Erfindungsgcmäße Verbindung | 10 | |||
| Beispiel I | 0,1 | 50 | 120 | |
| Beispiel 2 | 5 | 79 | 210 | |
| 4-Ethoxy-3-(I,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- lll-indol |
5 | 50 | 150 | 15 |
| Verbindung der DE-OS 25 52 S69 | ||||
| Λ | 1 | 50 | 95 | |
| B | 10 | 0 | 95 | |
| C | 20 | 24 | 60 | 20 |
| D | 10 | 65 | 100 | |
| E | 50 | 28 | 95 |
Verbindung A: 3-(4'-Piperidyl)-indol-hydrochlorid Verbindung B: 6-Methoxy-2-methyl-3-(4'-piperidyl)-indol
Verbindung C: l-Methyl-3-(4'-piperidyl)-indol-hydrochlorid Verbindung D: 5-Methoxy-3-(4'-piperidyl)-indol-hydrochlorid
Verbindung E: 6-Methoxy-2-methyl-3-(4'-piperidyl)-indol-hydrochlorid
2) Potenzierung der Stereotypien mit Amphetamin
| DK 100 | |
| (mg/kg) | |
| Erfindungsgemäße Verbindung | |
| Beispiel 1 | 1,5 |
| Beispiel 2 | 5 |
| 4-Ethoxy-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol | 1 |
| Verbindung A der DE-OS 25 52 869 | 20 |
| Verbindung D der DE-OS 25 52 869 | 1 |
25
35
40
45
50
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. Piperidyl-indol-Derivate der allgemeinen Formel I:Ν—Η(0wonnX ein Chloratom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und in der4- oder 5-Stellung steht,
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| Date | Code | Title | Description |
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| OD | Request for examination | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: ZUMSTEIN SEN., F., DR. ASSMANN, E., DIPL.-CHEM. DR |
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