DE2063017A1 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
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Af.itLON,! I K/"\ü5t lio
Unsere Nr. 16 769
Pharmacia Aktiebolag Uppsala / Schweden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur N-Alkylierung
acylierter Aminoverbindungen.
eine Das erfindungsgemäße Verfahren stellt/Verbesserung des
Verfahrens zur N-Alkylierung acylierter Aminoverbindungen der allgemeinen Formel
H *
R . N^ (I)
dar, in der R einen organischen Rest und "Acyl" einen Acylrest
bedeuten, bei dem durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel
X . Alkyl (H)
^eine
in der Xl reaktionsfähige Gruppe oder ein reaktionsfähiges
in der Xl reaktionsfähige Gruppe oder ein reaktionsfähiges
Atom bedeutet, die während des AlkylierungsVerfahrens zu-
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sammen mit dem Wasserstoffatom am Stickstoffatom abgespalten
werden können, und "Alkyl" einen Alkylrest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
.Alkyl
Rf · 1C " (in)
^ Acyl KL1±}
gebildet wird, in der R1 den gleichen organischen Rest
wie R oder einen alkylierten Rest R bedeutet und "Alkyl" und "Acyl" die vorgenannten Bedeutungen besitzen.
Verfahren zur Alkylierung von Aminen sind bekannt (siehe Hickinbottom, "Reactions of organic compounds", Longmans,
Green und Co., London, New York, Toronto I963, S. 4O8 ff).'
Diese Verfahren weisen jedoch den Nachteil auf, daß sie nicht selektiv sind, wobei als Endprodukt ein Gemisch aus mono-
und dialkylierten Aminen und nicht alkylierten Aminen erhalten wird. Um diese Nachteile zu vermeiden, wurden Versuche
unternommen, acylierte Amine zu N-alkylieren. Diese Versuche
erforderten jedoch die Anwendung drastischer Reaktionsbedingungen, z.B. die Verwendung sehr starker Basen und sehr
hoher Reaktionstemperaturen, was natürlich in technischer Hinsicht nachteilig ist. Außerdem finden leicht Nebenreaktionen
statt, die die Ausbeute vermindern und zur Verunreinigung des Endprodukts führen. Es wurde nun überraschenderweise
gefunden, daß sich diese und andere Nachteile ausschalten oder erheblich verringern lassen,-wenn die Reaktion in Gegenwart
einer Verbindung der Formel IV
; so
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in der R, und R1^ jeweils eine niedere Alkylgruppe mit
höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem ■ Schwefelatom ein gesättigtes heterocyclisches Ringsystem
bedeuten, unter alkalischen Bedingungen durchgeführt wird, und die so erhaltene Verbindung der Formel III gegebenenfalls
zu einer Verbindung der Formel
^Alkyl
Rf . N
Rf . N
in der R1 und "Alkyl" die vorstehend genannte Bedeutung
besitzen, desacyliert wird.
Die zu N-alkylierende Verbindung wird zweckmäßigerweise in
einer Verbindung der Formel IV und einer alkalische Bedingungen fördernden Substanz, z.B. einem Alkalimetallhydroxid
wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, gelöst oder suspendiert, woraufhin die so erhaltene Lösung oder Dispersion mit dem
Alkylierungsmittelversetzt wird.
Beispiele für Verbindungen der Formel IV sind Dimethylsulfoxid, Methyläthylsulfoxid, Diäthylsulfoxid und SuIfolan. Dimethylsulfoxid
wird vorzugsweise verwandt. Die Verbindung der Formel IV kann in reiner Form verwandt werden, aber auch mit einer
Flüssigkeit verdünnt werden, in der die Verbindung der Formel IV löslich ist. In einigen Fällen kann die Verbindung der
Formel IV mit Wasser verdünnt werden.
Die erfindungsgemäße Reaktion kann bei Temperaturen durchgeführt
werden, die erheblich niedriger sind als die bei früheren, ähnlichen Alkylierungsreaktionen angewandten Temperaturen.
Folglich kann sie in vorteilhafter Weise bei Raumtemperatur unter Erzielung sehr guter Ausbeuten durchgeführt
werden.
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Alkylierungsverfahren der hier beschriebenen Art sind für die
chemische Industrie, einschließlich der pharmazeutischen Industrie j beispielsweise zur Herstellung von Verbindungen, die
auf das Nervensystem wirken (Psychopharmazeutika), sehr wichtig.
Ein weiteres wichtiges Beispiel ist die Herstellung der Verbindung der Formel
HOOO
NH.CH3
die sich als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Röntgenstrahlen-Kontrastmitteln
verwenden läßt. Diese Verbindung wird zur Verbindung der Formel
HOOC
CH3
x Acetyl
acetyliert, die durch Reduktion in eine Verbindung der Formel
CH,
^ Acetyl
HOOC .'
HOOC .'
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übergeführt werden kann, die wiederum zu einem wertvollen Röntgenstrahlen-Kontrastmittel oder zu einem Ausgangsmaterial
für Röntgenstrahlen-Kontrastmittel trijodiert und acetyliert wird (vgl. Patentanmeldung P 20 33 525·5)·
In der Formel I ist der Acylrest ein Carbonsäurerest. Beispiele für Acylgruppen in der Verbindung gemäß Formel I
sind substituierte oder unsubstituierte Formyl-, Acetyl-, Propionyl- und andere Alkanoylreste. Der Benzoylrest ist
als Acylrest besonders geeignet.
Beispiele für Verbindungen, die sich in vorteilhafter Weise als Alkylierungsmittel der Formel II verwenden lassen, sind
Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat. In
der Verbindung der Formel II bedeutet der Alkylrest oftmals einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. In vielen
Fällen ist der Alkylrest ein Methyl- oder ein Äthylrest, und in diesen Fällen werden Dimethylsulfat und Diäthylsulfat
vorzugsweise als Alkylierungsmittel eingesetzt.
Der organische Rest der Formel R kann natürlich unterschiedlicher Art sein und beispielsweise einen gegebenenfalls mit
anderen Atomen oder Resten substituierten Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten. Wenn der organische Rest ein Aryl-
oder ein Aralkylrest ist, kann er beispielsweise ein oder mehrere Benzolringe enthalten, die mit ein oder mehreren
Atomen oder Resten substituiert sein können. Folglich können Multiring-Systeme in den Aryl- oder Aralkylresten ebenfalls
vorhanden sein.
Es ist denkbar, daß der organische Rest R ein oder mehrere Reste enthält, die unter den Reaktionsbedingungen alkyliert
werden, und daß er deshalb ebenfalls alkyliert wird.
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Wenn eine Alkylierung dieser Reste nicht erwünscht ist, können sie durch Substitution, beispielsweise mit einer
nach der Reaktion leicht entfernbaren Gruppe, geschützt werden.
Falls es erwünscht ist, den Acylrest nach der Reaktion aus
der während der Reaktion gebildeten Verbindung zu entfernen, ist dies i urch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen möglich,
beispielsweise indem man das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und möglicherweise die Reaktionstemperatur erhöht.
Auf diese Weise werden sekundäre Amine erhalten, die nicht mit primären oder tertiären Aminen verunreinigt sind,
was einen besonderen Vorteil darstellt. In bestimmten Fällen läßt sich der Acylrest direkt in'Verbindung mit der Alkylierungsreaktion
in vorteilhafter Weise abspalten.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
a) N-Methylacetanilid
13>5 g (0,1 Mol) Acetanilid wurden in 70 ml Dimethylsulfoxxd
gelöst, das dann mit 28 g (0,5 Mol) pulverförmigen Kaliumhydroxid
versetzt wurde. 21 ml (0,22 Mol) Dimethylsulfat wurden innerhalb von einer Stunde unter Rühren tropfenweise zugesetzt,
wobei die Temperatur bei 20 - 30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und
dann mit 200 ml Wasser verdünnt. Diese Lösung wurde vier mal mit Chloroform extrahiert. Anschließend wurde die Chloroformphase
getrockent und abgedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther gewaschen, und 12,7 g (85 %) N-Methylacetanilid
wurden erhalten.
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Der Schmelzpunkt lag bei 89 - 91J0C. Durch Dünn schicht Chromatographie (Benzol-Methanol 75 : 25) wurde festgestellt, daß das
Produkt keine nicht-methylierten Produkte enthielt. Das Produkt wurde massenspektrographisch und IR-spektrographisch
identifiziert.
b) N-Methylanilin
13,5 g (0,1 Mol) Acetanilid wurden in 50 ml Dimethylsulfoxid
gelöst, woraufhin 28 g (0,5 Mol) pulverförmiges Kaliumhydroxid zugesetzt wurden. Dann wurden innerhalb von 2 Stunden 21 ml
(0,22 Mol) Dimethylsulfat tropfenweise unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur bei 20 - 300C gehalten wurde. Nach einer
weiteren Stunde wurden 10 ml Wasser zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde zur Desacetylierung 1,5 Stunden lang auf
80 C erhitzt. Dann wurden 190 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch
wurde drei mal mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphase wurde drei mal mit Wasser gewaschen und dann destilliert. Die
Hauptfraktion destillierte bei '
(88 %) N-Methylanilin erhalten.
(88 %) N-Methylanilin erhalten.
Hauptfraktion destillierte bei 73,5°C/1O mm Hg. Es wurden 9,4g
Das Produkt wurde massenspektrographisch und IR-spektrographisch
identifiziert.
Beispiel 2
3-Methylamino-5-nitrobenzoesäure
13,2 g (0,06 Mol) 3-Acetylamino-5-nitrobenzoesäure wurden
in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst, woraufhin 16,8 g (0,3 Mol) pulverförmiges Kaliumhydroxid unter Kühlen zugesetzt wurden.
Innerhalb einer Stunde wurden dann 12,8 ml (0,135 Mol) Dimethylsulfat tropfenweise unter Rühren zugesetzt, wobei die
Temperatur auf 20 - 30°C gehalten wurde, wonach die dunkelrote
209 8 41/1211
Reaktionslösung eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt
wurde. Danach wurde die Reaktionslösung mit 400 ml Wasser verdünnt und ein orangefarbenes Produkt fiel aus. Dieses
Produkt löste sich allmählich und der pH-Wert wurde auf 1S5
eingestellt, wonach 1O34 g (88,5 %) 3-Methylamino-5-nitrobenzoesäure
ausfiel. Der Schmelzpunkt lag bei 202 - 204,5 C. Durch DünnschichtChromatographie (Benzol-Methanol 75 : 25)
wurde festgestellt, daß das Produkt keine nicht-raethylierten
Produkte enthielt.
Analyse: C Ji E % N #
Berechnet: 49,0 4,1 14,3
Gefunden: 49,2 · 4,1 14,3 Beispiel 3
N-Methy1-N-benzylacetamid
12,5 g (0,084 Mol) N-Benzylacetamid wurden in 60 ml Dimethylsulfoxid
gelöst, woraufhin 21 g (0,38 Mol) pulverförmiges Kaliumhydroxid zugesetzt wurden. 20 ml (0,21 Mol)
Dimethylsulfat wurden dann innerhalb von 2 Stunden tropfenweise unter Rühren bei 20 - 300C zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 1 1/2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde
dann mit 200 ml Wasser verdünnt und viermal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde getrocknet und destilliert.
Die Hauptfraktion destillierte bei 140 - l43°C/ 10 mm Hg. Es wurden 12,9 g (94 %) N-Methyl-N-benzylacetamid
erhalten.
Durch Gaschromatographie wurde festgestellt, daß das Produkt keine nicht-methylierten Produkte enthielt.
2 0 9841/1211
Das Produkt wurde massenspektrographisch und IR-spektrographisch
identifiziert.
Die so erhaltene Verbindung kann in einem alkalischen Medium nach herkömmlichen Verfahren desacetyliert werden.
12,5 g (0,084 Mol) N-Benzylacetamid wurden in 50 ml Dimethyl- ,
sulfoxid gelöst. Anschließend wurden 21 g (0,37 Mol) pulverförmiges
Kaliumhydroxid zugesetzt, woraufhin 26,6 ml (0,203 Mol) Diäthylsulfat innerhalb von 2 Stunden tropfenweise unter
Rühren zugesetzt wurden. Die Temperatur wurde bei 20-30 C gehalten und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wurden 200 ml Wasser zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit Äther ausgeschüttelt. Der Äther wurde getrocknet
und abdestilliert. Die Hauptfraktion destillierte bei 143 149°C/1O
mm H
mid erhalten.
mid erhalten.
149°C/1O mm Hg. Es wurden 12,6 g (85 %) N-Äthyl-N-benzylaceta-
Das Produkt wurde massenspektrographisch und IR-spektrographisch
identifiziert.
Die so erhaltene Verbindung kann in einem alkalischen Medium nach herkömmlichen Verfahren desacyliert werden.
5-(N-Methyl-3-acetamidopropyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzocycloheptan
8 g (0,0275 Mol) 5-(3-Acetamidopropyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-cycloheptan
wurden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst,
209841/1211
woraufhin 7S7 g (0,137 Mol) pulverförmiges Kaliumhydroxid
zugesetzt wurden. Anschließend wurden innerhalb von 2 Stunden 5,25 ml (0,055 Mol) Dimethylsulfat unter Rühren tropfenweise
bei 20 - 300C zugesetzt, und die Reaktion wurde nach weiteren
3 Stunden bei Raumtemperatur zum Abschluß gebracht. Anschließend wurden 150 ml Wasser zugesetzt und ein öl fiel aus.
Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit Äther ausgeschüttelt. Der Äther wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft.
Es wurden 7,53 g (94 %) 5-(N-Methyl-3-acetamidopropyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-cycloheptan
erhalten.
Das Produkt wurde durch sein IR-Spektrum identifiziert.
Die so erhaltene Verbindung kann in einem alkalischen Medium,
in üblicher Weise desacetyliert werden, wobei die Verbindung
CH - CH2 - CH2 - N^
erhalten wird, die ein wertvolles -Medikament darstellt.
3-Methylamino-5-nitrobenzoesäure
450 g (2 Mole) 3-Acetylamino-5-nitrobenzoesäure wurden in
1330 ml Dimethylsulfoxid gelöst, woraufhin eine Lösung von
800 g (20 Mol) Natriumhydroxid in 900 ml Wasser unter Kühlung zugesetzt wurde.
209841/121 1
430 ml (4,45 Mol) Dimethylsulfat wurden innerhalb von 2 1/2
Stunden unter Rühren tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur auf 20 - 3O°C gehalten wurde, wonach das Reaktionsgemisch
20 Stunden gerührt wurde. Ein orangefarbenes. Produkt fiel aus und wurde durch Filtrieren aufgefangen. Das Produkt wurde mit
9 1 Wasser behandelt und der pH-Wert der Lösung auf 1,5 eingestellt, wonach 354 g (91 %) 3~Methylamino-5-nitrobenzoesäure
ausfielen. Der Schmelzpunkt lag bei I98 - 2O3°C.
a) 2f-Benzoyl-4f-chlorformanilid
115s3 g (0,5 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon wurden in 100 ml
Ameisensäure (98 - 100 Jiig) gelöst, und die Lösung wurde 3
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Diese Lösung wurde in 500 ml Wasser gegeben, worauf Kristalle ausfielen. Diese wurden abfiltriert
und aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt lag bei 88 - 900C.
b) 5~Chlor-2-methylaminobenzophenon
26 g (0,1 Mol) 2f-Benzoyl-41-chlorformanilid wurden in 100 ml
Dimethylsulfoxid gelöst, woraufhin 28 g (0,5 Mol) pulverförmiges Kaliumhydroxid zugesetzt wurden. 21 ml (0,22 Mol) Dimethylsulfat
wurden innerhalb von 2 Stunden unter Rühren tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur auf 20 - 300C gehalten wurde.
Nachdem noch eine Weile bei dieser Temperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml^Wasstih, worauf Kristalle
ausfielen. Diese wurden abfiltriert und getrocknet. Der Schmelzpunkt lag bei 93 - 950C. Die Ausbeute betrug 23,5 g
(95,5 %)- Das Produkt wurde NMR-spektrometrisch identifiziert.
Das Produkt kann aus Methanol umkristallisiert werden.
2Ü9841 /1211
a) 2t-Benzoyl-4'-chlorbenzanilid
115j8 g (0,5 Mol)^-Amino-S-chlorbenzophenon wurden in 250 ml
Pyridin gelöst und 71 g (0,5 Mol) Benzoylchlorid wurden innerhalb von 5 Minuten tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur
auf über 800C anstieg. Die Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluß
erhitzt, woraufhin sie in ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und Eis gegeben wurde. Kristalle fielen aus, wurden
abfiltriert und aus 99 % Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt lag bei 101* " 106°C. .
b) 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon
33,6 g (0,1 Mol) 2!-Benzoyl-4f-chlorbenzanilid wurden in 100 ml
Dimethylsulfoxid gelöst, woraufhin 28 g (0,5 Mol) pulverförmiges Kaliumhydroxid zugesetzt wurden. 21 ml (0,22 Mol) Dimethylsulfat
wurden innerhalb 1 1/2 Stunden unter Rühren tropfenweise bei 20 - 300C zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde das Reaktionsgemisch
in ein Gemisch aus Wasser und Eis gegeben. Das Gemisch wurd mit Methylenchlorid extrahiert, wonach das Methylenchlorid
im Vakuum abgezogen wurde. Der Rückstand wurde in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und die Lösung eine halbe
Stunde auf 1000C erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wurde sie in
ein Gemisch aus Wasser und Eis gegeben und durch Zusatz von Ammoniak alkalisch gemacht. Kristalle fielen aus, wurden abfiltriert
und aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt lag bei 93 95°C
! ELe folgenden 2-Aminobenzophenone wurden in gleicher Weise wie
in den Beispielen 7 und 8 umgesetzt;
209841 /1211
in der R ein Brom- oder Fluoratom, einen Trifluormethyl-, Nitro- oder Methoxyrest bedeutet, wobei die geeigneten Methylaminobenzophenone
erhalten werden.
Der in den Beispielen angegebene Überschuß an Alkalien und Alkylsulfaten kann wesentlich verringert werden, besonders
dann, wenn in einem Dialkylsulfoxid mit einem geringen Wassergehalt
gearbeitet wird.
2Ü984 1/1211
Claims (3)
1. Verfahren zur N-Alkylierung acylierter Aminoverbindungen
der allgemeinen Formel
R . N^ (I)
^ Acyl
in der R einen organischen Rest und "Acyl" einen Acylrest
bedeuten, durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel
X . Alkyl - (II)
in der X eine reaktionsfähige Gruppe oder ein reaktionsfähiges Atom bedeuten, die während des Alkylierungsverfahrens zusammen
mit dem Wasserstoffatom am Stickstoffatom abgespalten werden können, und "Alkyl" einen Alkylrest bedeutet, wobei eine Verbindung
der allgemeinen Formel
• Alkyl
Rl · N\ (in)
^ Acyl U1±;
gebildet wird, in der R1 den gleichen organischen Rest wie
R oder einen alkylierten Rest R bedeutet und "Alkyl" und
"Acyl" die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung in Gegenwart einer
oder mehrerSK Verbindungen der allgemeinen Formel
209841/121 1
2Ü63Ü17
in der R, und R^ jeweils eine niedere Alkylgruppe mit
höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Schwefelatom ein gesättigtes hefcerocyelisches Ringsystem bedeuten,
unter alkalischen Bedingungen durchführt und anschließend die so erhaltene Verbindung der Formel III gegebenenfalls
zu einer Verbindung der Formel
s Alkyl
R1 . N^
desacyliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Verbindung der Formel IV Dimethylsulfoxid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylierungsmittel der Formel II ein Dialkylsulfat
vorzugsweise Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat verwendet.
Für: Pharmacia Aktiebolag Uppsala / Schweden
lic
(Dr.H.J.Wolff)
Rechtsanwalt
209841/1211 J^9
Applications Claiming Priority (1)
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| EP0030609A1 (de) * | 1979-11-03 | 1981-06-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von N-alpha-Alkoxyalkyl-carbonsäureamiden sowie einige Vertreter dieser Verbindungsklasse und deren Folgeprodukte |
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-
1970
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Also Published As
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| FR2081393A1 (de) | 1971-12-03 |
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