DE1445073C - 3H-l,4-Benzodiazepin-4-oxyde - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 3 H- 1,4-Benzodiazepin-4-oxyde der allgemeinen Formel

NH-R₁

CH,

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und einer der Reste R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom und der andere eine Trifluormethylgruppe darstellt, und von deren Salzen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ein pharmazeutisches Präparat.

Die niedere Alkylgruppe R₁ kann sowohl geradkettig als auch verzweigt sein und z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Amyl- oder Hexylrest sein.

Die genannten Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Chinazolin-3-oxyd der allgemeinen Formel

CH₂-X

in der X ein Halogenatom bedeutet und R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₂N-R₁

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz überführt. Bei der Behandlung mit Ammoniak und einem primären Amin tritt eine Strukturänderung im Molekül ein, wobei der Pyrimidinring zu einem 1,4-Diazepinring erweitert wird.

Das Verfahren wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in, Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie niederen aliphatischen Alkoholen, Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Das primäre Amin ist vorzugsweise ein niederes Alkylamin, wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin oder Isopropylamin.

Die Salzbildung kann z. B. mit Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, durchgeführt werden.

Die der vorstehenden Formel II entsprechenden, als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen sind neu. Die Verfahren zu ihrer Herstellung können den nachfolgenden Ausfuhrungsbeispielen entnommen werden. Für das angegebene Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe wird kein Schutz beansprucht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wenig toxische Verbindungen, die sedative Eigenschaften aufweisen. Sie können als Tranquilizer und Muskelrelaxantien verwendet werden. Sie eignen sich auch als antikonvulsive Mittel. Die Verabreichung der Basen und Salze erfolgt in der in der pharmazeutischen Praxis üblichen Weise. Bei der Prüfung auf

ίο antikonvulsive Wirkung nach der von S w i η y a r d. Goodman und Brown in J. Pharmacol. Exp. Therap., 106,319 (1952), beschriebenen Methode zeigte sich bei der Messung des minimalen Elektroschocks, daß der ED₅₀-Wert für 7-Trifluormethyl-2-amino-5 - phenyl - 3 H - 1,4 - benzodiazepin -A- oxyd etwa lOmal und für 7 - Trifluormethyl - 2 - methylamino-5 - phenyl - 3 H - 1,4 - benzodiazepin - 4 - oxyd etwa 15mal kleiner ist als für 5,5-Diphenylhydantoinnatrium. Die beiden erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch gegenüber 7 - Chlor - 2 - methylamin-5 - phenyl - 3 H-1,4- benzodiazepin-A- oxyd, 3 - Methyl-5 - phenyl - 5 - äthyl - hydantoin und insbesondere 5-(3-Phenanthryl)-5-methyl-hydantoin im maximalen bzw. minimalen Elektroschocktest überlegene Eigenschäften.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

B e i s ρ i e 1 1

0,5 g 2 - Chlormethyl -A- phenyl - 6 - trifluormethylchinazolin-3-oxyd wird mit 10 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol behandelt. Man läßt die Reaktionsmischung 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, verdünnt sie hierauf mit Äther und wäscht 3mal mit Wasser. Die Ätherlösung wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus Benzol—Hexan um.

Man erhält 385 mg 7-Trifluormethyl-2-amino-5-phenyl - 3 H -1,4- benzodiazepin -A- oxyd in Form von weißen Nadeln, die bei 229 bis 231° schmelzen.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 80 g Natriumnitrit werden unter Rühren langsam zu 460 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Nach Erhitzen auf 70° erhält man eine klare Lösung. Diese Lösung wird gekühlt und bei einer Temperatur zwischen 10 und 20° langsam mit 200 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-anilin versetzt. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde bei 20° gerührt und hierauf in eine Mischung von 200 g Natriumchlorid und 1,6 kg Eis gegossen. Man filtriert das überschüssige Natriumchlorid ab und versetzt das Filtrat mit einer Lösung von 280 g Zinkchlorid in 300 ml Wasser, wobei sich ein Zinkchlorid-Doppelsalz der entstandenen Diazoniumverbindung abscheidet. Nach dem Stehen über Nacht bei 0° filtriert man das Doppelsalz ab und wäscht mit einer kalten gesättigten Kochsalzlösung.

Zu einer Lösung von 120 g Natriumcyanid und 72 g Cuprocyanid in 300 ml Wasser setzt man unter Rühren und Kühlen mit Eis 291 g nassen Zinkchlorid-Doppelsalzes zu. Nach dem Zusatz von 24 g Natriumcarbonat wird die Reaktionsmischung zuerst 1 Stunde bei 20° und hierauf eine weitere halbe Stunde bei 70° gerührt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit Äther extrahiert, wobei man rohes 2-Chlor-5-trifluormethylbenzonitril erhält. Dieses wird durch Dampfdestilla-

tion und Kristallisation des organischen Teiles des Destillats aus Hexan gereinigt. Die reine Verbindung schmilzt bei 39 bis 40°.

Zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid. welche man aus 9,5 g Magnesium, 58,5 g Brombenzol und 500 ml wasserfreiem Äther herstellt, setzt man unter Rühren eine Lösung von 39 g 2-Chlor-5-trifiuormethyl-benzonitril in 200 ml Benzol zu. Man destilliert 400 ml des Lösungsmittels ab und erhitzt das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluß. Man zersetzt den Grignardkomplex mit 40 g Ammoniumchlorid und 200 g Eis und extrahiert die Mischung mit Benzol. Aus der Benzollösung wird durch Zusatz von 40 ml konzentrierter Salzsäure das 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenoniminhydrochlorid ausgefällt. Es wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und im Vakuum getrocknet; F. 248 bis 251°.

60 g 2 - Chlor - 5 - trifiuormethyl - benzophenoniminhydrochlorid werden über Nacht mit einer Mischune von 300 ml Toluol und 300 ml 25%iger Schwefel· säure unter Rühren zum Binden unter Rückfluß erhitzt. Die Toluolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Hexan, wobei man reines 2 - Chlor - 5 - trifluormethyl - benzophenon vom Schmelzpunkt 39 bis 40° erhält.

50 g 2 - Chlor - 5 - trifluormethyl - benzophenon und 500 ml konzentriertes wäßriges Ammoniak werden in einem geschlossenen Gefäß 10 Stunden bei 140° in Anwesenheit von 10 g Cuprochlorid als Katalysator miteinander umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Hexan gelöst. Die erhaltene Lösung wird durch Chromatographie an der lOfachen Menge neutralen Aluminiumoxyds (Brockmann-Aktivität II) gereinigt. Durch Eluierung mit. einer Hexan-Äther-Mischung (1:1) und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-Amino-5-trifluormethyl-benzophenon, das aus Hexan umkristallisiert gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 81 bis 82° bildet.

13,3 g 2 - Amino - 5 - trifluormethyl - benzophenon in 60 ml Äthanol werden 24 Stunden mit 6 g Hydroxylamin-hydrochlorid unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird durch Zusatz einer Lösung von 12 g Natriumacetat in 100 ml Wasser auf einen pH-Wert von etwa 6 eingestellt. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, wobei man ein öl erhält, das durch wiederholte Kristallisation aus einer Mischung von Äther und Hexan festes 2-Amino-5-trifluormethylbenzophenon-oxim vom Schmelzpunkt 175 bis 177 liefert.

2,8 g 2 - Amino - 5 - trifluormethyl - benzophenonoxim werden in 15 ml Essigsäure gelöst und die Lösung nach Zusatz von 1,5 ml Chloracetylchlorid 1 Stunde bei 20° und hierauf 2 Stunden bei 70° gehalten. Die Mischung wird mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird im Vakuum eingedampft und liefert einen festen Rückstand, der aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert wird. Man erhält reines gelbes 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl - chinazolin - 3 - oxyd vom Schmelzpunkt 149 bis 150°.

B e i s ρ i e 1 2

500 mg 2 - Chlormethyl -4-phenyl-6- trifl uormethy 1-chinazolin-3-oxyd werden 5 Stunden bei 25° mit 10 ml einer 40% igen Lösung von Methylamin in Methanol behandelt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser und extrahiert hierauf mit Äther. Die Ätherlösung wird im Vakuum eingeengt und das erhaltene rohe Reaktionsprodukt durch Kristallisation aus Äther—Hexan gereinigt. Man erhält 418 m - Trifluormethyl - 2 - methylamino - 5 - phenyl-H- l,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von farblosen Kristallen, die bei 257 bis 258° schmelzen.

100 mg dieser Verbindung werden in 5 ml Methanol gelöst und die Lösung hierauf mit 3 ml 0,1 n-Salzsäure bei 25° behandelt. Man dampft die Reaktionsmischung bei 40° ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol—Äther. Man erhält das reine Hydrochlorid von 7 - Trifluormethyl - 2 - methylamino - 5 - phenyl-H- l,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von weißen Prismen; F. 222° (Zersetzung).

Claims (3)

Patentansprüche:

1. 3H-l,4-Benzodiazepin-4-oxyde der allgemeinen Formel

NH-R₁

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und einer der Reste R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom und der andere eine Trifluormethylgruppe darstellt, und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Chinazolin-3-oxyd der allgemeinen Formel

CH₇ X

in der X ein Halogenatom bedeutet und R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₂N — R₁

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz überführt.

3. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verdünnunssmitteln.