DE1963925C3 - Verfahren zur Herstellung von N hoch 3-Carbalkoxyderivaten des 5,5-Diphenylhydantoins - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N hoch 3-Carbalkoxyderivaten des 5,5-DiphenylhydantoinsInfo
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Description
40
Die Hrtindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von N3-Carbalkoxyderivaten des 5.5-DiphenyIhydanloins
der allgemeinen Formel
N
N
N
N COOR
55
in der R ein AIkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder ein A.lkoxyalkylrest der allgemeinen Formel -(CHj)2 -O -(CH2),,, Ολ -CH3 ist, in der m
>= O und .v = O oder m = I und \ = O oder in = 2
lind χ = I sind, durch Umsetzung von 5.5-Diphcnylhydantoin
in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb 20 C mit einem Chlorameiscnsäureester
der allgemeinen Formel ClCOOR. wobei R die angegebene Bedeutung hat.
Aus der deutschen Patentschrift I 212 974 ist es
bereits bekannt, N3-Carboälhoxy-5.5-diphenylhydantoin (R = Äthyl) mit einer Ausbeute von 77% der
Theorie herzustellen. Dazu wird in an sich bekannter Weise Diphenylhydantoin in Gegenwart von Alkali,
d. h. Alkalihydroxid, oder in Form seines Natriumsalzes in einem inerten Lösungsmittel mit Chlorameisensäureäthylester
umgesetzt. Die Reaktion verläuft nicht einheitlich, es bilden sich etwa 5% der Theorie
N'-Carboäthoxy-5,5-diphenylhydantoin als Nebenprodukt (vgl. auch S. U m e m ο t o, zitiert in Chemisches
Zentralblatt 1967. 32. 121).
Cherraschend wurde nunmehr gefunden, daß sich
die oben angegebenen Diphenylhydantoinderivate in besonders guter Reinheit und in hervorragenden Ausbeuten
von mehr als 90% der Theorie direkt durch
Umsetzung von 5,5-Diphenylhydantoin in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb von
20 C mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel ClCOOR. wobei R die angegebene
Bedeutung hat. darstellen lassen, wenn man die Umsetzung in Gegenwart einer, bezogen auf das eingesetzte
Hydantoin, etwa molaren Menge eines tertiären aliphatischen Amins vornimmt.
Dieses Ergebnis ist deshalb besonders überraschend,
weil auf Grund der bisherigen Versuchsergebnisse damit /11 rechnen war, daß die Acylierung in die N1-Stellung
des Diphenylhydantoins gelenkt werden würde, wie insbesondere die bereits vorbeschriebenen Versuche
unter Verwendung von Pyridin zeigen (G. P. Lampson et al., J. Org. Chem. 21, 684(1956); J. T.
Edwards al.. Can. J. Chem. 45, 1925 (1967): A. Hey m ons et al., DBP 1067 822). Bei einem Versuch
zur Herstellung von N3-Carbäthoxy-5,5-diphenylhydantoin
aus Diphenylhydantoin und Chloramcisensiiureäthytester
in Gegenwart von Pyridin wurden nur 62" 11 der Theorie eines unreinen und uneinheitlichen
Produktes erhalten.
Is ist z'var bereits bekannt, gesättigte tertiäre
Amine, wie beispielsweise Triäthylamin. als HCl-Ak/cptoren
hei der Acylierung von primären und besonders sekundären Aminen mit Chlorameisensäureestern
ein/uset/en (M. M a t ζ η e r el al.. Chem. Reviews
(i4. 645 ( 1964]). Im Hinblick auf die bisherigen
Befunde bei Acylicrungsreaktionen an Hydantoinen war jedoch 7u erwarten, daß auch die Verwendung
eines aliphatischen tertiären Amins nicht zur Acylierung der acidcn N'-Position. sondern zur Substitution
des basischeren N1-Atoms rühren würde, kntgegen
diesen l-.rwartungcn zeigt sich jedoch, daß die Umsetzung
des 5,5-Diphenylhydantoins mit Chlorameisensäureestern bei Verwendung von tertiären aliphatischen
Aminen unter besonders milden Bedingungen nahezu quantitativ zur Bildung der N'-Dcrivate
führt.
Das Verfahren der l.rfindung wird vorzugsweise in Gegenwart von etwa äquimolaren Mengen, bezöget,
auf das eingesetzte Hydantoin, eines tertiären aliphatischen Amins mit gleichen oder verschiedenen Alkylresten.
von denen zwei einen 5- oder 6gliedrigen Ring bilden können, durchgeführt. Als Amine werden insbesondere
Triäthylamin, N-Methylpiperidin. N-Äthylpipcndin
oder N-Methylpyrrolidin eingesetzt. Als inertes Lösungsmittel dient vorzugsweise Dichlormethan.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber der aus der deutschen Patentschrift 1 212 974 bekannten
Arbeitsweise wesentliche Vorteile:
I. Die Verulciehsvcrsuche z.cigen, daß gegenüber der
vorbckannlen Methode, bei der Diphenylhydantoin-
Natrium mit Cblorameisensaureester umgesetzt wird,
erhebliche Steigerungen der Ausbeute erreicht werden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle
1 zusammengestellt:
| DPH R |
COOR | erfiiNJunas- acmäßes Verfahren |
Verfahren gemäß deutscher Patentschrift 1 212 974 |
|
| CH3 | 93,5 | 77 | ||
| C H5 | 96,9 | 69,5 | ||
| CH2- | CH2 | O-CH, | 93 | 75 |
Ausbeute in % der Theorie
2. Bei der Verwendung von Diphenylhydantoin-Natrium
wirkt sich ein Chlorwasserstoffgehalt des Chlorameisensäureesters dahingehend aus, daß dieser
spontan das Diphenylhydantoin aus dem Salz freisetzt und dadurch einer weiteren Umsetzung mit dem Chlorameisensäureester
entzieht. Bei Verwendung technischer Chlorameisensäureester werden deshalb Produkte
erhalten, die mehr oder weniger stark durch unsubstituiertes Diphenylhydantoin verunreinigt sind.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren hat man es hingegen in der Hand, durch einen angemessenen fberschuß
an tertiärem Amin für eine Beseitigung von sauren Verunreinigungen im eingesetzten Chlorameisensäurecster
zu sorgen und damit eine Beeinträchtigung der Ausbeute und der Reinheit des Verfahrensproduktes vollständig zu vermeiden.
3. Es ist nicht mehr nötig, d\s Natriumsalz des Diphenylhydantoins
in einem eigenen Verfahrensschritt gesondert herzustellen.
4. Die Reaktion ist leicht steuei bar. so daß sich die
erfindungsgemäße Arbeitsweise besonders gut für die Herstellung großer Menger, der Diphenylhjdantoin-N3-carbonsäureester
in technischem Maßstab eignet.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind ausgezeichnete Anticonvulsiva. die sich bei der
Behandlung der Epilepsie durch einen raschen Wirkungseintritt und einen langandauernden Schul/ gegen
neue Anfälle auszeichnen. Dies gilt auch für die AIkoxyalkylderivate,
bei denen es sich um neue, bislang nicht bekannte Verbindungen handelt.
Zur näheren Erläuterung der Erfindung sullen die folgenden Beispiele dienen:
Beispiel I
N-'-Carbmcthoxy-S.S-diphcnylhydantoin
25,2 g (0,1 Mol) 5.5-Diphenylhydantoin wurden mit 11,Ig (0.1 Mol) Triethylamin und 2(K) ml Dichlormcthan
verrührt, worauf das Gemisch auf 5 C gekühlt wurde. Unter fortdauernder Kühlung wurden nun
innerhalb von 20 Minuten 14.9 g Chlorameisensäiiremethylesler
(85%ige technische Qualität) zugeiropft.
wobei sich eine klare Lösung bildete. Nach Waschen mit 1 %iger Salzsäure und Wasser wurde die Dichlormethanlösung
eingedampft und der ölige Rückstand mit Toluol zur Kristallisation gestellt.
Ausbeute 28,9 g = 93,5% der Theorie weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 157 bis 159 C.
Beispiel 2
N3-Carbäthoxy-5,5-diphenylhydantoin
N3-Carbäthoxy-5,5-diphenylhydantoin
ίο Zu einer Aufschlämmung von 25,2 g (0,1 Mol)
5,5-Diphenylhydantoin in einem Gemisch von 12,5 g
(0,11 Mol) N-Äthylpiperidin und 200 ml Dichlormethan wurden unter Kühlung bei einer Temperatur
von 8 bis 10 C innerhalb von 10 Minuten 13,1g Chlorameisensäureäthylester tropfenweise zugegeben.
Die resultierende klare Lösung blieb über Nacht stehen. Dann wurde sie mit stark verdünnter Salzsäure
und mit Wasser gewaschen und das Dichlormethan abgedampft. Der feste Rückstand (31,2 g
= 96,5% der Theorie) war nahezu reines N3-Carbäthoxy-5,5-diphenylhydantoin.
Aus Toluol umkristallisiert, wurden 29,9 g = 92,5% der Theorie nadeiförmiger weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 142
bis 143 C erhalten.
Bei gleicher Arbeitsweise, aber unter Verwendung von 0,1 Mol N-Methylpiperidin an Stelle von N-Äthyl-
piperidin wurden 94,9% der Theorie reines N3-Carbäthoxy-5,5-diphenylhydantoin
gewonnen.
Analog erhält man das gleiche ProJukt unter Verwenduny
von 0,11 Mol N-Methylpyrrolidin an Stelle
von N-Äthylpiperidin in einer Ausbeute von 91% der Theorie.
Beispiel 3
N''-Carb-butoxy-5,5-diphenylhydantoin
N''-Carb-butoxy-5,5-diphenylhydantoin
25,2 g (0.1 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin und 11.1 g
(0.11 Mol) Triäthylamin in 200 ml Dichlormethan wurden in der im Beispiel I angegebenen Weise mit
15,8 g Chlorameisensäurebutylester zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung wurde die eingedampfte
Dichlormethanlösung mit einem Gemisch aus 9 Teilen Cyclohexan und 1 Teil Benzol behandelt. Der
ölige Rückstand kristallisierte zu einem weißen Produkt vom Schmelzpunkt 110 bis 112 C. Ausbeute
32 g = 91% der Theorie.
5.5-Diphenylhydantoin-N3-carbonsäure-,/-methoxyäthylester
und -,/-äthoxyäthylester
25.2 g (0.1 Mol) 5.5-Diphenylhydantoin und 12,5 g
Äthylpiperidin in 200 ml Dichlormethan wurden in der im Beispiel 1 angegebenen Weise mit 17.3 g
ChlorameisensäureV-methoxyäthylester versetzt. Die gewaschene Dichlormethanlösung wurde eingedampft
und der ölige Rückstand mit Toluol zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 32.9 g = 93% der Theorie, weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 130 bis 132 C.
Analog erhält rrian den 5.5-Diphenylhydantoin-N'-carbonsäure-./-äthoxyäthylester
vom Schmelzpunkt 69 bis 70 C.
Claims (3)
1. VerfahrenzurHerstellungvonN-Carbalkoxyderivuten
des 5,5-Diphenylhydantoins der allgemeinen
Formel
COOR
in der R ein AIkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen
oder ein Alkoxyalkylrest der allgemeinen Formel — (CH2I2 ■ 0(CH2J1n- ()v -CH3 ist. in
der in = O und χ = O oder m = 1 und χ - O zo
oder in = 2 und χ = 1 sind, durch Umsetzung von 5,5-Diphenylhydantoin in einem inerten Lösungsmittel
bei Temperaturen unterhalb von 20 C mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen
Formel ClCOOR. wobei R die angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung in Gegenwart einer etwa molaren Menge eines tertiären aliphatischen
Amins, bezogen auf das eingesetzte Hydantoin, vornimmt.
2. Verfahren nach Atispruch 1. dadurch gekennzeichnet,
daß man als Amin Triäthylamin. N-Methylpiperidin, N-Äthylpiperidin oder N-Methylpyrrolidon
einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel
Dichlormethan verwendet.
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| WO1999008670A1 (en) | 1997-08-20 | 1999-02-25 | Guglietta, Antonio | Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage |
| DK1011658T3 (da) | 1997-09-08 | 2006-04-03 | Warner Lambert Co | Analgesiske præparater, der omfatter antiepileptiske forbindelser, og fremgangsmåder til anvendelse af samme |
-
1969
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- 1969-12-20 DE DE1966802A patent/DE1966802C3/de not_active Expired
Also Published As
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| DE1966802C3 (de) | 1975-11-06 |
| DE1963925A1 (de) | 1971-07-01 |
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