DE19910986C2 - Verwendung von Xenon bei der Behandlung von Neurointoxikationen - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung von Xenon oder Xenongasgemischen zur Behandlung von Neurointoxikationen gerichtet. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf eine solche Verwendung von Xenon gerichtet, bei der die Neurointoxikation durch einen Neurotransmitterüberschuß verursacht wird. Xenon vermag die Freisetzung von Neurotransmittern, insbesondere Dopamin, zu vermindern, die beispielsweise durch hypoxische Situationen, wie ein Schlaganfall oder ein Schädel-Hirn-Traum, verursacht werden. Auch bei Schizophrenie und der Parkinson-Krankheit, bei denen ebenfalls das Neurotransmittergleichgewicht gestört ist, kann ein Mittel mit Xenon als Therapeutikum eingesetzt werden. Die Applikation ist durch Inhalation einfach und die Unschädlichkeit von Xenon durch seinen Einsatz als Anästhetikum bereits belegt.

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung von Xenon zur Behandlung von Neurointoxikationen, die durch einen Neurotransmitterüberschuß verursacht werden, gerichtet.

Für viele akute und chronische Intoxikationen des Gehirns, sogenannten Neuroin­ toxikationen oder Neurotoxen, ist die unkontrollierte Freisetzung von Neurotrans­ mittern, insbesondere Glutamat, Noradrenalin und Dopamin, verantwortlich. Diese Neurotransmitter töten die betroffenen Neurone entweder durch Induktion der Apoptose (kontrollierter Zelltod) und/oder sekundär durch ihre Metaboliten, indem Sauerstoffradikale entstehen, die ihrerseits toxisch wirken. Eine unkon­ trollierte Freisetzung von Neurotransmittern, die zu einer stark erhöhten Konzen­ tration der Neurotoxine im betroffenen Gewebe führen, können durch verschie­ dene endogene oder exogene Ursachen bedingt sein. So kann es bei einem akuten Schädel-Hirn-Trauma zu einer erhöhten Freisetzung von Glutamat oder Dopamin kommen. Auch als Reaktion auf einen Sauerstoffmangel im Gehirn ist eine Erhöhung der Neurotransmitterfreisetzung beobachtet worden, z. B. bei einem Schlaganfall (Ischämie) oder bei anderen Hypoxien, insbesondere während des Geburtsvorgangs. Eine weitere Ursache für eine gestörte Neurotransmitter­ freisetzung stellt der Drogenabusus dar. Auch bei bestimmten Formen von Schizophrenie gehen streßinduzierte Rückfälle in die Schizophrenie (akute Schü­ be) mit erhöhten Freisetzungen an Neurotransmittern einher. Schließlich ist auch bei der Parkinson-Erkrankung eine chronische Verschiebung der Neurotrans­ mitterbalance, insbesondere der Dopaminbalance, in verschiedenen Hirnregionen beobachtet worden. Hier kommt es ebenfalls zu einer erhöhten Dopaminfreiset­ zung mit nachfolgender Bildung freier Radikale. Verschiedene Untersuchungen an Zellkulturen wie auch an Versuchstieren belegen die Freisetzung von Neuro­ transmittern, insbesondere als Folge von Sauerstoffmangel.

So konnte gezeigt werden, daß bei Ratten, denen unilateral das Dopamin-Neuro­ toxin 6-Hydroxy-Dopamin in die Substantia nigra infundiert wurde, was zu einer unilateralen Erschöpfung von Dopamin im ipsilateralen Striatum führte, eine experimentell herbeigeführte Ischämie in den Bereichen mit Dopaminerschöpfung zu geringeren Schäden führte als in anderen Bereichen des Gehirns. Diese Ergeb­ nisse legen eine Rolle des Dopamins bei einem Ischämie-induzierten striatalen Zelltod nahe (Clemens und Phebus, Life Science, Bd. 42, S. 707ff, 1988).

Weiterhin konnte gezeigt werden, daß Dopamin während einer zerebralen Ischä­ mie in großen Mengen aus dem Striatum freigesetzt wird (Kahn et al., Anest.- Analg. Bd. 80, S. 1116ff, 1995).

Die Freisetzung von Neurotransmittern während zerebraler Ischämie wurde aus­ giebig untersucht und scheint eine Schlüsselrolle beim excitotoxischen neuralen Tod zu spielen. So haben Kondoh et al., Neurosurgery, Bd. 35, S. 278ff, 1994, gezeigt, daß Veränderungen in der Neurotransmitter-Freisetzung und -Metaboli­ sierung Veränderungen im zellulären Metabolismus während einer Ischämie widerspiegeln können. Die Erhöhung der extrazellulären Dopaminkonzentration im Striatum von Versuchstieren, an denen experimentelle Schlaganfälle induziert wurden, ist gut dokumentiert.

Der Beitrag von überschüssigem Dopamin zur neuronalen Schädigung kann von der Fähigkeit von Dopaminantagonisten abgeleitet werden, einen Schutz der Neurone in Ischämiemodellen zu erzielen (Werling et al., Brain Research, Bd. 606, S. 99ff, 1993). In Zellkultur verursacht Dopamin primär die Apoptose von striatalen Neuronen, ohne jedoch die Zellen durch eine negative Wirkung auf die oxidative Phosphorylierung zu schädigen (ATP/ADP Verhältnis blieb unverän­ dert). Wenn seine Wirkung jedoch mit einer minimalen Inhibition mitochondrialer Funktionen kombiniert wird, verstärkt sich die neurotoxische Wirkung von Dopamin signifikant (McLaughlin et al., Journal of Neurochemistry, Bd. 70, S. 2406ff, 1998).

Neben der direkten hypoxischen Toxizität auf Neurone bewirkt der durch Sauer­ stoffmangel induzierte Streß, besonders während der Geburt, eine erhöhte Dopa­ minfreisetzung, die eine negative Konditionierung des Hirns für dopaminerge Regulationen zur Folge hat. Das bedeutet, daß selbst Kinder, die eine hypoxische Geburtsphase scheinbar unversehrt überstehen, in späteren Jahren bevorzugt zu Krampfanfällen und epileptischen Zuständen neigen.

Eine weitere Ursache für eine gestörte Neurotransmitterfreisetzung stellt der Medikamenten- und Drogenabusus dar. Insbesondere bei dem Konsum von Drogen, wie Designer-Drogen (z. B. Ecstasy etc.) oder Heroin, sowie bei einer Überdosierung von Amphetaminen, stellen sich bei den Personen Vergiftungs­ erscheinungen und oft eine Krampfneigung ein, die auf einer vermehrten Aus­ schüttung von Neurotransmittern beruht.

Auch die Ursachen von Schizophrenie sind in einer komplexen Störung der Neurotransmitterregulation zu suchen. Häufig sind Schizophreniepatienten über längere Zeiten beschwerdefrei, neigen aber auch in kleineren Streßsituationen zu spontanen Anfällen von Schizophrenie, die offensichtlich durch eine streßindu­ zierte Dopaminfreisetzung ausgelöst werden. Man spricht hierbei von einer katatonischen Schizophrenie.

Schließlich wird auch eine Ursache der Parkinsonschen Erkrankung heute in der Dopaminmodulation und im Dopaminmetabolismus gesehen. Bei der Parkinson- Erkrankung sind dopaminerge Neuronen im Striatum besonders geschädigt. Es bestehen Hinweise, daß die Parkinson-Krankheit durch einen Dopaminüberschuß im betroffenen Bereich des posterioren lateralen Hypothalamus und der Sub­ stantia Nigra verursacht wird. In diesem Bereich finden sich viele Neuronen, die ihre Funktionalität, jedoch noch nicht ihre Vitalität eingebüßt haben. Diese als "Orphan Neurons" bezeichneten Neurone setzen kontinuierlich pathologisch wirkende Mengen an Neurotransmitter frei.

Außer bei der Parkinson-Krankheit, wo Dopavorläufer als Arzneimittel verwendet werden, sowie in Ansätzen bei der Schizophrenie, gibt es bislang keine Therapie­ ansätze, die auf die Verminderung der Dopaminkonzentration in der Umgebung gefährdeter Zellen abstellen.

Es besteht der Bedarf an einem Mittel, das die schädigende Wirkung einer unkontrollierten Neurotransmitterfreisetzung, z. B. von Dopamin, Glutamat oder Noradrenalin, aus Neuronen vermindert oder unterbindet. Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein solches Mittel bereitzustellen, das in den oben genannten und weiteren Einsatzgebieten nützlich sein kann.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die Gegenstände des unabhängigen Patentan­ spruchs 1. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen und Aspekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Patentansprüchen, der Beschreibung und der beigefügten Zeichnung.

Es wurde nunmehr herausgefunden, daß das Edelgas Xenon überraschenderwei­ se die Freisetzung von Neurotransmittern, insbesondere Dopamin und Glutamat, reversibel unterdrückt. Diese unerwartete Entdeckung eröffnete den Weg zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung von Zellschädigungen beziehungsweise Erkrankungen, die durch eine erhöhte Neurotransmitterfreisetzung, insbesondere Dopaminfreisetzung oder Glutamatfreisetzung, verursacht werden.

Demgemäß ist die vorliegende Erfindung allgemein gerichtet auf die Verwendung von Xenon zur Behandlung von Neurointoxikationen. Es wird auch die Herstellung eines Mittels, das Xenon enthält, zur Behandlung von Neurointoxikationen, das Mittel selbst sowie ein Verfahren zu seiner Her­ stellung offenbart. Es handelt sich bei solchen Neurointoxikationen um einen Neurotransmitterüberschuß. Die Erfindung beruht insbesondere auf der Erkennt­ nis, daß das Xenon die Freisetzung von Dopamin und/oder Glutamat vermindert.

Erfindungsgemäß sollen unter Neurointoxikationen akute oder chronische "Vergiftungszustände" des ZNS, insbesondere des Gehirns, verstanden werden, die in den meisten Fällen zu massiven Ausfallerscheinungen der betroffenen Areale führen. Diese Vergiftungszustände entstehen durch einen Neurotransmitterüberschuß, insbesondere von Glutamat, Noradrenalin und/oder Dopamin, der durch verschiedenste Ursachen ausgelöst sein kann. Hier sind die bereits vorstehend erwähnten Krankheiten, wie Schlaganfall, Hypoxien, Sauerstoffmangel bei der Geburt, Parkinson-Krankheit, Schädel-Hirn-Trauma, Medikamenten- oder Drogenabusus, Schizophrenie und Depressionen zu nennen.

Die Entdeckung einer Beeinflussung der Freisetzung von Neurotransmittern durch Xenon ermöglicht einen völlig neuen Einsatzbereich für dieses Edelgas, das bisher im Bereich der Anästhesie als Inhalationsanästhetikum zunehmend ver­ wendet wurde. Die Behandlung der verschiedenen, oben erwähnten und anderer Neurotransmitter-Überschußerkrankungen des Gehirns läßt sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung durch eine einfache Inhalationstherapie durchführen. Die Aufnahme von Xenon über die Atemwege und der Transport ins Gehirn sind bereits durch die Verwendung als Anästhetikum belegt. Man kann weiterhin davon ausgehen, daß der Einsatz von Xenon für den menschlichen Organismus ohne schädigende Folgen bleibt, da bereits viele entsprechende Erfahrungen durch den Einsatz als Anästhetikum gesammelt werden konnten.

DE-A-197 09 704 betrifft die Anwendung von Fettemulsionen, die mit Xenon gesättigt sind, als Narkotika bei Operationen.

Georgieff et al., Deutsches Ärzteblatt 94, 35-45, S. A2202-A2205 ist ein wissenschaftlicher Artikel über die Verwendung von Xenon als Inhalationsanästhetikum. In diesem Artikel wird die Anwendung von Xenon für die Anästhesie mit dem gebräuchlichen Narkosemittel N₂O verglichen.

Die Applikation von Xenon kann durch verschiedene Techniken erfolgen, die in Abhängigkeit vom Einsatzort gewählt werden können. So können im klinischen Bereich Inhala­ tionsapparaturen verwendet werden, die auch für eine Inhalationsanästhesie zum Einsatz gelangen. Im ambulanten Bereich, beispielsweise bei der Primärver­ sorgung von Verunfallten, können einfachere Inhalatoren eingesetzt werden, bei denen das Xenon mit Umgebungsluft während des Einatemvorgangs gemischt wird. Auch die Xenonkonzentration sowie die zeitliche Dosierung des Xenonein­ satzes können dabei in einfacher Weise an die therapeutischen Notwendigkeiten adaptiert werden. So ist es beispielsweise vorteilhaft Gemische von Xenon mit anderen Gasen zu verwenden, wobei dem Xenon Sauerstoff, Stickstoff, Luft oder andere für den Menschen unschädliche Gase zugemischt sein können.

Bei Patienten mit einem schweren Schädel-Hirn-Trauma kann eine Beatmung mit einem Xenon-Sauerstoff-Gemisch, wie es auch in der Anästhesie verwendet wird, die Freisetzung von Dopamin und damit die mit dem Trauma einhergehen­ den sekundären neurotoxischen Effekte verhindern bzw. zumindest lindern. Bei solchen Unfällen ist der zusätzliche anästhesierende Nebeneffekt erwünscht, da der Patient hierdurch schmerzfrei gehalten werden kann.

Ein wesentliches Merkmal einer akuten Ischämie im Hirn sind die sekundären neurotoxischen Effekte, die durch eine Erhöhung der Neurotransmitterfreisetzung entstehen und für ein Absterben der Neuronen im ischämischen Randbereich verantwortlich sind. Eine sofortige Xenontherapie, beispielsweise noch durch den Notarzt, der die Initialtherapie bei einem Schlaganfallpatienten durchführt, kann zwar die Ischämie selbst nicht verhindern, aber die Neurotoxizität durch die sekundär freigesetzten Neurotransmitter zumindest reduzieren, wenn nicht sogar verhindern. Damit können die bei einem Schlaganfall häufig auftretenden Dauer­ schäden verringert werden. Analoges gilt für Maßnahmen, die beim Eintritt von krankhaften Erscheinungen nach Medikamenten- oder Drogenabusus zu treffen sind.

Bei Sauerstoffmangel während der Geburt, zum Beispiel beim Eintritt in den Geburtskanal oder bei Problemen mit der Nabelschnur, kann eine Xenon-(Sauer­ stoff)-Beatmung der Mutter bzw. möglichst rasch nach der Geburt eine Beat­ mung des Kindes die negativen Effekte einer erhöhten Dopaminfreisetzung während des Sauerstoffmangels verhindern.

Bei Schizophreniepatienten mit einer phasenhaft verlaufenden Schizophrenie (Katatonie), ist die Verlaufsform sehr plötzlich, wobei das Zustandsbild durch eine dramatische, meist mischbildhafte und von Wahn und Halluzination erfüllte Symptomatik, geprägt ist. Oft klingt eine Phase genauso rasch wieder ab wie sie begonnen hat. Solche Phasen oder Anfälle können durch Streßsituationen spontan ausgelöst werden. Eine rasche Beatmung mit einem Xenongasgemisch während des Streßzustandes kann den Anfall in seiner Intensität zumindest mildern. Für diese Anwendung bietet es sich an, Patienten mit Xenoninhalatoren auszustatten, die eine Selbstmedikation erlauben. Vorstellbar sind hierbei Behäl­ ter, die ähnlich wie Asthmasprays, mit Xenon gefüllt sind, das sie bei Druck auf einen Auslöser freigeben.

Die chronisch verlaufende Parkinson-Erkrankung ist verbunden mit einer proge­ dienten Symptomatik. Eine konsequente Xenontherapie reduziert hier die Freiset­ zung von Neurotransmittern und führt zu einer Verlangsamung der Progredienz, wenn nicht gar zum Stillstand des Erkrankungsverlaufs. Hier bietet sich eine intermittierende Therapie an, bei der der Patient in bestimmten zeitlichen Inter­ vallen mit Xenon beatmet wird.

Bei akuten Bedrohungszuständen wie zum Beispiel einem Schädel-Hirn-Trauma oder einer Ischämie, kann die Beatmung vorteilhafterweise mit einem Xenon- Sauerstoff-Gemisch von 90 : 10 Vol.-%, bevorzugt 80 : 20 Vol-%, ganz bevorzugt 75-70 : 25-30 Vol-%, über mehrere Stunden bis zu einem Tag erfolgen. Dem­ gegenüber kann bei chronischen Verläufen einer Erkrankung die zeitweise Beatmung durch ein Xenon-Luft-Gemisch erwogen werden, dem weniger Xenon beigesetzt ist, beispielsweise 5 bis 30% Xenon, bevorzugt 10-20% Xenon.

Es können verschiedene Applikationsverfahren zur Inhalation von Xenon bzw. Xenongemischen zum Einsatz kommen, die vom jeweiligen Verwendungszweck bestimmt sind. Im klinischen Bereich ist der Einsatz von Anästhesiegeräten möglich, bei denen vorgefertigte Xenon-Sauerstoff-Gemische an die entspre­ chenden Eingänge der Anästhesieapparatur angeschlossen werden können. Die Beatmung erfolgt dann mittels der bei solchen Geräten üblichen Vorgehens­ weise.

Alternativ kann im mobilen Einsatz Xenon statt mit Sauerstoff mit Umgebungs­ luft gemischt werden, was auf Grund der kleineren Größe der benötigten Druck­ flaschen die Mobilität des Gerätes erhöht. Beispielsweise kann ein Inhalations­ gerät verwendet werden, bei dem Xenon aus einer Druckflasche, die in einer Halterung mit eingesetzt wird, einer Verwirbelungs- oder Mischkammer zu­ geführt wird. Diese Mischkammer enthält auf einer Seite ein Mundstück zum Einatmen des Xenons und auf der anderen Seite, auf der das Xenon der Misch­ kammer zugeführt wird, desweiteren zumindest ein Rückschlagventil, das das Ansaugen von Umgebungsluft ermöglicht. Der Xenondruckbehälter kann bei­ spielsweise mit einem Druckminderer ausgestattet sein, der die Menge des abgegebenen Xenongases auf einen geeigneten Wert reduziert. Beim Einatmen saugt der Patient Luft aus den Luftventilen an, die sich in der Mischkammer mit dem zugeführten Xenon auf das gewünschte Verhältnis mischt und dann vom Patienten eingeatmet wird. Ein vorteilhaftes Inhalationsgerät für den mobilen Gebrauch zum Einatmen von Xenon und seinen Gemischen ist beispielsweise in der EP-B-0 560 928 gezeigt.

In einer noch weiter vereinfachten Ausführungsform, beispielsweise zur Selbst­ medikation, wird ein Mundstück unmittelbar an den Xenondruckbehälter ange­ schlossen. Beim Einatmen öffnet der Patient das Druckventil und atmet Xenon gleichzeitig mit Luft aus der Umgebung ein. Beim Ausatmen läßt er das Ventil los, so daß kein Xenon mehr in das Mundstück gelangt. Auf diese Weise ist zumindest eine Grobregulierung der Menge an eingeatmeten Xenon möglich.

Im folgenden wird die Erfindung im einzelnen erläutert, wobei auf die beigefügte Fig. 1 Bezug genommen wird, in der die Dopaminfreisetzung in Zellkulturen dargestellt ist, die einem hypoxischen Schock ausgesetzt worden sind.

Im folgenden soll die Wirkungsweise der Erfindung an einem Beispiel erläutert werden.

Beispiel

Es handelt sich um ein in vitro Experiment mit PC12-Zellen. Diese PC12-Zellen sind Abkömmlinge eines Phäochromozytoms der Ratte. Hierbei handelt es sich um einen Katecholamin produzierenden Tumor der Nebennierenrinde, der in einer malignen Form eine permanente Dopaminfreisetzung zeigt. PC12-Zellen lassen sich in vitro kontinuierlich vermehren. Nach Zugabe von "nerve growth factor" beginnen sie zu differenzieren und werden zu Neuronen, die in vieler Hinsicht die Eigenschaft von in vivo Neuronen aufweisen, insbesondere die Eigenschaften, welche die Neurotransmitterfreisetzung betreffen. PC12-Zellen sind als neurona­ les Modell anerkannt.

Solcherart differenzierte PC12-Zellen wurden einer hypoxischen Situation ausge­ setzt, woraufhin sie Dopamin freisetzen. Bei einer solchen hypoxischen Situation handelt es sich um einen künstlich herbeigeführten Streßzustnd für die Zellen, in dem beispielsweise die Sauerstoffzufuhr unterbleibt oder behindert wird. Wenn die Zellen unter diesen hypoxischen Bedingungen über denselben Zeitraum hinweg mit Xenon in definierten Konzentrationen behandelt werden, unterbleibt die Neurotransmitterfreisetzung. Den zeitlichen Verlauf eines solchen Experi­ ments zeigt beispielhaft Fig. 1. Der Kurvenverlauf der nicht gestreßten Kon­ trollen, dargestellt durch ausgefüllte Quadrate, zeigt eine niedrige Dopaminkon­ zentration über den zeitlichen Verlauf, die gewissen Schwankungen unterliegt. Wenn eine hypoxische Situation durch die Gabe von Helium anstelle von Sauer stoff ausgelöst wird, ergibt sich der Kurvenverlauf der Dopaminkonzentration, wie er in der Kurve mit den ausgefüllten Dreiecken dargestellt wird. Eine maxi­ male Konzentration an Dopamin zeigt sich hier nach etwas 40 Minuten. Wird jedoch bei einer hypoxischen Situation Xenon gegeben, unterscheiden sich die Zellen praktisch nicht mehr von der Kontrollzellpopulation, wie durch die mit ausgefüllten Kreisen dargestellten Meßwertkurve gezeigt wird. Auch bei der in Teil B der Fig. 1 gezeigten relativen Dopaminkonzentration zeigt sich der klar erkennbare Effekt einer Verminderung des Dopaminausstoßes bis herunter auf Werte der Kontrollzellen. Dabei wurde gefunden, daß die Xenonwirkung kom­ plett reversibel ist, so daß die derart behandelten Zeilen sich nach dem Aus­ waschen des Xenons nicht von unbehandelten Zellen unterscheiden lassen. Bei dem oben skizzierten Versuch wurden die verwendeten Gase durch Mischen mit dem Wachstumspuffer für die Zellen an diese herangeführt. Es handelt sich dabei jeweils um gesättigte Gaspufferlösungen.

Insgesamt konnte hiermit gezeigt werden, daß Xenon in der Lage ist, rasch und ohne andere bleibende Nebenwirkungen die Neurotransmitterfreisetzung vor­ übergehend zu unterbinden. Daraus folgt, daß Xenon in definierten Konzen­ trationen in allen, durch eine ungeregelte Neurotransmitterfreisetzung charak­ terisierten pathologischen Zuständen sinnvoll therapeutisch eingesetzt werden kann. Die Einfachheit der Anwendung durch Inhalation und die Unschädlichkeit von Xenon machen die Therapie besonders attraktiv.

Claims (5)

1. Verwendung von Xenon oder Xenongasgemischen zur Behandlung von Neurointoxikationen, dadurch gekennzeichnet, daß die Neurointoxikation durch einen Neurotransmitter-Überschuß ausgelöst ist.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Xenon die Freisetzung von Dopamin, Glutamat und/oder Noradrenalin vermindert.

3. Verwendung nach Anspruche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gasgemisch 5 bis 90 Vol.-% Xenon, vorzugsweise 5 bis 30 Vol.-% Xenon, enthält.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gasgemisch Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Luft enthält.

5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Gasgemisch ein Verhältnis von Xenon zu Sauerstoff von 80 zu 20 Vol.-% aufweist.