CZ20013234A3

CZ20013234A3 - Farmaceutický prostředek pro léčení neurointoxikací, prostředek obsahující xenon nebo xenonovou plynovou směs a způsob výroby inhalačního prostředku

Info

Publication number: CZ20013234A3
Application number: CZ20013234A
Authority: CZ
Inventors: Christian Petzelt; Wolfgang KOX
Original assignee: Aga Ab
Priority date: 1999-03-11
Filing date: 2000-03-08
Publication date: 2002-06-12
Also published as: RU2246949C2; BR0010456A; RS49756B; CZ302864B6; PL350618A1; KR20010108338A; SI1158992T1; ES2206202T5; AR022886A1; CA2367136A1; EP1158992A1; MD2935B2; DE60004974D1; CN1359296A; IL145177A0; YU65401A; BG105889A; EP1158992B1; DE60004974T2; MD20010349A

Description

Farmaceutický prostředek pro léčení neurointoxikací, prostředek obsahující xenon nebo xenonovou plynovou směs a způsob výroby inhalačního prostředku

Oblast techniky

Předložený vynález se týká použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikací, prostředku obsahujícího xenon nebo xenonovou plynovou směs pro léčení neurointoxikací a způsobu výroby inhalačního prostředku smísením xenonu s dalším plynem neškodným pro člověka.

Dosavadní stav techniky

Neřízené uvolňování neurotransmiterů, obzvláště glutamatu, noradrenalinu a dopaminu, je odpovědné za mnoho akutních a chronických intoxikací mozku, což se nazývá neurointoxikace nebo neurologické otravy. Tyto neurotransmitery usmrcují postižené neuorony buď prostřednictvím indukce apoptózy (řízená buněčná smrt) a/nebo sekundárně svými metabolity tvorbou kyslíkových radikálů, které naopak mají toxické účinky. Neřízené uvolňování neurotransmiterů, které vede k silně zvýšené koncentraci neurotoxinů v postižené tkáni, může nastat v důsledků různých endogenních a exogenních příčin. Například zvýšené uvolňování glutamatu nebo dopaminu může vést k akutnímu kraniocerebrálnímu traumatu. Zvýšení uvolňování neurotransmiterů bylo rovněž pozorováno jako odpověď na nedostatek kyslíku v mozku, například v případě apoplexie (ischemie) nebo v případě jiných hypoxií, obzvláště během

• · 0 · ·		• · · · · ·	* ·
·· · · ·	•	• · ·	• · *
• · · · · ·	•	• · · ·	•
• · ·	•	• · · ·	•
•·· ·· ··		·· · ·	• · · ·

- la porodu. Zneužívání léčiv představuje další příčinu porušeného uvolňování neurotransmiteru. Při jistých formách schizofrenie jsou stresem navozené relapsy schizofrenie (akutní epizody) rovněž doprovázeny zvýšeným uvolňováním neurotransmiteru. Konečně chronický posun v rovnováze • · · » · • · · • ·

neurotransmiterů, obzvláště v rovnováze dopaminu, byl rovněž pozorován v různých oblastech mozku v případě Parkinsonovy choroby. Zvýšené uvolňování dopaminu a následná tvorba volných radikálů se zde objevují stejně tak. Různá zkoumání prováděná na buněčných kulturách a experimentálních zvířatech prokázala uvolňování neurotransmiterů, obzvláště v důsledku nedostatku kyslíku.

Například na krysách, kterým byl jednostranně do substantia nigra infundován dopaminový neurotoxin 6-hydroxydopamin, což vedlo k jednostranné depleci dopaminu v ipsilaterálním striatu, se dá ukázat, že experimentálně navozená ischemie v oblastech deplece dopaminu vede k poškození, které bylo nižší, než v jiných oblastech mozku. Tyto výsledky naznačují, že dopamin má svůj podíl na ischemií navozené smrti buněk striata (Clemens a Phebus, Life Science, 42, 707 a násl. (1988)).

Lze ukázat, že dopamin se během cerebrální ischemie uvolňuje ze striata ve velkých množstvích (Kahn a kol., Anest.-Analg., 80, 1116 a násl. (1995)).

Uvolňování neurotransmiterů během cerebrální ischemie bylo detailně zkoumáno a zdá se, že hraje roli při excitotocké neurální smrti. Například Kondoh a kol., Neurosurgery, 35, 278 a násl. (1994) ukázal, že změny v uvolňování a metabolizaci neurotransmiterů mohou odrážet změny v buněčném metabolismu během ischemie. Dobře je zdokumentováno zvýšení extracelulární koncentrace dopaminu ve striatu experimentálních zvířat, u kterých byly navozeny experimentální apoplexie.

Příspěvek přebytku dopaminu k neuronálnímu poškozeni • ·

může být odvozen od schopnosti antagonistů dopaminu dosáhnout ochrany neuronů v ischemických modelech (Werling a kol., Brain Research, 606, 99 a násl. (1993)). V buněčné kultuře způsobuje dopamin primárně apoptózu striatálních neuronů aniž by buňky poškodil negativními účinky na oxidativní fosforylaci (poměr ATP/ADP zůstává nezměněn). Poku se však jeho účinek spojí s minimální inhibicí mitochondriálních funkcí, zvýší se neurotoxický účinek dopaminu významně (McLaughlin a kol., Journal of Neurochemistry, 70, 2406 a násl. (1998)).

Vedle přímé hypoxické toxicity na neurony indukuje stres navozený účinky nedostatku kyslíku, obzvláště během porodu, zvýšené uvolňování dopaminu, které v mozku vede k negativním podmínkám pro dopaminergní regulace. To znamená, že děti, které zdánlivě přežily hypoxickou fázi porodu bez poškození, mají v pozdějším věku vyšší sklon převážně ke křečím a epileptickým stavům.

Další příčinu porušeného uvolňování neurotransmiteru představuje zneužívání léčiv. Obzvláště pokud se užívají drogy jako jsou diskotékové drogy (např. extáze) nebo heroin a v případě předávkování amfetaminů vykáže postižená osoba známky intoxikace a často spasmofilii, která je založena na zvýšeném uvolňování neurotransmiterů.

Příčiny schizofrenie jsou také následkem komplexního zhoršení neurotransmiterové regulace. Schizofreničtí pacienti jsou často po dlouhou dobu bez symptomů, ale vykazují sklon ke spontánním atakám schizofrenie, které jsou zjevně spouštěny uvolněním dopaminu navozeným stresem dokonce i při nezávažných stresových situacích. V tomto případě se mluví o katatonické schizofrenii. Dalšími neuropsychiatrickými chorobami, které jsou založeny na zvýšeném uvolňování neurotransmiteru, jsou deprese a Gilles de la Touretteův syndrom (maladie de tics, Tics impulsif).

Konečně jedna z příčin Parkinsonovy choroby je dnes spatřována v dopaminové modulaci a v dopaminovém metabolismu. Při Parkinsonově chorobě jsou obzvláště poškozeny dopaminergní neurony ve striatu. Existují odkazy na takový účinek, kdy je Parkinsonova choroba způsobena přebytkem dopaminu v postižené oblasti posterolaterálního hypothalamu a v substantia nigra. V této oblasti se nachází mnoho neuronů, které ztratily svou funkčnost, nikoli však svou vitalitu. Tyto neurony, které se nazývají sirotčí neurony, uvolňují nepřetržitě množství neurotransmiteru, což má patologické účinky.

S výjimkou Parkinsonovy choroby, kde se používají jako prostředky prekurzory DOPA a v zásadě schizofrenie, neexistují dosud žádné terapeutické přístupy, zaměřené na snížení koncentrace dopaminu v prostředí ohrožených buněk.

Existuje tedy potřeba prostředku, který snižuje nebo zabraňuje škodlivému účinku neřízeného uvolňování neurotransmiteru, například dopaminu, glutamatu nebo noradrenalinu, z neuronů. Předmět tohoto vynálezu poskytuje takový prostředek a ten může být aplikován ve výše uvedených a v dalších oblastech použití.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikací.

• · · ♦

Předmětem tohoto vynálezu také je prostředek obsahující xenon nebo xenonovou plynovou směs pro léčení neurointoxikací.

Předmětem tohoto vynálezu konečně je způsob výroby inhalačního prostředku, jehož podstata spočívá v tom, že se smísí xenon s dalším plynem neškodným pro člověka.

Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace způsobené přebytkem neurotransmiteru, v použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace způsobené uvolněným dopaminem, glutamatem a/nebo noradrenalinem, v použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace způsobené apoplexií, v použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace způsobené zneužíváním léčiv, v použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace způsobené nedostatkem kyslíku během porodu, v použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace, která koreluje s Parkinsonovou chorobou, schizofrenií nebo Gilles de la Touretteovým syndromem, v použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace, která je způsobena kraniocerebrálním traumatem, v použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčeni neurointoxikace za použití přístroje pro mimotělní • · · · • ·

- 5a kardiopulmorární strojní oběh, v použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace, která způsobuje ztrátu sluchu, v použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace způsobené migrénou.

Výhodné provedení tohoto vynálezu dále spočívá v použití plynových směsí obsahujících od 5 do 90 % objemových, účelně obsahujících od 5 do 30 % objemových xenonu, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace, stejně jako v použití xenonových plynových směsí dále obsahujících kyslík a/nebo dusík a/nebo vzduch pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace. Přitom je výhodné použití plynových směsí majících poměr xenonu ke kyslíku odpovídající 80 : 20 % objemovým pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace.

Podle dalšího výhodného provedení prostředek obsahující xenon nebo xenonovou plynovou směs pro léčení neurointoxikací obsahuje xenon a plyn obsahující kyslík.

Výhodné provedení způsobu výroby inhalačního prostředku spočívá v tom, že se xenon smísí s plynem obsahujícím kyslík.

Další výhodná ztělesnění a aspekty předloženého vynálezu vyplývají z následující části popisu vynálezu a připojených obrázků.

φ φ φφφφ « φ

- 5b Dále se uvádějí podrobnější údaje související s předmětným vynálezem.

Bylo nalezeno, že vzácný plyn xenon překvapivě reversibilně potlačuje uvolňování neurotransmiterů, obzvláště dopaminu a glutamatu. Toto neočekávané odhalení otevírá možnost výroby prostředků pro léčbu buněčného poškození nebo chorob, které jsou zapříčiněny zvýšeným uvolňováním neurotransmiterů, obzvláště uvolňováním dopaminu nebo uvolňováním glutamatu.

Předložený vynález je založen na použití xenonu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikací.

Aplikace vynálezu umožňuje léčení neurointoxikací. Takové neurointoxikace souvisejí obzvláště s přebytkem neurotransmiterů.

Tento vynález vychází ze zjištění, že xenon snižuje uvolňování dopaminu a/nebo glutamatu.

Podle předloženého vynálezu se neurointoxikacemi rozumí akutní nebo chronické stavy otravy centrální nervové soustavy, obzvláště mozku, které ve většině případů vede k symptomům těžkého poškození postižených oblastí. Tyto stavy otravy nastávají v důsledku přebytku neurotransmiterů, obzvláště glutamatu, noradrenalinu a/nebo dopaminu, což může být následkem různých příčin. Výše uvedené choroby, jako je apoplexie, hypoxie, nedostatek kyslíku během porodu, Parkinsonova choroba, kraniocerebrální trauma, zneužívání

- 5c léčiv, schizofrenie, deprese a Gilles de la Touretteův snydrom, zde musí být zmíněny. Původci rovněž nalezli, že pacienti, kteří musí být napojeni na mimotělní kardiopulmonérní přístrojový oběh často trpí symptomy cerebrální deficience, které jsou důsledkem přebytku «· φφ φ φ φ « ·

Φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

neurotransmiteru způsobeného hypoxií. Například použití kardiopulmorárního přístrojového mimotělního oběhu může způsobit častou nerozpoznanou neurointoxikaci, která významně zpožďuje pacientovu rekonvalescenci. Bylo rovněž nalezeno, že prodloužená umělá respirace může vést k nežádoucí neurointoxikaci jako vedlejšímu účinku. Podle současných zkoumání provedených původci bylo překvapivě zjištěno, že ztráta sluchu (např. v důsledku hluku, presbycusis, tinnitus, náhlá hluchota) mohou být rovněž způsobeny neurointoxikacemi. Nadměrné uvolňování neurotransmiteru, obzvláště nadměrné uvolňování glutamatu a dopaminu, které může být způsobeno např. tělesným poškozením, akustickým traumatem nebo ischemií, vede k akutní destrukci nervových zakončení a následně ke smrti odpovídajících nervů ve sluchových orgánech. Migrénu lze také považovat za další chorobu, která je s největší pravděpodobností důsledkem narušené dopaminové rovnováhy a tedy důsledkem neurointoxikace.

Zjištění, že uvolnění neurotransmiteru může být ovlivněno xenonem otevírá zcela nové pole použití tohoto vzácného plynu, který se dosud stále větší měrou používá jako inhalační anestetické činidlo v oblasti anestezie. Léčba rozličných výše uvedených a jiných chorob mozku z přebytku neurotransmiteru se může provádět na základě předloženého vynálezu prostou inhalační léčbou. Příjem xenonu respiračním systémem a jeho transport do mozku jsou již prokázány jeho použitím jako anestetického činidla. Dá se rovněž očekávat, že použití xenonu nemá žádný poškozující účinek na lidský organismus, jelikož se již dá učinit mnoho odpovídajících zkušeností na základě jeho použití jako anestetického činidla. Xenon se může použít různými postupy, které lze zvolit jako funkci místa použití. Například inhalační přístroj se může použít na klinikách, kde se rovněž používá pro inhalační anestezii. Pokud se použije přístroj pro kardiopulmorární mimotělní oběh nebo jiný přístroj pro umělou respiraci, může se xenon přidat přímo do přístroje, což nevyžaduje použití žádného dalšího přístroje. V tomto případě může standardní přídavek xenonu v modelovém případě zabránit vývoji neurointoxikací (profylaxe) nebo alespoň snížit symptomy deficience. V případě sanitních vozů, např. při primární léčbě obětí nehody, je možné použít jednodušší inhalátory, které při inhalaci mísí xenon s okolním vzduchem. V této souvislosti je také možné uzpůsobit koncentraci xenonu a načasování použití xenonu prostým způsobem terapeutickým požadavkům. Například je výhodné použít směsi xenonu s jinými plyny, přičemž je možné smísit xenon s kyslíkem, dusíkem, vzduchem nebo jinými pro člověka neškodnými plyny.

U pacientů trpících těžkým kraniocerebrálním traumatem může dýchání směsi xenon-kyslík, jaké se rovněž používá v anestezii, zabránit, nebo alespoň snížit, uvolňování dopaminu a tedy sekundárním neurotoxickým účinkům doprovázejícím toto trauma. V takových případech je přídavný anestetický vedlejší účinek žádoucí, jelikož tím pacient může být zbaven bolesti.

Podstatný rys akutní ischemie mozku je představován sekundárními neurotoxickými účinky, které tvoří zvýšení uvolňování neurotransmiteru a jsou odpovědny za smrt neuronů v ischemické ohraničující oblasti. Ačkoliv bezprostřední léčba xenonem, např. lékaři záchranné služby, kteří provádějí počáteční léčbu v případě apoplexie pacienta, nemůže zabránit ischemii jako takové, může alespoň snížit nebo dokonce zabránit neurotoxicitě navozené sekundárně uvolněnými neurotransmitery. Trvalé poškození často se vyskytující • 9 ·· ·· · ·· • 9 · 9 9999 • · ·· ··· ·· v případě apoplexie se může tedy snížit. Totéž platí analogicky pro opatření, která budou nutná, pokud se symptomy choroby objeví po zneužití léčiv a ztrátě sluchu nebo po atace migrény.

V případě nedostatku kyslíku během porodu, např. během vstupu do porodního kanálu nebo v případě problémů s pupečníkovou šňůrou, může dýchání xenonu-(kyslíku) matkou a dítětem ihned po porodu jak je to možné, zabránit negativním účinkům zvýšeného uvolňování dopaminu během nedostatku kyslíku.

V případě schizofrenických pacientů trpících periodickou schizofrenií (katatonií), postup je velmi náhlý, je obraz stavu charakterizován dramatickými symptomy, které vykazují různé obrazy a jsou plné deluzí a halucinací. Fáze často vyhasne tak rychle, jak nastoupila. Takové fáze nebo ataky se mohou spustit spontánně stresovou situací. Rychlé dýchání xenonové plynné směsi během stavu stresu může alespoň snížit intenzitu ataky. K této aplikaci je zjevnou věci vybavení pacientů xenonovými inhalátory, které umožňují samoléčbu. V tomto případě je možné použít nádoby, které

- podobné sprayům proti astmatu - jsou naplněny xenonen, který se uvolní při stisknutí tlačítka. Totéž platí analogicky pro léčbu depresivních pacientů, jejichž nálady se mění téměř denně a kteří v důsledku toho vyžadují léčbu odpovídající jejich stavu.

Chronická Parkinsonova choroba je doprovázena progresivními symptomy. Příslušná léčba xenonem v tomto případě snižuje uvolňování neurotransmiteru a zpomaluj e progresi choroby nebo ji dokonce zastavuje. V tomto případě se sama nabízí intermitentní léčba, kdy pacient dýchá xenon « ·

- 9 v jistých intervalech. Totéž platí pro pacienty, kteří trpí

Gilles de la Touretteovým syndromem. Jejich tiky mohou také být s progresí choroby více a více výrazné.

V případě akutních ohrožujících stavů, jako je kraniocerebrální trauma nebo ischemie, se respirace výhodně může provádět směsí xenon-kyslík v poměru 90 : 10 % objemových, výhodněji 80 : 20 % objemových, nejvýhodněji od 75 do 70 : od 25 do 30 % objemových, po několik hodin až po jeden den. Ve srovnání s tímto se při chronické progresi choroby může uvažovat o intermitentní respiraci směsi xenon-vzduch, do níže je přidáno méně xenonu, např. od 5 do 30 % xenonu, výhodně od 10 do 20 % xenonu.

K inhalaci xenonu nebo xenonových směsi lze použít různé způsoby inhalace, které závisejí na příslušném zamýšleném použití. Na klinikách je možné použít anestetický přístroj, ve kterém se k odpovídajícím vstupům do anestetického přístroje mohou napojit předem připravené směsi xenon-kyslík. Respirace se pak provádí podle postupu obvyklého pro takový přístroj. Totéž platí analogicky pro přístroj pro mimotělní kardiopulmorární strojní oběh.

Jako alternativu lze xenon smísit s okolním vzduchem místo s kyslíkem při mobilním použití, což v důsledku menší velikosti požadovaných tlakových lahví zvyšuje mobilitu přístroje. Například je možné použít inhalátor, který dodává xenon z tlakové láhve a je uložen v nosiči spolu s tlakovou lahví, na směšovací komoru. Na jednu stranu tato směšovací komora obsahuje náustek pro inhalaci xenonu a na druhé straně, na níž je xenon dodáván do směšovací komory, má alespoň jeden další kontrolní ventil, který umožňuje vstup okolního vzduchu. Xenonová tlaková nádoby může být vybavena φφ φφ φφφφ φ • · ·· • φ

tlakovým redukčním ventilem, například, který snižuje množství xenonu dodávaného do vhodného ventilu. Když pacient vdechuje, nasává vzduch ze vzduchových ventilů. Ve směšovací komoře se tento vzduch smísí s dodávaným xenonem na požadovaný poměr a poté je inhalován pacientem. Výhodný inhalátor určený pro mobilní použití a sloužící pro inhalaci xenonu a jeho směsí je ukázán například v EP-B 0 560 928.

V dalším zjednodušením ztělesnění, např. pro samoléčbu, je náustek spojen přímo s xenonovou tlakovou nádobou. Během inhalace pacient otevírá tlakový ventil a inhaluje xenon zároveň se vzduchem z prostředí. Při výdechu uvolní ventil, takže do náustku se nedostává žádný další xenon. Tímto způsobem je možná alespoň hrubá regulace množství inhalovaného xenonu.

Přehled obrázků na výkresech

Tento vynález je detailněji vysvětlen dále, odkazuje se na připojené obr. 1 a 2, které ukazují uvolňování dopaminu v buněčných kulturách vystavených hypoxickému šoku.

Funkce tohoto vynálezu je vysvětlena dále pomocí následujících příkladů.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Jde o in vitro experiment s buňkami PC12. Tyto buňky

PCI2 jsou odvozeny z krysího feochromocytomu. V tomto případě jde o tumor dřeně nadledvin produkující katecholamin, který vykazuje permanentní uvolňování dopaminu v maligní for-mě.

·« φ ·· Φ· φ φφ φ φ · · ·· · · φ φ · — ···»* ♦··*·· • ·

Buňky PC12 mohou být in vitro reprodukovány kontinuálně. Po přidání nervového růstového faktoru počínají diferencovat a stávají se neurony, které v mnoha ohledech mají vlastnosti neuronů in vivo, obzvláště vlastnosti, které se týkají uvolňování neurotransmiteru. Buňky PCI2 jsou uznávány jako neuronální model.

Buňky PC12 takovýmto způsobem diferencované se vystaví hypoxické situaci, načež uvolní dopamin. Takováto hypoxická situace je pro buňky uměle navozeným stresovým stavem, při kterém se např. zastaví nebo zpomalí dodávka kyslíku. Pokud se buňky za těchto hypoxických stavů ošetřují xenonem v definovaných koncentracích po stejnou dobu, uvolňování neurotransmiteru se zastaví. Časový průběh takovéhoto experimentu je ukázán na obr. 1 pomocí příkladu. Křivka nestresovaných kontrol, ilustrovaná plnými čtverci, vykazuje nízkou koncentraci dopaminu během průběhu čas, která podléhá jistým změnám. Pokud se hypoxická situace spouští dávkou helia místo kyslíku, bude výsledkem křivka koncentrace dopaminu, jak je ukázáno na křivce pomocí plných trojúhelníků. Maximální koncentrace dopaminu se v tomto případě ukazuje po asi 40 minutách. Pokud se však v hypoxické situaci podá xenon, nebudou se buňky dále v podstatě lišit od populace kontrolních buněk, jak je ukázáno diagramem ilustrovaným plnými kruhy. Ve spojeni s relativní koncentrací dopaminu ukázanou v části B obr. 1 je také jasně vidět, že uvolňování dopaminu je sníženo na hodnoty kontrolních buněk. V této souvislosti bylo nalezeno, že účinek xenonu je plně reversibilní, takže buňky ošetřené tímto způsobem nemohou po vymytí xenonu být rozlišeny od buněk neošetřených. Ve výše popsaném experimentu byly použité plyny dodány buňkám jejich smísením s růstovým pufrem pro buňky. V tomto případě jde vždy o roztoky pufru nasycené « 9

- 12 plynem.

Příklad 2

Diferencované buňky PCI2 popsané v příkladu 1 se distribuují do různých nádob a vystaví se různým podmínkám. Výsledky jsou uvedeny na obr. 2.

Kontrola: inkubace v normální atmosféře (okolní vzduch)

N₂: inkubace v dusíku (N₂) po dobu 30 minut (= hypoxie)

Xenon: inkubace v xenonu po dobu 30 minut mGlu: přidání 10 M glutamatu po dobu 30 minut inkubace v normální atmosféře mGlu + N₂: přidání 10 M glutamatu po dobu 30 minut inkubace v N₂ mGlu + Xe: přidání 10 M glutamatu po dobu 30 minut inkubace v xenonu

Hypoxický stav a zvýšené uvolňování dopaminu vede v buňkách inkubovaných s dusíkem (skupina: N₂). Uvolňování dopaminu může dokonce být zvýšeno, když se vedle atmosféry dusíku také přidá glutamat, který představuje neuro-transmiter a má ve větších dávkách neurotoxický účinek (skupina: Glu + N₂). Pokud se však mpřidá 10 M glutamatu za současné přítomnosti xenonu (skupina: Glu + Xe), bude výsledkem mírně zvýšené uvolňování dopaminu, ale bude sníženo o dvě třetiny ve srovnání s odpovídajícím experimentem (glutamat + N₂).

• · ·· ·4 • · φ · · • · ·· ·♦ ·* • · · • · · · • · · · ·· · ·

Výsledky ukázané na obr. 2 osvětlují, že při stresových situacích, jako je hypoxie, se neurotransmitery glutamat a dopamin uvolňují ve velkých množstvích. To vede

a) k přímému poškození sousedních neuronálních tkání, hlavně indukcí apoptózy a

b) nepřímo k dalšímu zvýšení uvolňování jiných neurotransmiterů.

Přidání glutamatu k buňkám tedy způsobuje zvýšené uvolňování dopaminu, obzvláště když jsou buňky drženy v hypoxických podmínkách. Nezamýšlené uvolňování neurotransmiterů může být mnohokrát sníženo současným podáním xenonu.

Souhrnně se dá v předloženém vynálezu ukázat, že xenon může rychle a bez dalších trvalých vedlejších účinků dočasně zastavit uvolňování neurotransmiterů. Z toho tedy vyplývá, že xenon se může použít v definovaných koncentracích terapeuticky užitečným způsobem při všech patologických stavech charakterizovaných neregulovaným uvolňováním neurotransmiterů. Jednoduchá aplikace inhalací a neškodnost xenonu činí tuto léčbu obzvláště přitažlivou.

Claims

1. Použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikací.

2. Použiti xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace způsobené přebytkem neurotransmiteru.

3. Použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace způsobené uvolněným dopaminem, glutamatem a/nebo noradrenalinem.

4. Použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace způsobené apoplexií.

5. Použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace způsobené zneužíváním léčiv.

6. Použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace způsobené nedostatkem kyslíku během porodu.

7. Použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace, která koreluje s Parkinsonovou chorobou, schizofrenií nebo Gilles de la Touretteovým syndromem.

8. Použití xenonu nebo xenonových plynových směsi pro výrobu

15 • 4 · · 4 · farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace, která je způsobena kraniocerebrálním traumatem.

9. Použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace za použití přístroje pro mimotělní kardiopulmorární strojní oběh.

10. Použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace, která způsobuje ztrátu sluchu.

11. Použití xenonu nebo xenonových plynových směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace způsobené migrénou.

12. Použití plynových směsí obsahujících od 5 do 90 % objemových xenonu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace.

13. Použití plynových směsí obsahujících od 5 do 30 % objemových xenonu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace.

14. Použití xenonových plynových směsí dále obsahujících kyslík a/nebo dusík a/nebo vzduch pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace.

15. Použití plynových směsí majících poměr xenonu ke kyslíku odpovídající 80 : 20 % objemovým pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení neurointoxikace.

16. Prostředek obsahující xenon nebo xenonovou plynovou směs ♦ » pro léčení neurointoxikací.

17. Prostředek podle nároku 16,vyznačující s tím, že obsahuje xenon a plyn obsahující kyslík.

18. Způsob výroby inhalačního prostředku, vyznačuj cí se tím, že se smísí xenon s dalším plynem neškodným pro člověka.

19. Způsob podle nároku 18,vyznačující se t í m, že xenon se smísí s plynem obsahujícím kyslík.

Obr. 1