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DE1962497A1 - Naphthylalkylamine - Google Patents

Naphthylalkylamine

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DE1962497A1
DE1962497A1 DE19691962497 DE1962497A DE1962497A1 DE 1962497 A1 DE1962497 A1 DE 1962497A1 DE 19691962497 DE19691962497 DE 19691962497 DE 1962497 A DE1962497 A DE 1962497A DE 1962497 A1 DE1962497 A1 DE 1962497A1
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DE
Germany
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group
hydrogen atom
formula
radical
naphthyl
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Application number
DE19691962497
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DE1962497C3 (de
DE1962497B2 (de
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Anton Dr Mentrup
Ernst-Otto Dr Renth
Kurt Dr Schromm
Werner Dr Traunecker
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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Publication date
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Description

Case 1/359
Dr. Ho/sk
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmartn Dr. R. Koenigsbergor - Dipl. Phys. R. Holzbauer
Dr. F. Zumstein jun.
P α t a η t α η w a I I e
8 München 2, Bräuhausstraße 4/III
C.H.BOEHRINGER SOHN, INGELHEIM AM RHEIN
Naphthylalkylamine
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
(D
in der
A einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R-j_ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-
rest oder die Gruppe -ORg,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest,
R, ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest, R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, R= ein Wasserstoffatom, die Gruppe ^DRg oder einen Alkylsulfonamidorest und
Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Acylrest bedeutet.
109825/2193
Die Kohlenstoffketten der genannten Reste können gegebenenfalls unverzweigt oder verzweigt sein. Die Verbindungen der Formel I können als Racemate oder in optisch aktiven Formen vorliegen, und zwar als freie Basen oder als Säureadditionssalze.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen dienen übliche Methoden:
1. Man reduziert Aminoketone der Formel
A-NH-CH-C-V^ ^ (H)
der R2, Rl _/ ^A-
R1, R2
in R5
A, R3, und
die oben angegebene Bedeutung haben. Die Reduktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel mit Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren, wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium, oder mit komplexen Hydriden, beispielsweise Natriumboranat, oder nach Meerwein-Ponndorf.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II gewinnt man durch Umsetzung von Aminen der Formel
A-NH-R1
(III)
mit Verbindungen der Formel
109825/719?
R3 OR«
Br-CH-C-V/ ^C (IV)
O ^=^ R8
R4 ·
Darin bedeutet
Ry ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe
oder die Gruppe -OR",
Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkylsulfonamidogruppe (Alkyl-SOg-NH-)
oder die Gruppe -OR",
R1 ein Wasserstoffatom oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, vorzugsweise einen Arylmethyl-, insbesondere einen
Benzylrest, und
R" steht für Rg oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, z.B.
eine Acyl, Methyl- oder Benzylgruppe oder, wenn OR" und RQ in der Bedeutung OR" in ortho-Stellung zueinander stehen, zusammen auch eine Diary!methylengruppe.
Steht R1 nicht für ein Wasser stoff atom und R" nicht in der letztlich gewünschten Bedeutung Rg, dann werden nach der Umsetzung etwaige Acylschutzgrnippen durch Verseifung, Arylmethylgruppen am Stickstoff durch Hydrieren, Arylmethylgruppen am Sauerstoff und Diarylmethylengruppen durch Hydrieren oder Hydrolyse mit Säuren, z.B. mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, und Methylgruppen durch Kochen mit Brom- oder Jodwpsserstoffsäure entfernt.
Die Verbindungen der Formel
B-CH-NH-CH2-C -^ ^ (V) 0
in denen
B einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
10982 fi/2191?
ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
C-CO
(VI)
mit Aminen der Formel
.* Rrt
|9
B-CH-NH,
(VII)
erhalten werden, indem man entweder zunächst die Schiffschen Basen
fr
=/^B-CH-N=CH-CO
herstellt und diese hydriert oder indem man die Verbindungen VI und VII direkt unter den Bedingungen der reduktiven Aminierung umsetzt.
Der Rest R" wird, falls er nicht für Rg steht, wie oben beschrieben entfernt·
2. Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
Rg R
γ r
B-CH-NHr-CH-CH IH
Ro^^vzz:
2-\
10982 5/.? 195
setzt man unter den Bedingungen de*r reduktiven Aminierung eine Oxoverbindung der Formel
(X)
mit einem Amin der Formel
H5N-CH-CH- 2 I OH
(XI)
Als Reduktionsmittel werden Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren, z.B. Raney-Nickel, Platin, Palladium, oder komplexe Hydride, ζ»B. Natriumboranat, verwendet.
Die Ausgangsstoffe erhält man nach üblichen Methoden. Die Amine der Formel XI sind beispielsweise über entsprechende Isonitrosoketone, Cyanhydrine, Benzoylcyanide und Azldoketone zugänglich. Es ist jedoch nicht erforderlich, zunächst die freien Amine herzustellen und zu isolieren; vielmehr können die genannten Verbindungen als solche der reduktiven Aminierung unterworfen werden.
3. Man eliminiert zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I die zu entfernenden Gruppen aus einer Verbindung der Formel
10 9 8 2 5/2195
PR»"
(XII)
In der
R10 ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxy- oder
OR1"-Gruppe,
R-j-, ein Wasserstoff atom, eine Alkylsulfonamido- oder -OR"' -Gruppe,
R1" den Rest R6 oder eine Arylmethyl-, Alkanoyl- oder Aroylgruppe bedeutet und in der, falls R11 gleich OR1" ist und die beiden OR1" zueinander o-ständig sind, die Reste R'" gemeinsam eine Diarylmethylengruppe bezeichnen können,
und in der ferner mindestens einer der Reste R1 und R1" für eine zu entfernende Gruppe steht.
Sofern im verwendeten Ausgangsstoff sowohl R1 als auch R1" abzuspaltende Gruppen bezeichnen, werden diese je nach ihrer Art gleichzeitig oder nacheinander eliminiert. Bei der Reaktion entsteht aus R10 der Rest R1 und aus R11 der Rest R^. Arylmethylgruppen am Stickstoff werden durch Hydrieren, Arylmethylgruppen oder Diarylmethylengruppen am Sauerstoff werden durch Hydrieren oder durch Hydrolyse mit Säuren, Alkanoyl- und Aroylreste durch Hydrolyse abgespalten.
Die Ausgangsverbindungen der Formel XII kann man herstellen, indem man Aminoketone der Formel
iR" ·
(XIII)
zu Alkoholen reduziert oder indem man Epoxide der Formel
109825/2195
(XIV)
mit Aminen der Formel
(XV)
umsetzt.
Es ist jedoch auch möglich, die Amine der Formel XV mit Chlorhydrinen der Formel
OR»
CH —CH —(/ I I Cl OH
(XVI)
R/
11
oder Amine der Formel
R» R3
HN CH-CH
I OH
mit Alkyllerungsmitteln der Formel
iRwt
(XVII)
A-Y
(XVIII)
(Y gleich Chlor-, Brom- oder Jodatom oder Alkyl- oder Arylsulfonsäurerest)
zu den gewünschten Ausgangsstoffen der Formel XII umzusetzen·
Gewünschtenfalls werden die zunächst erhaltenen erfindungsgemäßen Substanzen in die optisch aktiven Formen aufgespalten und/ «Ler in gewünschte Säureadditionssalze bzw. freie Basen übergeführt. Zu diesen Trennungen bzw. Umsetzungen bedient man sich ebenfalls der üblichen Methoden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Wirkstoffe für Arzneimittel. Sie haben peripher gefäßerweiternde, juckreizstillende und antiallergische Wirkung und bewirken Bronchospasmolyse und Uterusspasmolyse. Dabei sind nicht nur die genannten Wirkungen stark ausgeprägt, sondern auch die unerwünschten Nebenwirkungen deutlich geringer als bei den bekannten Verbindungen derselben Wirkungsrichtung. -Als bevorzugte Wirkstoffe sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen zu betrachten, in denen A eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach methylsubstituierte Di-, Tri- oder Tetramethylengruppe bedeutet und R1, R2 und R^ Wasserstoff, Methyl oder Methoxy, R1 zusätzlich auch ORg bedeutet.
Für die Anwendung als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Hilfsstoffen zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet, z.B. zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Pudern, Salben, Tinkturen, Injektionslösungen, Aerosolen.
Die Einzeldosis für die orale Anwendung (Tabletten, Dragees, Kapseln) beträgt etwa 2 bis 80 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg. Für die parenterale Anwendung als Broncholytikum werden Lösungen mit etwa 5 bis 100 γ Wirkstoff pro Einzeldosis hergestellt. Für die Gefäßerweiterung ist eine höhere parenterale Einzeldosis erforderlich (etwa 0,5 bis 20 mg Wirkstoff). Die Anwendung in Form von Aerosolen erfolgt zweckmäßig mit Dosiervorrichtungen, die pro Hub etwa 0,05 bis 2 mg Wirkstoff als Einzeldosis abgeben.
1 0 9 B ?«■■./ ? 1 Q 6
— Q —
Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemäßen Wirkstoffen angegeben:
Tabletten
Zusammensetzung
Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,010 g
Stearinsäure 0,006 g
Traubenzucker 0.584 g
0,600 g
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten der vorstehend angegebenen Zusammensetzung verarbeitet. FUr die Verwendung als Broncholytikum kann der Wirkstoffgehalt zwischen 2 und 80 mg gewählt werden, wobei gegebenenfalls die Menge des Traubenzuckers entsprechend erhöht oder vermindert wird.
Salben
Zusammensetzung g/100 g Salbe
Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,200
rauchende Salzsäure 0,011
Natriumpyrosulfit 0,050
Gemisch aus gleichen Teilen Cetylalkohol
und Stearylalkohol 18,000
weiße Vaseline 5,000
künstl. Bergamotteöl 0,075
dest. Wasser ad 100,00
Die Bestandteile werden in üblicher Welse zu einer Salbe verarbeitet.
Inhalations-Aerosol
Zusammensetzung
Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,20 Teile
Sojalezithin 0,05 Teile
Treibgasmischling (Frigen 11, 12 und 114) ad 100,00 Teile
10982 S/719«?
Die Zubereitung wirjd vorzugsweise in Aerosolbehälter mit Dosierventil abgefüllt. Der einzelne Hub wird so bemessen, daß eine Dosis von 0,05 bis 2,0 mg Wirkstoff abgegeben wird. FUr die höheren Dosierungen des angegebenen Bereichs werden Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt (bis etwa 5 %) verwendet.
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind in den folgenden Beispielen näher erläutert:
1G9825/219E
Belspiel 1;
l-(2-Methoxv-3.4-dihvdroxyphenYl)-2-r2-methvl-4-(l-naphthvl)~2- butvlaminoi-äthanol (Sm 314)
Ein Gemisch von 38,5 g 2-Brom~3,4-diphenylmethylendihydroxyacetophenon (Fp 136-1380C), 29 g 4-(l-Naphthyl)-2-methyl-2-butylamin (Kp12 Torr 187-1900C), 10 g Natriumcarbonat und 100 ml Alkohol wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Absaugen säuert man die Lösung mit konz. Salzsäure an, setzt 100 ml Wasser zu und saugt das ausgefallene α-[2-Methyl-4-(l-naphthyl)-butylamino]-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendihydroxy-acetophenonhydrochlorid (Fp 195-2000C) ab.
Nun wird 2 Stunden mit 15#iger Salzsäure gekocht und man erhält das a-[2-Methyl-4-(l-naphthyl)-2-butylamino]-2-methoxy-3,4-dihydroxy-acetophenonhydrochlorid (Fp 116-1200C). Durch katalytische Hydrierung in Methanol mit Platin als Katalysator unter Normalbedingungen entsteht das l-(2-Methoxy-3i4-dihydroxyphenyl)-2-[2-methyl-4-(l-naphthyl)-2-butylamino J-äthanolhydrochlorid (Pp 120-1240C).
Beispiel 2:
1- (4-H.ydroxyphenyl) -2-Γ 2-(l-naphthyl) -äthylamino 1-äthanol (Sm 506)
45,75 g a-Brom-4-benzyloxyacetophenon, 78 g N-2-[(1-Naphthyl)-äthyl]-benzylamin und 250 ml Acetonitril werden 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, das ausgefallene Hydrobromid wird abgesaugt und die Lösung eingedampft. Durch katalytische Hydrierung des Rückstandes in Methanol unter Zusatz von Salzsäure und Palladiumkohle erhält man a-[2-(l-Naphthyl)-äthylamino]-4-hydroxyacetophenonhydrochlorid (Pp 171-1770C), aus dem mit wäßrigem Ammoniak die Base (Pp 1660C) entsteht. Die katalytische Hydrierung des Amins mit Raney-Nickel in Methanol unter Normalbedingungen führt zum 1-(4-Hydr oxyphenyl)-2-[2-(l-naphthyl)-äthylamino]-äthanol (Pp 143-1460C).
1 0 h H / !. / ? 1 9 <?
Beispiel 3i
I-(315-Dihydroxyphenyl)-2-[2-(4-hydroxy-l-naphthyl)-äthylamino 1-äthanol (Sm 261)
Ein Gemisch von a-Brom^^-Diacetoxy-acetophenon, 58,2 g N-[2-(4-Methoxy-l-naphthyl)-äthyl]- benzylamin und 200 ml Acetonitril wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das ausgefallene Hydrobromid wird abgesaugt und die Lösung eingedampft.
Der Rückstand wird in 300 ml Methanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure angesäuert und unter Zusatz von 15 ml PdCl2A,5 g Aktivkohle bei 600C und 5 atü hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators gibt man 100 ml konzentrierte Salzsäure zu und kocht 30 Minuten unter Rückfluß. Das ausgefallene <x-[2-(4-Methoxy-lnaphthyl) -äthylamino ] -3,5-dioxy-acetophenonhydrochlorid (Fp 242°C) wird mit· 48 %iger Bromwasserstoffsäure gekocht und man erhält α- [ 2- (4-Hydroxy-l-naphthyl) -äthylamino ] -3,5-dioxy-ace tophenonhydrobromid, das nach Umkristallisieren aus Wasser einen Schmelzpunkt von 248 - 252°C hat. Durch katalytische Hydrierung in Methanol mit Platinoxyd unter Normalbedingungen erhält man daraus das 1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-[2-(4-hydroxy-l-naphthyl)-äthylamino]-äthanolaminhydrobromid (Fp 2220C).
1 0 9 W : -λ / Ί 1 9 r>
In analoger Weise werden hergestellt:
Verbindung Salz mit Schmelzpunkt
in 5C
1-(4-Hydr oxyphenyl)-2-[2-methyl-
4-(1-naphthyl)-2-butyl-amino]-
äthanol (Sm 504)		 HCl 192 - 194
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-
hydroxy-1-naphthyl)-ethylamino]-
äthanol (Sm 245)		 HCl 97
kristallisiert
mit 1 H2O
l-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)-2-
[2-methyl-4-(l-naphthyl)-2-
butylamino]-äthanol (Sm 548)		 Base
HCl		 150
176 - 177
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-methyl-
4-(1-naphthyl)-2-butylamino]-
propanol (Sm 533)		 HCl 227
l-(3,4-D!hydroxyphenyl)-2-[2-
(4-hydr oxy-1-naphthyl)-äthyl-
amino]-äthanol (Sm 279)		 HBr 167 - 169
l-(4-Hydroxy-3-methansulfonamido-
: phenyl)-2-[2-me thy1-4-(l-naphthyl)-
2-butylamino]-äthanol (Sm 549)		 HCl 199 - 201 ;
l-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-methyl-
: 4-(2-naphthyl)-2-butylamino]-
äthanol (Sm 556) j		 Base 153 - 156 :
Beispiel 4;
-14-
l-(3.5-Diliydr oxyphenyl )-2-f4- (l-naphthyl)-2-butylamino 1-äthanol (Sm 263)
Bin Gemisch, von 8,5 g l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-aminoäthanol, IO g l-(4-Faphthyl)-2-butanonT 6 g Eisessig, 200 ml Methanol and 4 g Platinoxyd wird unter Normalbedingungeii hydriert. Macfabeendeter Aufnahme wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wassergslöst, mit konz. Salzsäure angesäuert und zweimal ausgeäthert. Die Wasserphase wird anschließend mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt, zweimal mit 100 ml Essigester extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Acetonitril versetzt und man erhält l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-[4-(l-naphthyl)-2-butylamino]-äthanol (Pp 166-1690O).
Beispiel 5;
1-(4-Hydr oxyphenyl)-2-Γ1-(4-hydroxy-1-naphthyl)-2-pr opylaminο ] -äthanol (Sm 542)
7,65 g l-(p-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol, 10 g 2-(4-Hydroxy-1-naphthyl)-aceton, 6 g Eisessig, 4 g Platinoxyd und 200 ml Methanol werden bei Normalbedingungen hydriert. Mach beendeter Aufnahme wird der Katalysator abgetrennt, die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Wasser und wäßrigem Ammoniak versetzt. Nach zweimaligem Extrahieren mit Essigester wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene l-(4-Hydroxyphenyl)-2-[l-(4-hydroxy-l-naphthyl)-2-propylamino]-äthanol wird mit wäßriger Salzsäure in das Hydrochlorid überführt, welches bei 199-2020O schmilzt.
10£Jd25/?19-5
Analog werden hergestellt:
Verbindung Salz mit Schmelzpunkt
in 0C
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[1-(4-
methoxy-1-naphthyl)-2-propyl-
amino]-äthanol (Sm 541)		 Base 190 - 192 '
■
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(4 -
methyl-1-naphthyl)-äthylamino]-
äthanol (Sm 537)		 HOl 162 ;
1-(3-Hydroxyphenyl)-2-[Z-(4-
me thory-1-naphthyl)-äthylamino]-
äthanol (Sm 505)		 HCl 142 - 144
!
10:; ■ - π
-16-
Beispiel 6:
1- (4-Hvdroxyphenyl) -2- C 2-methyl-4- (l-naphthyl) -2-butylamino ].-äthanol (Sm 504)
30,5 g a-Brom-p-benzyloxy-acetophenon (Pp 780C), 27,5 g 4-(l-Naphthyl)-2-methyl-2-butylamin, 11 g Natriumcarbonat und 200 ml Alkohol werden 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Absaugen wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Dabei fällt das a-[2-Methyl-4-(l-naphthyl)-2-butyl·- aminol-^-benzyloxyacetophenonhydrochlciid (Pp 200-2050O) aus. Mit wäßrigem Ammoniak wird daraus die Base hergestellt, die man in 200 ml Alkohol mit Natriumborhydrid zum l-(4-Benzyloxyphenyl)-2-[2-methyl-4(l-naphthyl)-2-butylamino]-äthanol (Pp 123-1250C) reduziert.
Durch katalytische Hydrierung in Methanol mit Raney-Nickel unter Normalbedingungen erhält man das l-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-methyl-4-(l-naphthyl)-2-butylamino]-äthanol, dessen Hydrochlorid bei 192-1940C schmilzt.
Beispiel-7:
1- (5-Me thansulf onamido-4-hydr oxyphenyl) -2-Γ 2-methyl-4- (l-naphthyl) 2-butylamino1-äthanol (Sm 549)
Ein Gemisch von 40 g a-Brom-3-methansulfonamido-4-benzyloxyacetophenon (Pp 1190C), 41,6 g 4-(l-Naphthyl)-2-methyl-2-benzylamin und 300 ml Benzol wird 1 Stunde gerührt, das ausgefallene Aminhydrobromid wird abgesaugt, das Benzol abdestilliert und der Rückstand in Essigester gelöst. Beim Ansäuern mit ätherischer Salzsäure kristallisiert U-[2-Methyl-4-(l-naphthyl)-2-butylamino]-3-methansulfonamido-4-benzylory-acetophenonhydrochlorid (Pp 155-aus. Mit wäßrigem Ammoniak wird die Base hergestellt und mit Natriumborhydrid in Methanol unter Zusatz der berechneten Menge 1 η Natronlauge reduziert. Hieraus erhält man durch katalytische Hydrierung in Methanol unter Normalbedingungen mit Palladiumkohle das 1-(3-Me thansulf onamido-4-hydr oxyphenyl)-2-[ 2-methyl-4-(l-naphthyl)-2-butylamino]-äthanol (Pp 175-1790C), dessen Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure hergestellt wird und bei 199-2010C schmilzt.
109825/?195
Belsplel 8
1- (2-Methyl-314-dihydr oryphenyl )-2-Γ 2-methyl-4-(l-naphthyl )-2-butylamino1-äthanol (Sm 534)
30 g <x-Brom-2-methyl-3,4-dibenzyloryacetophenon (Pp 128-1290C)i 23 g 4-(l-Naphthyl)-2-methyl-2-butylamin, 10 g Natriumcarbonat und 100 ml Alkohol werden 3 Stunden refluxiert. Nach dem Absaugen wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und das ausgefallene a-[2-Methyl~4-(l-naphthyl)-2-butylamino ] -2-me thyl3,4-d ihenzyl oxyace t ophenon-hydr ο chlor id (Pp 140-1450C) abgesaugt. Baraus stellt man mit wäßrigem Ammoniak die Base her, die mit Natriumborhydrid in Alkohol reduziert wird und anschließend mit Palladiumkohle in Methanol bei 600C, 5 atü hydriert wird. Man erhält l-(2-Methyl-3,4-dihydroxyphenyl)-2-[2-methyl-4-(l-naphthyl)-£-butylamino]-äthanol (Pp 175-1770C), dessen Hydrochlorid mit Salzsäure in Wasser hergestellt wird und bei 145 -1480C schmilzt. Die Substanz enthält 1 Mol Krkstallwasser«
Beispiel 9
l-(3«5-Dihydroxyphenyl)-2-f 2-methyl-4-(l-naphthyl)-2-butylamino1-äthanol (Sm 262)
Das durch Bromieren von 24 g 3,5-Dibenzylozyacetophenon erhaltene Produkt wird mit 15 g 4-(l-Naphthyl)-2-methyl-2-butylamin, 10 g Natriumcarbonat und 100 ml Acetonitril 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Absaugen und Eindampfen wird der Rückstand in Essig« ester gelöst und mit ätherischer Salzsäure angesäuert, wobei das ec~[2-Methyl-4- (1-naphthyl )-2-butylamino ]-3,5-dibenzyloxy-acetophenonhydrochlorid (Pp 165-17O0C) auskristallisiert. \ Mit wäßrigem Ammoniak erhält mn die Base, die in Alkohol mit Natriumborhydrid zu dem l-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-2-[2-metliyl-4-(l-naphthyl)-2-butylamino]-äthanol (Pp 117-1180C) tfeduziferjLwird. Durch katalytisch« Hydrierung In Methanol mit Raney-Nickel unter Normalbedingungen erhält man daraus\-.(3,5-3)iliydroxyphenyl)-2- / [2«-methyl-4-(1-naphthyl)-2-butylamino]-äthanol, dessen Hydro-* Chlorid bei 135-14O0C schmilzt.
109825/2195 ~
Entsprechend den angegebenen Beispielen werden synthetisiert:
Verbindung Salz mit Schmelzpunkt
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-methyl-
4-(2-naphthyl)-2-butylamino]-
äthanol (Sm 556)		 Base 153 - 156
1- (3,4-Dihydroxyphenyl)-2-[2-
• (4-methoxy-l-naphthyl)-äthyl-
amino]-äthanol (Sm 278)		 HOl j 195 - 196
i
1-(314-Dihydroxy-2-methoxy-
phenyl)-2-[2-methyl-4-(l-
naphthyl)-2-butylamino]-
äthanol (Sm 514)		 HCl 120 - 124
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-methyl-
1-(1-naphthyl)-2-propylamino]-
äthanol (Sm 532)		 Base 153 - 156
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-
hydroxy-l-naphthyl)-äthylamino ]-
äthanol (Sm 245)		 HOl 97
kristallisiert
mit 1 H2O
1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-methyl-
4-(1-naphthyl)-2-butylamino]-
propanol (Sm 533)		 HCl 227
1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-[2-
(418-dimethoxy-l-naphthyl)-
äthylamino]-äthanol (Sm 290)		 HCl 198 - 199
109325/3195

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    in der
    A einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxy-
    rest oder die Gruppe -ORg,
    R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest,
    R, ein Wasserstoff atom, einen Methyl- oder Äthylrest, R^ ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, Rk ein Wasserstoffatom, die Gruppe -ORg oder einen Alkylsulfonamidorest und
    Rß ein Wasserstoff atom oder einen niederen Acylrest bedeutet, in Form der Racemate oder als optisch aktive Formen, und ihre Jeweiligen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze .
    2. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer für therapeutische Zwecke geeigneten Dosierung.
    3. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit den in der galenischen Pharmazie üblichen pharmazeutischen Zubereitungen, insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Tinkturen, Pudern, Salben und Aerosolen, formuliert.
    108325/2191?
    4. Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen gemäß Anspruch 2 als Mittel zur peripheren Gefäß erweiterung, Bronchospasmolyse, Uterusspasmolyse, sowie als Mittel mit juckreizstillender und antiallergischer Wirkung.
    5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) Aminoketone der Formel
    A-NH-CH-C 0
    (II)
    mit Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren, mit komplexen Hydriden oder nach Meerwein-Ponndorf reduziert oder daß man
    b) zur Herstellung solcher Verbindungen gemäß Anspruch 1, die unter die Formel
    B-CH-NH-CH-CH OH
    OR6
    (ix)
    fallen, in der B einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rg Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
    10 9 32 517 19 5
    eine Oxoverbindung der Formel
    B-C=O
    mit einem Amin der Formel
    H2N-CH-CH OH
    (X)
    (XI)
    unter den Bedingungen der reduktiven Aminierung umsetzt oder daß man
    c) aus einer Verbindung der Formel
    A-N CH-CH
    OR·»
    (XII)
    in der
    ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder eine -OR1"-Gruppe, ein Wasserstoffatom, eine Alkylsulfonamlno- oder -OR1"-Gruppe,
    1 0 'J ei 2 i"> / ? 1 9 5
    R1" den Rest Rg oder eine Arylmethyi-, Alkanoyl- oder Aroylgruppe bedeutet und in der, falls R^ gleich OR"1 ist und die beiden OR111 zueinander o-ständig sind, die Reste RtH gemeinsam eine Diarylmethylengruppe bezeichnen können,
    und in der ferner mindestens einer der Reste. R1 und RtH für eine zu entfernende Gruppe steht, die zu entfernende(n) Gruppe(n) eliminiert.
    1 0 E j 2 ii / :> '«
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