PL81424B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: C.H. Boehringer Solin, Ingelheim n/Renem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych naftyloalkiloamin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych naftyloalkiloamin o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza rodnik alkilenowy o 2—6 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe o wzorze —OR6, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe alkoksy¬ lowa, R3 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, R4 oznacza atom wodoru, nizszy rod¬ nik alkilowy lub nizsza grupe alkoksylowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe o wzorze —OR6 lub grupe alkilosulfonamidowa, a R6 oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe acylowa. Lancuchy weglowe wymienionych rodników moga byc ewentualnie nierozgalezione lub rozgalezione. Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci racematów lub form optycznie czynnych, zwlaszcza jako wolne zasady lub sole addycyjne z kwasami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje aminoketonów o wzorze 2, w któ¬ rym A, Rj, R2, R3, R4, R5 i Re maja wyzej podane znaczenie. Redukcje prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku za pomoca wodoru, w obecnosci katalizatorów uwodorniania, np. niklu Raney'a, platyny lub palladu lub za pomoca kompleksowych wodorków, na przyklad borowodorku sodu, lub sposobem Meerweina-Ponndorfa.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 wytwarza sie przez reakcje amin o wzorze 3 ze zwiazkami o wzorze 4. We wzorach tych R, oznacza atom wo¬ lo 15 20 25 30 doru, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe alko¬ ksylowa lub grupe o wzorze —OR", R8 oznacza atom wodoru, grupe alkilosulfonamidowa (alkil —S02—NH—), lub grupe o wzorze —OR", R' ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik dajacy sie odszcze- piac hydrogenolitycznie, korzystnie rodnik arylo- metylowy, zwlaszcza benzylowy, a R" ma znacze¬ nie podane dla R6 lub oznacza dajaca sie latwo odszczepiac grupe ochronna, np. grupe acylowa, rodnik metylowy lub benzylowy, lub OR" i R8, w przypadku gdy znajduja sie w stosunku do sie¬ bie w polozeniu orto i R8 ma znaczenie OR", 0- znaczaja razem grupe dwuarylornetyIowa, a A, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie.W przypadku, gdy R' nie oznacza atomu wodo¬ ru i R" nie ma znaczen R6, to po reakcji usuwa sie ewentualne ochronne grupy acylowe przez zmy- dlenie, rodniki arylometylowe przy atomie azotu przez uwodornienie, rodniki arylometylowe przy atomie tlenu i rodniki dwuarylometylenowe przez uwodornienie lub hydrolize za pomoca kwasów, np. kwasu solnego lub bromowodorowego i rodni¬ ki metylowe przez utrzymywanie w stanie wrzenia z kwasem bromowodorowym lub jodowodorowym.Zwiazki o wzorze 5, w którym B oznacza rod¬ nik alkilenowy o 1—4 atomach wegla, a R9 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik metylowy, a R2, R4, R7, R8 i OR" maja znaczenie wyzej podane, moz¬ na wytworzyc przez reakcje zwiazków o wzorze 6 z aminami o wzorze 7, przy czym albo najpierw 8142481424 3 wytwarza sie zasady Schiffa o wzorze 8 i poddaje sie je uwodornieniu albo zwiazki o wzorach 6 i 7 poddaje sie bezposrednio reakcji w warunkach re¬ dukcyjnego aminowania. Rodnik R", w przypadku gdy; nie ma znaczeniu R«, usuwa sie w sposób wy¬ zej podany.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku ewentualnie mozna rozdzielic na postacie optycz¬ nie czynne i/lub przeprowadzic w zadane sole ad¬ dycyjne z kwasami lub wolne zasady. Wymienio¬ ne rozdzielania i reakcje prowadzi sie równiez we¬ dlug znanych sposobów.Substancje otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku, sluza do otrzymywania leków. Maja one dzialanie rozszerzajace naczynia obwodowe, usu¬ wajace swedzenie, antyalergiczne oraz powoduja stany rozkurczowe macicy i oskrzeli.Wymienionef dzialania sa bardzo wyraznie zaz¬ naczone i utrzymuja sie dlugo, przy czym niepo¬ zadane dzialania uboczne sa wyraznie mniejsze niz u znanych*zwiazków o tym samym kierunku dzia¬ lania.Korzystnymi substancjami czynnymi sa takie zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, w których A oznacza rodnik dwu- lub trójmetyle- nowy, a atom wegla sasiadujacy z atomem azotu jest podstawiony jednym lub dwoma rodnikami metylowymi i w których Ri oznacza atom wodoru lub grupe ORe, R2 oznacza atom wodoru, R4 ozna¬ cza atom; wodoru, rodnik metylowy lub grupe me- toksylowa, a R5 oznacza atom wodoru, grupe OR8 lub grupe CH3—S02—NH—.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzac w srodki lecznicze, stosujac uzywane w farmacji galenowej substancje pomoc¬ nicze i otrzymujac znane postacie leków, np. ta¬ bletki, drazetki, kapsulki, pudry, mascie, tinktury, krople, roztwory do wstrzykiwan i aerozole. Daw¬ ka jednostkowa do stosowania doustnego (tabletki, drazetki, kapsulki) wynosi 2—80 mg, korzystnie 5—20 mg. Do stosowania pozajelitowego jako sro¬ dek broncholityczny wytwarza sie roztwory za¬ wierajace 50 y — 5 mg substancji czynnej w daw¬ ce jednostkowej. Do rozszerzania naczyn pozada¬ na jest wieksza dawka pozajelitowa (okolo 0,5— —20 mg substancji czynnej). Stosowanie w postaci aerozoli odbywa sie korzystnie za pomoca urzadzen dozujacych, które wydzielaja okolo 0,05—2 mg substancji czynnej jako dawke jednostkowa.Sposób wedlug wynalazku blizej objasniaja po¬ dane przyklady.Przyklad I. l-(2-metoksy-3,4-dwuhydroksy- fenylo)-2H[2-metylo-4-(l - naftylo)-2-butyloamino]- -etanol (Sm 514).Mieszanine 38,5 g 2-bromo-3,4-dwufenylometyle- nodwuhydroksyacetofenonu (temperatura topnienia 136—136°C), 29 g 4-(l-naftylo)-2-metylo-2-butylo- aminy) temperatura wrzenia 187—190°C (12 tor), 10 g weglanu sodu i 100 ml alkoholu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin.Po odsaczeniu pod zmniejszonym cisnieniem roztwór zakwasza sie stezanym kwasem solnym, dodaje aie 100 ml wody I odsysa sie wytracony 4 chlorowodorek a-[2-metylo-4-Kl-naftylo)-butylo- amino]-2-metoksy-3,4 - dwuferiylometylenodwuhy- droksyacetofenonu o temperaturze topnienia 195— —200°C. Nastepnie utrzymuje sie w stanie wrze- 5 nia w ciagu 2 godzki z 15%-owym kwasem sol¬ nym i otrzymuje sie chlorowodorek a-[2-metylo- -4-(l-naftylo)-2-butyloamino] - 2-metoksy-3,4-dwu- hydroksy-acetofenonu o temperaturze topnienia 116—120°C. Przez katalityczne uwodornienie w me¬ tanolu w warunkach normalnych w obecnosci pla¬ tyny jako katalizatora otrzymuje sie chlorowodo¬ rek l-(2-metoksy-3,4-dwuhydroksyfenylo)-2-{2-me- tylo-4-(1-naftylo)-2-butyloamino]-etanolu o tempe¬ raturze topnienia 120—124°C.Przyklad II. l-(4-hydroksyfenylo)-2-{2-(l- -naftylo)-etyloamino]-etanol (Sm 506).Utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny 45,75 g a-bromo-4- benzyloksyacetofenonu, 78 g N-2-[(l-naftylo)-ety- lo]-benzyloaminy i 250 ml acetonitrylu. Wytraco¬ ny bromowodorek odsysa sie i roztwór odparowuje sie. Przez uwodornienie katalityczne pozostalosci w srodowisku metanolu z dodatkiem kwasu solnego i palladu osadzonego na weglu otrzymuje sie chlo¬ rowodorek a-{2- (1-naftylo)-etyloamino]-4-hydro- ksyacetofenonu (temperatura topnienia 171—177°C), z którego przy uzyciu wodnego roztworu amonia¬ ku otrzymuje sie zasade (temperatura topnienia 166°C). Przez katalityczne uwodornienie aminy w metanolu wobec niklu Raney'a w warunkach nor¬ malnych otrzymuje sie l-(4-hydroksyfenylo)-2n[2- -(l-naftylo)-etyloamino]-etanol o temperaturze top¬ nienia 143—146°C.Przyklad III. l-(3,5-dwuhydroksyfenylo)-2- H[2-(4-hydroksy-l-naftylo)-etyloamino]-etanol (Sm 261).Mieszanine a-bromo-3,5-dwuacetoksy-acetofeno- nu, 58,2 g N-i[2-(4-metoksy-l-naftylo)-etylo]-benzy- loaminy i 200 ml acetonitrylu utrzymuje sie wsta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Wytracony bromowodorek odsysa sie i roz¬ twór odparowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml metanolu, zakwasza eterowym roztworem chlorowodorku i uwodornia sie, stosujac dodatek 15 ml PdCl2/l,5 g wegla aktywnego, w temperatu¬ rze 60°C, pod cisnieniem 5 atn. Po oddzieleniu ka¬ talizatora dodaje sie 100 ml stezonego kwasu sol¬ nego i utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 30 minut. Wytracony chlo¬ rowodorek oH[2-(4-metoksy-l-naftylo)-etyloamino] - -3,5-dwuhydroksy-acetofenonu (temperatura top¬ nienia 242°C) utrzymuje sie w stanie wrzenia z 482-owym kwasem bromowodorowym, i otrzymuje sie bromowodorek loamino]-dwuhydroksyacetofenonu, który po prze- krystalizowaniu z wody ma temperature topnienia 248—252°C. Przez jego uwodornienie katalityczne w metanolu w warunkach normalnych wobec tlen¬ ku platyny otrzymuje sie bromowodorek l-(3,5- -dwuhydroksyfenylo)-2-i[2 - (4-hydroksy-l-naftylo)- -etyloamino]-etanoloaminy o temperaturze topnie¬ nia 222°C.W analogiczny sposób wytwarza sie zwiazki ze¬ stawione w tablicy 1. 15 2d 25 30 35 40 45 50 55 (081424 5 • Tablica 1 Prsyklad IV V VI sVII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII Xix XX XXI XXII XXIII XXIV Zwiazek l-(4-hydroksyfenylo)-2-[2-metylo-4-(l-naftylo)-2-butylo- amino]-etanol (Sm 504) l-(4-hydroksyfenylo)-2-[2-(4-hydroksy-l-naftylo)-etylo- amino]-etanol (Sm 245) l-(4-hydroksy-2-metylofenylo)-242-metylo-4-(l-naftylo)- -2-butyloamino]-etanol (Sm 548) l-(4-hydroksyfenylo)-2-[2-metylo-4-(l-naftylo)-2-butylo- amino]-propanol (Sm 533) l-(3,4-dwuhydroksyfenylo)-2H[2-(4-hydroksy-l-naftylo)- -etyloamino]-etanol (Sm 279) l-(4-hydroksy-3-metanosulfonamidofenylo)-2^[2-metylo- -4-(l-naftylo)-2-butyloamino]-etanol (Sm 549) l-(4-hydroksyfenylo)-2-[2-metylo-4-(2-naftylo)-2-butylo- amino]-etanol (Sm 556) l-(4-hydroksyfenylo)-2-{2-metylo-4-(2-metylo-l-naftylo)- -2-butyloamino]-etanol (Sm 570) l-(2-metoksy-3,4-dwuhydroksyfenylo)-2-[2-metylo-4-(2- -metylo-l-naftylo)-2-butyloamino]-etanol (Sm 573) l-(4-acetoksyfenylo)-2-[2-metylo-4-(l-naftylo)-2-butylo- amino]-etanol (Sm 411) l-(3,5~dwuhydroksyfenylo)~2-![4-(l-naftylo)-2-butylo- -amino]-etanol (Sm 263) Chlorowodorek l-(4-hydroksyfenylo)-2-[l-(4-hydroksy- -l-naftylo)-2-propyIoamino]-etanol (Sm 542) l-(4-hydroksyfenylo)-2-[l-(4-metoksy-l-naftylo)-2-propy- loamino]-etanol (Sm 541) l-(4-hydroksyfenylo)-2-{2-(4-metylo-l-naftylo)-etyloami- no]-etanol (Sm 537) l-(3-hydroksyfenylo)-2-[2-(4-metoksy-l-naftylo)-etylo- aminoj-etanol (Sm 506) l-(2-metylo-3,4-dwuhydroksyfenylo)-2H[2-metylo-4-(l- -naftylo)-2-butyloamino]-etanol (Sm 534) l-(3,5-dwuhydroksyfenylo)-2-[2-metylo-4-(l-naftylo)-2- -butyloamino]-etanol (Sm 262) l-(3,4-dwuhydroksyfenylo)-2H[2-(4-metoksy-l-naftyIó)- -etyloamino]-etanol (Sm 278) l-(4-hydroksyfenylo)-2-[2-metylo-l-(l-naftylo)-2-propy- loamino]-etanol (Sm 332) l-(3,4-dwuhydroksyfenylo)-2-[2-(4,8-dwumetoksy-l-na- ftylo)-etyloamino]-etanol (Sm 290) l-(3,4-dwuhydroksyfenylo)-2n[2-metylo-4-(l-naftylo)-2- -metyloamino]-butanol (Sm 597) Sól 1 HC1 HC1 zasada HC1 HC1 HBr HC1 "¦ Zasada Zasada 1 HC1 HC1 HC1 Zasada HC1 Zasada HC1 HC1 Zasada HC1 Zasada HC1 HC1 Zasada HC1 HC1 1 Temperatura 1 topnienia °C 1 197 (rozklad) I 97 (krystalizuje z 1H20) 150 176—177 227 167—169 199—201 153—156 188 168—170 143 — (rozklad) 179—182 166—169 199—202 190—192 162 142—144 175—177 145—148 z molem wody krystaliza- cyjnej 117—118 135_140 195—196 153—156 198—199 183—186 1 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe alkilenowy o 2—6 atomach wegla, Rx oznacza atom Sposób wytwarzania nowych naftyloalkiloamin wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupe al- o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza rodnik 65 koksylowa lub grupe o wzorze —ORe, R2 oznacza81 424 atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe alkoksylowa, R3 oznacza atom wodoru, rod¬ nik metylowy lub etylowy, R4 oznacza atom wo¬ doru, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe al¬ koksylowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe o wzo¬ rze —OR6 lub grupe alkilosulfonoamidowa, a R5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe acylowa, znamienny tym, ze aminoketony o wzorze 2, w 8 którym A i Rj—R6 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie redukcji za pomoca wodoru i katali¬ zatorów uwodorniania, za pomoca kompleksowych wodorków lub sposobem Meerwoina-Ponndorfa i otrzymane mieszaniny stereoizomerów ewentualnie rozdziela sie na optycznie czynne antypody i/lub otrzymane zasady przeprowadza w sole addycyjne z kwasami wzglednie z soli uwalnia zasady. I A-NH-CH-CH OH Wzór 1 ORt A-NH-CH-C-^ 6 0 R, Wzór A-NH-R1 WzórSI 424 Br-CH -c-/ II O OR» R R/ 8 Wzór 4 ¦Sa^-^-cC v/ O R/ Wzór 5 O H V R/ 8 8 Wzór Rr Rr R9^:h=CB-CH-NH? \ / Wzór 7 R- Rq ^ I9 R2^=^B-CH -N=CH -CO^ \ / OR» R R, 8 Wzór 8 PL PL