PL84354B1

PL84354B1 -

Info

Publication number: PL84354B1
Application number: PL1970174664A
Authority: PL
Priority date: 1969-12-12
Filing date: 1970-12-11
Publication date: 1976-03-31
Also published as: NO131126C; JPS5116420B1; FI53301C; ES395482A1; HU162736B; DE1962497B2; DK136526C; JPS5138716B1; GB1330188A; YU35867B; PL84355B1; YU137978A; AR198224A1; IL35840A0; SU505349A3; AT299924B; CS151064B2; US3966814A; IL35840A; AT302284B

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych naftyloakiloamin o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe alkilenowa o 2—6 ato¬ mach wegla, R^ oznacza atom wodoru, nizsza gru¬ pe alkilowa lub alkoksylowa, albo grupe —ORfi, R2 oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alki¬ lowa lub alkoksylowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe metylowa albo etylowa, R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa albo alkoksylowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe —OR6 albo grupe alkilosulfonamidowa, a R6 oznacza atom wodoru albo nizsza grupe acylowa.Lancuchy weglowe wymienionych grup moga byc nierozgalezione lub rozgalezione. Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci racematu lub w formach optycznie czynnych, jako wolne zasady albo sole addycyjne z kwTasami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki otrzymuje sie przez odszczepienie odszczepialnych grup od zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 2, w którym A i R2—R4 maja wyzej podane znaczenie, Rio oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa albo grupe —OR"', Rn oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilosulfonamidowa albo grupe —OR'", R' oznacza atom wodoru albo grupe dajaca sie od- szczepiac na drodze hydrogenolizy, zwlaszcza gru¬ pe arylometylowa, korzystnie grupe benzylowa, a R"' ma znaczenie podane dla grupy R6 albo ozna¬ cza grupe arylometylowa, alkanoilowa albo aroilo- wa , przy czym jesli Rn jest równe OR"' i obie grupy OR'" znajduja sie w stosunku do siebie w polozeniu orto, to grupy R"' wspólnie moga ozna¬ czac grupe dwuarylometylenowa, z tym, ze przy¬ najmniej jedna z grup R' i R"' jest grupa dajaca sie odszczepiac.O ile w uzytym zwiazku wyjsciowym zarówno R' jak i R'" oznaczaja odszczepialne grupy, grupy te eliminuje sie zaleznie od ich rodzaju równoczesnie lub kolejno. Podczas reakcji z grupy R10 powstaje grupa Rl5 a z grupy Rn grupa R5.Grupy arylometylowe przy azocie odszczepia sie droga uwodorniania, grupy arylometylowe albo dwuarylometylenowe przy tlenie odszczepia sie droga uwodorniania albo hydrolizy za pomoca kwasów, grupy alkanoilowe lub aroilowe odszcze¬ pia sie przez hydrolize.Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 moz¬ na otrzymac w ten sposób, ze aminoketony o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym A i R2—R4, Rio, Rn, R' i R"' maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie do alkoholi, albo zwiazki epoksydowe o ogólnym wzorze 4 poddaje sie reakcji z aminami o gólnym wzorze 5, przy czym A, R2—R4, Rl0, Rn R' i R'" maja wyzej podane znaczenie.W celu otrzymania zwiazków o wzorze 2 mozna równiez poddawac reakcji aminy o wzorze 5 z chlorohydrynami o ogólnym wzorze 6, albo aminy o ogólnym wzorze 7, ze srodkami alkilujacymi o ogólnym wzorze 8, przy czym A, R2—R4, R10, Rn, R' i R"' maja wyzej podane znaczenie, a Y ozna- 84 35484 354 3 cza atom chloru, bromu lub jodu albo grupe alki- losulfonowa lub arylosulfonowa.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki rozdziela sie ewentualnie na formy optycznie czynne i/lub przeprowadza w iadane sole addy¬ cyjne z kwasami wzglednie w wolne zasady. Roz¬ dzial ten wzglednie reakcje mozna prowadzic w znany sposób.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa wartosciowymi substancjami czynnymi do wy¬ twarzania leków. Posiadaja one dzialanie rozsze¬ rzajace naczynia obwodowe, usmierzajace swedze¬ nie i dzialanie antyalergiczne oraz dzialaja spaz- molitycznie na oskrzela i macice. Wspomniane dzialania sa wybitnie silne i dlugotrwale, jedno¬ czesnie niepozadane dzialania uboczne sa wyraznie mniejsze niz u znanych zwiazków o tym samym kierunku dzialania. Sposród zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku korzystne sa te zwiaz¬ ki, w których A oznacza grupe dwu- albo. trój- metylenowa, przy czym sasiadujacy z atomem azo¬ tu atom wegla jest podstawiony jedna lub dwoma grupami metylowymi, i w których Rx oznacza wo¬ dór albo grupe OR8, R2 oznacza wodór, R4 ozna¬ cza wodór, grupe metylowa albo metoksylowa, R5 oznacza wodór, grupe OR8 albo CH3—SOz—NH—.W celu otrzymania leków, otrzymane sposobem wedlug wynalazku substancje czynne, przerabia sie ze stosowanymi w farmacji galenowej mate¬ rialami pomocniczymi na znane postacie leku, ta¬ kie jak tabletki, drazetki, kapsulki, pudry, masci, tinktury, krople, roztwory injekcyjne, aerozole.Dawka jednostkowa do stosowania doustnego (tabletki, drazetki, kapsulki) wynosi okolo 2—80 mg, korzystnie 5—20 mg. Do stosowania pozajelito¬ wego jako srodek broncholityczny przygotowuje sie roztwory 50 y — 5 mg substancji czynnej w dawce jednostkowej. Dla rozszerzenia naczyn jest pozadana wyzisza dawka jednostkowa okolo 0,5—20 mg substancji czynnej. Zwiazki w postaci aerozoli korzystnie stosuje sie za pomoca urza¬ dzenia dozujacego, które przy skoku podaje jako dawke jednorazowa okolo 0,05—2 mg substancji czynnej.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasniony w nastepujacych przykladach: Przyklad I. l-(4-hydroksyfenylo)-2-[2-metylo- -4-(l-naftylo)-2-butyloamino]-etanol (Sm 504). 30,5 g a-bromo-p-benzyloksy-acetofenonu o temperaturze topnienia 78°C, 27,5 g 4-(l-naftylo)-2-metylo-2-bu- tyloaminy, 11 g weglanu sodu i 200 ml alkoholu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu trzech godzin. Po przesaczeniu roztwór zakwasza sie ste¬ zonym kwasem solnym i rozciencza woda, przy czym wydziela sie chlorowodorek a-[2-metyló-4- -(1-naftylb)-2-butyloamino]-4-benzyloksy-acetofeno- nu o temperaturze topnienia 200—205°C. Przy uzyciu wodnego roztworu amoniaku otrzymuje sie zasade, która redukuje sie borowodorkiem sodo¬ wym w 200 ml alkoholu do l-(4-benzyloksyfenylo)- -2^t2-metylo-4-(l-naftylo)-2-butyloamino]-etanolu o temperaturze topnienia 123—125°C.Przez katalityczne uwodornianie niklem Raney'a w metanolu w warunkach normalnych otrzymuje sie l-(4-hydroksy-fenylo)-2-[2-metylo-4-(l-naftylo)- 4 -2-butyloamino]-etanol, którego chlorowodorek to¬ pi sie z rozkladem w temperaturze 197°C.Przyklad II. l-(3-metanosulfonoamido-4-hy- droksyfenylo) -2- i[-metylo-4(l-naftylo)2-butyloami- no]-etanol (Sm 549). Mieszanine 40 g a-bromo-3- metanosulfonoamido - 4 - benzyloksy-acetofenonu o temperaturze topnienia 119°C, 41,6 g 4-(l-naftylo)- -2-benzyioaminy i 300 ml benzenu miesza sie w ciagu 1 godziny, wytracony bromowodorek aminy io odsacza sie, benzen oddestylowuje, a pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu.Przy zakwaszeniu eterowym roztworem kwasu solnego wykrystalizowuje chlorowodorek a-[2-me- tylo-4-(l-naftylo)-2-butyloamino]-3-metanosulfono- amido - 4 - benzyloksyacetofenonu o temperaturze topnienia 155—158°C. Przy uzyciu wodnego roz¬ tworu amoniaku otrzymuje sie wolna zasade i pod¬ daje redukcji borowodorkiem sodu w metanolu z dodatkiem obliczonej ilosci 1 n lugu sodowego. 2a Przez katalityczne uwodornianie w metanolu przy uzyciu palladu osadzonego na weglu, w warun¬ kach normalnych otrzymuje sie l-(3-metanosulfo- noamido-4-hydroksyfenylo)-2-[2-metylo- 4 -(1-nafty- lo)-2-butyloamino] -etanol o temperaturze topnie- nia 175—179°C, którego chlorowodorek otrzymany przy uzyciu eterowego roztworu kwasu solnego topnieje w temperaturze 199—201°C.Przyklad III. l-(2-imetylo-3,4-dwuhydroksyfe- nylo)-2-[2-metylo-4-(l-naftylo(-2-butyloamino]-eta- nol (Sm 534). 30 g a-bromo-2-metylo-3,4-dwuben- zylooksyacetofenonu o temperaturze topnienia 128—129°C, 23 g 4-(l-naftylo)-2-metylo-2-butylo- aminy, 10 g weglanu sodu i 100 ml alkoholu ogrze¬ wa sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna.Przesaczony roztwór zakwasza sie stezonym kwasem solnym, rozciencza woda i odsacza wy¬ tracony chlorowodorek a-[2-metylo-4-(1-naftylo)-2- -butyloamino]- 2 -metylo-3,4-dwubenzyloksyacetofe- nonu o temperaturze topnienia 140—145°C. Przez 40 dzialanie wodnym roztworem amoniaku otrzymuje sie zasade, która poddaje sie redukcji borowodor¬ kiem sodu w alkoholu i nastepnie uwodarnia wo¬ bec palladu osadzonego na weglu w metanolu w temperaturze 60°C pod cisnieniem 5 atn. Otrzy- 45 muje sie l-(2-metylo-3,4-dwuhydroksyfenylo)-2- -[2-metylo - 4 - (1-naftylo)-2-butyloamino]-etanol o temperaturze topnienia 175—177°C, którego chloro¬ wodorek, otrzymany dzialaniem kwasu solnego w wodzie topi sie w temperaturze 145—148°C. Sub- 50 stancja ta zawiera 1 mol wody krystalizacyjnej.Przyklad IV. l-(3,5-dwuhydroksyfenylo)-2- -[2-metylo-4-(l-naftylo)-2-butyioamino]-etanol (Sm 262). Produkt, otrzymany przez bromowanie 24 g 3,5-dwubenzyloksyacetofenonu, utrzymuje sie w 55 stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z 15 g 4-(l- -naftylo)-2-metylo-2-butyloaminy, 10 g weglanu so¬ du i 100 ml acetonitrylu w ciagu 3 godzin. Po przesaczeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i zakwasza 60 eterowym roztworem chlorowodoru, przy czym wykrystalizowuje chlorowodorek a-[2-metylo-4-(l- -naftylo)-2-butyloamino] - 3,5-dwubenzyloksy-aceto- fenonu o temperaturze topnienia 165—170°C.Dzialajac wodnym roztworem amoniaku otrzy- 65 miije sie zasade, która w alkoholu redukuje sie84 354 borowodorkiem sodu do l-(3,5-dwubenzyloksyfe- nylo)-2-[2-metylo- 4 -(l-naftylo)-2-butyloamino] -eta¬ nolu o temperaturze topnienia 117—118°C. Przez katalityczne uwodornianie w metanolu wobec nik¬ lu Raney'a w normalnych warunkach otrzymuje sie 1 - (3,5 - dwuhydroksyfenylo) - 2 - [2-metylo-4-(l- -naftylo)-2-butyloamino]-etanol, którego chlorowo¬ dorek topnieje w temperaturze 135—140°C.Analogicznie otrzymuje sie nastepujace zwiazki: Nr 1 1 V VI VII VIII IX X XI XII XIII Zwiazek 2 l-(4-hydroksyfeny- lo)-2-f2-metylo-4- -(2-naftylo)-2-buty- loamino] -etanol (Sm 556) l-(3,4-dwuhydroksy- fenylo)-2-[2,4-meto- ksy-1 -naftylo)-ety- loamino]-etanol) Sm 278) l(3,4-dwuhydroksy- -2-metoksyfenylo)- -2-[metylo-4-(l-naf- tylo)-2-butyloami- no]-etanol (Sm 514) l-(4-hydroksyfeny- lo)-2-[2-metylo-l- -(l-naftylo)-2-pro- pyloamino] -etanol (Sm 532) l-(4-hydroksyfeny- lo)-2-[2-(4-hydro- ksy-1-naftylo)-ety- loamino]-etanol (Sm 245) l-(4-hydroksyfeny- lo)-2-[2-metylo-4- .-(l-naftylo)-2-buty- loamino]-propanol (Sm 533) l-(3,4-dwuhydro- ksyfenylo)-2-[2-(4,8- -dwumetoksy-1-naf- tylo)-etyloamino] - -etanol (Sm 290) l-(3,5-dwuhydro- ksyfenylo)-2-[2-(4- -hydroksy-1-naf- tylo)-etyloamino] - -etanol (Sm 261) l-(3,5-dwuhydro- ksyfenylo)-2-[4-(l- -naftylo)-2-butylo- amino] -etanol (Sm 263) Sól z 3 Zasada HCl HCl Zasada HCl HCl HCl HBr Zasada Temperatu¬ ra topnienia °C 4 153—156 195—196 120—124 153—156 97 krystalizuje z 1 H20 227 198—199 222 166—169 50 60 65 Nr 1 XIV XV XVI XVII XVIII XIX xx. xxi XXII XXIII XXIV Zwiazek 2 1 -(3,4-dwuhydro- ksyfenylo)-2-i[2-(4- -hydroksy-1-nafty- lo)-etyloamino]- -etanol (Sm 279) l-(3-hydroksyfeny- lo)-2-f[2-(4-metoksy- -l-naftylo)-etyloami no]-etanol (Sm 505) l-(4-hydroksyfeny- lo)-2-[2-(l-naftylo)- -etyloamino] -etanol (Sm 506) l-(4-hydroksyfeny- lo)-2-[2-(4-metylo- -l-naftylo)-etylo- amino] -etanol (Sm 537) l-(4-hydroksyfeny- -lo)-2-{l-(4-metoksy- -l-naftylo)-2-propy- loamino]-etanol (Sm 541) chlorowodorek 1- -(4-hydroksyfeny- lo)-2-[l-(4-hydro- ksy-l-naftylo)-2- -propyloamino] - -etanolu (Sm 542) l-(4-hydroksy-2- -metylofenylo)-2- -[2-metylo-4-(l- -naftylo)-2-butylo¬ amino]-etanol (Sm 548) l-(4-hydroksyfeny- lo)-2-[2-metylo-4- - (2 -metylo-l -nafty- lo)-2-butyloamino] - -etanol (Sm 570) l-(2-metoksy-3,4- -dwuhydroksyfeny- lo)-2-[2-metylo-4- -(2-metylo-l-naf- tylo)-2-butyloami- no] -etanol (Sm 573) l-(4-acetoksyfeny- lo)-2-[2-metylo-4- -(l-naftylo)-2-buty- loamino] -etanol (Sm 411) l-(3,4-dwuhydro- ksyfenylo)-2-[2- -metylo-4-(l-nafty- lo)-2-butyloamino] - -butanol (Sm 597) Sól z 3 HBr HCl Zasada HCl Zasada HCl Zasada HCl Zasada HCl HCl HCl HCl Temperatu¬ ra topnienia °C 4 167—169 142—144 143_146 162 190—192 199—202 150 176—177 188 168—170 143 rozklad 179—182 183—18684 7 Zwiazek XXIII zostal otrzymany przez hydro- genolize z odpowiedniego zwiazku N-benzylowego. PL

Claims

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych naftyloalkiloamin ¦o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe alkilenowa o 2—6 atomach wegla, Rj oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa albo alkoksylowa, albo grupe —OR6, R2 oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa, R3 ozna¬ cza atom wodoru, grupe metylowa albo etylowa, R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa albo alkoksylowa, R5 oznacza atom wodoru, —OR6 albo grupe alkilosulfonamidowa, a R6 oznacza atom wodoru, albo nizsza grupe acylowa, w po¬ staci racematu albo form optycznie czynnych, znamienny tym, ze od zwiazku o ogólnym wzorze 354 8 2, w którym A i R2—R4 posiadaja wyzej podane znaczenie, R10 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa albo alkoksylowa, albo grupe —OR'", Rn oznacza atom wodoru, grupe alkilosulfonamidowa 5 albo grupe —OR"', R' oznacza atom wodoru albo .grupe dajaca sie odszczepiac hydrogenolitycznie, a R'" ma znaczenie podane dla R6 albo oznacza grupe arylometylowa, alkanoilowa albo aroilowa, przy czym w przypadku, gdy Rn jest równe OR'" io i obydwie grupy OR'" znajduja sie w stosunku do siebie w polozeniu orto, grupy R'" moga wspól¬ nie oznaczac grupe dwuarylometylenowa, z tym, ze co najmniej jedna z grup R' i R'" stanowi grupe odszczepialna, odszczepia sie odszczepialne 15 grupy i ewentualnie otrzymane mieszaniny ste- reoizomerów ewentualnie rozdziela sie na antypody optyczne i/lub otrzymane zasady przeprowadza w sole addycyjne z kwasami, wzglednie z soli uwal¬ nia zasady.84 354 R3 I A-NH-CH-CH- OH / Rz, Wzór R R3 u 1 ' ^°R A-N-CH-CH x ^ OH R, 11 Wzór R' R3 i i /^OR A-N-CH-C^r O R, 11 Wzór Wzór A Wzór r3 i CH II Cl OH fy iii Wzór84 354 R l HN •CH-CH- OH / OR1 R R, 11 Wzór A-Y Wzór LZG Zakl. Nr 3 w Pab. Zam. 1084-76, n. 105 + 20 egz. Cena 10 zl PL