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DE1695853A1 - 5-unsubstituierte und 5-oxosubstituierte Aza-Dibenzo-cycloheptene und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

5-unsubstituierte und 5-oxosubstituierte Aza-Dibenzo-cycloheptene und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1695853A1
DE1695853A1 DE1964SC041153 DESC041153A DE1695853A1 DE 1695853 A1 DE1695853 A1 DE 1695853A1 DE 1964SC041153 DE1964SC041153 DE 1964SC041153 DE SC041153 A DESC041153 A DE SC041153A DE 1695853 A1 DE1695853 A1 DE 1695853A1
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DE
Germany
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formula
aza
acid
compound
saturated
Prior art date
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DE1964SC041153
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English (en)
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DE1695853B2 (de
Inventor
Villani Frank J
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD International Holdings GmbH
Original Assignee
Scherico Ltd
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Publication date
Application filed by Scherico Ltd filed Critical Scherico Ltd
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Publication of DE1695853B2 publication Critical patent/DE1695853B2/de
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Description

ΒβΡΧ-52-Oeutsehland
^ 2J. Dezember 1969
Dr.-lrtcj. wn Kr..!■'- :'V- ■'»(>. O -'vf-waldt SK/ie-
Dr.-lng.Thi·.'·.-:- ;.. ■ I .· . - "■':·■■: 1 Xreisler
V Köln, D^h
SCHERICO LTD., Töpferstrasse 5, CH-6OOO Luzern (Schweiz)
5-UNSUBSTITUIERTE UND 5-OXOSUBSTITUIERTE AZA-DIBENZO-CYCLOHEPTENE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Verbindungen, die aza-DibenzO-cycloheptene sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemassen Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung therapeutisch aktiver Stoffe von Bedeutung.
Die erfindungsgemassen Verbindungen sind aza-Dibenzocycloheptenderivate der folgenden allgemeinen Formel II
Die punktierte Linie in Formel II bedeutet eine fakultative Doppelbindung; A stellt ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere der folgenden Sübstituenten in den Stellungen 6, J, 8 und/oder 9 (vorzugsweise 7 und/oder 8) aar:
209810/1781
062X-32-FTG-2
PA-us
Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), niedriges Alkyl Vorzugsweise Methyl oder Aethyl), Trifluormethyl, Alkoxy (vorzugsweise Methoxy oder Aethoxy), Hydroxy und Acyloxy (vorzugsweise niedrig-Alkanoyloxy); B stellt diejenige Gruppierung von Atomen dar, die erforderlich ist, um zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen es verknüpft ist, einen Pyridinring zu bilden; und Q. bedeutet (H,H) P oder Sauerstoff.
Formel II umfasst die entsprechenden 1-aza-, 2-aza-, 3-aza-, und 4-aza-Analogen, die alle unter die gegebene Definition von B fallen.
Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur basiert im wesentlichen auf der durch die "Chemical Abstracts" für Dibenzocycloheptene empfohlenen. Für die Bezifferung der Stellungen in dem tricyclischen System dient die folgende Formel für 4-aza-lO,ll-Dihydro-5H-dibenzo-CaJd]-cycloheptene-on, eine der bevorzugten erfindungsgemässen ■ ■' Verbindungen, als Beispiel:
209810/1781
862X-52-Deu1-sch land 25. Dezember 1969 SK/5*e
3 1635853
Zur einfacheren Identifizierung werden im folgenden diejenigen der erfindungsgemässen Verbindungen, die eine 5-ständige Ketogruppe enthalten, mitunter als "Verbindungen der Formel HA", die 5-unsubstituierten dagegen als "Verbindungen der Formel HB" bezeichnet.
Die Verbindungen, der Formel HA können nach einer Reihe von Verfahren hergestellt werden. Bevorzugt ist die intramolekulare Friedel-Crafts-Cyclisierung einer ortho-Styryl- oder ortho-Phenyläthyl-pyridincarbonsäure (VIII) entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:
CHCH
VC-OII
(HA)
In dem voranstehenden Schema haben A, B und die punktierte Linie dieselbe Bedeutung wie oben beschrieben. Die Cyclisierung der orthosubstituierten Pyridincarbonsäure (VIII) wird vorzugsweise durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure in einem Temperaturbereich von ungefähr 100 bis l60°C ausgeführt, wodurch das Keton HA gebildet wird. Die Wahl der PyridincarbonsEure bestimmt, welches besondere Isomer gebildet wird. Wenn man z.B. von einer Verbindung VIIIA, wie 3-Styrylpicolinsäure oder 5-Phenyläthyl-picolinsäure, ausgeht, dann wird ein K-aza-Keton (HAd) gewonnen:
209810/1781
862X-FTG-18 UT-ak
(IIAd)
In ähnlicher Weise werden, wenn man vpn 4-Styryl- oder 4-Phenyläthylnikotinsäuren (VIIIB) ausgeht, die entsprechenden 3-aza-Ketone (iIAc) gewonnen; aus 3-Styryl- oder 3-Phenyl- |; äthylisonikotinsäuren (VIIIC) werden die 2-aza-Ketone (HAb) erhalten; und aus 2-Styryl- oder 2-PhenyläthyInikotinsäuren (VIIID) werden 1-aza-Ketone (HAa) erhalten.
^ob ie)
Die)gezeigte Cyclisierung erfolgt an freien Pyridincarbonsäuren (VIII). Andere und gleichwertige Methoden sind für den Fachmann naheliegend. So kann die Säure durch eines ihrer funktioneilen Derivate ersetzt werden, wie einen entsprechenden Ester, ein Amid, Nitril oder ein isomeres Lacton; oder die Carbonsäure kann zuerst, z.B. mit Hilfe eines Chlorierungstnitteljs wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Öxalylchlörid,in ein Säurehalid, z^.B. -Chlorid, umgewandelt werden, das dann durch Behandlung mit einem Friedel-Crafts-Katalysator, wie Aluminiumchlorid, zur entsprechenden Verbindung gemäss Formel HA cyclisiert wird. Die Cyclisierung wird im allgemeinen entsprechend den Standardmethoden der Friedel-Crafts-Reaktion ausgeführt, nämlich indem man die Mischung in einem inerten Lösungsmittel, nie Schwefelkohlenstoff , Petroläther, Benzol* und dergleichen, erhitzt und das cyclisierte Produkt daraus isoliert. - Andere Derivate
Benzol kann, genau genommen, in einer Friedel-Crafts-Reaktion nicht als "inert" bezeichnet werden; praktisch kann es jedoch in dem vorliegenden Fall als inert betrachtet werden.
2098 10/1781
862X-FTG-19 ÜT-ak
der Pyridinearbonsäuren (VIII), wie gewisse Lactone, die weiter unten durch Beispiele erläutert sind, können in gleicher Weise als Ausgangsverbindungen für die Cyclisierung zu den Zwischenprodukten IIA verwendet werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Phenyläthylpyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel VIII können nach bekannten Methoden,wie z.B. durch katalytische Hydrierung, aus den entsprechenden Styrylpyridincarbonsäuren erhalten werden oder durch unabhängige Synthesen, wie weiter unten auseinandergesetzt wird. Wie gezeigt wird, werden in gewissen Fällen die 10,11-ungesättigten cyclischen Ketone (IIA) vorzugsweise, aus den 10,11-Dihydroanalogen durch Dehydrierung mit Selendioxyd oder andere Methoden, die zum gleichen Ergebnis führen, wie z.B, Behandlung mit N-Bromsucciniraid oder Sromierung im Sonnenlicht, gefolgt von Dehydrohalo'-genierung mittels Triäthylamin, alkoholischem Kaliumhydroxyd oder anderen bekannten Dehydrohalogenierungsmittein, hergestellt.
Im besonderen werden die 1-aza-Ketone (IIAa) vorzugsweise nach einer der Varianton dos folgenden Reaktionsschemas hergestellt;
2 0 9 810/1781
2-APRIL-1964
862X-PTG-2O
UT-ak
O='
(IX)
P + I
in Wasser
(XI)
P + I2
in Essigsäure
A ^
kataly- ^N^ tische Π ^^ \,
Hydrierung
(VIIIDb)
Pol
yphosporsäure (J-OH
0
(VIIIDa)
Polyphosphorsäure
Polydhosphoraäure l80°(
Io
209810/1781
' ■ - - ■ 2»APRIL-1964
T UT-ak
In dem voranstehenden Schema wird die Reaktion zwischen X und einem 2-Methyl-nikotinsäureester (IX), wie 2-Methyl-nikotinsäuroäthylester, in siedendem Essigsäureanhydrid unter Rückfluss ausgeführt und ergibt ein Laeton (Xl). Dieses kann durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure direkt in das entsprechende cyclische Keton (IIAaa) umgewandelt werden. Es kann aber auch indirekt über eine 2-Styryl-nikotinsäure VIIIDa in. das cyclische Keton (IIAaa) überführt werden, wie oben gezeigt. - Reduktion des Lactons (XI) mit Phosphor und Jod in Wasser (oder mit 57#iger Jodwasserstoffsäure und Phosphor) oder Reduktion der 2-Styryl-nikotinsäure (VIIIDa) ergibt die entsprechende 2-Phcnyläthyl-nikotinsäure (VIIIDb). Diese wird bet Erhitzen mit Polyphosphorsäure in das 10/11-Dihydroanaloge (IIAaß) von IIAaa umgewandelt.
In der voranstehenden Reaktion ist die chemische Umwandlung von IX. in XI für A gleich H seit langem bekannt, sie ist aber hier angeführt, um eine Basis für die Herstellung solcher cyclischen Ketone (IIAaa) und ihrer1 10,ll-D;ihydroanalogen (IIAaß) zu bilden, bei denen A nicht Wasserstoff ist.
Die 2-aza-Ketone (iIAb) werden vorzugsweise nach dem folgenden Rc-akt ions schema hergestellt:
C-OR
1 . Γ Il λ
NaOC2H5
(XII) ten) (X1/)
209810/1781 bad
2-APRIL-1964
862X-FTG-22
ÜT-ak
^olff- ^ Kishner
(XVI)
Pyridiii
(VIIICt))
In dieser Reaktiönsfplge wird ein 4-Methyl-nikotinsäureester (XII)3 wie z.B. 4-Methyl-nikotinsäureä'thylester, mit einem Phenylacetonitril (XIIl), vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie eines Alkalimetallalkoxyds, z.B=! Natriumäthoxyd in Aethariol, kondensiert unter Bildung des entsprechenden Ketonitrils (XIV); es können jedoch auch andere Kondensationsmittel, wie Natriumamid oder Natriumhydroxyd in Benzol oder Toluol als Lösungsmittel, verwendet werden. Umwandlung in das Keton XV, wird durch Erhitzen von XIV mit einer starken Mineralsäure, vorzugsweise konzentrierter Bromwasser st off säure, erreicht. (Wahlweise kann diese Stufe durch Erhitzen von XIV mit konzentrierter Schwefelsäure durchgeführt werden, wobei das entsprechende Säurearnid ensteht, wglches hydrolysiert und de.carboxyliert werden kann,
BAD ORIGIN^
209810/1781
2-APRIL-1964
indem zu der Reaktionsmischung Wasser hinzugefügt und das Erhitzen fortgesetzt wird.) Reduktion des Ketone (XV) erfolgt vorzugsweise durch die wohlbekannte Wolff-Kishner-Reaktion, wobei XV" mit Hydrazinhydrat in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel, wie Trimethylenglykol in Gegenwart von Alkali, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd,erhitzt wird. An Stelle dor Wolff-Kishner-Reduktion kann die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Kupferehromit in Dioxan bei l60°C unter ungefähr 100 Atmosphären Druck erfolgen. Diese Reduktion ergibt ein 3-Ph.enyläthyl~4~methylpyridin, XVI. Diese Verbindung kann durch Oxydation, z.B. mit Selendioxyd in Pyridin, in die entsprechende 3-Ph.enyläthyl-isonikotinsäure (VTIICb) umgewandelt werden, welche bei Erhitzen mit Polyphosphorsäure zum entsprechenden Keton IIAbß cyclisiert.
Selbstverständlich ergibt ein para-substituiertes Phenylacetonitril (XIIl) sehlussendlich ein cyclisches Keton (IIAbß), das besagten Substituenten in 7-Stellung enthält. Aus einem mcta-substituierten Phenylacetonitril (XIIl) wird eine Mischung von Ketonen (iIAbß) erhalten, von denen das eine den Substituenten in 6-Stellung und das andere in 8-Stellung enthält. Diese Ketone können entweder in dieser Endstufe getrennt werden, oder die" in einem beliebigen Stadium der Reaktionsfolge vorliegenden isomeren Zwischenprodukte können nach Standardmethoden, wie fraktionierte Destillation, fraktionierte Kristallisation oder Saulenchromatographxe, getrennt werden.
Das 10,11-Dehydroanaloge (iIAba) von IIAbß wird vorzugsweise aus diesem durch Dehydrierung, z.B. mittels Selendioxyd in Porridin oder durch Behandlung von IIAbß mit N-Bromsuccinimid und Dehydrobromierung des gebildeten Zwischenproduktes hergestellt.
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^1
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Um die 3-aza-Ketone (IIAc) herzustellen,-wird vorzugsweise die folgende Reaktionsfolge angewendet;
(XII)
1) Hydrierung (Pd/c)
2) Hydrolyse
α« Polyphosphor-(VIIIBb)
saure
. (IIAcß)
Dabei wird ein 4-Methyl-nikotinsäureester (XIl), wie z.B. 4-Methyl-nikotinsäureäthylGster, dieselbe Ausgangsverbindung, die in dem obigen bevorzugten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der 2-aza-Reihe verwendet wird; mit X in siedendem Essigsäureanhydrid unter Rückfluss zu einem 4-Styryl- · nikotinsäureester, (VIIIBa') umgesetzt. Dessen Reduktion, vorzugsweise katalytisch,z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, und anschliessende Hydrolyse der Estergruppe ergeben eine 4-Phenyläthyl~nikotinsäure (VIIIBb), welche durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure zu dem entsprechenden 3-aza-Keton (IIAcß) cyclisiert wird. Die 10,11-Dehydroanalogen (HAca) von IIAcß werden entvieder durch Dehydrierung des Ketoiis (IIAcß) selbst, wie oben beschrieben, oder durch Hydrolyse von VIIIBa1 zu der entsprechenden freien Carbon-
BAD
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säure (VIIIBa) und deren Erhitzen mit Polyphosphorsaure hergestellt. Wenn die Cyclisierung bei erhöhten Temperaturen im Bereich von ungefähr 1900C durchgeführt wird, wird vorwiegend IIAca erhalten. Bei niedrigeren Temperaturen wird ein Lacton, das ^-Aralkylisomere von XI, als Nebenprodukt gebildet. Dieses Lacton seinerseits wird, wenn es mit Polyphosphorsaure entsprechend dem für die 1-aza-Reihe beschriebenen
Verfahren erhitzt wird, in das cyclische Keton (IIAca) übergeführt.
Um die 4-aza-Ketone (HAd) herzustellen, wird vorzugsweise die folgende Reaktionsfolge angewendet:
(XVII)
(XIII)
(XVIII)
(XIX)
(XX)
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UT-aj
U2O2 Essigsäure
kQho 1 is'che Kalilauge.
(XXII). '
Dabei wird ein Nikotinsäureester (XVII), vorzugsweise Nikotinsäureäthylester, analog dem für die entsprechenden Horaoverbindungen bei der Herstellung der 2-aza-Reihe Beschriebenen in ein 3-Phenyläthylpyridin (XX) umgewandelt. Die Kondensation von XVII mit einem Phenylacetonitril (XIIl) erfolgt vorzugsweise in Aethanol bei Gegenwart von Natriumäthoxyd oder anderen Kondensationsmitteln, wie sie in der oben beschriebenen Kondensation 11XII.+ XIII—»-Xiv" angewendet werden. An Stelle der Wolff-Kishner-Reduktion kann auch die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Kupferchromit in Dioxan bei ungefähr l60°C unter einem Druck von etwa 100 Atomosphären vorgenommen werden. Das Phenyläthylpyridin (XX) wird mittels einer Peroxysäure, wie Wasserstoffperoxyd und Essigsäure, in sein N-Oxyd (XXl) übergeführt. Reaktion von XXI mit Dimethylsulfat und anschliessend mit wässeriger Natriumcyanidlösung ergibt ein 2-Cyano-3-phenyläthyl-pyridin (XXII). Dieses Tcann durch Erhitzen mit PοIyphosphorsäure direkt zu dem entsprechenden 4-aza-Keton (Iladß) cyclisiert
BAD
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werden, oder es kann zuerst zu der entsprechenden Carbonsäure (YIIIAb) hydrolysiert werden und diese dann cyclisiert werden. Die 10,11-Dehydroanalogen (IIAda) von IlAdß können durch dessen direkte Dehydrierung z.B. mit Selendioxyd in Pyridln oder nach einer der in den folgenden Beispielen beschriebenen Methoden hergestellt werden. " ' .
Die N-Oxyde XXI sind für die Herstellung der 4-aza-Ketone (HAd) deswegen besonders wertvoll, weil sie auch noch anderen Umwandlungen unterworfen werden können, die schliesslich ebenfalls zu solchen Ketonen (lIAd) führen. Im besonderen ergibt die Reaktion eines N-Oxyds (XXl) mit Essigsäureanhydrid das entsprechende a-Acetoxy^-phenyläthyl-pyridin, welches mit wässriger Mineralsäure, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, zu seinem Analogen -mit einer freien Hydroxylgruppe in 2-Stellung hydrolysiert werden kann. Dessen Hydroxylgruppe kann (mit Phosphoroxy brornid) durch Brom ersetzt und das so gebildete 2-Brom-j5-phenyläthyl-pyridin durch Umsetzung mit Butyllithium und dann mit Kohlendioxyd in eine Carbonsäure (VIIIAb) übergeführt werden, welche zu IIAdß cyclisiert werden kann»
Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass es zahllose Variationen der voranstehenden Reaktionen gibt, welche alle Phenyläthyl- und Styrylpyridincarbonsäuren ergeben und ils den beschriebenen Reaktionen chemisch äquivalent betrachtet werden. So kann z.B. das Reaktionsschema zur Herstellung der 2-aza-Ketone (iIAb) für die Gewinnung eines 4-aza-Ketons (iIAd) angepasst werden, indem einfach ein 2-Methyl-nikotinsäureester, wie z.B. 2-Methyl-nikotinsäureathylester, als Ausgangsstoff verwendet wird. Die enge Analogie zwischen
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den Methoden zur Herstellung der 1-aza-Ketone (HAa) und der 3-aza-Ketone (HAc) ist ebenfalls klar ersichtlich.
Die Herstellung der aza-Dibenzocycloheptene (HB) kann nach beliebigen bekannten Methoden für die Umwandlung einer Ketogruppe in eine Methylengruppe erfolgen. Die Wolff-Kishner-Reduktion, nach der ein Keton (IIA) mit Hydrazin und einem Alkali, wie Kaliumhydroxyd, behandelt wird, ist die bevorzugte Methode. Andererseits kann die Ketogruppe von HA zuerst zur Hydroxylgruppe reduziert und das so erhaltene Carbinol zu der entsprechenden Verbindung HB weiter reduziert werden. Die erste Stufe dieser Reaktionsfolge kann z.B. durch Umsetzung des Ketons (HA) mit Lithiumaluminiumhydrid, mit Zinkstaub in Ammoniak oder durch katalytische Reduktion an Platinoxyd oder Raney-Nickel ausgeführt werden. Die so erhaltenen Carbinole können dann durch Chlorierung mit Thionylchlorid und Ersatz des Chloratoms durch Wasserstoff (z.B. durch Rückfliessenlassen des chlorierten Zwischenproduktes in Gegenwart von Zinkstaub, Kaliumiodid und Essigsäure) in die Methylenverbindungen (HB) umgewandelt werden; oder die Carbinole können direkt, zum Beispiel mit Jod und Phosphor in Eisessig reduziert werden. Andere Methoden können natürlich ebenfalls angewendet werden. In den Fällen, in denen das aza-Dibenzocyclohepten-5-on-Zwischenprodukt (HA) Halogen oder Trifluormethyl als Substituenten im Benzolring enthält, ist es besonders vorzuziehen, die Wolff-Kishner Reduktionsmethode anzuwenden.
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BEISPIEL 1
l-aza-10, ll-Dinyctro^H-dlbenzo- [a,d~] -cycloheptene-on und 1 aza-5H-Dibenzo-ta,dj-Gyclohepten~5-on
A. 2-(ß-Hydroxy-ß-phenyl)-äthyl-nikotinsäurelaeton-Hydro-
chlorid
Eine· Mischung von 65 g 2-Methylnikotinsäureäthylester, 57 S Benzaldehyd und 37 töl Essigsäureanhydrid wird unter Rühren 20 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt; dann wird abgekühlt und die Mischung in 2,On Salzsäure gegossen. Nach Kristallisation wird der Feststoff abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert, und man erhält 13*5 g 2-(ß-Hydroxy-ß-phenyl)-äthyl-nikotinsäurelactonhydrochlorid, Fp. = 183-1850C.
B1 2--Styrylnikotlnsäure£
60 g roter Phosphor und 20 g Jod werden zu 1,5 Liter Eisessig gegeben* und zu der so erhaltenen Mischung werden portionsweise 176 g 2-(ß-Hydroxy-ß-phenyl)-äthyl-nikotinsäurelacton-Hydrochlorid gegeben. Es wird 20 Stunden lang
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am Rttckflusskühler erhitzt, dann wird die heisse Lösung durch eine Glassinternutsche filtriert. Das Filtrat wird • in. Wasser gegossen und nachdem der Niederschlag einige Zeit zur. B|ldung und Koagulation hatte, wird er abfiltriert. Der abfiltrierte Niederschlag wird in 2 Liter v/armer verdünnter, wässriger Ammoniaklösung (10-15#ig) aufgelöst; es wird erneut filtriert und das Filtrat mit E"ss igsäure neutral is iert. Es
; .·'■ ■**-■■:-· ■··"■. ■ /■ .>■■·'■"■- ■ ■
wird abgekühlt -und die ausgefallene 2-Styry!nikotinsäure abfiltr.iert \Äid aus Aethanol umkristallisiert; Fp. β 219-2210C;'Ausbeute: 130 g.
^•-.^rferiyläthyl;
(l.) In.einer Schüttelhydrierapparatur (Parr) werden 22 g 2-Styrylnikotiris;ä"üre, 2Ö0 ml Aethanol und 20 ml 25£ige . viä^srige ·Natriumhydroxydlösung gemischt. Die Mischung wird bei ßinem Wasserstoff druck von ungefähr J>, 6 Atmosphären
' lunter Vöwendung.eines frisch bereiteten Raney-Nickel-Kätalysattors liydriert. Wenn1 die'theoretische Menge Wasserstoff %ufgeitiommen ist. (1 Mol. pro Mol Säure), d.h. gewöhnlich
': -nach ungefähr 3Ö bis 60.Minuten, v/ird filtriert und das Filtrat durch Erhitzen auf einem Dampfbad eingeengt. De.r Rückstand wird in. Wasser aufgelöst, mit Essigsäure angesäuert und die rohe Phenyläthyl-nikotinsäure abfiitriert. Nach Umkristallisation aus Benzol/Hexan ist der Schmelzpunkt FP, «
(2)" Wahlweise kann die 2-Phenylethyl-nikotinsäure wie'folgt
hergestellt werden:." 100 g des Lactons aus Teil A dieses
->'■--■ . :-.'!■■;■·"■ ..""· ' · - '- ' - .--'■ ;I . · '■ ··-·.·" ■ "" ■ -Beispiels werden mit einem. Liter-57Joiger Jodwasserst off säure erhitzt;, während, üb0reinen'';Zeitraum von zwei Stunden verteilt, 60 g roter Phosphor zugegeben werden. * Die Mischung wird/
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l8 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und noch heiss filtriert. Der grösste Teil der überschüssigen Jodwasserstoffsäure wird durch Konzentrierung entfernt, und die zurückbleibende Lösung wird mit wässrigem Ammoniak neutralisiert, wobei 2-Phenyläthylnikotinsäure ausfällt.
Ό. il!iza-10,^-Dihydro-5H-dl^
50 g 2-Phenyläthyl-nikotinsäure werden mit 500 g Polyphosphorsäure gemischt, und fünf bis sechs Stunden lang unter Rühren auf 160-1650C erhitzt. Dann wird abgekühlt und die Mischung in Eiswasser gegossen und mit wässrigem Ammoniak neutralisiert· Es wird mit Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit lO^iger Natriumhydroxydlösung gewaschen. Die ätherische Phase wird getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der aus Hexan kristallisiert wird, um das gewünschte Keton, Fp· β 62-640C, zu ergeben.
E. ^^l-aza^H^Dibenzo- [a,d] ~eyclohegten-5-oni
(1) 20 g des Ketons von Teil D dieses Beispiels werden in 150 ml Essigsäure gelöst, und es werden 40 ml 30#iges Wasserstoff peroxyd hinzugegeben. Es wird in einem Wasserbad, das auf 65-70°G gehalten wird, 24 Stunden lang erhitzt, dann wird in Eiswasser gegossen. Man neutralisiert mit konzentrierter Natriumhydroxydlösung und lässt kristallisieren. Es wird abfiltriert, aus verdünntem Aethanol umkristallisiert und an der- I,uft getrocknet, man erhält das N-Oxyd des Ketons von Teil D.
(2) 2u 100 ml Essigsäureanhydrid, die am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt werden, werden 15 g des N-Oxyds, welches ent-
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1O ΤΙΦί
sprechend dem voranstehenden Absatz hergestellt wurde, gegeben. Die Mischung wird 10 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, dann in Wasser gegossen. Es wird mehrere Stunden stehen gelassen (um einen etwaigen üeberschuss an Anhydrid zu hydrolysieren), dann wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml 4£#iger Bromwasserstoffsäure und 100 ml Essigsäure behandelt, die Mischung wird dann 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Es wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgelöst " und die Lösung mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die Mischung wird mit Aether extrahiert und der ätherische Extrakt zu einem Rückstand eingeengt, welcher aus Petroläther kristallisiert wird, urn l-aza^H-Dibenzo-[a, d]-cyclohepten-5-on, Pp. β 95-960C, zu ergeben.
BEISPIEL 2
2-aza-10,ll·-Dihydro-^H-dibenzo-[a,d3-cyclohepten-5-on und 2-aza-5H-Dibenzo-[a,dj-cyclohepten-5-on
A. 3;:]?j}e^iäthyl-isonikotinsäu^
Vorzugsweise wird die 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure wie folgt erhalten:
(1) Zuerst wird 3-Phenyläthyl-4-methyl-pyridin, ausgehend von 4-Methyl-nikotinsäureäthylester nach einem Verfahren analog dem weiter unten in Teil A (1 bis 3) des Beispiels= 4 Beschriebenen über α-(4-MethyInikotinoyl)-phenylacetonitril und Benzyl-(4-methyl-3-pyridyl)-keton hergestellt.
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^i UT-ak
/2) Eine Mischung von 8,6 g des so erhaltenen 5-Phenyläthyl· 4—methyl-pyridine, 50 ml trockenem Pyridin und 12 g gepulvertem Selendioxyd werden dann 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, danach mit Chloroform verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in verdünntem wässrigem Ammoniak aufgelöst, und die Lösung wird mit Aether extrahiert. Die zurückbleibende wässrige Phase wird dann mit Essigsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und aus Isopropylather umkristallisiert, und man erhält 3*9 g d'©s gewünschten Produktes> Pp. « 99-101 C.
isonikotinsäure.
Wahlweise kann 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure durch die nachstehende Folge von Reaktionssehritten erhalten werden:
(1) Eine Lösung von 24,2 g 3-Styryl-4-nitro-pyridin-N-oxyd in 250 ml Eisessig wird in einem Parr-Hydrierapparat in Gegenwart von 10 g eines 5#ig©n palladium-auf-Kohle-Katalysators bei 55~60°C und ungefähr 3*6 Atmosphären Druck hydriert. Die Reduktion erfordert üblicherweise ungefähr 6 Stunden. Dann wird die Mischung filtriert, das Piltrat auf einem Dampfbad im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 150 ml 20#iger Salzsäure aufgelöst. Die saure Lösung wird zur Trockne eingedampft, und das so erhaltene rohe 3-Phenyläthyl-4-amino-pyridiniumchlorid wird direkt für das Verfahren des folgenden Abschnitts 2 verwendet.
(2) (a) Das Produkt des voranstehenden Abschnitts (l) wird in 100 ml lO^iger Chlorwasserstoffsäure aufgelöst, und die Lösung wird auf 0-50C abgekühlt. Dann wird langsam eine
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ic ο co co ■ · 2-APRIL-1964
IO33ÖO<5 20 862X-FTG-42
UT-ak
Lösung^ die 6,9 S Natriumnitrifc in 50 ml Wasser enthält, zugegeben, wobei die Temperatur auf 0-5 C gehalten wird. Die so gebildete Diazoniumsalzlösung wird eine weitere halbe Stunde lang gerührt. -Zwischenzeitlich wird eine Lösung von 0,3 Mol Kupfer-I-cyanid nach der in "Organic Synthesis" Vol.1, p.500, gegebenen Vorschrift hergestellt, langsam auf 0 C abgekühlt und zu der obigen gekühlten Diazoniumsalzlösung gegeben. Dann lässt man auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt eine weitere Stunde lang. Danach wird unter gründlicher Kühlung in einer Eis/Salz-Mischung die Lösung durch vorsichtige Zugabe einer ™ 50$igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das so gebildete 3-Phenyläthyl-4-cyan-pyrldin wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, und das Chloroform wird abgedampft.
(b) Wahlweise kann die Diazoniumsalzlösung des. voranstehenden Unterabschnittes (a) zuerst durch Erhitzen mit 25#iger wässriger Schwefelsäure unter Rückfluss in das 3-Phenyläthyl-4-hydroxypyridin umgewandelt werden; dieses wird durch sechsstündiges Erhitzen auf l6O-l65°C mit der dreifachen Menge seines Gewichtes an Phosphoroxybromid in , einem mit Glas.ausgekleideten Autoklaven in sein 4-Bromanaloges umgewandelt, welches isoliert wird, indem man die Reaktionsmischung in Eiswasser giesst, mit Natriumcarbonat neutralisiert, mit Chloroform extrahiert und den Extrakt durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Die so erhaltene 4-Bromverbindung wird weiter umgewandelt, indem sie in der vierfachen Menge ihres Gewichtes an wasserfreiem Pyridin aufgelöst,mit einer äquivalenten.Menge Kupfer-I-cyanid versetzt, vorsichtig auf IIO-II5 C erhitzt wird, bis die anfänglich exotherme Reaktion vorüber ist, und schliesslich im Vakuum bei einer Badtemperatur von 200 bis.220°C erhitzt wird, wobei das 3-PhenyläthyI-4-cyan-pyridin abdestilliert, so wie es sich bildet.
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(c) Wegen eines weiteren wahlweisen Weges, um 3-Phenyläthyl-4-cyan-pyridin zu erhalten, siehe weiter unten, am Ende des Unterabschnittes (a) in Teil A(5) des Beispiels
(3) Eine Lösung, die 20,8 g J-Phenyläthyl^-cyan-pyridin, 40 g Kaliumhydroxyd, 60 ml Wasser und 150 ml Aethanol enthält, wird unter Rühren 24 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht, bis die Entwicklung von Ammoniak aufhört. Die Hälfte des Volumens wird abgedampft und der Rückstand, in Wasser gegossen. Die entstandene Lösung wird abgekühlt und mit Aether extrahiert. Die wässrige Lösung wird sorgfältig mit Essigsäure neutralisiert, um die 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure zur Kristallisation zu bringen, welche dann abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert wird.
Cj, g-aza-lOill-Dih^dro-^H-dibenzo- [a,d] -cyclohepten-S^on:
(1) Vorzugsweise wird 2~aza-10,ll-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-eyclohepten-5~on durch Erhitzen von 3-Phenyläthylisonikotinsäure mit Polyphosphorsäure, in analoger Weise wie in Teil D des Beispiels 1 beschrieben, hergestellt.
(2) Wahlweise werden zu 20,8 g 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure 50 ml gereinigtes Thionylchlorid «gegeben. Die Mischung wird auf einem Dampfbad eine halbe Stunde lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in 2 Litern wasserfreiem Petroläther (Kp. 6O-9O°C) suspendiert. Unter heftigem Rühren werden langsam 26 g wasserfreie Aluminiumchloridkörnchen zugegeben. Die entstandene Mischung wird 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann in eine Mischung von 2 kg Eis und 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoff-
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Η_Λ_Λ__ 2 -APRIL-1964
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säure gegossen. " Der Petroläther wird abgetrennt und verworfen. Die wässrige Lösung wird auf 5-100C abgekühlt und mit 50$iger wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das Produkt 2-aza-lO,ll-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on, wird mit Chloroform extrahiert, und das Chloroform wird entfernt. Der Rückstand wird nach Verreiben mit eiskaltem Petroläther aus einer Mischung von Benzol/Hexan umkristallisiert.
D. 2-aza-5H-Dibenzo-[a,dJ-cyclohepten-5-on:
(1) Vorzugsweise wird 2-aza-5H-Dibenzp-[a,d]-cyclohepten-5-on durch Dehydrierung seines 10,11-Dihydroarialogen (erhältlich nach Teil C dieses Beispiels) in analoger Weise, wie weiter unten in Teil C, Absatz (l), des Beispiels 4 beschrieben, hergestellt.
(2) Wahlweise kann die besagte Dehydrierung wie folgt aus-•geführt werden: Eine Lösung von 19,7 g 2-aza-10/ll-Dihydro- ■ 5H-dlbenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on in 150 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wird langsam und unter heftigem Rühren zu einer Suspension von 17*8 g N-Bromsuccinimid in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff, die 0,1 g Benzoylperoxyd enthält, gegeben. Nachdem die anfängliche exotherme Reaktion beendet ist, wird weitere 3 Stunden lang unter Rühren am Rückflusskühler gekochty das so gebildete Succinirnid wird durch Filtration abgetrennt und die Tetrachlorkohlenstofflösung zur Trockne eingedampft. Es werden 300 ml Triäthylamin zu dem Rückstand gegeben und auf einem Dampfbad 18 bis 20 Stunden lang erwärmt. Es wird filtriert, und das Piltrat wird zu einem Rückstand eingedampft, der in Wasser gegossen wird. Die erhaltene Mischung wird mit Chloroform extrahiert, das 2-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on aus dem Extrakt isoliert und durch Umkristallisation aus verdünntem Alkohol gereinigt. ■
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BEISPIEL 3
3-aza-10,ll-Dihydro-5H-dlbenzo-[a<d]-cyclohepten-5-οΏ und 3-aza-^H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-^-on
A. 4-Styryl-nikotinsäureäthylester:
Eine Mischung von 165 g Ψ-Methyl-nikotinsäureäthylester, 10β g Benzaldehyd und 1 Liter Essigsäureanhydrid wird vier Stunden lang unter Rühren r.m Rückflusskühler gekocht. Es wird auf Eis gegossen, filtriert und aus Benzol zu dem gewünschten Ester umkristallisiert.
B. ii-Phenyläthyl-nikotinsäure:
Cl) Eine Mischung von 50 g des Esters von Teil A dieses Beispiels, 50 g Kaliümhydroxyd, 50 ml Wasser und 200 ml Aethanol wird 6 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Es wird eingedampft, um die Lösungsmittel zu entfernen, und dor Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgelöst. Man neutralisiert mit Essigsäure, lässt kristallisieren, filtriert ab und trocknet; dann werden 22 g der so erhaltenen 4-Styrylnikotinsäure in analoger Weise wie in Teil C des Beispiels hydriert,
(2) Wahlweise werden 20,2 g des Esters von Teil A dieses Beispiels in 200 ml Aethanol gelöst und in Gegenwart von 5 g eines 5$igen Palladlum-auf-Kohle-Katalysators bei Zimmertemperatur unter ungefähr 3*6 Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert. Der so erhaltene 4-Phenyläthyl-nikotinsäureäthylester wird in herkömmlicher Weise verseift.
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80 g 4-Phenyläthyl-nikotinsäure und 1 kg PοIyphosphorsäure werden gemischt und nach einem Verfahren, welches dem in Teil D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren analog ist, umgesetzt. Es wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert; Fp, » 66-670C.
D1 ^raza-^H^Dibenzo-jCa^dl-cyclohepten-^on^^
(1) 50 g 4-Styry.l-nikotinsäure [die Verbindung die in Absatz 1 des Teils B dieses Beispiels vor dem Hydrierungsschritt erwähnt isti werden mit 1 kg Polyphosphorsäure gemischt und nach dem Verfahren des Teils D des Beispiels 1 verarbeitet. Umkristallisation erfolgt aus Benzol/Hexan; Fp. m 157-1580C. ' ■ '
(2) Wahlweise kann 3-Q-za~5H-Dibenzo- [a,dj -cyclohepten-5-on durch Dehydrierung der entsprechenden 10.,11-Dihydroverbindung (Produkt des Teils C dieses Beispiels) in einer Weise, die der in Absatz 2 des'Teils D des Beispiels 2 beschriebenen analog ist, erhalten werden.
BEISPIEL 4
4-aza-lCVll-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on und 4-aza-5H-Dibenzo-Ta,dJ-cyclohepten-^-on
A1... ^-Cyan-J-phenyläthyl-pyridin über t-Nikotinoyl-phenyl-
(l) Zu einer unter Rückfluss siedenden Lösung von 34 g metallischem Natrium in-500.-ml absolutem Aethanol wird
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tropfenweise eine Mischung von 2βρ g Nikontinsäureäthylester und.l33g Phenylacetonitril gegeben.. Nach vier Stunden wird die Mischung auf Eis gegossen und mit Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird: mit Essigsäure neutralisiert, und man lässt das Produkt kristallisieren. Es wird filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so erhaltene «-Nikotinoyl-phenylacetonitril (Ppi =. 137-141 C) wird ohne weitere Reinigung in,der nächsten Stufe (2) verwendet.
(2) Das nach dem Verfahren des; voranstehenden Absatzes (l) erhaltene Nitr.il wird .16-Stunden lang mit'1,4 Liter konzentrierter. Bromwasserstoffsäure unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird über Eis gegossen,;.und man lässt kristallisieren. Das bromwa.isserstoffs.aure Salz wird abfiltriert, in Wasser • suspendiert.;.und -mit. Natriumcarbortatlösung- neutralisiert. Man lässt, "kristallisieren, filtriert "und trocknet an der Luft, um 12.6 g Benzyl-(3-pyrJ.dyi)^keton> Fp. « 53-56°C, zu erhalten.
.(3)'·".";26 g des nach dem Verfahren, ides vorangehenden Absatzes (2) erhaltenen. Ketons* 11. g Natriumhydroxyd, 11 ml 855^iges Hydrazinhydrat^land 175 ml Diäthylenglykol werden gemischt. Die.Mischung, wird in eine Öestillatiönsapparatur eingefüllt und diei-bis vier Stunden auf 235-240°C erhitzt, wobei nach Belieben Destillation erfolgen.kann. Dann wird abgekühlt und die Mischung und das Destillat tnit Beinzol extrahiert. Die vereinigten' Benzolextrakte werden niit Wasser gewaschen und im Vakuum destilliert, wobei die Fraktion mit einem Siedepunkt von12Q~128°C/l Torr aufgefangen wird; Ausbeute 21 g.
(4)·. Eine Mischung von·183 g ;3-Phenyläthyl-pyridin [das Produkt des voranstellenden Absatzes (3)3* 120 ml 30#igem
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Wasserstoffberoxyd und. 300 ml Eisessig v/erden 20 bis 24 Stunden lang auf 60-65 9C. 'erhitzt. Dann wird in Eiswasser . gegossen und mit.wässrigem Ammoniak auf einen pH von 8 bis .eingestellt. Es wird abfiltriert und der Niederschlag in Hexan aufgelöst; man erhält 150-15Ö g 3-Phenyläthyl-pyridin-
(5) (ä)!2-Cyan->-phe"nyläthyl-pyridin wird vorzugsweise aus dem N-Öxyd des voranstehenden Abschnitts (4)· wie. folgt hergestellt:' Unter Bühren. werden "-75,6 g Dimethylsulfat tropfenweise zu 118,8 g 3-Phenyiäthyl-pyridin-N-oxyd gegeben. Die Mischung,wird.^drei Stunden läng auf 850C erhitzt. Es· wird abgekühlt.-und. in' 180 ml Wasser· aufgelöst.- Die wässrige Lösung v/ird! tropfenweise unter. Rühren zu.einer Lösung von 88,2 g NatriumcyanidMn 250 ml·· Wasser .gegeben; es wird unter einer Schutzgasatmosphäre von Stickstoff gearbeitet und
:'. die.; Realct ions temperatur . im .Bereich r von 0-5°C gehalten. Es wird-sechs Stunden lang bei 00C gerührt'« . Dann lässt man
■ die. Mischung*über'Nacht stehen, -wot>ei sie, sich' auf Zimmer-'temperatur erwärmt. .Es wird.mit Chloroform "extrahiert, die ,Extrakte werdferiratit Wasser/ gewaschen" und im Vakuum destilliert, wobei die Präkfeion, die zwischen I60 und 1670C bei 0,8 Torr
' destilliert/'aufgefangen wird. · (Eine; höher siedende Fraktion, 190-195.·C/lJp Torr, enthält das 4-Cyanisomere, welches als ZwisOhenpradükt"'bei der. Herstellung^ aer.2-aza-Ketone von Nutzen ist; vergleiche Teil B des Beispiels·2.)
, Wahlweise~ werden 98 g·^-Phenyläthyl-pyridin-N-oxyd zu 1 Liter Essigsäureanhydrid gegeben und 20 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die überschüssigen Lösungsmittel werden-abgedampft und der Rückstand in .Wasser gegossen.
BAD ORK3iMAi
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Die Mischung wird mit einer Base neutralisiert und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird abgedampft, dann werden zu dem Rückstand 200 ml 20$iger Natriumhydroxydlösung gegeben, und die entstandene Lösung wird sechs Stunden lang unter Rückfluss gekocht» Es wird abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und kristallisieren gelassen. Das so erhaltene 2-Hydroxy-3-phenyläthyl-pyridin wird weiter in sein 2-Brom- und schliesslich in sein 2-Cyananaloges umgewandelt, analog der zweiten und dritten Stufe des Unterabschnitts (b) von Teil B(2) des Beispiels
Bo ^-asa-lQjll-Dihydro-^H-dibenzo- Ca,dl-cyclohepten-5-on
(1) 99 S 2-Cyan-3-phenyläthyl-pyridin und 5 kg Polyphosphorsäure werden unter Rühren 20 bis 24 Stunden lang auf l80°C erhitzt. Es wird auf Eis gegossen, mit 50#iger wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Es wird zu einem Rückstand eingedampft,
der mit Hexan verrieben und filtriert wird, und irian erhält das gewünschte Keton, Fp. = 68-73°C.
(2) Wahlweise kann die Cyclisierung in zwei Stufen wie folgt erreicht werden:
(a) Eine Mischung, die 25 g 2-Cyan~3-phenyläthylpyridin, 25 g Kaliumhydroxyd (in 50 ml Wasser gelöst) und 100 ml Aethanol enthält, wird 24 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird in analoger Weise, wie in Teil B(3) des Beispiels 2 beschrieben, weiter verfahren, um 3-Phenyläthyl-picolinsäure zu erhalten,
(b) Eine Mischung von 20 g 3-Phenyläthyl-picolinsäure und 200 g Polyphosphorsäure wird sechs Stunden lang auf
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BAD ORIGINAL
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105-11O0C erhitzt und in analoger Weise, wie in Teil.D des Beispiels 1 beschrieben, aufgearbeitet.
C. h-aza-5H-Dibenzo-CaJd3-cyclohepten-5-on£
(1) Eine Mischung von 15 g des nach Teil B dieses Beispiels erhaltenen Ketons, 15 g Selendioxyd und 60 ml Pyridin wird vier Stunden lang unter Stickstoff am Rückflusskühler gekocht Es wird abgekühlt, filtriert, und der Niederschlag wird mit Aethanol gewaschen. Das Filtrat und die Aethanol-Waschflüssigkeiten werden vereinigt und im Vakuum zu einem Rück-
ψ stand eingedampft. Das Piltrat wird mit wässrigem Ammoniak alkalisch, gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand eingedampft. Es wird aus Isopropylather oder Benzol/Hexan kristallisiert; Pp. = ll8-119OC.
(2) Wahlweise kann die Dehydrierung in folgender Weise ausgeführt werden: Zu einer Lösung von 50 g 4-aza-10,ll-Dlhydro-5H-dibenzo-[a,dl-eyclohepten-5-on in 150 ml wasserfreiem Cymol werden 30 g eines 5#igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators gegeben und 24 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die entstandene Mischung wird abgekühlt und vom Palladium
" und von der Kohle abfiltriert. Das Piltrat wird in 250 ml lO^ige Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Cymolphase wird abgetrennt und' verworfen. Die zurückbleibende saure Lösung wird mit wässrigem Ammoniak neutralisiert und das entstandene OeI wird mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird entfernt und das Produkt aus verdünntem Alkohol umkristallisiert.
Die voranstehenden Beispiele zeigen Methoden zur Synthetisierung von Ketonen der Formel HA. Alle diese Beispiele
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. - 24 -Aug-1966
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1695853 XCf FA-US
ergeben aza-Dibenzocycloheptenone, die im Benzolring unsubstituiert sind. Wie weiter oben festgestellt, braucht man, urn Ketone herzustellen, die einen Substituenten in einer oder mehreren der 6-, 1J-, 8- und 9-Steilungen haben, nur die entsprechend substituierten Reaktanten zu verwenden. Die Beispiele 1 und 3 verwenden Benzaldehyd als einen der Ausgangsstoffe,, während die Beispiele 2 und 4 Phenylacetonitril verwenden. Falls diese Reaktanten substituiert sind, bleibt der Substituent bis zu dem entsprechenden aza-Dibenzocycloheptenon erhalten, wobei die Stellung von seiner Stellung in dem Ausgangsstoff abhängt. Zum Beispiel ergibt ein (|
p-Substituent in dem Ausgangsstoff schliesslich ein 7-substituiertes aza-Dibenzocycloheptenonj ein o-Substituent erscheint in der 9-Stellung; während ein m-Substituent ein Gemisch aus einem 6-substituierten und einem 8-substituierten aza-Dibenzocycloheptenon ergibt. (Zur Trennung eines Gemisches von 6- und 8-substituierten aza-Dibenzocycloheptenonen wird vorzugsweise die Säulenchromatographie verwendet , wobei die Mischung an Tonerde adsorbiert und mit . Benzol/Hexan-Gemischen wechselnder Mengenverhältnisse eluiert wird; die Vereinigung gleicher Eluate, die durch Infrarot-, Ultraviolett- und Dünnschichtchromatographie-Methoden festgestellt-werden, ermöglicht die Trennung und I Isolierung der entsprechenden Isomeren.) Der Ausgangsstoff, d.h. das Benzaldehyd oder das Phenylacetonitril, kann also einen o-, m- oder p-Substituenten, wie z.B. Methyl, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methoxy und dergleichen, enthalten, der dann in die entsprechende Stellung des sich bildenden aza-Dibenzocycloheptenons gelangt. Die substituierten Ausgangsstoffe, wie p-Chlor-phenylacetonitril oder p-Trifluormethyl-benzaldehyd sind entweder bekannte Verbindungen oder sind nach bekannten Methoden leicht erhältlich.
t9 8β2Χ-32-ΡΤ0-3Ο
BEISPIEL 5 ^-aza-lO.ll-Dihydro^H-dibenzo-Cajd]-cyclohepten
- Eine Mischung von 40 g ^-
cyclohepten-5-on, 50 g Kaliumhydroxyd, 100 g Hydrazinhydrat ä und 350 ml Trimethylenglykol wird 24 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Es wird im Vakuum auf 30$ des Ausgangs-Volumens eingeengt und der Rückstand in Eiswasser gegossen. * Es wird mit Aether extrahiert, die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand eingedampft. Es wird aus wässrigem Methanol kristallisiert.
In ähnlicher Weise können durch Verwendung beliebiger Ketone nach den Beispielen 1 bis 4 oder deren Substitutionsprodukten, wie in dem voranstehenden Abschnitt beschrieben^ und durch Umsetzung solcher Ketone 3_ wie in Beispiel 5 beschrieben, die entsprechenden aza-Dibenzocycloheptene erhalten werden.
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Claims (7)

PATENTANSPRUECHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen aza-Dibenzo [a,d]-cycloheptenderivaten der allgemeinen Formel II
(II),
in der die punktierte Linie eine fakultative Doppel-. bindung, A ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere der Substituenten Halogen, niedriges Alkyl, Trifluoromethyl Alkoxy, Hydroxy oder Acyloxy in den Stellungen 6, 7, 8 und/oder 9 B eine Atomgruppierung, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verknüpft ist, einen Pyridinring bildet, und Q (H,H) oder Sauerstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Styryl- oder Phenyläthylpyridincarbonsäure der allgemeinen Formel VIII,
A (VIII),
in der die punktierte Linie, A und B oben genannte Bedeutung haben, oder ein funktionelles Derivat davon, wie ein entsprechendes Säurehalid, ein entsprechender Ester, ein entsprechendes Amid, Nitril oder isomeres Lacton, einer
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BAD ORK3SNAL
intramolekularen Cyclisierung unterworfen und die so er haltene Verbindung der allgemeinen Formel HA3
-(1IA)-
in der die punktierte Linie, A und B oben genannte Bedeutung haben, gewünschtenfalls einer oder beiden der folgenden Umsetzungen unterworfen wird:
(i) Hydrierung oder Dehydrierung in Stellung 10(11); (ii) Reduktion der 5-Ketogruppe zu (H,H).
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der dort angegebenen Formel IJA, dadurch gekennzeichnet, dass eine Carbonsäure der in "Anspruch 1 angegebenen Formel VIII mit Hilfe eines Dehydratisierungsmittels zur entsprechenden 10,11-gesättigten bzw. -ungesättigten Verbindung der Formel HA cyclisiert und eine so gegebenenfalls erhaltene 10,11-gesättigte Verbindung gewünschtenfalls durch Bromierung und anschliessende Dehydrobromierung in die entsprechende 10,11-ungesättigtvj Verbindung übergeführt wird.
3· Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der dort angegebenen Formel HA, dadurch gekennzeichnet, dass eine Carbonsäure der in Anspruch 1 angegebenen Formel VIII in ihr Chlorid übergeführt, dieses
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mittels eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, zur entsprechenden 10,11-gesättigten bzw. -ungesättigten Verbindung der Formel HA cyclisiert und eine so gegebenenfalls erhaltene 10,11-gesättigte Verbindung gewünschtenfalls durch Bromierung und anschliessende Dehydrobromierung in die entsprechende 10,11-ungesättigte Verbindung übergeführt wird.
4. Abgewandelte Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 2 oder J>, dadurch gekennzeichnet, dass die Ueberführung der 10,11-gesättigten in die 10,11-ungesättigte Verbindung der Formel HA mittels Selendioxyd statt durch Bromierung und anschliessende Dehydrobromiorung erfolgt.
5- Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der dort angegebenen Formel UA, dadurch gekennzeichnet, dass ein funktionelles Derivat, wie ein Nitril oder isomeres Lakton, einer Carbonsäure der in Anspruch 1 angegebenen Formel VIII mit Hilfe eines Dehydratisierungsmittels zur entsprechenden 10,11-gesättigten bzw. -ungesättigten Verbindung der Formel HA cyclisiert und eine so gegebenenfalls erhaltene 10,11-gesättigte Verbindung gewünschtenfalls durch Bromierung und anschliessende Dehydrobromierung oder mittels Selendioxyd in die entsprechende 10,11-ungesättigte Verbindung übergeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel HB
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1 B -9 b 85
(IIB),
in der die punktierte Linie, Ä und B die oben genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren eines der Ansprüche 2 bis 5 arbeitet und die so erhaltene Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel HA an der Ketogruppe reduziert.
7. aza-Dibenzo-[a,d]-oycloheptenderivate der allgemeinen Formel II
(II),
worin die punktierte Linie eine fakultative Doppelbindung j A Wasserstoff oder einen oder mehrere der folgenden Substituenten in den Stellungen 6, J, 8 und/oder 9J Halogen, niedriges Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Hydroxy oder Aeyloxy (vorzugsweise niedrig-AlkanoyXoxy)g 'B diejenige Gruppierung von Atomen, die erforderlich ist, um zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen es verknüpft ist, einen Pyridinring zu bilden; und Q (H,H) oder Sauerstoff darstellen.
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