DE1795745A1 - Arzneimittel, enthaltend 5-substituierte 4-aza-dibenzocycloheptene - Google Patents
Arzneimittel, enthaltend 5-substituierte 4-aza-dibenzocyclohepteneInfo
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Description
Arzneimittel, enthaltend 5-substituierte 4-aza-dibenzo-
cycloheptene
Die Erfindung betrifft Arzneimittel, die in 5-Stellung substituierte
^-Aza-dibenzocycloheptenverbindungen der allgemeinen
Formel I
und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze, wobei in der allgemeinen Formel I die punktierte Linie eine
fakultative Doppelbindung, A ein Wasserstoff-, Chlor- oder
Bromatom und Z eine der Gruppierungen
/ \f V
υ ν?
bedeuten, in der wiederum U einen gegebenenfalls N-niedrigalkylsubstituierten
3- oder 4-Piperidylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a)
■ \R2
409835/0990
V einen gegebenenfalls N-niedrig-alkylsubstituierten 3- oder
4-Piperidylidenrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
(b) .
R1 . ■ "
= Y - N y (b) ·
N 2
IT
IT
und W entweder ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe
bedeuten, wobei in den allgemeinen Formeln (a) und (b) R und R unabhängig voneinander je ein
Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest
bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-,
Morpholino-, Piperazino- oder 4-Niederalkyl, 4-Hydroxyniederalkyl-,
4-Niederalkanoyloxyalkyl-, 4-Hydroxyniederalkoxyalkyl-piperazinorest
und X und Y Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
sowie gegebenenfalls übliche Träger enthalten.
Die Arzneimittel gemäss vorliegender Anmeldung eigenen sich
insbesondere für die Behandlung von allergischen Krankheitserscheinungen wie Urticaria, Heuschnupfen und Pollenüberempfindlichkeit.
Diese Eignung basiert auf der Antihistamin- und Antiserotoninwirkung sowie der antianaphylaktischen Wirkung
der Verbindungen der Formel I.
Die 5-substituierten 4-Aza-dibenzo-cycloheptene können
hergestellt werden, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
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in der Λ wie oben definiert ist, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel V = T umsetzt, wobei V wie
1 2 oben definiert ist und von T und T eines
ein Sauerstoffatom und das andere die Gruppierung
<f^1 , worin Me den metallhaltigen Teil einer Organo-VMe
■ .
metal!Verbindung bedeutet, wobei im Falle, wenn T=O
und T2 = /H bedeuten, der Kohlenwasserstoffrest zwischen
-Me
dem Stickstoffatom und der Gruppierung y\i mindestens
dem Stickstoffatom und der Gruppierung y\i mindestens
Kohlenstoff atome enthalten muß, oder eines^-H und das
andere/H darstellen; den gegebenenfalls so gebil-■^Halogen
deten Organometallkomplex hydrolysiert und die dann so
gegebenenfalls erhaltene Hydroxylverbindung/entweaer zur entsprechenden
5(1')-ungesättigten Verbindung dehydratisiert oder zur
entsprechenden Io(11)- und 5(1')-gesättigten Verbindung
reduziert; die durch solche Dehydratisierung erhaltene 5 (1')-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der
1o(11) und 5 (1*)-gesättigten Verbindung hydriert; oder
daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII1
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII1
(XXIII')
in der Λ wie oben definiert ist. V1 gleich V oder ,W
bedeutet (wobei U und V wie oben definiert sind), U
1 2
Q und Q je /H oder 0 (aber mindestens eines von ihnen
H ' \ H
jj) darstellen und L eine freie Hydroxylgruppe, eine durch
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eine Carbonsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, einer intramolekularen
Kondensation unterwirft; dass eine durch Q oder Q in der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen
Formel XXIII"
(XXIII")
12
in der A, Q , Q und V wie oben definiert sind, gegebenenfalls
dargestellte Ketogruppe zu /H reduziert;
und eine über eine oder beide der voranstehenden Stufen erhaltene 5(1')-ungesättigte Verbindung gegebenenfalls
zu der entsprechenden S> (1')-gesättigten Verbindung hydriert;
oder daß man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXI'
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXI'
.(XXXI')
in der A und U wie oben definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unterwirft; und die so erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel IB
(IB)
409835/0990
in der V wie oben definiert ist, -^yebenenfalls an ihrer
5(1*)-Doppelbindung hydriert; oder daß man
d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel I"
—-A (I")
in der A wie oben definiert ist und Z1 eine der Gruppierungen
? 1
CH2 ■ ■ CH
C=O C=O
1 2
bedeutet, wobei R und R wie' oben definiert sind, die Ketogruppe von Z1 reduziert und die so erhaltene 5(1')— ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der entsprechenden 'Iq-(TT)- und 5 (1 ') -gesättigten Verbindung hydriert; und daß man
bedeutet, wobei R und R wie' oben definiert sind, die Ketogruppe von Z1 reduziert und die so erhaltene 5(1')— ungesättigte Verbindung gegebenenfalls zu der entsprechenden 'Iq-(TT)- und 5 (1 ') -gesättigten Verbindung hydriert; und daß man
die schliesslich so erhaltene Verbindung gegebenenfalls
einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der folgenden umsetzungen unterwirft: (i)
Hydrierung oder Dehydrierung in Stellung 10(11); (ii) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls
an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundener abspaltbarer Gruppen;
(iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz
durch Reaktion mit einer entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat
davon.
In den oben beschriebenen Formeln bedeutet A ein Wasserstoff-, Chlor- oder ßromatom in den Stellungen 6, 7,8
und/oder 9, vorzugsweise in den Stellungen 7 und/oder
Die in den erfindungsgemassen Arzneiinitteln enthaltenen
Verbindungen der Formel I und die verschiedenen Verfahren zu ihrer Herstellung werden ausführlich in der Stammanmeldung
P 14 7o 314.1-44 beschrieben, aus der die vorliegende Anmeldung ausgeschieden ist.
Wertvolle Zwischenprodukte, die sich besonders zur Herstellung der Verbindungen der Formel I eignen, sind ebenfalls
Aza-dibenzocycloheptenderivate und werden durch die folgende allgemeine Formel II charakterisiert
(II)
in der die punktierte Linie und A die oben erwähnte- Bedeutung
haben und Q entweder (H,H) oder Sauerstoff bedeutet. Diese Zwischenprodukte und ihre Herstellung sind
in der Anmeldung P 16 95 853.5-44 beschrieben, die ebenfalls
eine Ausscheidung aus der Anmeldung P 14 7o 314.1-44 ist.
Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur basiert im wesentlichen auf der durch die "Chemical Abstracts" fUr
Dibenzocycloheptene empfohlenen. Für die Bezifferung der Stellungen in dem tricyclischen System dient die folgende
Formel T+ für 5-(N-r'1ethyl-4-piperidyliden)-4-aza-lo,ll-dihydro-5H-dibenzo-/""a,d_7-cyclohepten,
als Beispiel:
BAD ORIGINAL
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Als weitere Definitionen werden solche Verbindungen nach Formel I, bei denen V/ gleich Hydroxyl ist, im weiteren gelegentlich
als "Hydroxylverbindungen" oder als "Carbinole",
solche, bei denen W gleich Wasserstoff ist, gelegentlich
als "gesättigte Verbindungen!* und solche, die einen doppelt
gebundenen Substituenten V enthalten, gelegentlich als "ungesättigte Verbindungen" oder als "Alkylidenverbindungen"
bezeichnet.
Der Substituents U, wie oben definiert, umfaßt eine begrenzte Anzahl von Aminokohlenwasserstoffsubstituenten.
Unter die Definition von U fallen 3-Piperidyl und 4-Piperidyl
und substituierte Analoge wie N-niedrig-Alkyl-Cvorzugsweise
-Methyl-)-3-piperidyl und N-niedrig-Alkyl-(vorzugsweise
-Methyl-)-4piperidyl. Unter die Definition von U fällt ebenfalls die Gruppierung
-X-N
R1
R2
wobei X ein Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
ist. Typische Vertreter solcher Gruppierungen sind diejenigen, bei denen X ein gerad- oder verzweigtkettjges,
zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal, wie Äthylen, Propylen, Butylen ist, dessen eine freie
Bindung rait der 5-Stellung des tricyclischen Systems und dessen andere freie Bindung mit der
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R1 -N -Gruppe
verbunden ist.
Der Substituent V ist eine doppelt gebundene Gruppe, deren Definition genau der von ü entspricht, ausgenommen, daß
dasjenige Kohlenstoffatom, welches direkt mit der 5-Stellung
des tricyclischen Systems verknüpft ist, ein Wasserstofiätom weniger hat und mit besagter Stellung
durch eine Doppelbindung verknüpft ist. Typische Vertreter für V können der obigen Aufzählung von Beispielen
für U entnommen werden.
Der Gubstituent -N umfaßt NH2, niedrig-Alkylairiino
(vorzugsweise Methylamino) und Di-niedrig-alkylamino
(vorzugsweise Dimethylamino), Hydroxyalkylamino (z.B.
ß-Hydroxyäthylamino), Bis-(hydroxyalkyl)-amino /z.B. Bis-(ß-hydroxyäthyl)-amino7, Pyrrolidino, Piperidino,
Morpholino und Piperazino /unter Einschluss substituierter Analoge, wie niedrig-Alkyl-, z.B. 4'-Methylpiperazino,
Hydroxy-niedrig-alkyl-, z.B. 4'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino,
niedrig-Alkanoyloxyalkyl-, z.B. 4 ' - (ß-Aceto,xyäthyl)-piperazino,
Hydroxy-niedrig-alkoxyalkyl-, z.B. 4'-(Hydroxy-niedrig-alkoxy)-piperazino u.dgl.
Die Verbindungen der Formel I haben basischen Charakter und bilden Additionssalze mit Säuren. Diese Salze zeigen
zum Teil bessere Löslichkeit und eignen sich besser zur Verarbeitung als die freien Basen. Solche Salze können
sich beispielsweise von der Malein-, Salicyl-, Bernstein-, Methylsulf on-, Wein-, Citx-onen-, Chlorwasserstoff-,
Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphorsäure u.dgl. ableiten.
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Die Verbindungen der Formel I unter Einschluss der besagten Salze, sind durch ihre Antihistamin- und Anti-* ■
serotoninwirkung sowie ihre antianaphylaktische Wirkung gekennzeichnet und sind bei der Behandlung von allergischen
Krankheitserscheinungen wie Urticaria, Heuschnupfen und Pollenüberempfindlichkeit nützlich.
Innerhalb der Klasse von Verbindungen, die durch Formel I
umfasst werden (d.h. den "Carbinolen", den "gesättigten
Verbindungen" und den "Alkylidenverbindungen"), haben μ
einige grössere therapeutische Nützlichkeit als andere. Obgleich
alle diese Verbindungen die oben beschriebenen Eigenschaften besitzen, gibt es eine gewisse Strukturabhänglgkeit
von Wirksamkeit und Nützlichkeit. Die 4-aza-Verbindungen
zeigen im allgemeinen stärkere Antihistarr.inwirksamkeit als die anderen Stellungsisomeren; diejenigen Verbindungen,
bei denen V gleich Piperidyliden ist, zeigen stärkere Antihistarninwirksamkeit als diejenigen, bei denen
V Dirnethylaminopropyliden ist, wogegen die letztgenannte
Gruppe im Hinblick auf ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem von grösserern Interesse zu sein scheint; die "hydroxidverbindungen"
und die "gesättigten Verbindungen" scheinen ähnliche Eigenschaften wie die Alkylidenanalogen zu haben, |
aber in geringerem Ausmass; diejenigen Verbindungen, die in den Stellungen Io und 11 ungesättigt sind, scheinen
etwas weniger wirksam zu sein als ihre gesättigten Analogen.
Die Arzneimittel bzw. die pharmazeutischen Zubereitungen gemäss vorliegender Erfindung können für die enterale oder
parenterale Verabreichung geeignete pharmazeutische Träger enthalten. Die Zubereitungen können fest sein, wie z.B.
Tabletten oder Kapseln, oder sie können flüssig sein, wie z.B. Sirupe, Elixire, Emulsionen und Injektionslösungen.
In den Rezepturen der pharmazeutischen Zubereitungsformen werden im allgemeinen Trägerstoffe wie Wasser, Gelatine,
Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle,
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BADORIGINAU
. Benzylalkohol, Gummis, Polyalkylenglykole und Vaseline
verwendet.
Die Dosierung des wirksamen Bestandteils in solchen Zusammensetzungen
hängt von der Art und Schwere und den " individuellen Merkmalen eines jeden einzelnen Falles ab
und wird durch den behandelnden Arzt bestimmt. Im allgemeinen stellt ein Dosierungsspielraum von ungefähr o,1
bis 15 mg pro kg Körpergewicht und Tag die praktischen Grenzen dar, wobei ein Bereich von ungefähr o,1 bis 5 mg
pro kg Körpergewicht und Tag für die bevorz-ugte Form des aktiven Ingredienz gilt. In seinen bevorzugten Dosierungseinheiten
liegt der aktive Bestandteil deshalb üblicherweise in Mengen von ungefähr 5 bis 15o mg vor.
Die Verbindungen der Formel I werden im wesentlichen nach Methoden hergestellt, wie sie für die Synthese ihrer Desaza-analogen,
d.h. entsprechender Verbindungen, die einen Benzolring an Stelle des Pyridinringes des tricyclischen
Systems der Formel I enthalten, bekannt sind. Für Einzelheiten der Herstellungsweisen und Ausführungsbeispiele
wird auf die Stammanmeldung P 14 7o 314.1-44 und für die Herstellung der Zwischenprodukte auf die Ausscheidungsanmeldung
P 16 95 853.5-44 aus der Anmeldung P 14 7o 314.1-44 verwiesen. Der diesbezügliche Gehalt der Offenbarung der
beiden anderen Anmeldungen wird in die Offenbarung der vorliegenden
Anmeldung mit eingeschlossen.
Nachstehend werden einige für die in den erfindungsgemässen
Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen der Formel I repräsentative
Beispiele von Verbindungen gegeben.
In der folgenden Aufzählung wird der Ausdruck "5-Hydroxy-1o,11-dihydri-5H-dibenzo-/a,d/-cyclohepten"
zu "Dihydrocarbinol" abgekürzt, der Name des 1o,11-ungesättigten Analogen zu "Carbinol", der Ausdruck "1o,11-Dihydro-5H-dibenzo-/a,d/-cyclohepten"
wird zu "Dihydrohepten" abgekürzt, der Name des 1o,11-ungesättigten Analogen davon zu
"Hepten". 409835/0990
4-aza-5-(4-Piperidyl)-dihydrocarbinol
(0.5H2O)
4-aza-5-(W-Methyl-4-piperidyl)-<3ihydrocarbinol
4-aza-5-(K-Me'..hyl-4-piperidyl)-7-bromdihydrocarbinol - .
4-aza-5-(N-Methyl-4-piperIdyl)-7-chlor
- dihydrocarbinol
.4-aza-5-(.N-Kethyl-4-piperidyl>-:8-chlor
dihydrocarbinol .
hydrocarblnol
ft
dihydrocarbinol
4-aza-5-(Y-Diir.ethylaminoisobutyl)-dihycTrocarblnol
4-az.a-5-(H-Me thyl-^-piper idyl· )'-carbinol
4-aza-5-(Y-Dlinethylaminopropyl)-carbinol
4-a3a-5-(N-Xthyl-4-piperidyl)-dihydrocarbinol
4-aza-5-(ß-Diniethylaminoäthyl) -dihydrocarbinol
4-aza-5-(Y-Dimethylaminopropyl)-9-chlordihydrocarbinol
(Oxalat)
4-aza-5- (N-Me thy 1-4 -piperidyl.) -.6-chlordihydro carbinol
40983570990
-12-15 4-aza-5-(4-PIperidyliden)-dihydro-hepten
| 16 | 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden.)- dihydro-hepten |
| 17 | 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-7- bromo-dihydroheρten |
| 18 | 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-7- chlor-dihydrohepten. |
| 19 | 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-8- chlor-dihydrohepten |
| 2o | 4-aza-5-/~Y-(4-r"ethyl-l-piperazinyl)- propyliden/-dihydrohepten |
| 21 | 4-aza-5-(Y-Dimethylaminopropyliden)- dihydrohepten |
| 22 | 4-aza-5-(Y-Dimethylaminobutyliden)- dihydrohepten |
| 23 | 4-aza-5~(ß-Diniethylaininoäthyliden)- dihydrohepten |
| 24 | 4-aza-5-(Y-Diraethylarainopropyliden)- hepten |
| 25 | 4-aza-5-(W-Methy1-4-piperidyliden)- hepten (Dimaleat) |
| 26 | 4-aza-5-(N-Isopropyl-4-piperidyliden)-' dihydrchepten |
| 27 | 4-aza-5-(N-Xthyl-3-piperidyliden)-di hydro-hepten |
| 28 | 4-aza-5-(N-Xthyl-4-piperidyliden)-dihydro- hepten |
| 29 | 4-aza-5-(Y-Dimethylaminopropyliden)-9- chlor-dihydrohepten (Dioxalat) |
A09835/0990
30 4-aZa-5-(4-Piperidyl)-dihydrohepten
31 4-aza-5-.(li-Hethyl-4-piperidyl) dihydro-kepten
32 4"-aza-5-(Y-Dimethylarn.ihopropyl) -dihydro
-hepten
33 4-aza-5-(ß-;Dimethylaminoäthyl)-dihydro-,
hepten
34 4-aza-5-(3-Methyl-Y-dirnethylarninopropyl)-dihydro-hepten
35 4-aza-5- (ß-Pyrrolidino-'äthyl) -dihydrohepten
.(Maleat)
36 4-aza-5-/~Y-(4-Methyl-piperazino)-propyl7-dihydrohepten
(Dimaleat)
37 4-aza-5-(ß-Dimethylaminoäthyl)-hepten
(Dimaleat)
38 4-aza-5-(3-l-?iperidinoäthyl)-diIiydrohepten
(Maleat)
39 4-aza-5-/~B-(l·I-^ίorpholino)-äthyl7-dihydro-'hepten
" . (Maleat)
40 4-aza-5-(ß-Diiuethylaniinoäthyl)-S-chlordihydrohepten
(Maleat)
41 4-aza-5-(N-Methyl-5-piperidyliden)~dihydrohepten .
42 4-aza-5-(ß-Dimethylaminoäthy1)-heptendimaleat
Von diesen Verbindungen wird das 4-aza-5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-To,11-dihydro-SH-dibenzo^a,d7-cyclohepten
ganz besonders bevorzugt.
Die Erfindung wird anschließend an einigen Beispielen erläutert.
409835/0990 BAD OR,G,NAL
Ein Sirup, der 25 mg aktives Ingredienz pro Teelöffel enthält, kann aus den angegebenen Mengen der unten aufge- .
führten Bestandteile hergestellt werden:
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-. 1o,11-dihydro-5H-dibenzo-^a,d7-cyclohepten 5,ο g
Citronensäure 5,ο g
Natriumcitrat 1,o g
Natriumbenzoat 1,o g
Tinctura aurantii dulcis ("Sweet orange
peel tincture") 5o,o g
Saccharose . 8oo,o g
Destilliertes Wasser q.s.ad 1,o Liter
Um den Sirup aus den angegebenen Bestandteilen herzustellen, werden nacheinander das 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-1ο,11-dihydro-SH-dibenzo-^a,d^-byclohepten»
die Citronensäure, das Natriumcitrat, das Natriumbenzoat und
die Saccharose in einer genügenden Menge Wasser gelöst, um ungefähr 9oo ml zu ergeben. Dann wird die Tinctura
aurantii dulcis und so viel Wasser zugegeben, daß das Produkt
einen Liter ergibt. Es wird geschüttelt, bis das Produkt homogen ist. Dann wird filtriert, wobei falls erforderlich
eine geeignete Filterhilfe verwendet wird, bis das Produkt klar ist.
Eine Injektionslösung, die Io mg aktives Ingredienz por ml
enthält, kann aus den angegebenen Mengen der unten aufgeführten Bestandteile hergestellt werden:
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-1o,11-dihydro-5H-dibenzo-/a,d7-cyclohepten
1o,o g
Natriumchlorid, U.S.P. 9,ο g
p-Hydroxybenzoesäure-methylester 1,8 g
p-Hydroxybenzoesäure-p.ropylester o,2 g
Benzylalkohol (pro analysi) 9,ο g
Wasser für Injektionszwecke q.s.ad 1,o Liter
A09835/0990
1795 7k5
Um die Injektionslösung aus den angegebenen Bestandteilen herzustellen, werden der p-Hydroxybenzoesäure-methyl-
und -propylester in dem Benzylalkohol unter Schütteln und
Erwärmen gelöst. Diese Lösung wird zu so viel Wasser für Injektionszwecke gegeben, daß sich 9o % des gewünschten
Endvolumens ergeben, und durch Schütteln aufgelöst. Das Natriumchlorid wird zugegeben und gelöst. Dann wird das
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-1o,11-dihydro-5H-dibenzo-^a,d/-cyclohepten
zugegeben und gelöst. Schließlich wird so viel Wasser für Injektionszwecke zugegeben,
daß sich ein Endvolumen von einem Liter ergibt. Es wird aseptisch durch ein geeignetes Sterilisationsfilter filtriert.
Es wird aseptisch in 1o ml grosse mit Gummistöpfen verschlossene Flaschchen abgefüllt.
Tabletten, von denen jede 25 rag aktives Ingredienz enthält,
können aus den angegebenen Mengen der unten aufgeführten Bestandteile hergestellt werden:
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-io,11-dihydro-5H-dibenzo-^a,d/-cyclohepten
25o,o g
Lactose : 1ooo,o g
Maisstärke 68o,o g
Maisstärke als 1o%iger Kleister 5o,o g
Magnesiumstearat 2o,o g
Zur Herstellung der Tabletten aus den angegebenen Bestandteilen
werden das 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-1orii-dihydro-SH-dibenzo-ZajdJ-cyclohepten,
die Lactose und 6oo g der Maisstärke gemischt und, falls erforderlich,
durch eine Piivermühle gegeben. Die so erhaltene Mischung wird mit dem Stärkekleister granuliert, wobei Wasser zugesetzt
wird, falls dies zur Erzielung eines feuchten Granulates
erforderlich ist. Das Granulat wird durch eine Schlagmühle ("impact mill") gegeben, um Körnchen von 8 - 12 mesh
4098 35/09 90
zu erhalten. Das Granulat wird auf Tablaren ausgebreitet und in einem Windzugofen bei 35 - 4o°C getrocknet. Das
getrocknete Granulat wird auf eine Korngröße von 16-24 mesh gebracht. Diese 19oo g "feuchtes" Granulat werden mit
den übrigen 8o,o g Maisstärke und mit dem Magnesiumstearat
verschnitten, bis eine einheitliche Mischung vorliegt. Aus dieser Masse werden Tabletten von 2oo mg gepreßt.
In den Zubereitungen der Beispiele 1 bis 3 wurde als aktik
ves Ingredienz je die Verbindung 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-1o,11-dihydro-5H-dibenzo-^a,d7-cyclohepten
erwähnt. Es ist selbstverständlich, daß diese nur ein typisches Beispiel der erfindungsgemässen wirksamen Verbindungen
ist und durch eines ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze oder durch eine andere wirksame Verbindung
nach der allgemeinen Formel I (in Form der freien Base
oder eines Salzes) ersetzt werden kann. Die Trägerstoffe dieser Zubereitungen können ebenfalls in der verschiedensten
Weise abgewandelt werden, wie üblich.
409835/0990
Im Folgenden werden Versuchsberichte und therapeutische
Daten beschrieben.
I) Die anti-anaphylaktische Wirkung der Verbindungen gomäS
der Erfindung wird durch die Werte in Tabelle A veranschaulicht» Diese Tabelle zeigt die anti-anaphylaktische Wirkung
bestimmter Verbindungen in vivobei oraler Verabreichung,
wobei die nachstehend beschriebene Methode von Kind angewandt wurde, ·
Anti-anaphylaktische Testsoder Antihistamintests können bei
dieser Methode unter Anwendung der vorherigen Sensibilisie- ' rung mit Pertussis-Vakzine (Kind, 1958) durchgeführt werden.
Als Versuchstiere dienen 6 bis 8 Wochen alte Carworth-Mäuse
vom CPW-Stamm. Beide Geschlechter sind geeignet (Weibchen
von 20 bis 24 g oder Männchen von· 24 bis 28 g). Die Tiere werden durch eine intraperitoneale Injektion (0,25 ml)
eines Gemisches von Pferdeserum und Bodetella-Pertussis-Yakzine
in einem Verhältnis von 1:4 sensibilisiert. Das Pferdeserum (Microbiological Asscc,Inc., Eethesda, Marylandwird
bis zum Gebrauch gefroren gehalten. Die Pertussis-Vakzine
enthält getötete Mikroorganismen in einer Verdünnung von 1:10000 mit normaler Kochsalzlösung. .9 Tage nach
der Sensibilisierung wird den Tieren über Macht das Futter
entzogen, worauf sie am 10.Tag und 1 Stunde· nach oraler Verabreichung von logarithmisch steigenden Dosen des Test-
409835/0990
Präparats intravenös entweder Pferdeserum oder Histamin
erhalten. Die Zubereitungen werden als Lösungen oder Suspensionen
in Akazie ng uinrai hergestellt. Tiere von gleichem Gewicht erhalten das Testpräparat in einem Volumen (al),,
das zweimal ihrem "Punkt"-Körpergewicht entspricht. 20 bis
30 Mäuse werden für jede von 3 bis 4 Dosierungen verwendet.
Um den anaphylaktischen Schock zu bewirken, wird Pferdeserum weiblichen Mäusen (0,1 ml unverdünnt) und männlichen
Mäusen (0,2 ml unverdünnt) verabreicht. Es kann notwendig sein,diese Mengen zu variieren, um eine Mortalität von etwa
80$ zu erzielen. Wenn dies jedoch einmal erreicht ist,
wild die Vorbehandlungsdo3is konstant gehalten. Pur eine
tödliche Histaminzufuhr beträgt die Dosis 5 bis 25 mg/kg
^ Histaminhydrochlorid. Das Histamin wird in Kochsalzlösung
gelöst und intravenös in einer Menge von 0,1 bis 0,2 ml
injiziert. Die männlichen Tiere benötigen eine höhere Dosis
als die weiblichen Tiere. Die PDcr.-Werte werden durch Berechnung
einer gewogenen linearen Hegression oder Probit-Reaktion auf die log. Dosis ermittelt, wobei die maximalen
Wahrscheinlichkeitswerte des" Parameters einer Toleranzverteilung
erhalten werden (Finney 1964).
Die in Tabelle A genannten LDj-Q-Werte wurden nach Standardmethoden
ermittelt (Labelle, A. und Tislcw, R·, Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 113» 72(1953)).
c Bei der Bestimmung der in Tabelle A genannten Werte der
"akuten Toxizität" erhielten die Tiere Dosen Von beispielsweise 0,1, 0,3, 1,0, 30, 100 und 300 mg/kg. Die Makate
Toxizität" oder "Mindestletaldosis" ist die niedrigste
Dosis, die zum Tode aller Tiere führt. ·
Die Werte in Tabelle A veranschaulichen die allgemeine Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung. Beispielsweise
zeigen die Werte, daß die Verbind ung H 3,5 x
wirksamer ist als die entsprechende Des-Azaverbindung, die Verbindung M. Das 10,11-Dihydroderivat der Verbindung K,
die Verbindung C, ist sechsmal wirksamer als die Verbindung M. Die Verbindung L hat die 13rfache Wirksamkeit ihreü
Des-Azaderivats, der Verbindung H. Für Vergleichszwecke
sind die Werte für Chlorpheniramin in Tabelle Ä einbeaogen.
409835/0990
Verbindung
Verhältnis von akuter Toxizität/
PD50
50 Akute 5Q
mg/kg ^zi~ mg/kg
mg/kg
Verhältnis
ο
co
co
5-Hydroxy-5-(N-methyl-4-piperidyl)-Λ
aza-1Q,11-dihydro-5H-dibenzo*/a,ä/-cyclohepten
. ""
5*Hydroxy-5-(N-raethyl-4-piperidyl)-4
aza-7~chlor-10,11-dihydro~5H-dibenzo
/a,d.7-oyclohepten
1O,11~dihydro-5H-dibenzo-/ä,d/-cyclo-
faepten ' "~
5-(4-Piperidyliden)-£-aza-1O,11-dihydro-5H-dibenzo--i/a,d7-Gyclohepten
5-.(N-Methyl-4-pitieriäyliden)-4-aza-8- '
chloral 0,11-dihydro-SH-dibenzo^/a,djcyclohepten
""
5-(ß-Dimethylaminoäthylidein)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-/a,d7-cyclo-·
heptan (MaleatJ
5_(Y-.Dimethyihaminopropyliden)'-4-aza-5H-dibenzo-/ä,d7-Oyolonepten
5-(N-Methyl-4-piperiayliden)-4-aza-5H-äibenzo~J/a,djy-cyclohepten
. ·
(Diraaleat)
1000
0,86 >300
0,014 120
. 0,23 >300
0,05 >300
0,125 300
0,25 100
0,025 100
92
260
556 >35O
8560 >1300
6000
1600 400
4000
6570
5200
Verbindung
Akute LD
Toxizität,
mg/kg
Toxizität,
mg/kg
50
mg/kg
mg/kg
Verhältnis. Verhältnis von akuter LDc
Toxizität/
PD50
N.
5-(Bf-Methyl-4-piperidyl)-4-aza-10t11-dihydro-
5H-dibenzo-/a,d7-cyelohepten
J 5-(ß-Dimethylaminoäthyl)-4~aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-/a,d7-cyclohepten
K 5-(ß_Dimethylaminoäthyl)-4-aza-8-chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo-/a,d/-cyclohepten
(Maleat)
äbhyl )-4-aza-5H-dibenzo-)
5^,(y /a,d7-cyclohepten
)4 (Maleat)
5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-dibenzo-/a,d7-
cyclohepten
(Allgemein als Cyrproheptadin bekannt). Dies
ist das 4-Des-azä-Analoge der Verbindung H
und das ungesättigte 4-Des-aza-10,11-Analoge
der Verbindung C. 5-(ß-Dimethylaminoäthyl)-dibenzo-/a,d7-cyclo-
hepten Dies ist das 4-Des-aza-Analoge der Verbind
dung L
O Ohlorpheniraminmaleat
0,038 0,25 0,08 0,27
300
300
>300
300
0,085 135
3,53
2,5 >1000
75
167
167
61
140
8000 1200 >375O 1130 1600
>400
Bemerkung: Die Verbindungen M, IT und 0 sind für Vergleichszwecke einbezogen.
300 2100
718
56
II) Die anti-anaphylaktische Wirkung der Verbindung C
(von Tabelle A) in vivo bei oraler'Verabreichung im Vergleich zur Verbindung M (von Tabelle A) wurde ebenfalls nach einer ähnlichen Methode ermittelt, wie sie
von A.tabelle und R.Tislow in "The Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics", 113. 72, (1955)
beschrieben wird. Diese Methode wird, kurz gesagt, wie folgt durchgeführt:
Meerschweinchen werden durch zwei intraperitoneale Injektionen,
von 0,5 ml Pferdeserum in einem Abstand von 48 Stunden
sensibilisiert. 14 Tage nach-der ersten Injektion
werden die Testverbindungen den Tieren, die vorher kein
Patter erhalten haben, oral 1 Stunde vor der Reinfektion,
bei der 1,0 ml Pferdeserum schnell injiziert wird, verabreicht. Meerschweinchen, die 30 Minuten nach der Injektion
des Pferdeserums überleben, gelten als geschützt.
Die Ergebnisse, die bei dem vorstehend beschriebenen Versuch
erhalten werden, sind nachstehend zusammengestellt.
Ver- Zahl PI)50 oral Relative Wirksam-
(95jHonOa.nwr.n~) (^
grenze)
C 29 0,024 (0,008-0,065) 8,5 (3,0-50,0)
M 28 0,21 (0,045-2,2) 1,0 (definiert)
Vergleiahstiere: 9 von 10 unbehandelten Vergleichstieren
gingen innerhalb von 30 Minuten nach Verabreichung des Antigens ein. . .
Wie diese Werte zeigen, hatte die Verbindung C die 8,5-fache
Wirksamkeit der Verbindung M. -
33)Antihistaminwlrkunp in vivo bei oraler Verabreichung
Die Antihistaminwirkung der oben genannten Verbindungen in vivo bei oraler Verabreichung wurden nach einer Methode
ermittelt, die der Methode ähnlich ist, die von A.Labelle
4098.35/0990 " ■"
und R.Tislow in "The Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics", 1J_3, 72 (1955). beschrieben wird..
Diese Methode wird, kurz gesagt, wie folgt durchgeführt:
Die Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit, normale Meerschweinchen
gegen den Tod zu schützen, der durch intravenöse Injektion von 1,1 mg/kg Histamindihydrochlorid
(2-fache LDqQ) verursacht wird. Die Testverbindungen werden
den Tieren, denen das Futter entzogen worden war, 1 Stunde
W vor der Injektion von Histamin oral verabreicht. Die Erfolgswerte für die Dosierungen werden zur Bestimmung der
Dosis verwendet, die 50$ der Tiere (PDeq) gegen den Tod
schützt. .
Die in Tabelle A genannten Verbindungen" A, G und L wurden
zusammen mit ihren Des-aza-Analogen erprobt. Die Verbindungen J und K wurden ebenfalls zusammen mit Chlorpheniramin
als Vergleichsverbindung (Verbindung 0) erprobt. Die
Ergebnisse sind in Tabelle C genannt.
Die Versuche wurden auf die in der Tabelle gezeigte Weise in Gruppen eingeteilt. Die Wirksamkeit der Verbindungen
) gemäß der Erfindung (Verbindungen A, Ct L, J und K) wurden
im Verhältnis zu den Vergleichsverbindungen (M, N, 0 und dem Des-aza-Analogen der Verbindung A) bestimmt.
409835/0990
| Zahl der Tiere |
Tabelle 0 | Relative Wirksamkeit (95^-Koiifidenz- grenze) |
|
| Verbindung | 30 30 |
PD50 oral (95^-IConfidenz- grenzen) mg/kg |
4,0. 1,0 (Standard) |
| A Des-aza- Analoges der Verbindung A |
29 29 |
0,23 (0,08-0,37) 0,92 (0,57-1,39) |
7,4 1,0 (Standard) |
| C M |
30 30 |
0,0091 (0,0061-0,017) 0,067 (0,037-0,10) |
60 1 (Standard) |
| L . N |
30 30 30 |
0,013 (0,008-0,021) 0,780 (0,53-1,15) |
4,4 3,0 · 1,0 (Standard) |
| J K 0 |
0,025 (0,013-0,033), , 0,037 " (0,022-0,063) » 0,100 (0,072-0,168) |
||
Vergleichsversuch: 9 von 10 unbehandelten Vergleichst!eren
gingen innerhalb 1 Stunde nach der Histamin-Injektion ein.
Die Verbindungen A und L (aus Tabelle A) wurden mit ihren
Des-aza-Analogen nach der folgenden Methode verglichen:
Die Testverbindungen werden auf ihre Fähigkeit bewertet, durch Histamin (200 ug/1) bewirkte Kontraktionen-getrennter
Ileumstücke des Meerschweinchens nach der klassischen isotonischen Methode von Magnus zu hemmen. Frisch geschnittene
Ileumstücke von 2 cm werden aus männlichen Meerschweinchen (300 bis 500 g) entnommen und in 5 ml-Perfusionsbädern
suspendiert, die. Tyrode-Iösung (pro liter 8,0 g NaCl, 0,2 g KGl, 0,2 g MgCl2.6H2O, 0,1 g CaGl2
'-■■·," 409835/0990
(wasserfrei^ 0,06 g NaH2PO^H2O, 1,0 g Dextrose und 1,0 g
HaHCO,) enthalten, auf 320C erwärmt sind und ständig mit
95$ O2 und 5J» CO2 belüftet werden. Unter Verwendung von
3 bis 4 logarithmisch abgestuften Dosen des Testmedikainents wird eine abgestufte Hemmung der Reaktion der glatten Muskulatur
auf Histamin oder Acetylcholin erzielt, indem die Dosis des Agonisten (1 Minuten im Bad) mit unterschiedlichen
Dosen des Antagonisten (3 Minuten im Bad) abgewechselt
wird.
Wenigstens fünf getrennte Ansprechweisen auf die Dosis Werden bei jeder Dosierung des Medikaments unter Yerv/endung
von 2 bis 3 Ileumstücken erreicht. Die durchschnittliche prozentuale Hemmung des Agonisten bei allen Versuchen
wird dann in Abhängigkeit von den jeweiligen Dosen graphisch dargestellt. Die erhaltenen Kurven dienen zur
Ermittlung der Dosis, die erforderlich ist, um die durch den Agonisten erzeugte Kontraktion um 50$ zu hemmen (ED^q).
Dieser Rechnung liegt die Methode von Litchfield und Wilcoxon (1949) zu Grunde.
Die erhaltenen Ergebnisse und die relative Wirksamkeit der
Verbindungen A und L im Vergleich zu ihren Des-aza-Analogen
sind in Tabelle D angegeben.
| Tabelle D | Relative Wirksam keit |
|
| Verbindung | Ermittelte | 42,0 ■i,O(Standara) |
| A Des-aza-Analogon der Verbindung A |
1,35 57,0 . |
75,0 1,O(Stankro) |
| L N-(Bes-aza-Analogon der Verbindung (I) |
2,8 210,0 |
|
Kontrolle: von 10 unbehandelten Kontrolltieren gingen 9 innerhalb von 1 Stunde nach der Histamine
ein.
409835/0990 bad original
D) Dauer der Schutzwirkung gegen Histaminletalität bei
Meerschweinchen "bei oraler Verabreichung ___
Die Verbindungen J und K (in Tabelle A bezeichnet) wurden mit Chlorpheniramin (Verbindung O) bezüglich der Dauer der
Antihistaminwirkung bei oraler Verabfolgung in einer Reihe von Versuchen verglichen, bei denen die Versuchstiere in
gewählten Zeitabständen nach der Verabreichung des Medikaments intravenös 1,1 mg/kg Histamindihydrochlorid erhielten.
Der Prozentsatz der überlebenden Meerschweinchen wurde notiert. Die Dosierungen der Testmedikamente wurden bis über
ihren jeweiligen Einstunden-PDf-g-Wert (siehe Testergebnisse j
in Tabelle C) bei diesen Untersuchungen gesteigert, um die Dauer der Schutzwirkung herauszustellen. Verständlicherweise
wurden daher für alle mit Stundenabständen getesteten Verbindungen
ein größerer Schutz als üblich beobachtet. (10 oder 8 Tiere werden für jeden Zeitraum getestet.)
Die Ergebnisse, die beim vorstehend beschriebenen Test jeweils unter Verwendung des Maleats der angegebenen Verbindungen
erhalten wurden, sind nachstehend in Tabelle E zusammengestellt.
Verbin- Zahl der Orale Prozentualer Schutz gegen |
dung Tiere Dosis Histaminzufuhr nach '
^ mg/kg 1 2 4 . 6 Stunden
J 30 5-0 .70 40 O K 30 50 70 100 100 90
0 30 200 63 - 0 -
E) Blockierung der Freigabe von anaphylaktischeia Histamin
in vitro '. - -
Die Verbindung C (in Tabelle A genannt) wurde mit Cyproheptadin
(Verbindung M) verglichen. Die folgende Methode wurde angewandt! .
409835/0990
4»-
Zerschnittene Meerschwcinchenlunpei Lungengewebe wurde von
Meerschweinchen entnommen, die 4 "bis 6 Wochen früher mit
10?£ Albumin von Eiern, das subkutan und intraperitoneal
injiziert worden war, sensibilisiert worden waren. Die Lungenschnitte wurden gewogen, gewaschen und in vitro in·
Tyrode-Lösung inkubiert, worauf das 'Antigen zugesetzt wurde,
um eine anaphylaktische Freigabe von. Histamin auszulösen. Der Histamingehalt der Schnitte wurde vor und nach der.
Zufuhr von Antigen in Gegenwart und Abwesenheit der Testverbindungen (die dem Inkubationsmedium 15 Minuten vor dem
Antigen zugesetzt wurden) chemisch bestimmt (-Methode von Shore, Burkhalter und Cohn, Amer. Jour.Pharmacol, and
Exper'.Therap. 117« 182, 1959). Auf diese Weise konnten die
Wirkungen der Testverbindungen (bei Konzentrationen von 0,1 und 1,0 Millimol) auf die Induktion oder Blockierung
der Histaminbildung im senslbilisierten Gewebe bestimmt
werden. (Da vorher festgestellt wurde, daß Maleinsäure selbst Histamin freigibt, wurden die Verbindungen bei diesen
Versuchen als Dihydrochloride verwendet, um die möglichen Effekte von Maleinsäure auszuschalten.)
Die Verbindungen C und M wurden auf Induktion oder Blockierung von Histamin nach der oben beschriebenen Methode getestet.
Als Schlußfolgerung der Versuche erscheint es offensichtlich, daß beide Medikamente bei 1,0 Millimol
die vom Antigen induzierte Histaininfreigabe gleich wirksam
verhindern (p 0,001 für die Verbindung M und 0,01 ρ 0,02
für die Verbindung C). Es ist jedoch zu berücksichtigen, daß erheblich weniger Histamin für die Freigabe in den mit
der Verbindung M behandelten Proben verfügbar war, bedingt durch die innewohnende Histaniinfreigabewirkung (bei 1,0
Millimol, 0,001 ρ 0,01) dieses Medikaments, die vor der Zufuhr des Antigens induziert wurde. Die Hemmung der Histaminfreigabe
durch die Verbindung M Eag somit nur das Fehlen von verfügbarem Histamin widerspiegeln, das freigegeben
werden konnte. Die Blockierung der anaphylaktischon
Histaminfreigabe durch Antihistamine ist keine ungewöhnlich
409835/0990
BAD ORIGINAL
Wirkung bei diesem Typ von In-vitro-Testsystemen. Der
kritische Faktor ist jedoch der Index,*der die Dosis eines Medikamente darstellt, die die Freigabe oberhalb der Dosis induziert, die die Freigabe des Histarains nach der Zufuhr
des Antigens blockiert. Bei beiden angewandten Konzentrationen und bei jedem Einzelversuch setzte die Verbindung H immer erhebliche Kengen des Histamins vor der Zufuhr des
kritische Faktor ist jedoch der Index,*der die Dosis eines Medikamente darstellt, die die Freigabe oberhalb der Dosis induziert, die die Freigabe des Histarains nach der Zufuhr
des Antigens blockiert. Bei beiden angewandten Konzentrationen und bei jedem Einzelversuch setzte die Verbindung H immer erhebliche Kengen des Histamins vor der Zufuhr des
Antigens frei, während die "Verbindung G diese Y/irkung
nicht im wesentlichen Kaße zeigte. Die Ergebnisse, die bei der vorstehend beschriebenen Methode erhalten wurden, sind nachstehend in Tabelle F genannt.
nicht im wesentlichen Kaße zeigte. Die Ergebnisse, die bei der vorstehend beschriebenen Methode erhalten wurden, sind nachstehend in Tabelle F genannt.
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Testverbindung
Verbindung C*
Verbindung C*
Verbindung C*
Verbindung M
Konz·
mM vor der
Antigenzufuhr
nach der Antigenzufuhr
Durch das Antigen freigesetztes Histamin
ο Verbindung M
*Dihydrochlorid
0,1
1,0
0,1
1,0
1,0
Kikrοaramm/g Gewebe + s.e.J
42,5+ 7,9 28,5+ 5,2 41,0+ 9,2 32,2+ 9,5
39,3+ 5,7 14,6+ 2,6
37,7+ 6,4
22,5+ 3,5
22,5+ 3,5
17,3+ 3,6 12,5+ 4,5 9,5+ 1,6 9,0+ 1,7 Freigesetztes
Histamin, fa
| 13,4 + | 3,5 | 31,6 | 36 |
| 8,8 + | 2,0 | 21,5 | 22,4 |
| (-2,6+3 | ,9)** | O | 5,3 |
| 7,9+ 2, | O | ||
| 3,6+ 1, | 4 | ||
| 0,5+ O, | 05 |
OO
I
I
**Erhb"hte Konzentration im Gewebe
Die Werte in Tabelle F stellen Durchschnitte von 10 oder
mehr Bestimmungen für jede Behandlungsgruppe dar.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung C
gemäß der Erfindung im Gegensatz zur Verbindung M in vitro die Histaminfreisetzung aus Lungenschnitten bei Konzentrationen,
die keine Histarainfreisetzung verursachen, zu vör-■
hindern vermag.
F« Kardiovaskuläre Bewertung in vivo
Die Verbindung C (in Tabelle A bezeichnet) wurde mit Cyproheptadin (Verbindung M) verglichen. j|
Um einen ziemlich deutlichen qualitativen Unterschied
zwischen diesen Verbindungen bezüglich ihrer akuten Wirkungen auf Blutdruck und Atmung zu veranschaulichen, wurden
speziell hierauf zugeschnittene "Untersuchungen durchgeführt,
um die früheren Beobachtungen zu erhärten, bei
denen in mehr routinemäßiger Analyse offensichtliche toxische Wirkungen der Verbindung K beobachtet wurden.
Es ist zu bemerken, daß bei diesen Vergleichsuntersuchungen die Wahrscheinlichkeit, daß die Verbindung 0 ungünstige
Wirkungen hervorbringt, berücksichtigt· wurde, da das.
Medikament in den gleichen Dosierungen, aber in ungefähr der 2- bis 7-fachen Konzentration, die für die Verbindung M '
angewandt wurde, verabreicht -.wurde. Die Höhe der Verabreichung
war bei allen nachstehend beschriebenen Vergleichen die gleiche.
Die folgende allgemeine Methode wurde zur Bewertung des kardiovaskulären Effekts der Verbindungen angewandt:
Bastardhunde wurden mit einem Barbital-PentobarnitalrGemisch
anästhesiert, worauf chirurgisch die Vorkehrungen für die kymographische Aufzeichnung von Blutdruck und
Atemzugvolumen getroffen wurden. Herzfrequenz und Atemfrequenz
in entsprechenden Intervallen vor, während und nach der intravenösen Injektion der Testverbindungen
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wurden aufgezeichnet, wobei die Verbindung H als Hydrochlorid und die Verbindung C als Dimaleat verwendet wurde.
Die Dosierungen der Verbindungen sind jeweils als freie· Basen ausgedrückt.
Bei diesen Tests wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Hund A erhielt eine langsam innerhalb von 5 Einuten injizierte
Einzeldosis von 10,0 rag/kg der Verbindung M (etwa O,y/o), Es fand ein sofortiger zv/eiphasiger mäßiger Abfall
des Blutdrucks sowie eine deutliche Verlang3amung der
Herzfrequenz statt. Das Atemzugvolumen wurde unmittelbar und stark verringert und die Atemfrequenz erheblich gesteigert.
Hund B erhielt eine ebenfalls langsam über 5 Minuten
injizierte Einzeldosis von 10,0" mg/kg der Verbindung C (etwa 2$»). Wesentliche Wirkungen wurden "auf keinen der gemessenen Parameter festgestellt·
injizierte Einzeldosis von 10,0" mg/kg der Verbindung C (etwa 2$»). Wesentliche Wirkungen wurden "auf keinen der gemessenen Parameter festgestellt·
Hund C erhielt zuerst 5»0 mg/kg der Verbindung M
die über 2 Minuten injiziert wurde. Er reagierte mit einem deutlichen Abfall des Blutdrucks. Es fand ein Anstieg
und anschließend ein Abfall der Herzfrequenz statt» Die Atmungsamplitude wurde stark herabgesetzt und die
Atemfrequenz stark erhöht, beides nur für eine kurze Zeit. Im Gegensatz hierzu brachte eine anschließende Injektion
(etwa 1/2 Stunde später) von 5»0 mg der Verbindung C pro
kg (2$), die über eine Zeit von 2 Minuten injiziert wurde, keine bedeutsamen Veränderungen hervor· In ungefähr einer
weiteren halben Stunde wurde die Verbindung M in'einer Dosierung von 10,0 mg/kg (1$) über eine Zeit von 2 Minuten
injiziert. Der Blutdruck fiel sofort mäßig, und das Tier starb fast sofort bei einem Abfall der Herzfrequenz auf
einen gefährlich niedrigen Wert. Die Atraungsamplitude
wurde stark herabgedrückt und die Aterafrequens stark erhöht.
'Das Tier kennte sich von diesen Wirkungen der Verbindungen nicht erholen und starb kurz darauf im Atmun£s-
stillstand. 4 o 9 8 3 5 / 0 9 9 0
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Hund D erhielt zunächst die Verbindung C in einer Dosis
von 5,0 mg/kg (2jS) als Injektion über eine Zeit von 2 i-ünuten.
Die Wirkungen auf Blutdruck und Herzfrequenz waren vernachlässigbar gering. Es fand eine vorübergehende Ver~
langsaraung der Atmungsfrequenz ungefähr während der Dauer
der Injektion zusammen mit einer erhöhten Amplitude statt, die etwa 1 Stunde anhielt. Zu dieser Zeit erzeugte die
Verbindung M in einer Dosis von 5,0 mg/kg (1$), die über
eine Zeit von 2 Minuten injiziert wurde, einen sofortigen mäßigen Abfall des Blutdrucks mit einer Herzfrequenz, die
vorübergehend stieg und dann unter den .Kontrollwert fiel.
Auch hier war die Atmung während der Injektion stark herabgesetzt und ging dann bezüglich der Tiefe wieder auf
etwa 5/4 der Kontrollamplitude für wenigstens eine halbe
Stunde herauf. Die Atemfrequenz wurde für wenigstens 10 Minuten deutlich gesteigert und ging dann allmählich
•innerhalb von einer halben Stunde wieder auf den Kontrolliert
zurück. Each einer Erholungszeit von etwa 1 Stunde wurde die Verbindung C in einer Dosis von 10,0 "mg/kg über
eine Zeit von 2 Hinuten injiziert. Es fand ein leichter
Abfall des Drucks statt, der in etwa einer halben Stunde
allmählich wieder zum Wert vor der Injektion zurückkehrte«
Die Herzfrequenz war unbeeinflußt. Die Atmungsamplitude wurde für eine halbe Stunde leicht herabgedrückt, und die
Atemfrequenz war während der gleichen Zeitdauer leicht erhöht. Mehr als eine halbe Stunde später wurde die Verbindung
M in einer Dosis von 10,0 rag/kg (1$) während der
üblichen Zeit von Z IILnuten injiziert. Der .Blutdruck fiel
in wenigen Hinuten auf den Schockwert, und die Atmung war
stark herabsedrücict. Gleichzeitig fand der übliche starke
Anstieg der Atemfrequenz; statt. Das Tier starb in etwa
10 Minuten nach der Injektion in vollständigem Atem- und Herzkollaps.
Hund E erhielt nur eine über eine Zeit von 2 Minuten
injizierte Einzeldosis von 5*0 mg/kg (2$) der Verbindung II
und ging kurz darauf im typischen kardiovaskulären Kollapo
rait starker respiratorischer Depression ein. Offensichtlich
konnte eine Konzentration der Verbindung M von 2$
selbst bei verhältnismäßig langsamer Injektion nicht vertragen werden.
Aus der vorstehenden Bewertung ist die Schlußfolgerung zu ziehen, daß die intravenöse Injektion der Verbindung M
zu ernster kardiovaskulärer und respiratorischer Toxizität bei diesen Dosierungen führt, während die Verbindung C
zeigte, daß sie, wenn überhaupt, verhältnismäßig milde Wirkungen hervorbringt. Obwohl viele Antihistamine in
. charakteristischer Weise eine solche ungünstige Wirkung P auf die genannten Parameter bei intravenöser Verabreichung
hervorrufen, wurde selten ein so großer Kontrast in den Wirkungen zwischen zwei Medikamenten, die so nahe verwandt
sind wie die getesteten Verbindungen, festgestellt. Eine weitere Unterstreichung dieses Unterschiedes ist die
Tatsache, daß die Verbindung C als Antihistamin und anaphylaktisches
Mittel um ein Vielfaches wirksamer ist als die Verbindung M. Die Verbindung C wurde zwar in konzentrierterer
Lösung als die Verbindung M gegeben, jedoch ist es ganz offensichtlich, daß die Verbindung C'Milligramm
für Milligramm weniger toxisch ist als die Verbindung M.
* Die vorstehenden Werte zeigen, daß die Verbindung C überraschend
weniger toxisch auf Blutdruck und Atmung wirkt als die Verbindung M, wenn sie anästhesierten Hunden in
den gleichen Dosierungen und mit der gleichen Injektionsdauer, aber in höheren Konzentrationen intravenös verabreicht
wird.
G. Wirkungen auf die Glucosekonzentrationen des Plasmas
von Ratten ; .
Die Verbindung C (in Tabelle A bezeichnet) wurde mit
Cyproheptidin (Verbindung M) unter Anwendung der folgenden Methode verglichen:
Männliche Mäuse vom Stamm Charles River CD, die ein Gewicht
409835/0990
BAD
zwischen 180 und 220 g hatten, erhielten als intraperitoneale
Injektion die Verbindung C oder M in einer Dosis von 20 mg/kg bei beiden Verbindungen.' 1 Stunde später
ließ man die Tiere ausbluten. Die behandelten Tiere wurden mit. Äther anästhesiert. Das Blut wurde aus dem Bauchbereich
abgezogen. Das Plasma wurde nach Zentrifugierung abgetrennt und der Glucosegehalt nach der Technicon Autonalyzer-Modifikation
der Methode von W.S. Hoffman, J.Biol.Chem. IgO, 51, 1937 bestimmt. -
Am Schluß des vorstehend beschriebenen Versuchs wurde
durch Differenzanalysen und Tukey's Multiple Range Test μ
gefunden, daß nach 1 Stunde die Gruppe von Ratten, die
die Verbindung M erhalten hatten, wesentlich höhere
Glucosekonzentrationen im Plasma hatten als die Tiere, die die Verbindung C erhielten, oder die Kontrolitiere
(p 0,01), und daß kein wesentlicher Unterschied zwischen
der Verbindung C und der Kontrolle besteht (p 0,10). Die
Ergebnisse, die bei dem vorstehend beschriebenen Versuch
erhalten wurden, sind nachstehend in Tabelle G -zusairaen-
gestellt.
| Tabelle G | - Stunden | Glucose Di?^ | |
| Verbindung | Dosis mg/kg Zeit | 1 1 1 |
363Δ 158Δ 183Δ |
| M C Kontrolle |
20 20 |
||
- Die Ergebnisse von 2 Versuchen wurden kombiniert -(•10 Ratten pro Gruppe).
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung M
eine nachteiline Wirkung auf die Glucosekonzentrationen
im Plasma hat, während die Verbindung C diese ungünstige
Wirkung nicht hat«
4098-3.5/0990
Wirkung der Verbindungen auf die Blutzuckerkonzentration im Plasma bei gefütterten Ratten.
Folgender Test wurde durchgeführt: Gefütterten Ratten
(Männchen vom Stamm Charles River cd mit 2oo g Körper- · gewicht) wurde eine Dosis von 2o mg/kg der jeweiligen Testverbindung
in physiologischer Kochsalzlösung intraperitoneal verabreicht. Kontrolltiere erhielten eine äquivalente Menge
von nur physiologischer Kochsalzlösung. Die Tiere wurden nach einer Stunde mit Äther betäubt, Blut wurde aus der
Aorta abdorainalis entnommen zur Bestimmung der Blutzuckerfe
konzentration im Plasma.
Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle aufgeführt: · .
Verbindung Blutzuckerkonzentration · im. Plasma (mcr/loo nl)
Kontrolle (physiologische Kochsalzlösung) 185
2'-Dimethylaninoäthylidin-4-.
aza-lo:ll-dihydro-5H-dibenzo^afd/
cyclohepten ~ · 164
5(l-Methyl-4-piperidylM-aza-l,lldihydro-5H-dibenzo^ä,d/-cyclohepten
153
5-(21-Dircethylaminoäthyl)-4-aza-lo:11-dihydro-5H-dibenzo-/a,d/-cyclohepten
177 t [
W - 5-/4'-N-Methylpiperidyliden7-4-aza-
dibenzocyclohepten dimaleat 152
5-HydrQxy-5-</4-N-methylpiperidvl7-4-aza-lo:ll-dihydro-5H-dibenzo-/ä7d/-cyclohepten
~ X49
Cycloheptadin Eine loo %ige Steigerung
über die Vergleichsblutzuckerwerte
BAD ORIGINAL
409835/0990
Claims (2)
1. Arzneimittel enthaltend in 5-Stellung substituierte
4-Aza-dibenzo-cycloheptenverbindungen der allgemeinen Formel I
(I)
und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze,
wobei in der allgemeinen Formel I die punktierte Linie eine
fakultative Doppelbindung; A ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und Z eine der Gruppierungen
C und C
bedeuten, in der wiederum U einen gegebenenfalls N-niedrigalkylsubstituierten
3- oder 4-Piperidylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) |
V einen gegebenenfalls N-niedrig-alkylsubstituierten
3- oder 4-Piperidylidenrest oder eine Gruppe der allgemei
nen Formel (b)
R1
" äX - N y ' (b) .
" äX - N y ' (b) .
^ 2 R^
4098 35/0990
' und W entweder ein Wasserstof fatoni oder eine Hydroxylgruppe
bedeuten, wobei in den allgemeinen Formeln
(a) und (b) R und R unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest
bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit dein
sie verknüpft sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-Niederalkyl, 4-Kydroxyniederalkyl-,
4-Niederalkanoyloxyalkyl-, 4-Hydroxyniederalkoxyalkyl-piperazinorest
und X und Y Kohlenfe ' wasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, enthaltend 5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-1o,11-dihydro-5H-dibenzo-
£a,d7~cyclohepten.
409835/0990
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27523763A | 1963-04-24 | 1963-04-24 | |
| US27523763 | 1963-04-24 | ||
| US33026363 | 1963-12-13 | ||
| US330263A US3326924A (en) | 1963-04-24 | 1963-12-13 | Novel aza-dibenzo[a, d]-cycloheptene derivatives |
| US330244A US3366635A (en) | 1963-04-24 | 1963-12-13 | Aza-5h-dibenzo-[a,d]-(cycloheptenes and cycloheptene-5-ones) and the corresponding 10, 11-dihydro derivatives thereof |
| US33024463 | 1963-12-13 | ||
| US42010164A | 1964-12-21 | 1964-12-21 | |
| US580169A US3357986A (en) | 1963-04-24 | 1966-09-19 | 1, 2, 3 or 4, aza,-[5-piperdyl or hydrocarbyl amino]-10, 11 dihydro-5h-dibenzo-[a, d]-cycloheptene |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1795745A1 true DE1795745A1 (de) | 1974-08-29 |
| DE1795745B2 DE1795745B2 (de) | 1976-04-08 |
| DE1795745C3 DE1795745C3 (de) | 1976-11-11 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986000806A1 (en) * | 1984-07-23 | 1986-02-13 | Schering Corporation | Transdermal delivery of azatadine |
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|---|---|---|---|---|
| WO1986000806A1 (en) * | 1984-07-23 | 1986-02-13 | Schering Corporation | Transdermal delivery of azatadine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1795745B2 (de) | 1976-04-08 |
| NO120938B (de) | 1970-12-28 |
| US3366635A (en) | 1968-01-30 |
| US3357986A (en) | 1967-12-12 |
| NL132137C (de) | |
| CY543A (en) | 1970-06-26 |
| BE647043A (de) | 1964-10-26 |
| US3326924A (en) | 1967-06-20 |
| DE1695853B2 (de) | 1976-06-16 |
| DK125133B (da) | 1973-01-02 |
| GB1065191A (en) | 1967-04-12 |
| SE338317B (de) | 1971-09-06 |
| SE379765B (de) | 1975-10-20 |
| JPS5030077B1 (de) | 1975-09-29 |
| IT1123902B (it) | 1986-04-30 |
| IT1149233B (it) | 1986-12-03 |
| SE347745B (de) | 1972-08-14 |
| SE349030B (de) | 1972-09-18 |
| FR4013M (de) | 1966-03-21 |
| MY7000130A (en) | 1970-12-31 |
| CH544091A (de) | 1973-12-28 |
| CH535769A (de) | 1973-04-15 |
| BR6458580D0 (pt) | 1973-09-11 |
| FI52220C (fi) | 1977-07-11 |
| DE1795744A1 (de) | 1974-11-21 |
| NO121949B (de) | 1971-05-03 |
| NO120935B (de) | 1970-12-28 |
| FI52220B (de) | 1977-03-31 |
| DK125421B (da) | 1973-02-19 |
| IL21208A (en) | 1968-10-24 |
| JPS5030078B1 (de) | 1975-09-29 |
| JPS4840356B1 (de) | 1973-11-30 |
| NL6404490A (de) | 1964-10-26 |
| DE1695853A1 (de) | 1972-03-02 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |