DE2554772A1

DE2554772A1 - Neue 4(1h)-chinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2554772A1
Application number: DE19752554772
Authority: DE
Inventors: Roger Charles Brown; Gugh Cairns; Anthony Robert Payne
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1974-12-07
Filing date: 1975-12-05
Publication date: 1976-06-16
Also published as: US4156726A; FR2293202A1; US4328230A; JPS5182280A; FR2293202B1

Description

PATENTANWÄLTE

Dipl.-Ing. P. WIRTH · Dr. V. SCHMiED-KOWARZIK Dipl.-Ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

TELEFON (0611)

281134 β FRANKFURTAM MAIN

287014 GH. ESCHENHEIMER STRASSE 39

SK/SK

BA Nq. 53005/74

53010/74 und 53011/74

Fisons Limited

Fison House, 9 Grosvenor Street

London / England

Neue 4(1B)-Chinolinderivate und Uerfahren zu ihrer Herstellung

Dia vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 4("«H)-Chinolinderiuate, die sie enthaltenden Präparate und auf Uerfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäöen neuen Verbindungen entsprechen der folgenden Formel I:

in welcher R , R R _{und R dio g}i_eich oder verschieden sein

Alkyl,
können, jeweils für Wasserstoff,,. Halogen, Hydroxy, Alkenyl, Phenyl, Alkoxy, Alkenyloxy oder Phenylalkoxy stehen können, iuobei die Alkyl-, Alkenyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- und Phenylalkoxygruppen wahlweise durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl- oder Halogengruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen, Kohlenstoff und Sauerstoff enthaltenden Ring substituiert sein

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können;

oder ein benachbartes Paar von R₁^ R,, R^ und R₀ bildet eine Kette -COOH=C(COOH)NRh- oder bildet, zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring, einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring;

oder einer der Substituenten R₅, R₆, R₇ und R₈ bildet eine Gruppe der Formel II:

Ra

0X0

"-COOH

in welcher Ra, Rb und Rc dieselbe Bedeutung haben iuir R₅, R_ß, R₇ und R₀, luobei jedoch ein benachbartes Paar von Ra, Rb und Rc keine Kette -COCH=C(COOH)NRh- bilden kann und ein benachbartes Paar von Ra, Rb und Rc zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring auch keinen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden kann;

X bedeutet eine Kohlenwasserstoffkette, die durch ein oder mehrere Sauerstoffatome oder Carbonylgruppen unterbrochen oder durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann;

Rg und Rh₁ die-gleich oder verschieden sein können, stehen jeweils für Alkyl, Alkenyl, Phenylalkyl, Alkanoyl, Benzoyl oder Phenylalkanoyl;
oder Rg und Rg und/oder Rh und Rc in Formel II bilden zusammen die Kette ~(^^H2^n~^{J m0DB}^ ⁿ einen VJert von 2, 3 oder 4 hat; mit der Bedingung, daß - wenn Rg für Methyl oder Äthyl steht nicht alle Substituenten R₅ bis Rg Wasserstoff bedeuten«

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Die vorliegende Erfindung schafft weiterhin die pharnazeutisch annehmbaren Derivate der obigen Verbindungen.

Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Derivate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(a) selektiv eine Verbindung der Formel III oxidiert oder hydrolysiert:

III ,

R_?a

die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, in welcher Rg die obige Bedeutung hat und die angegebene Bedingung gilt;

Ra, R^a, Ra und R_a dieselbe Bedeutung haben wie R_r bis R_n, y ο ι ο Jo

wobei jedoch ein benachbartes Paar von Ra bis R_Ra fur eine Kette der Formel -COCH=C(D)NRh- stehen kann, in welcher Rh die obige Bedeutung hat, oder ein Substituent R_ca bis R_oa kann für eine Gruppe der Formel IV stehen:

—-0X0-

Rb

in welcher X, Ra, Rb, Rc und Rh die obige Bedeutung haben und D für eine in eine -COOH-Gruppe hydrolysierbare oder oxidierbare Gruppe steht; '

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L INSPECTED

(b) eine Verbindung der Formel I, in welcher mindestens einer der Substituenten Rg und Rh für eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe steht, durch selektive Reduktion der entsprechenden Verbindung

eines
der Formel I oder/ihrer Ester, in welchem mindestens ein Substituent Rg oder Rh"für eine Alkenyl-, Alkanoyl- oder Phenylalkanoylgruppe steht, herstellt;

(c) eine Verbindung der Formeln VIII oder IX oder einen Ester derselben cyclisiert:

die ebenfalls Gegenstand^der vorliegenden Erfindung ist,

XOOH

IX ,

COOH

die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, in welchen Rg die obige Bedeutung hat und die angegebene Bedingung gilt; ^ .

R_cc, R,c, Rc und R_oc dieselbe Bedeutung haben wie R_ bis R„, pöfö 5 8

wobei ein benachbartes Paar von Rc bis R_nC für dia Paare der Gruppen -H und -WRhC(CUOH)=CH-COOH (wobei Rh die obige Bedeutung hat) stehen kann, ödBT einer der Substituenten R₁-C bis R_nC kann für eine Gruppe-der Formal X oder einen Ester derselben stehen:

Ra

_—oxo-!- Il ^x

-NRgC(COOH)=CHCOOh

Rb Rc

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HOOC

- 5 wobei X, Ra, Rb, Rc und Rg die obige Bedeutung haben;

(d) eine Verbindung der Formel I, in welcher X für eine Kohlenuas· serstoffkette steht, die wahlweise durch eine -OH Gruppe substituiert ist, herstellt

durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Xl:

.Ra

"Y' /\^ stand der vorliegenden Erdie ebenfalls Gegen- Rh ^{Rc Rb} findung ist,

oder eines Esters derselben, wobei Ra, Rb, Rc und Rh die obigs Bedeutung haben und

Z für Wasserstoff, ein Metallkation oder eine Kohlenwasserstoffkette steht, die eine anionbildende Gruppe oder eine Epoxidgruppe trägt,
mit einer Verbindung der Formel XII oder ihres Esters:

XII ,

OOH

Gegenstand der vorliegendie ebenfalls ⁶ 7 Rg den Erfindung ist,

u/obei R_ bis R„ und Rg die obige Bedeutung haben und Y für Wasserstoff oder ein Metallkation steht, wenn Z eina Kohlenwasserstoffkette bedeutet, die eine anionbildende Gruppe oder eine' Epoxidgruppe trägt, während Y für eine eine anionbildende Gruppe oder Epoxidgruppe enthaltende Kohlenwasserstoffkette steht, wenn Z für wasserstoff oder ein Metallkation steht; oder

(e) eine Verbindung der Formel XV cyclisiert:

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die ebenfalls Gegen

COCH₂COCOR" NHRg

XV,

stand der vorliegenden Erfindung ist,

in welcher Rg die obige Bedeutung hat,

R" für eine -OH Gruppe oder eine in diese hydrolysierbare Gruppe

steht;

R d, R^d, Rd und Rd dieselbe Bedeutung haben wie R₁- bis R_n, 5 6 7 8 jo

wobei ein benachbartes Paar von R_d bis R_Qd für das Paar der

5 ο

Gruppen -NHRh und -CGCH₂COCOR" (wobei Rh und R" die obige Bedeutung haben) stehen kann, oder einer der Substituenten R,-d bis R_Rd steht für eine Gruppe der Formel 'XVI:

Ra.

H₂COCOR"

XVI

NHRh

Rb Rc

in welcher Ra, Rb, Rc, Rh und R" die obige Bedeutung haben,

und gegebenen- oder notwendigenfalls die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat umwandelt oder umgekehrt.

Im Verfahren (a) kann die Gruppe D z.B. eine Ester-, Säurehalogenid-, Amid- oder Nitrilgruppe bedeuten, die in eine. -COOH Gruppe hydrolysiert werden kann. Die Hydrolyse kann nach üblichen Verfahren, z.B. unter basischen Bedingungen mit Verwendung von Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Natriumbicarbonat, oder unter sauren Bedingungen, z.B. durch Verwendung einer Mischung aus wässrigem Dioxan und Salz-säure oder Bromwasserstoff in Essigsäure, durchgeführt werden. Sie kann bei einer Temperatur von etwa 25-120 C. erfolgen, was von den verwendeten Verbindungen abhängt.

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Die Gruppe D kann auch für Alkyl, z.B. niedrig Alkyl, u/ie Methyl, Hydroxymethyl, Aralkenyl, z.B. Styrol, Acyl, z.B. niedrig Alkanoyl, wie Acetyl oder Formyl stehen. Die Oxidation kann nach üblichen Verfahren erfolgen, die das Molekül anderweitig nicht so weitgehend modifizieren, daß die Ausbeute an gewünschtem Produkt unwirtschaftlich wird; eine Alkyl- oder Hydroxymethylgruppe kann z.B. mit Selendioxid, z.B. unter Rückfluß in wässriger,·. Dioxan, oxidiert werden; oder man kann Chromsäure, z.B. in rückfließendem wässriger Essigsäure, anwenden. Aralkenylgruppen kann man z.B. mit neutralem oder alkalischem Kaliumpermanganat in wässrigem Äthanol oxidieren, und Acylgruppen werden tr.it Chromsäure oder einem wässrigen Hypochlorit, wie Natriumhypochlorit, oxidiert. Die Formylgruppe kann z.B. mit Chromsäure oder Silberoxid oxidiert werden.

Im Verfahren (b) kann die selektive Reduktion z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, chemisch durchgeführt werden. Die Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid erfolgt selbstverständlich unter wasserfreien Bedingungen und vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -10°C. bis 5O⁰C. Sie kann auch katalytisch, z.B. mit einem Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator, erfolgen« Wenn einer oder beide Substituenten Rg und Rh Methyl bedeuten,kann die entsprechende Verbindung, in welcher einer oder beide Substituenten Rg und Rh Formyl bedeuten, nach bekannten Verfahren zur Reduktion einer Formylgruppe in eine Methylgruppe, z.B. durch Behandlung mit Ameisensäure bei erhöhter Temperatur, z.B. etwa .80-120⁰C., reduziert werden.

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Im Verfahren (c) kann die Cyclisation durch Behandlung der Verbindung won Formel VIII oder IX oder einer entsprechenden Verbindung, die einen Furnarsäureteil und einen Maleinsäureteil enthält, oder einer Mischung derselben mit einem Cyclisationsmittel, z.B. einem Dehydratisierungsmittel, iuie Chlorsulf on-, Schwefel- oder vorzugsweise Polyphoaphorsäure, erfolgen. Die Reaktion ujird vorzugsweise unter uiasserfreien Bedingungen und bei einer Temperatur von etwa 25-15O⁰C, vorzugsweise 75-15O⁰C, durchgeführt. Es wurde gefunden, daß die Isomerisation des Fialeinsäurederivates der Formel IX zum entsprechenden Fumarsäurederivat der Formel VIII erfolgt, wenn Polyphosphorsäure zum Cyclisieren dieser Verbindungen in eine Verbindung der Formel I verwendet wird; dadurch kann man eine zufriedenstellende Ausbeute der Verbindung von Formel I aus einer prima facie unbefriedigenden Mischung von Verbindungen der Formeln VIII, IX und ihrer unsymmetrischen Isomeren erhalten.

Wenn im Verfahren (d) Y oder Z ein Metallkation bedeuten, so kann dieses Kation z.B. dasjenige eines Alkalimetalles, wie Matrium, oder eines anderen reaktionsfähigen Metalles, wie Thallium, sein. Wenn Y oder Z . f ür eine Kohlenwasserstoffkette mit einer anionbildenden Gruppe stehen, kann die anionbildende Gruppe z.B. ein Halogenatom, wie Brom, oder eine SuIfonatgruppe, z.B. eine f-iethylsulfonat- oder p-Toluolsülfonatgruppe, sein. Stehen Y oder Z für eine ein Kalogenatom tragende Kohlenwasserstoffkette,dann kann die Reaktion in Anwesenheit eines unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, Wiö Aceton, und in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Kaliumcarbonä't, erfolgen. Die Reaktion erfolgt weiter vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und in Anwesenheit eines

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geeigneten Katalysators, wie K3. Wenn Y oder Z für eine epoxidhaltige Kohlenwasserstoffgruppe stehen, kann die Reaktion bei erhöhter Temperatur in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Dimethylformamid, und in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie Trimethylbenzylammoniumhydroxid, erfolgen.

Im Uerfahren (e) kann die Cyclisation unter sauren oder neutralen Bedingungen erfolgen. Sie wird jedoch vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, uie './asser, durchgeführt. Die Reaktion kann zwischen etwa 20-150 z. erfolgen. Die Gruppe -COR" ist vorzugsweise eine Estergruppe; so kann R" z.B. eine niedrige Alkoxygruppe bedeuten. Erfindungsgemäß wird c'as Uerfahren (e) vorzugsweise durch Ringöffnung eines Ausgangsmaterials der Formel XUII oder eines Esters desselben

, , _.., , NHRg η

durchgeführt: ι ^ö Vi

XVII

in welcher Re bis Re dieselbe Bedeutung wie R bis R haben,

OO DO

wobei jedoch einer der Substituenten Re bis R_Qe für eine Gruppe

6 8

eier Formol XUIII oder einen Ester derselben:

NHRh O

OXO-J- Il XVIII

/-COOH D

uu, Rb' Rc

stehen kann, wobei Hb, Rc, Rh und X die obige Bedeutung haben; so erhält man die Verbindung der Formel XU. Die Ringöffnung kann mittels einer starken Base, wie Natriumhydroxid, erfolgen. Die Uerbindung der Formel XU kann isoliert werden, wird jedoch vorzugsweise ohne Isolierung in eine Uerbindung der Formel I cycli-

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- ίο -

siert.

Wenn im Herfahren (b), (c) und (d) ein Esterausgangsmaterial verwendet wird, kann der Ester z.B. ein C Alkylester sein.

Die Ausgangsmaterialisn für Verfahren (a) und (c) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV:

IV

NHRg

in u/eLcher Rg die obige Bedeutung hat und die angegebene Bedingung gilt, und R-f bis R„f dieselbe Bedeutung haben wie R bis Rn, wobei jedoch ein benachbartes Paar von R~f bis R_Rf für das Paar der Gruppen -H und -TJHRh stehen kann, wobei Rh die obige Bedeutung hat; oder einer der Substituenten R_cf bis R_nf kann für eine Gruppe der Formel XIII stehen:

-0X0

XIII

Rb Rc

in welcher X, Ra, Rb, Rc und Rh die obige Bedeutung haben; die genannte Umsetzung erfolgt mit einer Verbindung der Formel VIIj

Da-C-C-Da VII

in welcher Oa für eine Estergruppe steht, unter Bildung einer Mischung der Verbindungen von Formel V und VI:

rs*-

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- 11 -

in welchen Da und Rg die obige Bedeutung haben und die genannte Bedingung gilt und F?₅g bis Rg dieselbe Bedeutung haben wie R₅ bis R_R, wobei jedoch ein benachbartes Paar von R_g bis R_ßg für das Paar der Gruppen -H und -NRhCDa=CHDa (wobei Rh die obige Bedeutung hat) steht; oder einer der Substituenten R₅g bis R₈g kann

eine Gruppe der Formel XIV/ bedeuten:

Ra .

oxo

Rb

in welcher X, Ra, Rb, Rc, Rh und Da die obige Bedeutung haben,

und der entsprechenden unsymmetrischen l/erbindungen nit einem Fumaratester- bzw. einem Maleatesterteil.

Die Verbindungen der Formeln V und UI und die entsprechenden unsymmetrischen Verbindungen können zu Verbindungen der Formeln IX und VIII und den entsprechenden unsymmetrischen Verbindungen mit einem Fumarsäure- bzw. einem Maleinsäureteil hydrolysiert werden. Die Gruppen Da in den Verbindungen von Formel V und VI usw. können weiterhin auch nach üblichen, an sich bekannten Verfahren unter den für Verfahren (c) angewendeten Bedingungen in die gewünschte Verbindung der Formel II umgewandelt werden. Weiterhin können die Verbindungen der Formeln V und VI oder die entsprechenden unsymmetrischen Verbindungen vorzugsweise unter denselben Bedingungen wie für Verfahren (c) zu einer Verbindung der Formel II. cyclisiert werden, in welcher D für eine Estergruppe steht, wobei die erhaltene Verbindung von Formel IT selbst im Verfahren (a) verwendet wird; oder die Gruppe D wird nach bekannten Verfahren in eine andere Gruppe D, z.B. eine Säurehalogenid-, Amid- oder Nitrilgruppe, umgewandelt.

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Das Fumaratisomere der Formel UI (oder die entsprechende Verbindung, in welcher Da in D umgewandelt worden ist) ist das einzige Isomere, das zu den gefordeiben Verbindungen der Formel II cyclisiert werden kann. Das Verhältnis der beiden Isomeren kann leicht durch NMR Spektroskopie bestimmt werden; erfindungsgemäß wurde allgeme'in gefunden, daß das gewünschte Fumaratsäurederivat nur einen geringen Anteil der aus der Reaktion erhaltenen Isomerenmischung darstellt.

Die Verbindungen der Formel IV können nach an sich bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. Die Verbindungen der Formeln 'XI und XII können aus bekannten Verbindungen durch eine Reihe von Stufen hergestellt werden, die in zu den obigen Verfahren (a), (b) oder (c) analogen Verfahren enden.

Verbindungen der Formel XV können neben dem oben dargestellten Verfahren durch übliche, an sich bekannte Verfahren, z.B. durch Reaktion eines entsprechenden o-Aminoacetophenons mit z.B. einem Dialkyloxalat, wie Diäthyloxalat hergestellt werden.

Einige der GruppenR^ bis R_R, Ra, Rb, Rc, Rg, Rh und X können durch die oben beschriebenen Reaktionsbedingungen angegriffen werden. Daher kann die.Reaktion notwendigen- oder gegebenenfalls unter Verwendung geschützter Derivate der Reaktionsteilnehmer, z.B. des Formylderivates einer -OH Gruppe, durchgeführt werden.

Die oben beschriebenen Verfahren können die Verbindung von Formel I oder ein Derivat derselben liefern. ErfindungsgemäO kann man auch jedes so hergestellte Derivat zur Freisetzung der freien Verbindung von Formel I oder zur Umwandlung eines Derivates in ein anderes behandeln.

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2r r ' ·ν η "\ _ ,, Do^//*:

Pharmazeutisch annehmbare Derivate der Verbindungen \/on Formel I umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze. Geeignete Salze sind u.a. uiasserlösliche Salze, z.3. Salze mit geeigneten organischen Basen, u/ie Salze mit niedrigen (C. ,) Alkylaminen, wie Methylarnin oder Äthylamin, mit hydroxysubstituierten C. , Alkylaminsn oder mit einfachen monocyclischen, heterocyclischen Stickstoffverbindungen, wie Piperidin oder Morpholin, und vorzugsweise mit anorganischen Kationen, wie Ammonium-, Alkalimetall- (z.B. Natrium- und Kalium-) und Erdalkalimetall- (z.B. Calcium- und Magnesium-) salze. Andere, erwähnenswerte, pharmazeutisch annehmbare Derivate umfassen Ester, z.B. C-i-sn Alkyl- und C* *g Phenylalkylester; und Amide, die z.B. von niedrigen Mono- oder Dialkylaminen oder Ammoniak hergeleitet werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate sind wertvoll aufgrund ihrer pharmakologischen Wirksamkeit bei Tieren; sie werden insbesondere verwendet, u/eil sie die Freisetzung und/oder Wirkung pharmakologischer Mediatoren aus der in vivo Kombination bestimmter Arten von Antikörper und spezifischem Antigen, z.B. die Kombination aus reaginischem Antikörper mit spezifischem Antigen, inhibieren (vgl. 3eispiel 27 der GB P3 1 292 601).

Beim Menschen u/erden sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen aufgrund einer Inhalation des spezifischen Antigens durch sensibilisierte Patienten durch vorherige Verabreichung der neuen Verbindungen inhibiert. Somit eignen sich die neuen Verbin-Gungen zur Behandlung von Asthma, z.B. allergischem Asthr.a. jic neuen Verbindungen können auch zur Behandlung von sog.

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"intrinsischem" Asthma, bei welchem keine Sensibilisierung gegen

ueru..::.n:.Gt ucrrcJen;

extrinsisches Antigen nachgewiesen werden kann,/ueittrhin sind sie wertvoll bei der Behandlung anderer Erkrankungen, für die Antigen-Antikörper-Reaktionen verantwortlich sind, wie Heuschnupfen; bestimmte Augenerkrankungen, z.B. Trachoma; Lebensrcittelallergie, wie Urticaria und atopisches Akzem; und gastrointestinale Allergie, insbesondere bei Kindern, z.B. Hilchallergie.

Für die oben genannten Verwendungszwecke variiert die verabreichte Dosis selbstverständlich mit der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsweise und der gewünschten Behandlung. Gewöhnlich werden jedoch befriedigende Ergebnisse erzielt, wenn die !/erbindungen in Dosen von 0,1-50 mg pro kg Tierkörpergewicht in dem in Beispiel 27 der GB PS 1 292 601 beschriebenen Test verwendet werden. Für den Menschen liegt die tägliche Gesamtdosis zwischen etwa 1-3500 mg, die 1 bis 6 Mal täglich in Einzeldosen oder in Depotform verabreicht werden kann. Somit umfassen die zur l/erabreichung (durch Inhalation oder oesophageal) geeigneten Dosierungsformen etwa 0,17-600.-mg der Verbindung in Mischung mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel o^er Träger.

Die vorliegende Erfindung schafft auch ein pharmazeutisches Präparat aus (vorzugsweise in geringem Anteil) einer Verbindung der Formel I oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Derivates in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- oder Verdünnungsmittel oder Träger. Geeignete Kilfs-, Verdünnungsmittel oder Träger sind z.B.: für Tabletten und Dragees - Lactose, Stärke, Talkum oder Stearinsäure; für Kapseln - Weinsäure oder Lactose; für Suppositorien - natürliche oder gehärtete Öle oder

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Wachse; zur Inhalation - grobe Lactose; und zur örtlichen Aufbringung - V/ollfett, weiches Paraffin oder ein . Crene BP. Zur Verwendung in solchen Präparatenhat die Verbindung der Formel I oder das pharmazeutisch annehmbare Derivat derselben vorzugsweise einen durchschnittlichen Massendurchmesser von 0,01-10 Micron. Die Präparate können auch die üblichen Konservierungs-, Stabilisierungs- und Netzmittel, Mittel zürn Löslichmachen, zum Süßen und zum Färben sowie Aromamittel enthalten. Gegebenenfalls kann das Präparat in Depotform, d.h. mit verzögerter Freisetzung, formuliert werden.

Weiterhin schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eins Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz derselben mit einer, ein verfügbares, pharmazeutisch annehmbares Kation enthaltenden Verbindung, z.B. einer Base oder einem Ionenaustauscherharz, die ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium- oder ein entsprechendes, stickstoffhaltiges organisches Kation enthalten, behandelt. Gewöhnlich wird das pharmazeutisch annehmbare Salz vorzugsweise durch Behandlung der freien Säure von Formel I mit einer entsprechenden Base, z.B. mit einem Alkali- oder Erßalkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat in wässriger Lösung oder durch Behandlung eines anderen Salzes einer Verbindung der Formel I mit einem entsprechenden Salz durch eine, doppelte Umsetzung gebildet. Bei Verwendung einer stark basischen Verbindung nuß dafür gesorgt werden, z.B. inden man die Temperatur ausreichend niedrig hält,

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da3 die l/erbindung der Formel I nicht hydrolysiert oder anderweitig zersetzt wird. Das pharmazeutisch annehmbare Salz kann aus der Reaktionsmischung z.B. durch Lösungsmittel-ausfällung und/oder Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen, z.B. durch Gefriertrocknung, gewonnen u/erden.

VJenn die Substituenten R bis R in Verbindungen der Formel I

⁵ insbesondere

Kohlenstoff enthalten, sollten sio/jaiueils bis zu 8 und vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten; oder ein benachbartes Paar von R₁- bis R_fl, vorzugsweise R„ und R„, bilden eine -CH₂CH₂CH₂CH₂- Kette.

Weiterhin sollten Rg und Rh vorzugsweise jeweils bis zu 10 Kohlenstoff atome enthalten. Rg und Rh können insbesondere für Methyl, Äthyl, Acetyl, Propionyl und Benzoyl stehen.

Die mit Bezug auf Rg und Rh verwendete Bezeichnung "Alkanoyl" soll die Formylgruppe umfassen.

In Verbindungen der Formel I, in welchen einer der Substituenten R bis R für eine Gruppe der Formel II steht, hat vorzugsweise nicht mehr als einer der Substituenten Ra, Rb und Rc und nicht mehr als einer der restlichen Substituenten R₅ bis R eine andere Bedeutung als Wasserstoff.

Es wird bevorzugt, daß Ra, Rb, Rc und die restlichen Substituenten R₅ bis Rg für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkenyl, Alkenyloxy, Phenyl, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkcxy, Halogenalkyl oder Tetrahydrofurfuryloxy stehen. Weiterhin sollten die Substituenten Ra bis Rc vorzugsweise - wenn sie Kohlenstoff enthalten -jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatome aufweisen.

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- ¹⁷ - 2S5-.772

Besonders bevorzugte, eine Gruppe der Formel II enthaltende Verbindungen sind diejenigen, in welchen alle Gubstituenten Ra, Rb, Rc und die restlichen Substituenten R_ bis R für Wasserstoff stehen.

Die Gruppe X kann eine gerade oder verzweigtkettige, gesättigte oder äthylenisch ungesättigte Kohlenwasserstoffkette sein. X kann weiter für eine solche Kette stehen, die durch ein oder mehrere Sauerstoffatome ader Carbanylgruppmunterbrochen ist und durch ein oder mehrere Halogenatarne, uiie Chlor oder Brom, Hydroxy oder eine C₁ , Alkaxygruppe substituiert sein kann* Die Gruppe X enthält vorzugsweise 2-10, insbesondere 3-7, Kohlenstoffatone. So bedeutet X zweckmäßig eine 3-7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die durch eine -OH Gruppe substituiert sein kann. Besondere Beispiele der Gruppe X sindi

-CH₂CH)HCH₂

Die Kette -0-X-O- kann unterschiedliche oder entsprechende Stel lungen auf dem Chinalinkern verbinden, verbindet jedoch vorzugs weise die 5,5^l-3tellungen.

In Verbindungen der Formel I, in welchen ein benachbartes Paar von R₅ bis R₈ eine -OQGE ₌c(COOH)-NRh- Kette bildet, ist erfindungsgemäö vorzugsweise einer der restlichen Substituenten R_ bis Rg eine Alkoxy- oder Alky!gruppe. Besondere Beispiele der Substituenten R₅ bis R_Q sind Wasserstoff, Hethoxy, Hydroxy, Äthyl, Butyl, Brom, Chlor und Allylaxy. Es werden solche Uer-

609825/0a6Ä

blndungen bevorzugt, in weichen R₆ und R ,bzw. insbesondere R

und R , eine -^CÖ.CH=C(COQH)-PJRH- Kette bilden. Außerdem werden 8

solche Verbindungen bevorzugt, in welchen der Rest -NRh- der durch ein benachbartes Paar der Substituenten Rg bis R_ß gebildeten Kette an die R„ Stelljng gebunden ist»

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung» ohne sie zu beschränken.

Beispiel V ■ . - .-

1- -Äthyl-7,8,9,1Q-tet rahydro-5-hydroxy-6-propy1— 4(1H)-benzo/h/-chinoliiiiiOini-2-carbonsäure

6,0 g (16,6 Killimol) •Ä
axo-1Q-propyl-naphtho-/2,3-b7-pyran-2-carboxylat wurden auf einem Hasser dampf bad rait 65 ecm einer 2Fs Matriumhydroxidlüsung 1 Stunde erhitzt. Die Lösung wurde mit konz. Salzsäure angesäuert und der orangefarbienie Feststoff abfiltriert, getrocknet und aus Toluol ucnkrlstallisiertj sq. erhielt raan eine analytisch reine Probe der obigen Uerbindüng (3,7 g;^r68 %} mit einem F. von 209-210°C. MassenspektrUB m* 329; p⁺ 300; 285; 272; 256; 226.

MatrIum-1-§thyl-7,8,9,10-tetrahydro-5-hydroxy~6-propyl—4(1H)-benzo/h/ehiinjolInon-2-cartioxylat .

2,5 g (7,35.F-IiIlItSiO-I) des Chlnplinansäureproduktes aus Stufe (a) wurden in einer Lösung aus 617 mg . (7,35 Killimol) "Natriutnbicarbonat In 25 cca Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung inurde gefriergetrocknet und lieferte eine reine Probe des obigen, mit 7,7 ;ά (Geui./Ge»«) Wasser hydratisierten Natriumsalzes.

Beispiel 2_

1-Äthyl-5-hydroxy-6-propyl-7,8,9,10-tetrahydro-4(iH)-benzo/h7 chinolinon-2-carbonsäure

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3 Tropfen einer AO-^igen wässrigen Lösung aus Benzyltrir.ethylammoniumhydroxid wurden unter Rühren zu einer Lösung aus 2,33 g 1-Äthylainino-3-hydroxy-4-propyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin und 1,42 g Dimethylacetylendicarboxylat in 10 ecm Methanol zugefügt. Die Mischung wurde 8 Stunden zuu Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und das Methanol unter Vakuum entfernt. Das in Form einer Mischung aus den eis- und trans-Tetrahydronaphthylaminoacrylsäureestern erhaltene öl wurde 2 Stunden auf einem VJasserdampfbad mit 10 g Polyphosphorsäure erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und die Lösung mit Katriumbicarbonat auf einen pH-Wert von .7 eingestellt. Die erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft und lieferten den rohen Tetrahydrobenzochinolinon-2-carbonsäuremethylester als klebrigen Feststoff.

Zu diesem rohen Ester wurden 1 g Natriumbicarbonat, 1C0 ecm Wasser und 15 ecm Äthanol zugefügt und die erhaltene Mischung 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Mischung wurde sie filtriert und das Äthanol unter Vakuum vorn Filtrat entfernt. Nach Ansäuern der erhaltenen wässrigen Lösung mit verdünnter Salzsäure erhielt man einen Miederschlag, der nach Umkristallisation aus Toluol die oben genannte Verbindung als gelben Feststoff mit einem F. von 209-21O⁰C. lieferte.

Nach dem erfindungsgemäßen'Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

609*2&/0964

6,8-Diäthyl-5-hydroxy^-rriGthy 1-4(1 H )-ch in öl in on-^-carbonsäure,

1-Äthyl-6,7,8,9-tetrahycro~5-hydroxy-1 0-p ropy I-ben zo^"g/-chinolinon-2-carbonsMure, 1,3-Bis-(2-carboxy-1-methyl-4(iH)-chinalinon-5-yloxy)-propan-2-ol,

1,4,7,1O-Tetrahydro-5-methoxy-i,7-dimethyl-4,10-dioxophenanthrolin-2,8-dicarbonsäure,

1,4,7,10-Tetrahydro-6-butyl-1,7-dimethy1-4,10-dioxophenanthrolin-2,8-dicarbonsäure.

609825/0y64

Claims

Patentansprüche

1 .j- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:

O
ι·»

*6

-COOH

in welcher R₅, R^, R₇ und R_g, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkenyl, Phenyl, Alkoxy, Alkenyloxy oder Phenylalkoxy stehen, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- und Phenylalkoxygruppen wahlweise durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl- oder Halogengruppe oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen, Kohlenstoff und Sauerstoff enthaltenden Ring substituiert sein können;

oder ein benachbartes Paar der Substituenten R₁. bis R_Q bildet eine Kette -COCH=C(COOH)NRh- oder - zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring - einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring;

oder einer der Substituenten R bis R bildet eine Gruppe der Formel II:

II

in u/elcher Ra, Rb und Rc dieselbe Bedeutung haben u/ie R_c bis R_,

J O

u/obei jedoch ein benachbartes Paar won Ra, Rb und Rc keine Kette -CCCH=C(CDCH)MRh- bilden kann und ein benachbartes Paar von Ra bis Rc - zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im

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ORiGiNAL INSPECTED

Benzolring - auch keinen'5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden kann;

X steht für eine Kohlenwasserstoffkette, die durch ein oder mehrere Sauerstoffatome oder Carbonylgruppan unterbrochen oder durch eine Hydroxy- odar Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann;

Rg und Rh, die gleich oder verschieden sein kennen, stehen jeweils für Alkyl, Alkenyl, Phenylalkyl, Alkanoyl, Benzoyl oder Phenylalkanoyl,
oder Rg und R₀ und/oder Rh und Rc in Formel II bilden zusammen

eine Kette -(CH-) -, in uielcher η einen Wert von 2, 3 oder 4 hat, mit der Bedingung, daß - wenn Rg für Methyl oder Äthyl steht nicht alle Substituenten R,- bis R_n Wasserstoff bedeuten, oder der pharmazeutisch annehmbaren Derivate der !/erbindungen

von Formel I,

dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der Formel III selektiv hydrolysiert oder

oxidiert: R_a

III

in welcher Rg die genannte Bedeutung hat und die angegebene Bedingung gilt,

Ra, R^a, R„a und Ra dieselbe Bedeutung haben wie R_c bis R , wobei jedoch ein benachbartes Paar von R,_a bis R_na für eine Kette der Formel -COCH=C(D)NRh- stehen kann, in welcher Rh

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die obige Bedeutung hat, oder einer der Oubstituenten Ra bin Ra kann für eine Gruppe der Formel IU stehen:

Ra 0.

-0X0

IV

in welcher X_t Ra, Rb, Rc und Rh die obige Bedeutung haben und D für eine in eine -CUOH Gruppe hydrolysierbare oder oxidierbare Gruppe steht;

(b) eine Verbindung der Formel I, in welcher mindestens einer der Substituenten Rg und Rh für eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe steht, durch selektiv/e Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel I oder eines ihrer Ester, in welcher mindestens einer der Substituenten Rg und Rh für eine Alkenyl-, Alkanoyl-- oder Phenylalkanoylgruppe steht, herstellt;

(c) eine Verbindung der Formeln VIII oder IX oder eines Esters derselben cyclisiert:

VIII

C00H

IX

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in welchen Rg die obige Bedeutung hat und die genannte Bedingung gilt,

RrC, R c, R„c und Rc dieselbe Bedeutung haben wie R_ bis R_n, 5 6 7 B ? ο

wobei jedoch ein benachbartes Paar von R₅C bis R„c für das Paar der Gruppen -H und -WRhC(COOH)=CH-CDOH (wobei Rh die obige Bedeutung hat) stehen kann, oder einer der Substituenten R_rc bis

R c kann für eine Gruppe der Formel X oder einen Ester derselben 8

stehen:

Ra

0X0 -^ " ^X

-NRgC(CCOH)=CHCOOH

"Rc

in welcher X, Ra, Rb, Rc und Rg die obige Bedeutung haben;

(d) daß man eine Verbindung der Formel I, in welcher X für eine, wahlweise durch eine -OH Gruppe substituierte Kohlenwasserstoffkette steht, bildet
durch Umsetzung einer Verbindung der Fo'rmel XI odes eines Esters

derselben; ,, _,

Ra

XI

Rc Rb

in welcher Ra, Rb, Rc und Rh die obige Bedeutung haben und Z Wasserstoff oder ein Hetallkation bedeutet oder für eine, eine anionbildende Gruppe oder eine Epoxidgruppe tragende Kohlen-

wasserstoffkette steht,

mit einer Verbindung der Formel XIl oder eines Esters derselben:

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ORIGINAL INSPBCTBD

255^772

XII

in welcher R_c, R-, R_ und Rg die obige Bedeutung haben und Y für Wasserstoff oder ein F.etallkation steht, uienn Z eine, eine anionbilriende oder Epoxidgruppe tragende Kohlenwasserstoffkette bedeutet, und - uienn Z V/asserstof f oder ein Retallkat^un oedeuta' dann steht Y für eine,· eine anionbildende Gruppe oder Cpoxidgruppe tragende Kohlenwasserstoffkette, oder

( e) eine Verbindung der Formel XU cyclisiert:

?5^d

COCH₂COCOR" NHRg

XV

in welcher Rg die obige Bedeutung hat,

R" für eine -CH Gruppe oder eine ^{zu dles}9^rnydrolysieröare Gruppe steht,

R₁-Uf R/-Ö» ^₇Q ^unc^ Rgd dieselbe Bedeutung haben wie R₁- bis R„, wobei jedoch ein benachbartes Paar von R_cd bis R_od für das Paar der Gruppen -TJHRh und -CCCH₂COCOR" stehen kann, in welcher Rh und R" die obige Bedeutung haben, oder einer der Substituenten Rc bis Rd kann für eine Gruppe der Formel XUI stehen:

Ra\

oxo

xvi

Rb Rc

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in u/elcher Ra, Rb, Rc, Rh und R" die obige Bedeutung haben, und daß man gegebenen- oder notwendigenfalls die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Derivat derselben umwandelt oder umgekehrt.

2.- Verbindungen der Formel I van Anspruch 1 oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate.

3.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R_r

bis R₀ - wenn sie Kohlenstoff enthalten - jeweils bis zu 4 Kohlen-8

stoffatome enthalten.

4.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein benachbartes Paar von R_r bis R eine -CK CH CH CH - Kette bildet.

5.- Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R und R₀ eine -CH₀CH₀CH₀CH₀- Kette bilaen.

ο /LLiT.

6.- Verbindung nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, deß Rg und gegebenenfalls Rh jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatorne enthalten. ■

7.- Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Rg unc: gegebenenfalls Rh jeweils für Methyl, Äthyl, Acetyl, Pro-

und · .

pionyl/ojder Benzoyl stehen.

8.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, da3 alle Substituenten Ra, Rb und Rc und die restlichen Substituentsn von R_c bis R für l.'asserstoff stehen.

9.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X für eine 3-7 Kohlenstoffatone enthaltende Alkylenkette steht, die wahlweise durch eine -CH Gruppe substituiert ist.

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10.- Verbindung nach Anspruch 2, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein benachbartes Paar von Π,- bis R_R eine Kette

8 und einer der

-COCHs=C(COGH)-NRh- bilden - /restlichen Substitusnten R bis R_n Alkoxy oder Alkyl bedeuten.

11.- i-Äthyl-7,8,9,1O-tetrahydro-5-hydroxy-6-propy1-4(1 H) benzo/h/chinolinon-2-earbonsäure,

6,8-Diäthyl-5-hydroxy-1-methyl-4(iH)-chinolinon-2-carbonsäure,

1-Ä'thyl-6,7,8,9-tetrahydro-5-hydroxy-1 0-propyl-benzo/g/-chinolinon-2-carbonsäure,

1 ,3-Bis-(2-carboxy-1-rr.ethyl-4(iH)-chinolin on-5-yloxy)-propan-2-ol,

1 ^^,lO-Tetrahydro-S-methoxy-i ,7-dimothyl~4,10-dioxophenanthrolin-2,8-dicarbonsäure und

1,4,7,10-Tetrahydro-6-butyl-1,7-dimethyl-4,10-dioxophenanthrolin-2,8-d!carbonsäure.

12,- Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 2 bis 11 als aktiven ',Jirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- oder Verdünnungsmittel oder Träger.

Der Patentanwalt:

609826/0964