NL1026634C2

NL1026634C2 - Psychofarmaceutisch preparaat en werkzame stof daarin.

Info

Publication number: NL1026634C2
Application number: NL1026634A
Authority: NL
Inventors: Willem Jacob Van Der Burg
Original assignee: Willem Jacob Van Der Burg
Priority date: 2004-07-12
Filing date: 2004-07-12
Publication date: 2006-01-16
Also published as: WO2006006858A1

Description

Psychofarmaceutisch preparaat en werkzame stof daarin.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een psychofarmaceutisch preparaat omvattende een werkzame stof welke een multicyclische aromatische verbinding omvat. 5

Psychofarmaceutische preparaten vinden op grote schaal toepassing bij psychotherapeutische en psychiatrische behandelingen. Daarbij gaat het met name om antidepressiva die worden ingezet om bij klachten van depressieve aard de gemoedstoestand van de patiënt positief te beïnvloeden. Bekende antidepressiva zijn in 10 dit verband onder de merknamen Tolvon® en Remeron® commercieel verkrijgbare middelen die zijn gebaseerd op respectievelijk mianserinehydrochloride en mirtazapine als tetracyclische aromatische werkzame stof.

Volgens de wereldgezondheidsraad (WHO) stijgt het aantal mensen met geestelijke 15 problemen dramatisch. De organisatie waarschuwt dat één op de vier mensen op een bepaald moment in zijn leven te kampen krijgt met een geestelijke of neurologische aandoening en dat geestesziekten wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken zijn van ziekte en lichamelijke klachten. Met name gaat het daarbij om depressie. Deze aandoening is zowel geestelijk als lichamelijk het meest verwoestend en wordt in een 20 relatief gering aantal van de gevallen effectief behandeld. Depressie is dan ook wereldwijd een van de belangrijkste zo niet de belangrijkste oorzaak van lichamelijke klachten van patiënten van vijfjaar en ouder. Naar schatting lijdt zeven procent van de volwassenen in Europa aan een zware vorm van depressie, terwijl nog eens negen procent te kampen heeft met minder ernstige vormen van deze kwaal. Door de als maar 25 hectischer samenleving zal dit aantal, zonder adequate tegenmaatregelen, alleen maar stijgen. Het behoeft dan ook geen betoog dat de vraag naar adequate antidepressiva zal toenemen, waarbij er tevens een behoefte zal zijn aan een zekere verscheidenheid daarin, mede gelet op eventuele bijwerkingen die van persoon tot persoon kunnen verschillen.

30

Daarnaast kampt een groot deel van de bevolking met hoofdpijnklachten uiteenlopend van incidentele verschijnselen tot al of niet chronische migraine. Ook hierbij gaat het om een toenemend aantal.

1026634- 2

Met de onderhavige uitvinding wordt onder meer beoogd te voorzien in een psychofarmaceutisch preparaat dat bij psychologische klachten als hiervoor aangegeven met voordeel kan worden toegepast.

5 Om het beoogde doel te bereiken heeft een psychofarmaceutisch preparaat van de in de aanhef genoemde soort volgens de uitvinding als kenmerk dat de werkzame stof een aromatische tricyclische verbinding omvat waarin zowel een pyridinering als een benzeenring aanwezig is en waaraan een N alkylpiperideengroep is gebonden. Daarbij berust de uitvinding op het inzicht dat een dergelijk preparaat zowel een sterke anti 10 depressieve werking als een anti migraine werking heeft. Hierdoor voorziet dit preparaat in een middel dat bij beide verschijnselen, die al of niet gelijktijdig optreden, kan worden ingezet.

n een bijzondere uitvoeringsvorm heeft het psychofarmaceutisch preparaat volgens de 15 uitvinding als kenmerk dat de werkzame stof gekarakteriseerd wordt door de navolgende structuurformule R3 cDc\, || 1 ίνγ r2 waarin R1 waterstof of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een alkylgroep een alko ygroep, een halogeen, een hydro ygroep, een H groep en 20 tri fluormethyl in de benzeenring aanduidt R2 waterstof of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een alkylgroep en een aralkylgroep aanduidt en R3 een enkele of een dubbele binding aanduidt.

1026634- -3-

Het gaat hierbij om, al of niet een derivaat van, cyproheptadine waarin een benzeenring is vervangen door een pyridinering. Deze vervanging wordt verantwoordelijk gehouden voor een sterke werking van de verbinding als geheel als antidepressivum naast een probate anti-migraine werking. Uitgaande van cyproheptadine kan deze stof betrekkelijk 5 eenvoudig worden gesynthetiseerd doordat de daarin gewenste pyridinegroep slechts een betrekkelijk eenvoudige substitutie in de perifere benzeenring daarvan vereist.

In een verdere bijzondere uitvoeringsvorm heeft het psychofarmaceutisch preparaat volgens de uitvinding als kenmerk dat de werkzame stof gekarakteriseerd wordt door de 10 navolgende structuurformule: -R1 0 r2 waarin R1 waterstof of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een alkylgroep een alkoxygroep, een halogeen, een hydroxygroep, een SH-groep en tri-fluormethyl in de benzeenring aanduidt; en 15 R2 waterstof of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een alkylgroep en een aralkylgroep aanduidt.

Ook deze tricyclische verbinding omvat een pyridinegroep en heeft de beoogde werking als antidepressivum. Daarnaast biedt dit preparaat, met de aan de tricyclische groep gebonden n-alkylpiperideengroep, een sterke werking tegen migraine.

20

In een voorkeursuitvoeringsvorm heeft het psychofarmaceutisch preparaat volgens de uitvinding als kenmerk dat R1 een waterstofatoom of een daarvoor in de benzeenring gesubstitueerde organische groep met een keten van ten hoogste vier koolstofatomen weergeeft.

1026634- -4-

De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkzame stof zoals toegepast in het psychofarmaceutisch preparaat volgens de uitvinding en zal thans nader worden toegelicht aan de hand van enkele uitvoeringsvoorbeelden.

5 Uitvoeringsvoorbeeld 1

Uitgegaan wordt van 4-(5-benzo[a],pyridino[e]cycloheptatriënylideen)-methylpiperidine algemeen aangeduid met de navolgende structuurformule: r3 r2 als werkzame stof. In deze structuurformule geeft R1 waterstof in de benzeenring aan of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een alkylgroep, een 10 alkoxygroep, een halogeen, een hydroxygroep, een SH-groep en tri-fluormethyl, duidt R2 op waterstof of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een alkylgroep en een aralkylgroep, en staat R3 voor een enkele of een dubbele binding. Deze verbinding wordt gemengd met geschikte hoeveelheden bindmiddel, vulstof, smaakstof en dergelijke om daaruit tabletten te vervaardigen die per stuk een vaste 15 dosering werkzame stof omvatten die typisch ligt tussen 10 en 50 milligram. In dit voorbeeld wordt de werkzame stof gemengd met lactose en plantaardig zetmeel en geperst tot verschillende tabletten die per stuk 30 mg respectievelijk 50 mg werkzame stof per tablet omvatten. De tabletten worden daarbij halverwege voorzien van een breuklijn zodat de gebruiker gemakkelijk in staat zal zijn een halve dosering in te 20 nemen. Om de verschillende doseringen van elkaar te onderscheiden worden de desbetreffende tabletten voorzien visuele markering zoals een specifieke opdruk of kleur. Beide soorten tabletten worden vervolgens per dozijn in een luchtdichte blisterverpakking aangebracht en per twee blisterverpakkingen in een kartonnen consumentenverpakking ondergebracht.

1026634- -5-

Ten aanzien van het middel wordt bij voorkeur aanvankelijk een relatief lage dosering gekozen van bijvoorbeeld 15 mg werkzame stof per dag. Bij aanhoudende klachten kan deze dosering geleidelijk worden verhoogd tot een optimaal niveau. Het middel dient 2 tot 4 weken te worden gebruikt om vervolgens in samenspraak met een arts te worden 5 geëvalueerd.

Uitvoerinesvoorbeeld 2

Uitgegaan wordt van 4-(5-benzo[a],pyridino[d]cyclohexadiënylideen)-methylpiperidine als werkzame stof, algemeen aangeduid met de navolgende structuurformule: r2 10 In deze structuurformule geeft R1 waterstof in de benzeenring aan of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een alkylgroep, een alkoxygroep, een halogeen, een hydroxygroep, een SH-groep en tri-fluormethyl, en duidt R2 op waterstof of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een alkylgroep en een aralkylgroep. Deze verbinding wordt op dezelfde wijze als in het hiervoor beschreven 15 eerste uitvoeringsvoorbeeld verwerkt tot tabletten met een dosering van 5 mg respectievelijke 20 mg werkzame stof per tablet. Behalve zetmeel en lactose kunnen daarbij ook andere op zichzelf gangbare stoffen zoals bijvoorbeeld colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat, methylcellulose, calciumwaterstoffosfaatdihydraat, hydroxypropylmethylcellulose en polyethyleenglycol worden mee gemengd. De 20 tabletten worden toegediend en toegepast zoals ten aanzien van het eerste voorbeeld werd beschreven.

1026634- -6-

Uitvoerinasvoorbeeld 3

Uitgegaan wordt van het dihydrochloride van de verbinding van het eerste uitvoeringsvoorbeeld als werkzame stof. Deze stof wordt in een dosering van 10 gram per liter opgelost in water. De vloeistof wordt verpakt in flacons van 50 milliliter die 5 zijn uitgerust met een nauwkeurig druppelventiel. De afgifte van het ventiel is daarbij ingesteld op 1 milliliter per druppel. Aldus is in samenspraak met een arts een nauwkeurige individuele dagelijkse dosering mogelijk.

Hoewel de uitvinding hiervoor aan de hand van slechts enkele uitvoeringsvoorbeelden 10 nader werd toegelicht moge het duidelijk zijn dat de uitvinding daartoe geenszins is beperkt. Integendeel zijn binnen het kader van de uitvinding voor een gemiddelde vakman nog vele variaties en verschijningsvormen mogelijk. Zo kan het preparaat volgens de uitvinding desgewenst worden verwerkt in andere doseringen en toedieningsvormen dan beschreven. Ook kunnen binnen het kader van de uitvinding 15 andere substituanten worden toegepast binnen de tricyclische verbinding om de effectieve werking te bevorderen en/of eventuele bijwerkingen terug te dringen. Met name kunnen binnen het kader van de uitvinding farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-zouten van de beoogde tricyclische verbinding in het preparaat-toegepast-In-------- het algemeen verschaft de uitvinding een bijzonder probaat middel tegen psychische 20 klachten van uiteenlopende aard.

1026634-

Claims

1. Psychofarmaceutisch preparaat omvattende een werkzame stof welke een multicyclische aromatische verbinding omvat met het kenmerk dat de werkzame stof 5 een aromatische tricyclische verbinding omvat waarin zowel een pyridinering als een benzeenring aanwezig is en waaraan een N-alkylpiperideengroep is gebonden.

2. Psychofarmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 met het kenmerk dat de werkzame stof gekarakteriseerd wordt door de navolgende structuurformule: R3 cq>ri r2 10 waarin R1 waterstof of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een alkylgroep een alkoxy groep, een halogeen, een hydroxygroep, een SH-groep en tri-fluormethyl in de benzeenring aanduidt; R2 waterstof of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een 15 alkylgroep en een aralkylgroep aanduidt; en R3 een enkele of een dubbele binding aanduidt. 1026634- -8-

3. Psychofarmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 met het kenmerk dat de werkzame stof gekarakteriseerd wordt door de navolgende structuurformule: R2 waarin R1 waterstof of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een 5 alkylgroep een alkoxygroep, een halogeen, een hydroxygroep, een SH-groep en tri-fluormethyl in de benzeenring aanduidt; en R2 waterstof of een daarvoor gesubstitueerde groep uit een verzameling van een alkylgroep en een aralkylgroep aanduidt.

4. Psychofarmaceutisch preparaat volgens conclusie 2 of 3 met het kenmerk dat R1 een waterstofatoom of een daarvoor in de benzeenring gesubstitueerde organische groep met een keten van ten hoogste vier koolstofatomen weergeeft.

5. Werkzame stof zoals toegepast in het psychofarmaceutisch preparaat volgens 15 een of meer der conclusies 1 tot en met 4. 1026634-