DE1643035A1 - Verfahren zur Herstellung neuer 15ss,16ss-Methylen-5alpha-androst-1-ene - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer 15ss,16ss-Methylen-5alpha-androst-1-eneInfo
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- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
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Description
- ' Verfahren zur Herstellung neuer 15B,16B-Methylen-5a-androst-l-ene Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 15-ß,16B-Methylen-5a-androst--l-ene der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder einen ge- sättigten sauerstoff-heterocyclischen Rest oder einen physiologisch verträglichen Säurerest bedeutet, dadurch gekenn- zeichnet, dafl man in entsprechende, im A-Ring gesättigte, Steroide in an sich bekannter Weise eine 1(2)-etändige Doppelbindung einführt und - je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R - die erhaltenen Primärprodukte gegebenenfalls anschließend in 17-Stellung veräthert, verestert oder vor- seift. _ Die Erfindung betrifft weiter-hin Verbindungen der.allgeaeinen* Pormel I. Als Alkylreste sind vorzugsweise niedere Reste, wie Methyl Lmd Äthyl geeignet, als gesättigter sauerstoffheterocyclischer - Rest kommt insbesondere der Tetrahydropyranylrest infrage.
- Als physiologisch verträgliche Säurereste sollen alle in der Steroidchemie üblicherweise angewandten Säurereste verstandenwerden. Bevorzugt sind die Reste von Carbonsäuren mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen. Die-Säuren-können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, beispielsweise durch Hydroxy-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch die Reste cyeloaliphatischer, aromatischer, gemischt aromatisch-aliphatiseher und heterocyclischer Säuren, die ebenfalls substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren-zur Ausbildung des Restes R seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undeoylsäure, Palmitinsäure, Trimethylessigsäure, Mono-, Di- und Triohloressigsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkyl- -aminoeseigsäure, Piperidinoesoigaäure, Nieotinsäure, Cyclopentylpropiönsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. ä., ferner die gebräuchliohen anorganischen Säuren, wie Phosphor-und Schwefelsäure.
- Die erfindungsgemäße Einführung der Doppelbindung in 1,2-Stellurig des Steroidgorüstee erfolgt in an sich bekannter Weise. Zur Einführung der,Doppelbindung durch Dehydrierung wird beispielsweise das gesättigte 5a H-3-Keton in einem inerten Lösungsmittel gelöst und mit einem Dehydrierungsmittel, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon, erhitzt. Als Lösungsmittel kommen solche infrage, die gegen das eingesetzte Dehydrierungämittel inert sind, wie beispielsweise Dioxan, Benzol, Toluol, tert.-Butanol u. ä.
- Die Methode der direkten Dehydrierung ist jedoch mit einigen Nachteilen verbunden. So bereitet insbesondere bei der Aufarbeitung größerer Ansätze die Abtrennung des reduzierten bzw, unverbrauchten Dehydrierungsmittels gewisse Schwierigkeiten. Außerdem kann es bei der chemischen und auch bei der biologischen Dehydrierung leicht geschehen, daß die Dehydrierung nicht auf der Stufe der LH-Verbindung stehenbleibt, so daß man jedesmal Anteile an der entsprechenden erhält. Aus diesen Gründen hat sich zur Einführung einer A1-Doppelbindung neben der direkten Dehydrierung insbesondere die Halogenierung des 5a-H-3 Ketons in 2-Stellung und anschließende Halogenwasserstoffabspalturig bewährt. -Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird das im A-Ring gesättigte Ausgangssteroid in Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von Brom in Eisessig bromiert. Die aus der Reaktionslösung mit Eiswasser gefällte und in üblicher Weise isolierte 2-Bromverbindung wird zur Bromwasseratoffabspaltung in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, mit einem Alkalihalogenid, wie.Dithiumchlorid oder -bromid, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkaliz:arbonats, wie Lithium- oder Calciumcarbonat, bei erhöhter Temperatur umgesetzt. Die Reaktionszeit richtet sich nach der Temperatur, bei der die Bromwasseratoffabapaltung vorgenommen wird. Sie beträgt zum Beispiel bei einer Reaktionstemperatur von 1150 C ca. 5 Stunden. Zweckmäßigerweise wird die Bromwasseratoffabapaltung unter Ausschluß von Luftsauerstoff, vorzugsweise in Gegenwart eines Schutzgases, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt. Die Bromierung kann außer mit Brom auch mit bromhaltigen Verbindungen, wie N-Bromsuccinimid, vorgenommen werden. Darüber hinaus ist eine Halogenierung auch mit Chlor möglich.
- Die erfindungsgemäß herstellbaren 15ß,16ß-Methylen-5a-androst-1-ene sind starke Anabolika mit besonders günstiger Differenzierung der anabolen und androgenen Wirkung. Sie lassen sich aubeutan, aber auch per os anwenden.
- In der folgenden Tabelle sind die Werte für die anabole und androgene Wirkung der neuen Verbindungen am Beispiel des 17ß-Aoetoay-15ß,16ß-methylen-5a-androst-l-en-3-ons dem als Standardeubatanz gebräuchlichen Testosteronpropionat und dem unsubstituierten 17ß-Aeetoxyy5a-androst-l-en-3-on vergleichend gegenübergestellt. Die Werte wurden im üblichen hevator-ani-Samenblasentest an kastrierten Rattenböcken bestimmt, nachdem den Versuchstieren im Verlauf von 14.Tagen die angegebene Dosis zwölfmal subeutan appliziert worden war.
Substanz Dosis Levator ani Samenblase mg/Tier/Tag mg/l00g Ratte mg/l00g Ratte Testosteronpropionat 0,1 30 146 17ß-Acetoxy-5a-an- drost-l-en-3-on 091 43 115 17ß-Acetoxy-15ß,16ß- methylen-5a-androst- 0,1 49 85 1-en-3-on - Die neuen Verfahrensprodukte sollen in Verbindung mit den in der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Trägerstoffen zur Herstellung anabol wirksamer, suboutan bzvr. oral anwendbarer, Arzneimittel dienen. Die Ester unter den erfindungsgemäßen Steroiden, in denen sich der Esterrest von- einer höheren Fettsäure ableitet, sind aufgrund ihrer protrahierten Wirkung insbesondere-geeignet zur Herstellung entsprechender Depotpräparate.
- Die neuen Wirkstoffe sind bei allen Indikationen anwendbar, bei denen eine Förderung des Eiweißanbaus durch Anabolika erforderlich ist. Beispielsweise seien folgende Indikationen genannt: Rekonvaleszenz, reduzierter Allgemeinzustand, konsumierende Erkrankungen, kachektisehe Zustände, Appetitmangel, Untergewicht, Erschöpfung, Strahlentherapie, Anämie, Langzeitbehandlung mit Kortikoiden, Osteoporose, chronische Nierenerkrankungen usw.
- Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 158,168 Methylen-5a-androstanolone können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt, hergestellt werden: 175 ml Dimethyleulfoxid, 1,44 g Natriumhydrid und 13,25 g Trimethyloxosulfoniumjodid werden bei Raumtemperatur bis zum Ende der Gasentwicklung (es, 4o Minuten) gerührt. Dann werden 16,5 g 3,3 Äthylendioxy-5a-androst-15-en-17-on (F. 148,5-149,5o C; hergestellt aus 17,17 Äthylendioxy-5a-
androat-15-en-38-ol Z-Chem. Listy, 51, 1885 (1957) und J. Am. Chem. Soc. 82, 3209 (1960) durch Oxydation der 3-OH-Gruppe, Ketalisierang der entstandenen 3-Ketogruppe und partielle Ketalspaltung mit p-Toluolsulfonsäure in wäß- rigem Aceton) eingetragen. Man rührt 90 Minuten bei Raumtem- peratur, führt eine Eiswasserfäll-ang durch und reinigt das Rohprodukt durch Ohromatographie. Man erhält 10,7g 3,3- Äthylendioxy-15ß,16ß-methylen-5a-androstan-17-on vom Schmelz- punkt 157,5-159o C (Aus Diisopropyläther). Zu einer Lösung von 10 g 3,3-Äthylendioxy-15ß,16ß-methylen- 5ac-androstan-17-on in 300 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,5 g Zithiumaluminiumhydrid und rührt 1 stunde bei Raumtemperatur. Dann wird überschüssiges Reduktionsmittel mit Essigester zer- setzt, die geaktionslösung mit Ammoniumchlorid-lösung und verdünnter Schwefelsäure versetzt und die organische Phase abgetrennt. Man schüttelt noch dreimal mit Äther aus, trocknet dann mit Natriumsulfat und erhält nach dem Abdampfen des Lö- sungsmittels 10,5 g rohes 3,3-Äthylendiogy-15ß,16ß-methylen- 5ac-androstan-17B-ol, das nach Umkristallisieren aus Diisopro- pyläther bei 193,5-195o C schmilzt. 10 g'rohes 3,3 Äthylendioay-15ß,16ß-methylen-5a-androstan- 17B-ol werden in 150 ml Methanol und 25 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 12 g Oxalsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Eiewaeserfällung isoliert man in üblicher Weise 9,5 g rohes 17B-Hydroay- 15ß,16B-methylen-5a-androetan-3-on, das - 9,5 g 17ß-Hydroxy-15ß,16ß-methylen-5a-androstan-3-on (Rohprodukt) werden in 2o ml Pyridin und 10 ml Aeetanhydrid ge-UIdt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Eiswasserfällung isoliert man in üblicher Weise 10 g Rohprodukt, das aus Diisopropyläther umkristallisiert wird, Es werden 7,95 g 17ß-Acetoxy-15ß,16ß-methylen-5a-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 181,5-183o C erhalten, B e i s p i e 1 1: a) Zu einer gerührten Lösung von-5,75 g 17ß-Aoetoxy-15ß,16ßmethylen-5a-androstan-3-on in 50 ml Tetrahydrofuran tropft man im Verlaufe von 30 Minuten eine Lösung von 0,855 ml Brom in 7 ml Eisessig und rührt 10 Minuten nach, Das nach Eiswasserfällung isolierte Rohprodukt (6,8 g) kristallisiert man aus Diisopropyläther um und erhält 5,75 g 2a-Brom-17ß-aoetoxy-.15ß,16ß-methylen-5a-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 200-2020 C (Z.).
- b) 5,75 g 2a-Brom-17ß-aoetoxy-15ß,16ß-methylen-5a-androstan-3-on werden in 216 ml Dimethylformamid gelöst. Dann werden 22,8 g Calciumcarbonat und 12,1 g Lithiumbromid ein-
getragen, und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 115o0 gerührt, Man läßt abkühlen, saugt die anorganischen Salze ab, engt das Filtrat ein und führt dann eine Eiswasserfällung durch, Das Rohprodukt (5,3 g) wird an 200 g Kieselgel chro- matographiert (Gradientenehromatographie, Hexan/Hexan/15% Aceton), Man erhält 3,22 g 17ß-Acetoxy-15ß,16ß-methylen-5a- androst-l-en-3-on vom Schmelzpunkt 162-164o 0 (aus Diiso- propyläther), UV: E23° 10 7000 B e i s p i e 1 2: a) Zu einer Lösung von 6,1 g 17ß-Hydroxy-15ß,16ß-methylen- 5a-androstan-3-on in 50 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren im Verlaufe von 3o Minuten bei Raumtempera- tur eine Lösung von 1,o2 ml Brom in 8 ml Eisessig und rührt 10 Minuten nach. Das nach Eiswasserfällung isolier- te Rohprodukt (7,5 g) wird aus Diisopropyläther umkri- stallisiert, Man erhält 2ar-Brom-17ß-hydroxy-15fl,16®-me- thylen-5ac-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 17o-172° 0, b) 7,5 g 2ac-Brom-17ß-hydroxy-15ß,16ß-methylen-5a-androantan- 3-on (Rohprodukt) werden in 270 ml Dimethylformamid ge- löst. Dann werden 28,2 g Calciumcarbonat und 15 g li- thiumbromid eingetragen, und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 1150 0 gerührt, Man läßt abkühlen, saugt - B e i s p i e 1 3: 2,56 g 17ß-Aoetoxy-15ß,16ß-methylen-5a-androst-l-en-3-on werden in 25o ml dest. Methanol gelöst. Nach Zugabe von 25 ml Wasser und 2,3 g Kaliumcarbonat wird 1 Stunde unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum etwa auf 1/3 des Volumens eingeengt, in Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert, ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 2,4 g 17ß-Hydroxy-15ß,16ß-methylen-5a-androst-l-en-3-on vom Sohmelzpunkt 145,5-149o 0.
- B e i s p i e 1 4: 600 mg 17ß-Hydroxy-15ß,16ß-methylen-5a-androst-l-en-3-on werden in 2,4 ml Pyridin und 1,2 ml Propionsäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird das Reaktionegemisch in Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert, ausgewaschen und getrocknet. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropyläther 300 mg 17ß PropionYl-
oxy-15ß,16ß-methylen-5ae.androst-l-en-3-on vom Schmelzpunkt 106-108o 0. B e i s p i e 1 5: 500 mg 17B Hydroxy-15ß,16ß-methylen-5a-androst-l-en-3-on werden in 2 ml abs. Benzol und 0,5 ml abs. Pyridin gelöst und unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit o,3 ml Phenylpropionsäurechlorid in 1 ml abs. Benzol versetzt. Dann wird das Eisbad entfernt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abfil- triert, ausgewaschen und getrocknet. Man erhält nach Umkri- stallisation aus Diisopropyläther 410 mg 17Bfhenylpropionyl- oxy-15ß,16ß-methylen-5ac-androst-l-en-3-on vom Schmelzpunkt 93-96o 0. B e i s p i e 1 6: 500 mg 17B Hydroxy-15ß,16ß-methylen-5a-androst-l-en-3-on werden in 2 ml abs. Pyridin mit 1 ml Önanthsäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und analog Beispiel 5 aufgearbeitet. Man erhält 17ß-Heptanoyloxy-15ß,16ß-methylen- 5a-androst-l-en-3-on vom Schmelzpunkt 80.-82o 0 (aus Diiso- propyläther). B e i e p i e 1 7s Die Lösungen von 1 g 17ß-Hydroxy-15ß,16ß-methylen-5cx-androst- 1-en-3-on. in 70 ml Benzol und von 10 mg p-Toluolsulfonsäure 3.n 20 m? Benzol werden auf jeweils das halbe Volumen einge- dampft, auf Raumtemperatur abgekühlt, vereinigt und mit 1 ml Dihydropyran versetzt. Diese Mischung wird 1 Stunde bei Raum- @@emperatur gerührt, anschließend mit eiskalter Natriumbiear- bonatlösung geschüttelt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungs- mittels erhält man 17ß-Tetrahydropyranyloxy-15ß,16ß-methylen.. 5a-androst-l-en-3-on. UV: 6 23o 'w 10 500.
Claims (1)
- P a t e@n t a n s p r ü o h e 1. Verfahren zur Herstellung neuer 15ß,16ß-Methylen-5acandrost-l-ene der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder einen gesättigtensauerstoff-heteroeyelisohen Rest oder einen physiologisch verträglichen Säurerest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in entsprechende, im A-Ring ge- sättigte, Steroide in an sich bekannter Weise eine l(2)-ständige Doppelbindung einführt und - je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R - die erhaltenen Primärprodukte gegebenenfalls anschließend in 17-Stellung veräthert, verestert oder verseift, 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Doppelbindung durch Bromierung und anschließende Dehydrobromierung einführt. 3. 15B,16B-Methylen-5a-androst-l-ene der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder einen gesättigten sauerstoff-heteroeyelischen Rest oder einen physiologisch verträglichen Säurerest bedeutet. 40 17ß-Aoetoay-15B,168-methylen-5a-androst-l=en-3-on. 5, 17B-Hydroxy-15B,16B-methylen-5a-androst-l-en-3-on. 6. 17B-Propionyloxy-15B,16B-methylen-5a-androst-l-en-3-on. 7. 17ß-Phenylpropionyloxy-15B,16B-methylen-5a-androst-l-en- 3-on, B. 17B-Heptanoylory-15B,16B-methylen-5a-androst-l-en.-3-on. 9. 17B-Tetrahydropyranyloxy-15B,16B-methylen-5a-androst- 1-en-3-on, 10, Arzneimittel auf Basis von Wirkstoffen gemäß Anspruch 3 bis 9.
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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1967
- 1967-08-11 DE DE19671643035 patent/DE1643035B2/de active Granted
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| DE1643035B2 (de) | 1976-01-15 |
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|---|---|---|---|
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| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |