DE1643035B2 - 15beta,16beta-methylen-5alpha -androst-l-ene, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende mittel - Google Patents

Description

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worin R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe oder den Acylrest einer der in der Steroidchemie üblichen Carbonsäuren mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet

2. 17ß- Acetoxy-15ß, 16^-methylen-5«-androst-1 en-3-on.

3. Arzneimittel auf Basis von Wirkstoffen gemäß

Anspruch 1 und 2.

4. Verfahren zur Herstellung neuer 15j9,160-Methylen-5<x-androst-l-ene der allgemeinen Formel

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worin R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe oder den Acylrest einer der in der Steroidchemie üblichen Carbonsäuren mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in entsprechende, im Α-Ring gesättigte, Steroide in an sich bekannter Weise eine l(2)-ständige Doppelbindung einführt und — je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R — die erhaltenen Primärprodukte gegebenenfalls anschließend in 17-Stellung veräthert, verestert oder verseift.

Die Erfindung betrifft 15j3,16j3-Methylen-5<x-androst- -ene der allgemeinen Formel

(i) 17-Stellung veräthert,

verestert oder verseilt .

Als niedere Alkylgruppen sind vorzugsweise d.e Methyl-und die Äthylgruppe geeignet.

Als physiologisch verträgliche Säurereste sollen alle in der Steroidchemie üblicherweise angewandten Qsnrereste verstanden werden. Bevorzugt sind die Res e von Carbonsäuren mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen Die Säuren können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, beispielsweise Trch Hydroxy-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch d.e Reste cydoaliphatischer, aromatischer, gemischt aromatisch-Statischer und heterocyclischer Sauren, die ebenfalls substituiert sein können. Als bevorzugte Sauren zur Ausbildung des Restes R seien be.sp.elswe.se genannt: Essigsäure Propionsäure. Capronsäure, önanthsaure, Undecylsäure, Palmitinsäure, Trimethy ess.gsäure, Mono- Di- und Trichloressigsäure, Phenyless.gsaure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Pipend.noessigsäure, Nicotinsäure, Cyclopentylpropionsaure. Milchsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. a^

Die erfindungsgemäße Einführung der Doppelbindung in 1,2-Stellung des Steroidgerüstes erfolgt in an sich bekannter Weise. .

Zur Einführung der Doppelbindung durch Dehydrierung wird beispielsweise das gesättigte 5<%-H-3-Keton in einem inerten Lösungsmittel gelöst und mit einem Dehydrierungsmittel, wie 2,3-Dichlor-5,6-d.cyan-benzochinon, erhitzt. Als Lösungsmittel kommen solche in Frage, die gegen das eingesetzte Dehydnerungsm.ttel inert sind, wie beispielsweise Dioxan, Benzol, Toluol, tert-Butanol u. ä. . .

Die Methode der direkten Dehydrierung ist jedoch mit einigen Nachteilen verbunden. So bereitet insbesondere bei der Aufarbeitung größerer Ansätze die Abtrennung des reduzierten bzw. unverbrauchten Dehydrierungsmittels gewisse Schwierigkeiten. Außerdem kann es bei der chemischen und auch bei der biologischen Dehydrierung leicht geschehen, daß die Dehydrierung nicht auf der Stufe der ^«-Verbindung stehenbleibt, so daß man jedesmal Anteile an der entsprechenden 4>·⁴-Verbindung erhält. Aus diesen Gründen hat sich zur Einführung einer ^«-Doppelbindung neben der direkten Dehydrierung insbesondere die Halogenierung des 5«-H-3-Ketons in 2-Stellung und anschließende Halogenwasserstoffabspaltung bewahrt. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird das im Α-Ring gesättigte Ausgangssteroid in Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von Brom in Eisessig bromiert Die aus der Reaktionslösung mit Eiswasser gefällte und in üblicher Weise isolierte 2-Bromverbindung wird zur Bromwasserstoffabspaltung in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, mit einem Alkalihalogenid. wie Lithiumchlorid oder -bromid, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalioder Erdalkalicarbonats, wie Lithium- oder Calciumcarbonat, bei erhöhter Temperatur umgesetzt. Die Reaktionszeit richtet sicii nach der Temperatur, bei der

die Bf omwasserstoffabspaltung vorgenommen wird Sie beträgt ζ, B. bei einer Reaktionstemperatur von 115° C etwa 5 Stunden. Zweckmäßigerweise wird die Bromwasserstoffabspahung unter Ausschluß von Luftsauer- $toff, vorzugsweise in Gegenwart eines Schutzgases, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt Die Bromierung kann außer mit Brom auch mit bromhaltigen Verbindungen, wie N-Bromsuccinimid, vorgenommen werden. Darüber hinaus ist eine Halogenierung auch mit Chlor möglich.

Die erfindungsgemäß herstellbaren 15jJ,16jS-Methylen-5«-androst-l-ene sind starke Anabolika mit besonders günstiger Differenzierung der anabolen und androgenen Wirkung. Sie lassen sich subcutan, aber auch per os anwenden.

In der folgenden Tabelle sind die Werte für die anabole und androgene Wirkung der neuen Verbindungen am Beispiel des l7ß-Acetoxy-l5ß,i6ß-methylen-5a-androst-l-en-3-ons dem als Standardsubstanz gebräuchlichen Testosteronpropionat und dem unsubstituierten njS-Acetoxy-Sa-androst-l-en-S-on vergleichend gegenübergestellt. Die Werte wurden im üblichen Levator-ani-Samenblasentest an kastrierten Rattenbökken bestimmt, nachdem den Versuchstieren im Verlauf von 14 Tagen die angegebene Dosis zwölf mal subcutan appliziert worden war.

Substanz	Dosis	Levator ani	Samen- Ll-
	mg/Tier/	mg/100 g	Diase mg/100 g
	Tag	Ratte	Ratte
Testosteron
propionat	0,1	30	146
17j3-Acetoxy-5<x-an-
drost-l-en-3-cn	0,1	43	115
17|9-Acetoxy-15j3,
16/?-methylen-5<x-
androst-l-en-3-on	0,1	49	85

Aus der Tabelle geht hervor, daß die neue 15jJ,16/3-Methylen-Verbindung gegenüber den Vergleichssubstanzen nicht nur den Vorteil einer wesentlich verstärkten anabolen Wirksamkeit, sondern auch den einer stark herabgesetzten androgenen Wirkung besitzt.

Die neuen Verfahrensprodukte sollen in Verbindung mit den in der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Trägerstoffen zur Herstellung anabol wirksamer, subcutan bzw. oral anwendbarer Arzneimittel dienen. Die Ester unter den erfindungsgemäßen Steroiden, in denen sich der Esterrest von einer höheren Fettsäure ableitet, sind auf Grund ihrer protrahierten Wirkung insbesondere geeignet zur Herstellung entsprechender Depotpräparate.

Die neuen Wirkstoffe sind bei allen Indikationen anwendbar, bei denen eine Förderung des Eiweißanbaus durch Anabolika erforderlich ist. Beispielsweise seien folgende Indikationen genannt: Rekonvaleszenz, reduzierter Allgemeinzustand, konsumierende Erkrankungen, kachektische Zustände, Appetitmangel, Untergewicht, Erschöpfung, Strahlentherapie, Anämie, Langzeitbehandlung mit Kortikoiden, Osteoporose, chronische Nierenerkrankungen usw.

Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 15j3,160-Methy!en-5<%-androstanolone können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

175 ml Dimethylsulfoxid, 1,44 g Natriumhydrid und 13,25 g Trimethyloxosulfoniumjodid werden bei Raumtemperatur bis zum Ende der Gasentwicklung (etwa 40 Minuten) gerührt Dann werden 16,5 g 3,3-Äthylendioxy-5«-androst-15-en-17-on (F. 148,5 bis 149,5°C; hergestellt aus n.U-Äthylendioxy-SÄ-androst-lS-en-30-ol [Chem. Listy, 51,1885,1957 und J. Am. Chem. Soc

ίο 82, 3209, 1960] durch Oxydation der 3-OH-Gruppe, Ketalisierung der entstandenen 3-Ketogruppe und partielle Ketalspaltung mit p-Toluolsulfonsäure in wäßrigem Aceton) eingetragen. Man rührt 90 Minuten bei Raumtemperatur, führt eine Eiswasserfällung durch

• 5 und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie. Man erhält 10,7 g 33-Äthylendioxy-15j3,16jJ-methylen-5a-androstan-17-on vom Schmelzpunkt 157,5 bis 159°C (aus DiisopropyJäther).

Zu einer Lösung von 10 g 3,3-Äthylendioxy-15j9,160-

methylen-5a-androstan-17-on in 300 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird überschüssiges Reduktionsmittel mit Essigester zersetzt, die Reaktionslösung mit Ammoniumchlorid-Lösung und verdünnter

Schwefelsäure versetzt und die organische Phase abgetrennt Man schüttelt noch dreimal mit Äther aus, trocknet dann mit Natriumsulfat und erhält nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 10,5 g rohes 3,3-Äthylendioxy-15jJ,l ejJ-methylen-Sa-androstan-17jJ-ol, das

nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 193,5 bis 195° C schmilzt

10 g rohes 3,3-Äthylendioxy-150,16j3-methylen-5«- androstan-170-o! werden in 150 ml Methanol und 25 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 12 g Oxalsäure 1

Stunde zum Sieden erhitzt Nach Eiswasserfällung isoliert man in üblicher Weise 9,5 g rohes 170-Hydroxy-150,16j9-methylen-5a-androstan-3-on, das nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 173 bis 175,5° C schmilzt

9,5 g n/S-Hydroxy-lSftie/S-methylen-Sa-androstan-3-on (Rohprodukt) werden in 20 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Eiswasserfällung isoliert man in üblicher Weise 10 g Rohprodukt, das aus Diisopropyl-

äther umkristallisiert wird. Es werden 7,95 g 17j3-Acetoxy-15j3,16j?-methylen-5«-androstan-3-on vom

Schmelzpunkt 181,5 bis 183° C erhalten.

B e i s ρ i e 1 1

a) Zu einer gerührten Lösung von 5,75 g 17β- Acetoxy-150,16/}-methylen-5«-androstan-3-on in 50 ml Tetrahydrofuran tropft man im Verlaufe von 30 Minuten eine Lösung von 0,855 ml Brom in 7 ml Eisessig und rührt 10 Minuten nach. Das nach Eiswasserfällung isolierte Rohprodukt (6,8 g) kristallisiert man aus Diisopropyläther um und erhält 5,75 g 2«-Brom-17j3-acetoxy-15/3,16j3-methylen-5«-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 200 bis 202⁰C(Z.).

b) 5,75 g 2<%-Brom-17/3-acetoxy-15jS,16j3-methylen-5aandrostan-3-on werden in 216 m! Dimethylformamid gelöst. Dann werden 22,8 g Calciumcarbonat und 12,1 g Lithiumbromid eingetragen, und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 115°C gerührt Man läßt abkühlen, saugt die anorganischen Salze ab, engt das Filtrat ein und führt dann eine Eiswasserfällung durch. Das Rohprodukt (5,3 g) wird an 200 g Kieselgel chromato-

graphiert (Gradientenchromatographie, Hexan/Hexan/l 5% Aceton). Man erhält 3,22 g 170-Acetoxy-15j3,160-methylen-5a-androst-l-en-3-on vom Schmelzpunkt 162 bis 164° C (aus Düsopropyläther).

UV: 6230 = 10 700.

Beispiel 2

a) Zu einer Lösung von 6,1 g 17/?-Hydroxy-15/J,160-methylen-5(X-androstan-3-on in 50 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren im Verlaufe von 30 Minuten bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,02 ml Brom in 8 ml Eisessig und rührt 10 Minuten nach. Das nach Eiswasserfällung isolierte Rohprodukt (7,5 g) wird aus Düsopropyläther umkristallisiert Man erhält 2<x-Brom-17/J-hydroxy-15/M6j?-methylen-5«-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 170 bis 172° Q

b) 7,5 g 2<x-Brom-17/3-hydroxy-150,160-methylen-5aandrostan-3-on (Rohprodukt) werdeu in 270 ml Dimethylformamid gelöst Dann werden 28,2 g Calciumcarbonat und 15 g Lithiumbromid eingetragen, und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 115° C gerührt Man läßt abkühlen, saugt die anorganischen Salze ab, engt das Filtrat ein und führt eine Eiswasserfällung durch. Das Rohprodukt (5,5 g) wird an 300 g Kieselgel Chromatographien. Die einheitlichen Fraktionen werden aus Düsopropyläther umkristallisiert Man erhält 3,5 g njJ-Hydroxy-lSftieß-methylen-Sdrostlen 3-on vom Schmelzpunkt 145,5 bis 149° C.

Beispiel 3

2,56 g njS-Acetoxy-lS&loji-methylen-Sa-androst-len-3-on werden in 250 ml dest Methanol gelöst. Nach Zugabe von 25 ml V/asser ui.d 2,3 g Kaliumcarbonat wird 1 Stunde unter Stickstoff zum Sieden erhitzt Dann wird im Vakuum etwa auf '/3 des Volumens eingeengt in Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert, ausgewaschen und getrocknet Man erhält 2,4 g 170-Hydroxy-15j9,160-methylen-5a-androst-l-en-3-on vom Schmelzpunkt 145,5 bis 149° C.

Beispiel 4

600 mg UjS-Hydroxy-lSftloiS-methylen-Sa-androstl-en-3-on werden in 2,4 ml Pyridin und 1,2 ml Propionsäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird das Reaktionsgem-sch in Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert, ausgewaschen und getrocknet Man erhält nach Umkristalüsation aus Düsopropyläther 300 mg 170-Propionylcxy-150,16j3-methylen-5a-androst-l-en-3-on vom Schmelzpunkt 106 bis 108⁰C.

Beispiel 5

ίο 500 mg lJßHydroxylS/Mjy

l-en-3-on werden in 2 ml abs. Benzol und 0,5 ml abs. Pyridin gelöst und unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 03 ml Phenylpropionsäurechlorid in 1 ml abs. Benzol versetzt. Dann wird das Eisbad entfernt

und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abfiltriert, ausgewaschen und getrocknet Man erhält nach Umkristallisation aus Düsopropyläther 410 mg 17jS-Phenylpropionyloxy-150,1 öjS-methylen-Soc-androst-

1 -en-3-on vom Schmelzpunkt 93 bis 96° C.

Beispiel 6

500 mg 17iJ-Hydroxy-15jS,16ß-methylen-5«-androst-1-en-3-on werden in 2 ml abs. Pyridin mit 1 ml Önanthsäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und analog Beispiel 5 aufgearbeitet. Man erhält WHeptanoyloxy-lSjS.ie/J-methylen-Sa-androst-l-en-

3-on vom Schmelzpunkt 80 bis 82° C (aus Diisopropyläther).

Beispiel 7

Die Lösungen von 1 g 17j9-Hydroxy-15j3,16£-methylen-5«-androst-l -en-3-on in 70 ml Benzol und von 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Benzol werden auf jeweils das halbe Volumen eingedampft, auf Raumtemperatur abgekühlt, vereinigt und mit 1 ml Dihydropyran

versetzt. Diese Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit eiskalter Natriumbicarbonatiösung geschüttelt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 17/?-Tetra-

hydropyranyloxy-15j3,16|9-methylen-5«-androsM-en-3-on.

UV: £230 = 10 500.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 15j3,16jS-Methylen-5<x-an<irost-l-ene der aligemeinen Formel

R ein Wasserstoifatom, eine niedere Alkyl- oder ,vranylgruppe oder den Acylrest einer der dchemie üblichen Carbonsäuren mit 1 bis 16 Ko^U4nÄtomen bedeutet, und ein Verfahren zu α ™ Herstellung dadurch gekennze.cnnei, aau man in

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