DE1643035A1

DE1643035A1 - Process for the production of new 15ss, 16ss-methylene-5alpha-androst-1-ene

Info

Publication number: DE1643035A1
Application number: DE19671643035
Authority: DE
Inventors: Friedmund Dr Neumann; Otfried Dr Schmidt; Rudolf Dr Weichert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1967-08-11
Filing date: 1967-08-11
Publication date: 1971-04-15
Also published as: DE1643035B2

Description

' Verfahren zur Herstellung neuer 15B,16B-Methylen-5a-androst-l-ene Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 15-ß,16B-Methylen-5a-androst--l-ene der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder einen ge- sättigten sauerstoff-heterocyclischen Rest oder einen physiologisch verträglichen Säurerest bedeutet, dadurch gekenn- zeichnet, dafl man in entsprechende, im A-Ring gesättigte, Steroide in an sich bekannter Weise eine 1(2)-etändige Doppelbindung einführt und - je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R - die erhaltenen Primärprodukte gegebenenfalls anschließend in 17-Stellung veräthert, verestert oder vor- seift. _ Die Erfindung betrifft weiter-hin Verbindungen der.allgeaeinen* Pormel I. Als Alkylreste sind vorzugsweise niedere Reste, wie Methyl Lmd Äthyl geeignet, als gesättigter sauerstoffheterocyclischer - Rest kommt insbesondere der Tetrahydropyranylrest infrage. Process for the production of new 15B, 16B-methylene-5a-androst-l-enes The invention relates to a process for the production of new 15-ß, 16B-methylene-5a-androst-l-enes of the general formula wherein R is a hydrogen atom, an alkyl or an overall saturated oxygen-heterocyclic group or a physiologically acceptable acid residue, characterized marked by one DAFL into corresponding, saturated in the A ring, steroids in per se known manner, a 1 (2 ) introduces permanent double bond and - depending on the ultimately desired meaning of R - optionally then etherifies, esterifies or pre- soaps the primary products obtained in the 17-position. The invention also relates to compounds of the general formula I. Lower radicals such as methyl and ethyl are preferably suitable as alkyl radicals; the tetrahydropyranyl radical is particularly suitable as the saturated oxygen-heterocyclic radical.

Als physiologisch verträgliche Säurereste sollen alle in der Steroidchemie üblicherweise angewandten Säurereste verstandenwerden. Bevorzugt sind die Reste von Carbonsäuren mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen. Die-Säuren-können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, beispielsweise durch Hydroxy-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch die Reste cyeloaliphatischer, aromatischer, gemischt aromatisch-aliphatiseher und heterocyclischer Säuren, die ebenfalls substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren-zur Ausbildung des Restes R seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undeoylsäure, Palmitinsäure, Trimethylessigsäure, Mono-, Di- und Triohloressigsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkyl- -aminoeseigsäure, Piperidinoesoigaäure, Nieotinsäure, Cyclopentylpropiönsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. ä., ferner die gebräuchliohen anorganischen Säuren, wie Phosphor-und Schwefelsäure.As physiologically acceptable acid residues, all should be used in steroid chemistry commonly used acid residues can be understood. The radicals are preferred of carboxylic acids with up to 16 carbon atoms. The acids can also be unsaturated, branched, polybasic or in the customary manner, for example by means of hydroxyl or amino groups or halogen atoms. The residues of cyeloaliphatic, aromatic, mixed aromatic-aliphatic and heterocyclic acids, the can also be substituted. As preferred acids to form the remainder Examples of R are: acetic acid, propionic acid, caproic acid, enanthic acid, Undeoylic acid, palmitic acid, trimethyl acetic acid, mono-, di- and trio-chloroacetic acid, Phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, dialkylaminoesetic acid, piperidinoesoiga acid, Nieotinic acid, cyclopentylpropionic acid, lactic acid, succinic acid, benzoic acid and the like. Ä., Also the common inorganic acids, such as phosphoric and sulfuric acid.

Die erfindungsgemäße Einführung der Doppelbindung in 1,2-Stellurig des Steroidgorüstee erfolgt in an sich bekannter Weise. Zur Einführung der,Doppelbindung durch Dehydrierung wird beispielsweise das gesättigte 5a H-3-Keton in einem inerten Lösungsmittel gelöst und mit einem Dehydrierungsmittel, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon, erhitzt. Als Lösungsmittel kommen solche infrage, die gegen das eingesetzte Dehydrierungämittel inert sind, wie beispielsweise Dioxan, Benzol, Toluol, tert.-Butanol u. ä.The introduction of the double bond according to the invention in the 1,2-position of the steroid structure takes place in a manner known per se. To introduce the double bond by dehydrogenation, for example, the saturated 5a H-3-ketone is dissolved in an inert solvent and heated with a dehydrogenating agent such as 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone. Possible solvents are those which are inert to the dehydrogenating agent used, such as, for example, dioxane, benzene, toluene, tert-butanol and the like.

Die Methode der direkten Dehydrierung ist jedoch mit einigen Nachteilen verbunden. So bereitet insbesondere bei der Aufarbeitung größerer Ansätze die Abtrennung des reduzierten bzw, unverbrauchten Dehydrierungsmittels gewisse Schwierigkeiten. Außerdem kann es bei der chemischen und auch bei der biologischen Dehydrierung leicht geschehen, daß die Dehydrierung nicht auf der Stufe der LH-Verbindung stehenbleibt, so daß man jedesmal Anteile an der entsprechenden erhält. Aus diesen Gründen hat sich zur Einführung einer A1-Doppelbindung neben der direkten Dehydrierung insbesondere die Halogenierung des 5a-H-3 Ketons in 2-Stellung und anschließende Halogenwasserstoffabspalturig bewährt. -Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird das im A-Ring gesättigte Ausgangssteroid in Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von Brom in Eisessig bromiert. Die aus der Reaktionslösung mit Eiswasser gefällte und in üblicher Weise isolierte 2-Bromverbindung wird zur Bromwasseratoffabspaltung in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, mit einem Alkalihalogenid, wie.Dithiumchlorid oder -bromid, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkaliz:arbonats, wie Lithium- oder Calciumcarbonat, bei erhöhter Temperatur umgesetzt. Die Reaktionszeit richtet sich nach der Temperatur, bei der die Bromwasseratoffabapaltung vorgenommen wird. Sie beträgt zum Beispiel bei einer Reaktionstemperatur von 1150 C ca. 5 Stunden. Zweckmäßigerweise wird die Bromwasseratoffabapaltung unter Ausschluß von Luftsauerstoff, vorzugsweise in Gegenwart eines Schutzgases, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt. Die Bromierung kann außer mit Brom auch mit bromhaltigen Verbindungen, wie N-Bromsuccinimid, vorgenommen werden. Darüber hinaus ist eine Halogenierung auch mit Chlor möglich.However, the direct dehydration method has several disadvantages. For example, when working up larger batches, separating off the reduced or unconsumed dehydrating agent presents certain difficulties. In addition, it can easily happen in chemical and biological dehydration that the dehydration does not stop at the level of the LH compound, so that proportions of the corresponding one are obtained each time. For these reasons, in addition to direct dehydrogenation, halogenation of the 5a-H-3 ketone in the 2-position and subsequent elimination of hydrogen halide has proven useful for introducing an A1 double bond. According to a preferred embodiment, the starting steroid saturated in the A-ring is dissolved in tetrahydrofuran and brominated with a solution of bromine in glacial acetic acid. The 2-bromine compound, which is precipitated from the reaction solution with ice water and isolated in the usual way, is used for splitting off Bromwasseratoff in an inert solvent, preferably in dimethylformamide, with an alkali halide, wie.Dithiumchlorid or bromide, preferably in the presence of an alkali or alkaline earth metal: carbonate, such as Lithium or calcium carbonate, converted at an elevated temperature. The reaction time depends on the temperature at which the Bromwasseratoffabapaltung is carried out. For example, at a reaction temperature of 1150 C it is approx. 5 hours. The elimination of bromine water is expediently carried out with the exclusion of atmospheric oxygen, preferably in the presence of a protective gas such as nitrogen or argon. In addition to bromine, the bromination can also be carried out using bromine-containing compounds such as N-bromosuccinimide. Halogenation with chlorine is also possible.

Die erfindungsgemäß herstellbaren 15ß,16ß-Methylen-5a-androst-1-ene sind starke Anabolika mit besonders günstiger Differenzierung der anabolen und androgenen Wirkung. Sie lassen sich aubeutan, aber auch per os anwenden.The 15β, 16β-methylene-5α-androst-1-enes which can be prepared according to the invention are strong anabolic steroids with a particularly favorable differentiation of the anabolic and androgenic effects. They can be used externally, but also per os.

In der folgenden Tabelle sind die Werte für die anabole und androgene Wirkung der neuen Verbindungen am Beispiel des 17ß-Aoetoay-15ß,16ß-methylen-5a-androst-l-en-3-ons dem als Standardeubatanz gebräuchlichen Testosteronpropionat und dem unsubstituierten 17ß-Aeetoxyy5a-androst-l-en-3-on vergleichend gegenübergestellt. Die Werte wurden im üblichen hevator-ani-Samenblasentest an kastrierten Rattenböcken bestimmt, nachdem den Versuchstieren im Verlauf von 14.Tagen die angegebene Dosis zwölfmal subeutan appliziert worden war. Substanz Dosis Levator ani Samenblase mg/Tier/Tag mg/l00g Ratte mg/l00g Ratte Testosteronpropionat 0,1 30 146 17ß-Acetoxy-5a-an- drost-l-en-3-on 091 43 115 17ß-Acetoxy-15ß,16ß- methylen-5a-androst- 0,1 49 85 1-en-3-on Aus der Tabelle geht hervor, daß die neue 15ß,16ß-Methylenverbindung gegenüber den Vergleichssubstanzen nicht nur den Vorteil einer wesentlich verstärkten anabolen Wirksamkeit, sondern auch den einer stark herabgesetzten androgenen Wirkung besitzt.The following table shows the values for the anabolic and androgenic effects of the new compounds using the example of 17ß-aoetoay-15ß, 16ß-methylen-5a-androst-l-en-3-one, testosterone propionate, which is used as standard neurosurgery, and the unsubstituted 17ß- Aeetoxyy5a-androst-l-en-3-one compared for comparison. The values were determined in the usual hevator ani seminal vesicle test on castrated male rats after the test animals had been administered the specified dose twelve times subeutanely over the course of 14 days. Substance dose levator ani seminal vesicle mg / animal / day mg / l00g rat mg / l00g rat Testosterone Propionate 0.1 30 146 17ß-acetoxy-5a-an- drost-l-en-3-on 091 43 115 17β-acetoxy-15β, 16β- methylene-5a-androst- 0.1 49 85 1-en-3-one The table shows that the new 15β, 16β-methylene compound has the advantage over the comparison substances not only of a significantly increased anabolic effectiveness, but also that of a greatly reduced androgenic effect.

Die neuen Verfahrensprodukte sollen in Verbindung mit den in der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Trägerstoffen zur Herstellung anabol wirksamer, suboutan bzvr. oral anwendbarer, Arzneimittel dienen. Die Ester unter den erfindungsgemäßen Steroiden, in denen sich der Esterrest von- einer höheren Fettsäure ableitet, sind aufgrund ihrer protrahierten Wirkung insbesondere-geeignet zur Herstellung entsprechender Depotpräparate.The new process products should be used in conjunction with those in the galenical Pharmaceutical known and common carriers for the production of anabolic effective, suboutan or vr. more oral, Medicinal serve. The esters among the steroids according to the invention in which the ester radical is from a higher Fatty acid derived are particularly-suitable due to their protracted effect for the production of corresponding depot preparations.

Die neuen Wirkstoffe sind bei allen Indikationen anwendbar, bei denen eine Förderung des Eiweißanbaus durch Anabolika erforderlich ist. Beispielsweise seien folgende Indikationen genannt: Rekonvaleszenz, reduzierter Allgemeinzustand, konsumierende Erkrankungen, kachektisehe Zustände, Appetitmangel, Untergewicht, Erschöpfung, Strahlentherapie, Anämie, Langzeitbehandlung mit Kortikoiden, Osteoporose, chronische Nierenerkrankungen usw.The new active ingredients can be used for all indications for which a promotion of the protein cultivation by anabolic steroids is necessary. For example the following indications are mentioned: convalescence, reduced general condition, consuming diseases, cachectic conditions, lack of appetite, underweight, Exhaustion, radiation therapy, anemia, long-term treatment with corticosteroids, osteoporosis, chronic kidney disease, etc.

Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 158,168 Methylen-5a-androstanolone können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt, hergestellt werden: 175 ml Dimethyleulfoxid, 1,44 g Natriumhydrid und 13,25 g Trimethyloxosulfoniumjodid werden bei Raumtemperatur bis zum Ende der Gasentwicklung (es, 4o Minuten) gerührt. Dann werden 16,5 g 3,3 Äthylendioxy-5a-androst-15-en-17-on (F. 148,5-149,5o C; hergestellt aus 17,17 Äthylendioxy-5a- androat-15-en-38-ol Z-Chem. Listy, 51, 1885 (1957) und J. Am. Chem. Soc. 82, 3209 (1960) durch Oxydation der 3-OH-Gruppe, Ketalisierang der entstandenen 3-Ketogruppe und partielle Ketalspaltung mit p-Toluolsulfonsäure in wäß- rigem Aceton) eingetragen. Man rührt 90 Minuten bei Raumtem- peratur, führt eine Eiswasserfäll-ang durch und reinigt das Rohprodukt durch Ohromatographie. Man erhält 10,7g 3,3- Äthylendioxy-15ß,16ß-methylen-5a-androstan-17-on vom Schmelz- punkt 157,5-159o C (Aus Diisopropyläther). Zu einer Lösung von 10 g 3,3-Äthylendioxy-15ß,16ß-methylen- 5ac-androstan-17-on in 300 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,5 g Zithiumaluminiumhydrid und rührt 1 stunde bei Raumtemperatur. Dann wird überschüssiges Reduktionsmittel mit Essigester zer- setzt, die geaktionslösung mit Ammoniumchlorid-lösung und verdünnter Schwefelsäure versetzt und die organische Phase abgetrennt. Man schüttelt noch dreimal mit Äther aus, trocknet dann mit Natriumsulfat und erhält nach dem Abdampfen des Lö- sungsmittels 10,5 g rohes 3,3-Äthylendiogy-15ß,16ß-methylen- 5ac-androstan-17B-ol, das nach Umkristallisieren aus Diisopro- pyläther bei 193,5-195o C schmilzt. 10 g'rohes 3,3 Äthylendioay-15ß,16ß-methylen-5a-androstan- 17B-ol werden in 150 ml Methanol und 25 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 12 g Oxalsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Eiewaeserfällung isoliert man in üblicher Weise 9,5 g rohes 17B-Hydroay- 15ß,16B-methylen-5a-androetan-3-on, das nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 173-175,5° C schmilzt.The 158,168 methylene-5a-androstanolones used as starting materials for the process according to the invention can be prepared by methods known per se, for example as follows: 175 ml of dimethyl sulfoxide, 1.44 g of sodium hydride and 13.25 g of trimethyloxosulfonium iodide are at room temperature until the end of the Gas evolution (es, 40 minutes) stirred. Then 16.5 g of 3,3 ethylenedioxy-5a-androst-15-en-17-one (F. 148.5-149.5o C; made from 17.17 ethylenedioxy-5a- androat-15-en-38-ol Z-Chem. Listy, 51, 1885 (1957) and J. Am. Chem. Soc. 82, 3209 (1960) by oxidation of the 3-OH group, ketalization of the 3-keto group formed and partial ketal cleavage with p-toluenesulfonic acid in aqueous rigem acetone) entered. The mixture is stirred for 90 minutes at room temperature temperature, performs an ice water fall and cleans it Crude product by ear chromatography. 10.7g of 3.3- Ethylenedioxy-15ß, 16ß-methylen-5a-androstan-17-one from the enamel point 157.5-159o C (from diisopropyl ether). To a solution of 10 g of 3,3-ethylenedioxy-15ß, 16ß-methylene 5ac-androstan-17-one in 300 ml of tetrahydrofuran is added to 1.5 g Zithium aluminum hydride and stir for 1 hour at room temperature. Then excess reducing agent is broken down with ethyl acetate sets the reaction solution with ammonium chloride solution and dilute sulfuric acid is added and the organic phase severed. Shake out three more times with ether and dry then with sodium sulphate and after evaporation of the solvent solvent 10.5 g of crude 3,3-ethylenediogy-15ß, 16ß-methylene 5ac-androstan-17B-ol, which after recrystallization from diisopro- pylether melts at 193.5-195o C. 10 g'rude 3,3 Äthylendioay-15ß, 16ß-methylen-5a-androstan- 17B-ol are dissolved in 150 ml of methanol and 25 ml of water and heated to boiling for 1 hour after addition of 12 g of oxalic acid. After precipitation of egg water, 9.5 g are isolated in the customary manner crude 17B-Hydroay-15ß, 16B-methylen-5a-androetan-3-one, the after recrystallization from diisopropyl ether at 173-175.5 ° C melts.

9,5 g 17ß-Hydroxy-15ß,16ß-methylen-5a-androstan-3-on (Rohprodukt) werden in 2o ml Pyridin und 10 ml Aeetanhydrid ge-UIdt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Eiswasserfällung isoliert man in üblicher Weise 10 g Rohprodukt, das aus Diisopropyläther umkristallisiert wird, Es werden 7,95 g 17ß-Acetoxy-15ß,16ß-methylen-5a-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 181,5-183o C erhalten, B e i s p i e 1 1: a) Zu einer gerührten Lösung von-5,75 g 17ß-Aoetoxy-15ß,16ßmethylen-5a-androstan-3-on in 50 ml Tetrahydrofuran tropft man im Verlaufe von 30 Minuten eine Lösung von 0,855 ml Brom in 7 ml Eisessig und rührt 10 Minuten nach, Das nach Eiswasserfällung isolierte Rohprodukt (6,8 g) kristallisiert man aus Diisopropyläther um und erhält 5,75 g 2a-Brom-17ß-aoetoxy-.15ß,16ß-methylen-5a-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 200-2020 C (Z.).9.5 g of 17β-hydroxy-15β, 16β-methylen-5a-androstan-3-one (crude product) are ge-UIdt in 20 ml of pyridine and 10 ml of anhydride and left to stand overnight at room temperature. After precipitation with ice water, 10 g of crude product are isolated in the usual way, which is recrystallized from diisopropyl ether. B eis p ie 11: a) A solution of 0.855 ml is added dropwise over 30 minutes to a stirred solution of -5.75 g of 17β-aoetoxy-15β, 16β-methylene-5α-androstan-3-one in 50 ml of tetrahydrofuran Bromine in 7 ml of glacial acetic acid and stirred for 10 minutes. The crude product isolated after ice-water precipitation (6.8 g) is recrystallized from diisopropyl ether and 5.75 g of 2a-bromo-17ß-aoetoxy-.15ß, 16ß-methylene-5a- androstan-3-one of melting point 200-2020 C (Z.).

b) 5,75 g 2a-Brom-17ß-aoetoxy-15ß,16ß-methylen-5a-androstan-3-on werden in 216 ml Dimethylformamid gelöst. Dann werden 22,8 g Calciumcarbonat und 12,1 g Lithiumbromid ein- getragen, und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 115o0 gerührt, Man läßt abkühlen, saugt die anorganischen Salze ab, engt das Filtrat ein und führt dann eine Eiswasserfällung durch, Das Rohprodukt (5,3 g) wird an 200 g Kieselgel chro- matographiert (Gradientenehromatographie, Hexan/Hexan/15% Aceton), Man erhält 3,22 g 17ß-Acetoxy-15ß,16ß-methylen-5a- androst-l-en-3-on vom Schmelzpunkt 162-164o 0 (aus Diiso- propyläther), UV: E23° 10 7000 B e i s p i e 1 2: a) Zu einer Lösung von 6,1 g 17ß-Hydroxy-15ß,16ß-methylen- 5a-androstan-3-on in 50 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren im Verlaufe von 3o Minuten bei Raumtempera- tur eine Lösung von 1,o2 ml Brom in 8 ml Eisessig und rührt 10 Minuten nach. Das nach Eiswasserfällung isolier- te Rohprodukt (7,5 g) wird aus Diisopropyläther umkri- stallisiert, Man erhält 2ar-Brom-17ß-hydroxy-15fl,16®-me- thylen-5ac-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 17o-172° 0, b) 7,5 g 2ac-Brom-17ß-hydroxy-15ß,16ß-methylen-5a-androantan- 3-on (Rohprodukt) werden in 270 ml Dimethylformamid ge- löst. Dann werden 28,2 g Calciumcarbonat und 15 g li- thiumbromid eingetragen, und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 1150 0 gerührt, Man läßt abkühlen, saugt die anorganischen Salze ab, engt das Filtrat ein und führt eine Eiswasserfällung durch. Das Rohprodukt (5,5 g) wird an 300 g Kieselgel chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen werden aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 3,5 g 17ß-Hydroxy-15ß,16ß-methylen-5a-androst-l-en-3-on vom Schmelzpunkt 145,5-149o C.b) 5.75 g of 2a-bromo-17ß-aoetoxy-15ß, 16ß-methylen-5a-androstan-3-one are dissolved in 216 ml of dimethylformamide. Then 22.8 g calcium carbonate and 12.1 g lithium bromide are carried, and the reaction mixture is 5 hours at 115o0 stirred, it is allowed to cool, the inorganic salts are suctioned off, the filtrate is concentrated and then precipitated with ice water through, The crude product (5.3 g) is chromatographed on 200 g of silica gel matographed (gradient chromatography, hexane / hexane / 15% Acetone), 3.22 g of 17β-acetoxy-15β, 16β-methylene-5a- androst-l-en-3-one with a melting point of 162-164o 0 (from diiso- propyl ether), UV: E23 ° 1 0 700 0 Example 1 2: a) To a solution of 6.1 g of 17ß-hydroxy-15ß, 16ß-methylene 5a-androstan-3-one in 50 ml of tetrahydrofuran is added dropwise with stirring for 30 minutes at room temperature tur a solution of 1.02 ml of bromine in 8 ml of glacial acetic acid and stirs for 10 minutes. The isolate after ice water precipitation te crude product (7.5 g) is recrystallized from diisopropyl ether installed, 2ar-bromo-17ß-hydroxy-15fl, 16®-me- ethylene-5ac-androstan-3-one with a melting point of 17o-172 ° 0, b) 7.5 g of 2ac-bromo-17ß-hydroxy-15ß, 16ß-methylene-5a-androantan- 3-one (crude product) are in 270 ml of dimethylformamide ge solves. Then 28.2 g calcium carbonate and 15 g li thium bromide entered, and the reaction mixture is Stirred at 1150 ° for 5 hours, allowed to cool and sucked the inorganic salts are removed, the filtrate is concentrated and ice water is precipitated. The crude product (5.5 g) is chromatographed on 300 g of silica gel. The uniform fractions are recrystallized from diisopropyl ether. 3.5 g of 17β-hydroxy-15β, 16β-methylen-5a-androst-1-en-3-one with a melting point of 145.5-149 ° C. are obtained.

B e i s p i e 1 3: 2,56 g 17ß-Aoetoxy-15ß,16ß-methylen-5a-androst-l-en-3-on werden in 25o ml dest. Methanol gelöst. Nach Zugabe von 25 ml Wasser und 2,3 g Kaliumcarbonat wird 1 Stunde unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum etwa auf 1/3 des Volumens eingeengt, in Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert, ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 2,4 g 17ß-Hydroxy-15ß,16ß-methylen-5a-androst-l-en-3-on vom Sohmelzpunkt 145,5-149o 0.Example 1 3: 2.56 g of 17β-aoetoxy-15β, 16β-methylen-5a-androst-1-en-3-one are in 25o ml of dist. Dissolved methanol. After adding 25 ml of water and 2.3 g of potassium carbonate is heated to boiling under nitrogen for 1 hour. Then in the vacuum about on 1/3 of the volume concentrated, poured into ice water, the precipitate filtered off, washed out and dried. 2.4 g of 17β-hydroxy-15β, 16β-methylen-5a-androst-1-en-3-one are obtained from Sohmelzpunkt 145.5-149o 0.

B e i s p i e 1 4: 600 mg 17ß-Hydroxy-15ß,16ß-methylen-5a-androst-l-en-3-on werden in 2,4 ml Pyridin und 1,2 ml Propionsäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird das Reaktionegemisch in Eiswasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert, ausgewaschen und getrocknet. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropyläther 300 mg 17ß PropionYl- oxy-15ß,16ß-methylen-5ae.androst-l-en-3-on vom Schmelzpunkt 106-108o 0. B e i s p i e 1 5: 500 mg 17B Hydroxy-15ß,16ß-methylen-5a-androst-l-en-3-on werden in 2 ml abs. Benzol und 0,5 ml abs. Pyridin gelöst und unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit o,3 ml Phenylpropionsäurechlorid in 1 ml abs. Benzol versetzt. Dann wird das Eisbad entfernt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abfil- triert, ausgewaschen und getrocknet. Man erhält nach Umkri- stallisation aus Diisopropyläther 410 mg 17Bfhenylpropionyl- oxy-15ß,16ß-methylen-5ac-androst-l-en-3-on vom Schmelzpunkt 93-96o 0. B e i s p i e 1 6: 500 mg 17B Hydroxy-15ß,16ß-methylen-5a-androst-l-en-3-on werden in 2 ml abs. Pyridin mit 1 ml Önanthsäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und analog Beispiel 5 aufgearbeitet. Man erhält 17ß-Heptanoyloxy-15ß,16ß-methylen- 5a-androst-l-en-3-on vom Schmelzpunkt 80.-82o 0 (aus Diiso- propyläther). B e i e p i e 1 7s Die Lösungen von 1 g 17ß-Hydroxy-15ß,16ß-methylen-5cx-androst- 1-en-3-on. in 70 ml Benzol und von 10 mg p-Toluolsulfonsäure 3.n 20 m? Benzol werden auf jeweils das halbe Volumen einge- dampft, auf Raumtemperatur abgekühlt, vereinigt und mit 1 ml Dihydropyran versetzt. Diese Mischung wird 1 Stunde bei Raum- @@emperatur gerührt, anschließend mit eiskalter Natriumbiear- bonatlösung geschüttelt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungs- mittels erhält man 17ß-Tetrahydropyranyloxy-15ß,16ß-methylen.. 5a-androst-l-en-3-on. UV: 6 23o 'w 10 500. Example 1 4: 600 mg of 17β-hydroxy-15β, 16β-methylen-5a-androst-1-en-3-one are left to stand in 2.4 ml of pyridine and 1.2 ml of propionic anhydride for 24 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured into ice water, the precipitate is filtered off, washed out and dried. After recrystallization from diisopropyl ether, 300 mg of 17β PropionYl- oxy-15β, 16β-methylen-5ae.androst-l-en-3-one of melting point 106-108o 0. Example 1 5: 500 mg of 17B hydroxy-15β, 16β-methylen-5a-androst-1-en-3-one are in 2 ml of abs. Benzene and 0.5 ml abs. Pyridine dissolved and with ice-cooling and stirring dropwise with 0.3 ml Phenylpropionic acid chloride in 1 ml of abs. Benzene added. then the ice bath is removed and 24 hours at room temperature touched. After ice water has precipitated, the precipitate is trimmed, washed out and dried. One obtains according to installation from diisopropyl ether 410 mg 17B-phenylpropionyl- oxy-15β, 16β-methylen-5ac-androst-l-en-3-one of melting point 93-96o 0. B eispi e 1 6: 500 mg of 17B hydroxy-15β, 16β-methylen-5a-androst-1-en-3-one are in 2 ml of abs. Pyridine with 1 ml enanthic anhydride Stirred for 24 hours at room temperature and analogous to Example 5 worked up. This gives 17-heptanoyloxy-15SS, 16fl-methylene 5a-androst-l-en-3-one with a melting point of 80-820 0 (from diiso- propyl ether). B e e 1 IEPI 7s The solutions of 1 g of 17ß-hydroxy-15ß, 16ß-methylene-5cx-androst- 1-en-3-one. in 70 ml of benzene and 10 mg of p-toluenesulfonic acid 3.n 20 m? Benzene are added to half the volume in each case. evaporated, cooled to room temperature, combined and with 1 ml Dihydropyran added. This mixture is 1 hour at room @@ temperature stirred, then with ice-cold sodium bonate solution shaken and washed neutral with water. After drying with sodium sulfate and evaporation of the solution by means of 17ß-tetrahydropyranyloxy-15ß, 16ß-methylene .. 5a-androst-l-en-3-one. UV: 6 23o 'w 10 500.

Claims

P ate @ ntansprü ohe 1. Process for the preparation of new 15ß, 16ß-methylene-5acandrost-l-enes of the general formula wherein R is a hydrogen atom, an alkyl or a saturated oxygen-heteroeyelisohen radical, or a physiologically acceptable acid residue, characterized in that saturated in corresponding, in the A ring Ge, a l -ständige steroids in a known manner (2) Introduces double bond and - depending on the ultimately desired meaning of R - the resulting primary products are optionally subsequently etherified, esterified or saponified in the 17-position. 2. Process according to Claim 1, characterized in that the double bond is introduced by bromination and subsequent dehydrobromination. 3. 15B, 16B-methylene-5a-androst-l-enes of the general formula wherein R is a hydrogen atom, an alkyl or a saturated oxygen-heteroeyelic radical or a means physiologically acceptable acid residue . 40 17β-Aoetoay-15B, 168-methylene-5a-androst-1 = en-3-one. 5, 17B-Hydroxy-15B, 16B-methylene-5a-androst-1-en-3-one. 6. 17B-propionyloxy-15B, 16B-methylen-5a-androst-1-en-3-one. 7. 17ß-Phenylpropionyloxy-15B, 16B-methylene-5a-androst-1-en- 3-on, B. 17B-heptanoylory-15B, 16B-methylen-5a-androst-1-en-3-one. 9. 17B-tetrahydropyranyloxy-15B, 16B-methylene-5a-androst- 1-en-3-one, 10, pharmaceuticals based on active ingredients according to claim 3 to 9.

11. A method for achieving an anabolic effect, characterized in that at least one of the compounds according to claim 3 is administered to patients. 12. A method for achieving an anabolic effect, characterized in that at least one of the compounds according to claims 4 to 9 is administered to patients. 13. Use of active ingredients according to claim 3 for achieving an anabolic effect. 14. Use of active ingredients according to claim 4 to 9 to achieve an anabolic effect.