DE2715863A1

DE2715863A1 - Verfahren zur herstellung von steroidcarbonsaeuren und ihren estern

Info

Publication number: DE2715863A1
Application number: DE19772715863
Authority: DE
Inventors: Julius Dr Schmidlin
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1976-04-15
Filing date: 1977-04-09
Publication date: 1977-11-03
Also published as: GB1580402A; CH614960A5; IL51879A0; FR2348226B1; IL51879A; CA1091223A; JPS52128363A; FR2348226A1; NL7704105A; US4119625A

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHViEIZ)
Case 4-10443/+

Deutschland

Verfahren zur Herstellung von Steroidcarbonsäuren und Ihren Estern.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 17- bzw. 17a-Carbonsäuren der Androstan- und D-Homo-androstan-Reihe der folgenden Partialformel des Ringes D:

17 bzw. 17a

(D

worin R Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffrest oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe bedeutet und wobei

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die Carboxylgruppe α- oder β- ständig angeordnet sein kann, ihren Salzen und funktionellen Säure-Derivaten, insbesondere ihren Carbonsäureestern.

Die Verfahrensprodukte stellen somit 17ß- bzw. 17aß-
-Carbonsäuren oder 17a- bzw. 17aa-Carbonsäuren der Androstan- bzw. der D-Homoandrostan-Reihen bzw. ihre Salze und funktionellen Derivate, dar. Darunter fallen insbesondere sowohl die im Steroidkern gesättigten und unsubstituierten Verbindungen, also 5a- und Sß-Androstan-carbonsäuren, wie auch solche, die im Kern an beliebiger Stelle, ausser an der 17- bzw. 17a-Stellung, ungesättigt und/oder substituiert sind, und die genannten Derivate bzw. Salze. Unter den
genannten Verbindungs-Reihen sind auch solche Carbonsäuren bzw. ihre Derivate der angegebenen Partialformel mit erweiterten und/oder verengten A, B- und/oder C-Ringen, und 18- und/oder 19-Nor-Verbindungen subsumiert, wie z.B. Carbonsäuren von Gonan- oder Oestran-Verbindungen, oder von A-nor-, A-nor- -B-Homo- und 5,lO-Seco-Androstanverbindungen, sowie ihre
ungesättigten Derivate und/oder Salze und funktioneile
Derivate, und ihre Substitutionsprodukte.

Eine funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe R ist insbesondere eine veresterte oder acetalisierte Hydroxylgruppe,

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z.B. eine der unten angeführten. Als veresterte Hydroxylgruppe kann R insbesondere auch eine mit einer Halogenwasserstoff säure veresterte Hydroxylgruppe, d.h. ein Halogenatom, sein, und als acetalisierte Hydroxylgruppe kann R zusammen mit einer anderen Hydroxylgruppe, z.B. in 16a-Stellung des Steroidanteils, und einem Keton oder Aldehyd eine Acetalgruppe bilden. Als Kohlenwasserstoffrest ist R insbesondere ein Alkyl oder ein durch Halogenatome substituiertes Alkyl zu verstehen. Unter den Verbindungen, die gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, sind besonders die 17ß-Carbonsäuren der Androstanreihe bzw. ihre Derivate von Bedeutung, die eine freie, veresterte oder acetalisierte 17ot-Hydroxygruppe und eine Δ -3-

Λ 1 A
Oxo- oder Ζλ ' -3-Oxo-Gruppe und eine Sauerstofffunktion in 11-Stellung, insbesondere eine llß-Hydroxygruppe oder eine 11-Oxogruppe, und/oder gegebenenfalls auch Halogenatome in 6a- und/oder 9a-Stellung und/oder gegebenenfalls in 2-Stellung, und/oder eine Methyl- oder Methylengruppe in 16-Stellung aufweisen, insbesondere jene mit veresterter 17a-Hydroxylgruppe. Die Ester solcher Carbonsäuren mit unsubstituierten oder substituierten Alkoholen besitzen sehr hohe antiinflammatorische Wirkung. Verbindungen dieses Typs sind z.B. in den US Patent-

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Schriften Nr. 3,636,010, 3,828,080 und 3,856,828 beschrieben.

Unter funktioneilen Derivaten der erfindungsgemäss herzustellenden 17- bzw. 17a-Carbonsäuren sind insbesondere Ester zu verstehen. Unter den Salzen sind insbesondere die Alkalimetallsalze, oder die Salze zweiwertiger Jonen, z.B. des Kupfers und des Zinks, zu erwähnen. Als 17- bzw. 17a-Carbonsäureester sind z.B. diejenigen besonders hervorzuheben, welche sich von niederaliphatischen Alkoholen, wie Methylalkohol, Aethylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen, von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, insbesondere von Tetrahydropyranol oder Tetrahydrofuranol, abstammen. Sie können aber auch von zweiwertigen Alkoholen, wie Aethylenglykol oder Propylenglykol, oder von Halogenhydrinen abgeleitet sein, z.B. vom Aethylenchlorhydrin, oder von mehrwertigen Alkoholen, wie Glyzerin. Es werden insbesondere pharmazeutisch verwendbare Ester, z.B. solche mit guter antiinflammatorischer Wirkung, z.B. diejenigen der oben genannten US-Patente, hergestellt.

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Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von 17a-Hydroxy- -steroid-17ß-carbonsä'uren und ihren Derivaten mit funktionell abgewandelter 17a-Hydroxygruppe, also insbesondere auch von den genannten pharmakologisch aktiven Verbindungen, besteht im oxydativen Abbau der 17-Seitenkette von entsprechenden 20,21-Ketolen der Pregnan-Reihe.

Dieser oxydative Abbau wurde bis anhin entweder mit Perjodsäure oder mit Natriumwismuthat durchgeführt. Beide Methoden weisen jedoch verschiedene Mangel auf. So gelingt beispielsweise der genannte Abbau mit Perjod- säure bei Anwesenheit einer funktionell abgewandelten 17a-Hydroxygruppe nicht. Andererseits werden die 20,21- Ketole mit freier 17a-Hydroxylgruppe von Natriumwismuthat bis zu den entsprechenden 17-Oxo-Verbindungen abgebaut. Bei Anwesenheit einer geschützten 17a-Hydroxylgruppe werden mit dem letztgenannten Reagenz zwar die gewünschten 17- -Carbonsäuren erhalten, die Ausbeuten sind jedoch unbe friedigend. Die Oxydation mit Natriumwismuthat hat den weiteren Nachteil, dass man in einer niederen aliphatischen Carbonsäure in Anwesenheit eines grossen Ueberschusses des schwer löslichen Oxydationsmittels arbeiten muss, was die Auf-

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arbeitung des heterogenen Reaktionsgemisches bzw. die Abtrennung der anorganischen Bestandteile erschwert.

Es wurde nun gefunden, dass sich diese Nachteile bei gleichzeitig wesentlich verbesserter Ausbeute an den gewünschten Steroid-carbonsäuren vermeiden lassen, wenn man anstelle der 20,21-Ketole die 20,21-Ketoaldehyde als Ausgangsstoffe und eine organische Persäure als Oxydationsmittel verwendet.

Diese neue Methode des Seitenkettenabbaus kann auch allgemein bei 20,21-Ketoaldehyden der Pregnan- und D-Homopregnan-Reihen sowie der entsprechenden 17oc-Pregnan bzw. 17aa-Homo- -Pregnan-Reihen.verwendet werden, wobei auch hier als zu diesen Reihen gehörend Verbindungen mit erweiterten und/oder verengten A, B- und/oder C-Ringen, 18- und/oder 19-Nor-Verbindungen, und ihre im Kern ungesättigten Derivate und ihre Substitutionsprodukte zu zählen sind.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der eingangs erwähnten Carbonsäuren der Androstan- und

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D-Homoadrostan-Reihe und/oder ihrer Salze und funktioneilen Derivate ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende 20,21-Ketoaldehyde der Pregnan- bzw. D-Homopregnan- oder der 17a-Pregnan- bzw. I7aa-D-Homopregnan-Reihe mit einer organischen Persäure in einem inerten Lösungsmittel oxydiert, und, wenn erwllnscht, eine funktionell abgewandelte 17- bzw. 17a-Hydroxylgruppe in Freiheit setzt, oder eine freie 17- bzw. 17a-Hydroxylgruppe funktionell abwandelt, und/oder die Carboxylgruppe in ein Salz oder ein funktionelles Derivat Überfuhrt. Die Ausgangsstoffe fUr dieses Verfahren sind 20,21-Ketoaldehyde der Pregnan- und der D-Homopregnan-Reihe, sowie der 17a-Pregnan- bzw. I7aa-D-Homopregnan-Reihe der Partia!formel

17 ,
bzw.J

17a

.6W

worin R die oben für die Verfahrensprodukte in Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt. Sie sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch

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Oxydation der entsprechenden 20,21-Ketole mittels Kupfer- -(Il)-salzen.

Ein Kohlenwasserstoffrest R ist, wie oben für die Verfahrensprodukte erwähnt, vor allem Alkyl, insbesondere nieder-Alkyl mit 1-7 C-Atomen, in erster Linie Methyl. Eine veresterte Hydroxylgruppe R ist eine mit einer organischen Säure, vorzugsweise eine solche mit 2-10 C-Atomen, insbesondere mit einer niederaliphatischen Säure mit 1-7 C-Atomen oder mit einer aromatischen monocyclischen Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe. Als solche ist z.B. zu nennen die Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy, Capronyloxy- oder die Benzoyloxygruppe. Eine acetalisierte Hydroxylgruppe R ist insbesondere die Tetrahydropyranyloxy- oder Tetrahydrofuranyloxygruppe.

Die Hydroxygruppe R kann auch mit einem Aldehyd oder Keton und zusammen mit einer weiteren Hydroxygruppe im Steroid-Skelett, z.B. in 16a-Stellung, eine Acetalgruppe bilden. Unter den Ausgangs-Verbindungen dieses Typs sind insbesondere diejenigen zu nennen, die die folgende Partialformel des Rings D aufweisen,

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ΛΪ

CO — COH --- O P

(III)

worin P und Q je einen imsubstiLuierten odor z.B. durch Halogene oder freie oder veresterte oder verUtherte Hydroxygruppen substituierten Kohlenwasserstoffrest, vornehmlich aliphatischer Natur, und vorzugsweise mit je 1-7 C-Atomen, darstellen. In ernter Linie stellt eine solche Gruppe je eine Methyl gruppe dar.

Zur verfahrensgemässen Oxydation der genannten Ausgangsstoffe verwendet man organische Persäuren, insbesondere die üblicherweise in der organischen Synthese verwendeten, wie

z.B. P er essigsaure, Benzopersäuro, Phthnlinonopersäure, 3-Chlorhenzopo.rsilure, und führt die Reaktion vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durch, wie z.B. in einem niederaliphatischen chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid, Aethylenchlorid oder

Tetrachlorkohlenstoff, in einem aromatischen Kohlenwassereinem aromatischen stoff oder/chlorierten/Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder ihren chlorierten Derivaten, wie Chlorbenzol oder den Chlortolnolen, oder in einem Aether wie einem niederaliphatischen Aether, wie Diethylether oder in einem Glykoläther, wie Aethylenglykoldimethyläther, Diäthyl,-englykoldi-

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methylä'ther, in einem cyclischen Aether, wie Dioxan oder Tetratrydrofuran, oder einem niederaliphatischon Dialkyl amid, wie z.B. Dimethylformamid.

Die verfahrensgemä'sse Oxydation wird vorzugsv/eise bei Raumtemperatur oder darunter oder gegebenenfalls bei leicht erhöhter Temperatur, vorzugsv/eise zwischen -20 und + 30° ausgeführt. Im allgemeinen lässt man die Persäure ca. 1-24 Stunden auf die Ausgangsstoffe einwirken.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches geschieht in der üblichen Weise, indem man die überschüssige organische PersSure, gegebenenfalls nach Zugabe eines Verdünnungsmittels, mit Natrinmjodid-Lösung und hierauf mit Natiumthiosulfat- -Lösung behandelt. Zur Abtrennung des Verfahrensproduktes von der als Nebenprodukt durch Reduktion der Persä'ure gebildeten Carbonsäure ist es vorteilhaft, das erhaltene Säuregemisch zu verestern, den Steroidester vom Ester des reduzierten Reagenz aufgrund der Leichtlb'slichkeit bzw. niederen Polarität des letzteren durch einfache Kristallisation bzw. Kurz-Chromatographie zu trennen, und gegebenenfalls aus dem so isolierten Steroidcarbonsäureester die freie Säure zu regenerieren.

Wenn erwünscht, kann in den erhaltenen Steroidcarbonsäuren, in welchen eine 17- bzw. 17a-Hydroxygruppe in funktionell

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abgewandelter Form, z.B. in veresterter oderacetalisierter Form, vorliegt, dieselbe in an sich bekannter Weise in Freiheit gesetzt werden. So kann z.B. eine veresterte 17- bzw. 17a-Hydroxygruppe durch Behandlung mit einem basischen Mittel, wie einem Alkalihydroxyd, in Freiheit gesetzt werden.

Eine in den Verfahrensprodukten vorhandene freie 17- bzw. 17a-Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise funktionell abgewandelt, z.B. verestert oder acetalisiert, werden. Zur Veresterung behandelt man z.B. mit einem Carbonstlureanhydrid oder Carbonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base. So verestert man gewünschtenfalls eine z.B. in 17a-Stellung vorhandene Hydroxylgruppe durch Behandlung mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer starken Saure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure, oder einem sauren Jonenaustauscher, wie Amberlite IR 120, oder Sulfosalicylsäure und, besonders vorteilhaft, in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, ausgeführt. Als Acylierungsmittel eignen sich auch Säurechloride- oder -bromide, in welchem Falle man auch in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, und bei tiefer Temperatur, z.B. bei 0°, verestern kann.

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Aus ^oc-Hydroxy-steroid-^ß-carbonsäuren können 17a-Ester auch so hergestellt werden, dass man sie zunächst mit dem der einzuführenden Estergruppe entsprechenden Anhydrid umsetzt, wobei der 17-Ester des gemischten Anhydrids der betreffenden Säure und der Steroid-!"/--carbonsäure «ebildct wird. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgefühlt. Das gemischte Anhydrid kann hierauf solvolytisch, z.B. bei Behandlung mit sauren oder basisch wirkenden Mitteln, z.B. mit wässriger Essigsäure oder wässrigem Pyridin oder Diäthylainin in Aceton, gespalten werden.

Die Acetalisierung einer 17- bzw. 17a-Hydroxylgruppe erfolgt in an sich bekannter Weise; z.B. wird ein Tetrahydropyranol- oder Tetrahydrofuranyl-Acetal durch Behandlung mit Dihydro- pyran bzw. Dihydrofuran in Gegenwart von Phosphoroxychlorid hergestellt. Eine 16a,17a-Dihydroxygruppe wird z.B. zur Herstellung eines Ketals bzw. Acetals mit dem betreffenden Keton bzw. Aldehyd in Gegenwart einer starken Säure in an sich bekannter Weise umgesetzt.

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Die gegebenenfalls auszuführende Freisetzung von Acetal= gruppen R in den Verfahrensprodukten kann ebenfalls in an sich bekannter Weise, z.B. durch saure Hydroylse, durchgeführt werden.

Die gewUnschtenfalls erfolgende Ueberflihrung der erhaltenen 17- bzw. lya-Androstancarbonsäuren in ihre funktionellen Derivate kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden. Man geht z.B. von der freien Säure aus und setzt sie mit einem reaktiven funktioneilen Derivat des betreffenden Alkohols, wie einem Alkylhalogenid, z.B. einem Alkylbromid oder -chlorid, oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Natronlauge, um, oder man setzt direkt mit dem Alkohol unter Zusatz eines dehydratisierenden Mittels, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff oder Zinkchlorid, um. Besonders geeig net zur Darstellung des Methylesters ist die Umsetzung mit Diazomethan. Schliesslich kann auch die Säure in das ent sprechende Säurechlorid oder -bromid Übergeführt und dieses mit dem gewünschten Alkohol umgesetzt werden.

Geht man von einem Metallsalz der genannten Säuren aus, insbesondere einem Alkalimetallsalz, so werden verfahrensgemäss

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die Ester durch Umsetzung mit einem Halogenkohlenwasserstoff, wie einem Alkylhalogenid, wie z.B. Methylbromid, Aethylchlorid oder Benzylchlorid, in an sich bekannter Weise hergestellt.

Die zur Herstellung der Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren nötigen 20,21-Ketole der Pregnan-, 17a-Pregnan- -D-Homopregnan- und 17aa-D-Homopregnan~Reihe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren auf irgend einer Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Zu 466,6 mg 6a,9a-Di£luor-llß ,^a^l-trihydroxy-loa-methyl- -pregna-l,4-dien~3,20-dion-17-propionat in 32 ml Methanol gibt man 8,O ml O,05 M Kupfer(II)-acetat in Methanol und. leitet unter Rühren während 2 Stunden Sauerstoff: ein. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 8,0 ml 0,05 M wässriger Lösung von Aethylendiomin-tetraessigsäure- -Dinatriumsalz versetzt und das Methanol unter Zulauf von 36 ml Wasser bei 3-5 Torr destillativ entfernt. Nach Einengen auf ca. 4 ml sammelt man das kristallin ausgefallene 6a,9a-Difluorllß ,17a-dihydroxy-16a-n!ethyl-3 ,20-dioxo-pregna-l ,4-dien-21-al 17-propionat auf einer Nutsche, wäscht mit wenig eiskaltem Wasser und trocknet im Vakuum über Calciumchlorid. Die so erhaltenen 512,0 mg an rohem Aldehyd löst man in 12,5 ml Dichlormethan, setzt 1,0g 3-Chlor-benzopersäure (Gehalt: ca. 90 %) zu und rührt 1 Stunde bei 23-25°. Den Ansatz verdünnt man hierauf mit 100 ml Aether und 12,5 ml Dichlormethan, schüttelt nacheinander mit einem Gemisch von 30 ml 0,4 M Natriumjodid-Lösung und 10 ml 2 N Schwefelsäure, dann mit 20 ml 0,5 N Natriumthiosulfat-Lösung und insgesamt 60 ml Wasser aus und extrahiert die wässrigen Auszüge mit Dichlormethan-Aether (1:4)-Gemisch nach. Die vereinigten, mit Natriumsulfat getrockneten organischen Phasen hinterlassen beim Eindampfen im Vakuum ?>.,422 g kristallinen Rückstand, bestehend aus 6a,9a-Difluor-llß,^a-dihydroxy-löa-methyl-S-oxo- -androsta-l,4-dien-17ß-carbonsäure 17-propionat und 3-Chlorbenzoe· säure als Nebenprodukt.

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ax

Zur Abtrennung der 3-Chlorbenzoesiiure verestert man das erhaltene Gemisch beispiclsv.-eise mit Diazomethan und isoliert die Steroidcarbonsäure in der Form ihres Methylesters, V7ie folgt:

1,442 g des obigen Säuregeinisches lost man in 25 ml Dichlormothan und 15 ml Aether, kühlt die Lösung auf 0-3° ab und setzt im Verlauf von 15 Minuten 20 ml ca. 0,8 M Diazomethan in Aether zu. Die Reaktionslösung wird hierauf unter vermindertem Druck und mehrfachem Zusetzen von Aether eingeengt. Man erhält 498 mg Kristallisat, aus dem nach Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform-Methanol (99:1) als Eluiermittel 317 mg 6a,9a-Difluor- -ll/3,17a-dihydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-l ,4-dien-17ß- -carbons'a'ure-methylester-17-propionat vom Smp. 275-278° gewonnen werden.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 566,0 mg 6a ,9a-Difluor-ll/3 ,21-dihydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-prcgna-l,4-dien-3 ,20- -dion in 25 ml Methanol gibt man 6,25 ml 0,05 M Kupfer(II)- -acetat in Methanol und rührt 4 Stunden unter Einleiten von Sauerstoff. Die blaue Lösung wird alsdann auf 0° abgekühlt, 6,25 ml 0,05 M wässrige Lösung von Aethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz zugesetzt und anschliessend im Vakuum, unter Zulauf von 12,5 ml Wasser, auf ein Restvolumen von ca. 5 ml eingeengt. Die nach Absaugen und Trocknen erhaltenen 603,0 mg 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-pregna-l,4-dien-21-al löst man in 12,5 ml

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Dichlormethan, trägt 1,25 g 3-Chlorbenzopersäure (Gehalt; ca. 90 %) ein und rührt 6 Stunden bei 20-23°. Die Reakt ions lösung wird alsdann mit 162,5 ml Aether und 25 ml Dichlormethan verdünnt und, nach Zugabe von 25 g gestossenem Eis, zuerst mit einem Gemisch von 75 ml 0,2 M Natriumjodid- -Lösung und 12,5 ml 2 N Schwefelsäure, hierauf mit 62,5 ml 0,2 K Natriumthiosulfat-Lösung und schliesslich mit Wasser ausgeschüttelt. Die wässrigen Auszüge werden mit Dichlormechan- -Aether (1:4) nachextrahiert. Die vereinigten, mit Natriumsulfat getrockneten organischen Phasen liefern beim Eindampfen unter vermindertem Druck 2,015 g kristallinen Rückstand bestehend aus ea^a

aridrosta-l,4-dien-17/3-carbonsä"ure, und 3-Chlorbenzoesäure als Nebenprodukt.

Zur Abtrennung der 3-Chlorbenzoesäure verestert man das erhaltene Gemisch beispielsweise mit Diazomethan und isoliert die Steroidcarbons'äure in der Form ihres Methylesters wie folgt:

Die erhaltenen 2,015 g Säuregemisch löst man in 50 ml Aether und behandelt die auf 0° abgekühlte Lösung im Verlauf von 15 Minuten mit 17,5 ml ca. 0,5 M Diazomethan in Aether. Nach weiterem anderhalbstündigem Rühren bei 0° wird die Lösung unter vermindertem Druck stark eingeengt, worauf sich bei vorsichtigem Zusetzen von Petroläther in der Kälte insgesamt

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602,5 mg roher Methylester ausscheiden. Durch Chromatographie des letzteren an der 40-fachen Menge Kieselgel, unter Verwendung von Chloroform-Methanol (99:1) als Elutionsmittel, und Umkristallisieren der kristallinen Fraktionen aus Methanol erhält man total 429 mg reinen 6a,9a-Difluor-ll/3-hydroxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-3-oxo-andros ta-1 ,4-dien-17ß-carbonsäure- -methylester vom Smp. 308-314°.

Beispiel 3

In eine Lösung von 486,5 mg 2-Chlor-6a,9a-difluor -11)3 ,21-dihydroxy-16a ,17a-isopropylidendioxy-pregna-l ,4-dien- -3,20-dion in 20 ml Methanol wird nach Zusetzen von 5,0 ml 0,05 M methanolischer Lösung von Kupfer(II)-acetat während 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren Sauerstoff eingeleitet. Man kühlt das Reaktionsgemisch alsdann auf ca. 3° ab, gibt 5,0 ml 0,05 M wässrige Lösung von Aethylendiamin-tetraessigsäure- -Dinatriumsalz zu und entfernt das Methanol im Vakuum. Der Rückstand wird mit 7,0 ml Wasser verdünnt, das kristalline Rohprodukt von der wässrigen Phase durch Auswaschen mit eiskaltem Wasser getrennt und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 447,0 mg dünnschichtchromatographisch einheitliches 2-Chlor-6a,9a-difluor- -llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy-3,20-dioxo-pregna-l, 4-dien-21-al. 400 mg des erhaltenen Aldehyds löst man in 8,0 ml Dichlormethan und lässt die Lösung nach Zusetzen von 820 mg 3-Chlor-benzopersäure (Gehalt: ca.90 %) 6 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit viel Chloroform verdünnt, die Lösung nacheinander mit

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schwefelsaurer Natriumjodid-Lösung, Natriumthiosulfat- -Lösung und Wasser gev/aschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende kristalline Rückstand wiegt ca. 1 g und besteht aus 2-Chlor-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxy- -S-oxo-androsta-l^-dien-iy/i-carbonsäure und 3-Chlorbenzoesäure als Nebenprodukt.

Zur Abtrennung der 3-Chlorbenzoesäure wird das erhaltene Säuregemisch beispielsweise wie folgt mit Diazomethan umgesetzt und die Steroidcarbonsäure in der Form des Methylesters isoliert:

Das erhaltene Säuregemisch löst man in 10 ml

Methanol und behandelt bei gewöhnlicher Temperatur mit 30 ml ca. 0.6 M-Diazomethan in Aether. Nach 20 Minuten dampft nan die Reaktionslösung im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an 100 g Kieselgel unter Verwendung von Toluol-Essigsäureäthylester-Gemischen (95:5), (92:8) und (90:10). Durch ümlösen der kristallinen Eluate aus Methanol-Aether unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsvermittler erhält man 148 mg reinen 2-Chlor-6a,9a-difluor-llß-hydroxy-16a,17a- -isopropylidendioxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carbonsäure- -methylester vom Smp. 289-290°.

70M44/072S

Claims

Patentansprüche ·

(1. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren der Androstan- und D-Komo-androstan-Reihe mit folgender Partialformel am 17- bzv7. 17a- C-Atom

17
bzw.
17a

(D

v/orin R Viasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffrest oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe bedeutet und wobei die Carboxylgruppe α- oder ß- ständig angeordnet sein kann, ihren Salzen und funktioneilen Säure-Derivaten,

dadurch gekennzeichnet, dass

man entsprechende 20, 21-Ketoaldehyde der Pregnan- bzw. D-Homopregnan- oder der 17a-Pregnan- bzw. 17aa-D-Homopregnan-Reihe mit einer organischen Persäure in einem inerten Lösungsmittel oxydiert, und, wenn erwünscht, eine funktionell abgewandelte 17- bzw. 17a-Hydroxylgruppe in Freiheit setzt, oder eine freie 17- bzw. 17a-Hydroxylgruppe funktionell abwandelt, und/oder die Carboxylgruppe in ein Salz oder ein funktionelles Derivat Überfuhrt.

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ORIGINAL INSPECTED
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Peressigsä'ure, Benzopersnure, Phthalmonopersäure oder 3-Chlorbenzopersäure als organische Persäure verwendet.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel einen liiederaliphatischen chlorierten Kohlenwasserstoff, einen aromatischen Kohlenwasserstoff oder chlorierten Kohlenwasserstoff, einen Aether oder ein niederaliphatisches Dialkylamid verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mit der Persäure bei Temperaturen zwischen -20 und + 30° durchführt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Pregnan- oder D-Homopregnan-Reihe mit der Partialformel

C--CO —COH

17
bzw.
17a

verwendet, worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt.

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6. Vorfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der ^a-Pregnan- oder I7aa-D-Homopregnan-Rulhe mit der Partialformel

R I C· · «CO-COH

17

bzw. 17a

verwendet, worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt,
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der angegebenen Partialformeln verwendet, worin R eine veresterte oder acetalisierte Hydroxylgruppe bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin R eine mit einer organischen Carbonsäure mit 2-10 C-Atomen veresterte Hydroxylgruppe bedeutet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche. 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung mit folgender Partialfonnel des Rings D

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CO — COH

--- O P

(III)

worin P und Q je einzeln oder zusammen einen unsubstxtuierten oder durch Halogene, freie oder veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, substituierten Kohlenwasserstoffrest, vornehmlich aliphatischer Natur, und vorzugsweise mit je 1-7 C-Atomen, darstellen.
10 · Verfahreii nach Anspruch 10, worin in der angegebenen Partialformel P und Q je eine Methylgruppe darstellen.
11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der angegebenen Partialformel verwendet, worin R eine veresterte oder acetalisierte Hydroxylgruppe bedeutet.
12. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin R eine mit einer organischen Carbonsäure mit 2-10 C-Atomen veresterte Hydroxylgruppe bedeutet.

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13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 und 7-10, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, die 17/3-Carbonsäuren der Androstanreihe als Verfahrensprodukte ergeben, in welchen eine & -3-Oxo- oder Δ ' -3-Oxo-Gruppe und eine Sauerstoffunktion in 11-Stellung und/oder Halogenatome in 6a und/order 9a-Stellung und gegebenenfalls in 2- -Stellung, und/oder eine Methyl- oder Methylengruppe in 16-Stellung und/oder eine der in den Ansprüchen 9 und 10 genannten Gruppierungen vorhanden sind.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in denen in 17a-Stellung eine veresterte Hydroxylgruppe vorhanden ist.
15. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 17- bzw. 17a-Androstan- bzw. D-Homoandrostan-Carbonsäuren in ihre Ester Überfuhrt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man pharmazeutisch verwendbare Ester herstellt.
17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man niederaliphatische Carbonsäureester herstellt.

7Q98U/0729
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Reinigung der durch den oxydierten Abbau der Pregnan- bzw. 17a-Prgnen, D-Homopregnan bzw. I7aa-D-Homopregnan-Seitenkette gemäss den Ansprüche 1-14 erhaltenen Carbonsäuren, dieselben in ihre Ester überführt und, wenn erwünscht, nachträglich in die Carbonsäuren ■ überführt.

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