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12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, behandelt.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 11 herstellt, worin sich der Rest R von unsubstituierten oder durch Halogen, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkoholen ableitet.
14. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 11 herstellt, worin sich der Rest R von niederaliphatischen Alkoholen mit 1-5 C-Atomen ableitet.
15. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (1) gemäss Anspruch 11 herstellt, worin sich der Rest R von zweiwertigen oder dreiwertigen Alkoholen oder von Halogenhydrinen ableiten.
16. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (1) gemäss Anspruch 11 herstellt, worin eine veresterte Hydroxygruppe R' die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Trimethylacetoxy-, Diäthylacetoxy- oder die Capronyloxygruppe ist.
17. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 9a-Chlor-6a-fluor-1 le-hydroxy-16a- methyl-3-oxo- 17a-propionyloxy-androsta- 1 ,4-dien-17-carbonsäuremethylester herstellt
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 11-15, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem erhaltenen Steroid-17carbonsäureester, der im Rest R eine Hydroxylgruppe aufweist, diese über einen Sulfonsäureester durch Umsetzen mit Lithiumchlorid durch Chlor ersetzt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem erhaltenen Steroid-17carbonsäureester, der im Rest R eine Hydroxylgruppe aufweist, diese acyliert.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Androstadien- 1 7ss-carbonsäureester der Formel I,
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worin R den Rest eines Alkohols ROH der aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-10 C-Atomen, R' eine freie oder mit einer Carbonsäure mit höchstens 7 C-Atomen veresterte Hydroxygruppe, R" eine aoder ss-ständige Methylgruppe oder die Methylengruppe, oder R' mit R" zusammen die 16a, 17a-Dihydroxyacetonidgruppe
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X Chlor und Y Chlor oder Fluor bedeuten.
Die genannten Ester der Steroid- 17-carbonsäuren leiten sich von unsubstituierten oder durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy substituierten Alkoholen der aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1-10 C-Atomen ab, und sind insbesondere unsubstituierte oder durch Chlor, Fluor, Brom, Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy substituierte niederaliphatische Alkohole mit 1-5 C-Atomen, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, die Butyl- oder Amylalkohole, sodann araliphatische Alkohole, wie Benzylalkohol oder Phenetylalkohol oder ihre im aromatischen Kern und/oder im aliphatischen Teil durch die oben genannten Gruppen substituierten Derivate, oder heterocyclische Alkohole, wie Tetrafuranol oder Tetrahydropyranol.
Unter den substituierten Alkoholen sind besonders die durch eine Hydroxygruppe substituierten zu nennen, d.h. z.B. zweiwertige und dreiwertige Alkohole, wie Äthylenglykol oder Propyleng- lykol und Glyzerin, und ihre O-mono-Niederalkyl- oder O-mono-Niederalkanoyloxy-Derivate hervorzuheben, wobei der Begriff nieder hier und im folgenden, im Zusammenhang mit der Anzahl der C-Atome von organischen Gruppen, wenn nicht ausdrücklich anders definiert, für Gruppen mit 1-7 C-Atomen steht. Von den substituierten Alkoholen seien sodann die niederaliphatischen Halogenhydrine, wie z.B. das Äthylenchlorhydrin oder Äthylenfluorhydrin genannt. Die 17-Estergruppe kann aber auch die Fluormethoxycarbonyl-, Chlormethoxycarbonyl- oder 2-Fluor- oder 2-Chloräthoxycarbonyl-Gruppe sein.
Eine verestere Hydroxygruppe R' leitet sich von einer gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder durch Halogene, Hydroxy- oder nieder-Alkoxy substituierten Carbonsäure mit 1-7 C-Atomen ab, und ist z.B. die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Trimethylacetoxy-, Diäthylacetoxy-, Capronyloxy-, Chloracetoxy-, Chlorpropionyloxy-, Oxypropionyloxy- oder Acetoxypropionyloxygruppe.
Die genannten Ester der Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine hohe antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulom Test zeigen lässt: bei lokaler Applikation zeigen sie im Dosisbereich von ca. 0.0003 mg pro Rohwattepressling eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung. Eine Wirkung auf den Thymus, die Nebennieren und das Körpergewicht treten bei dieser Verabreichungsart und in diesem Test erst ab Dosen von 0.3 mg/Rohwattepressling in Erscheinung. Die neuen Verbindungen können als antiinflammatorische Mittel, besonders in der Dermatologie, verwendet werden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Von den neuen Estern ist insbesondere 9a-Chlor-6a-tluor- 1 1 p-hydroxy- 1 6a-methyl-3-oxo- 17a-propionyloxy-androsta 1,4-dien-17pcarbonsäuremethylester als besonders hoch aktive Verbindung zu nennen.
Die neuen Steroid-17-carbonsäureester der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Die erfindungsgemässen Verfahren sind dadurch gekennzeichnet, dass man a) einen Carbonsäureester der Formel II,
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worin R, R', R" und Y die gleiche Bedeutung wie für Formel (I) haben, mit unterchloriger Säure oder einem unterchlorige Säure abgebenden Mittel behandelt, oder b) einen 17-Carbonsäureester der Formel III,
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worin R, R', R" und Y die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) haben, mit Chlorwasserstoff oder diese abgebenden Mitteln behandelt.
Wenn erwünscht, kann in einem erhaltenen Steroid-17-car- bonsäureester, der im Rest Reine Hydroxylgruppe aufweist, diese acyliert oder über einen Sulfonsäureester durch Umsetzen mit Lithiumchlorid durch Chlor ersetzt werden.
Gemäss Methode a) addiert man an die 9,11-Doppelbindung von Carbonsäureestern der Formel (11) in an sich bekannter Weise die Elemente der unterchlorigen Säure, indem man z.B. mit wässriger unterchloriger Säure oder mit unterchloriger Säure abgebenden Mitteln, wie N-Chlorcarbonsäureamiden oder -imiden (vgl. USA Patentschrift 3 057 886), in Gegenwart von Wasser und/oder einem inerten Lösungsmittel, wie einem tertiären Alkohol, z.B. Butanol, einem Äther, wie z.B. Diäthyläther, Methylisopropyläther, Dioxan oder einem Keton, wie Aceton, gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Säure, behandelt. Eine vorteilhafte Ausführungsart dieses Verfahrens stellt der Umsatz mit t-Butylhypochlorit in einem inerten, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. einem Nitrokohlenwasserstoff, in Gegenwart von Perchlorsäure, dar. (Vgl. Deutsche Patentschrift 2011 559).
Gemäss Methode b) lässt man in an sich bekannter Weise auf die sp,l IP-Oxidogruppe in 1 7-Carbonsäureestern der Formel (III) Chlorwasserstoff bzw. Fluorwasserstoff oder solche Mittel einwirken, die imstande sind, diese Halogenwasserstoffe formell unter Bildung der entsprechenden Halogenhydrine an das Epoxyd anzulagern. Man kann dabei in wässrigem Medium oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder einem Äther, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan, aber auch z.B. Äthyläther oder Isopropyläther, einem Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform oder einem Säureamid, wie Dimethylformamid, abeiten. Als Verbindungen, die Chlor- bzw. Fluorwasserstoff abgeben, kann man die Salze dieser Säuren mit einer tertiären organischen Base, z.B.
Pyridin, verwenden. Ein besonders günstiges Verfahren ist im US-Patent Nr. 3211 758 beschrieben und beansprucht, wonach man das Ausgangsprodukt mit einem Addukt von Fluorwasserstoff an Harnstoff umsetzt.
In erhaltenen Steroid-l7-carbonsäureestern, welche im Rest R durch Hydroxy substituiert sind, kann die Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise über einen Sulfonsäureester, z.B. das Mesylat oder Tosylat, durch Umsetzen mit Lithiumchlorid in Aceton, Dimethylformamid oder einem Alkohol durch Chlor ersetzt werden. Die Hydroxygruppe kann aber auch in an sich bekannter Weise mit einer Carbonsäure verestert werden, so dass man Steroid- 1 7-carbonsäureester erhält, in denen der Rest R durch eine Acyloxygruppe substituiert ist.
Die zur Ausführung der obigen Verfahren notwendigen Ausgangsstoffe sind neu und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Steroid-17-carbonsäuren der Formeln (II) und (III), worin R Wasserstoff und R' eine freie Hydroxygruppe bedeutet, und in welchen R" ausser den oben angegebenen Bedeutungen auch diejenige einer freien oder veresterten Hydroxylgruppe haben kann, können z.B. durch Seitenkettenabbau mittels Perjodsäure von entsprechenden 21 -Hydroxy-pregna- 1,4-dien-20-onen in an sich bekannter Weise erhalten werden. Der Abbau zu den 17-Carbonsäuren bei 21-Hydroxy-pregna-l ,4-dien-20-onen mit den für Formel (II) oder (III) angegebenen Substituenten bzw. Doppelbindungen und worin R' eine veresterte oder acetalisierte Hydroxygruppe darstellt, z.B. bei solchen, die eine 16a, 17a-Acetonidgruppe aufweisen, gelingt auch mit Natriumwismuthat, z.B. in Gegenwart von Essigsäure.
In erhaltenen Steroid-l7-carbonsäuren, in welchen Rs eine freie Hydroxygruppe bedeutet, kann dieselbe analog der im CH-Patent 628641 beschriebenen Weise verestert werden, und in solchen, in denen die Gruppe R' als geschütze Hydroxygruppe vorliegt, kann, wenn erwünscht, dieselbe in eine freie Hydroxygruppe übergeführt werden. Andererseits kann in erhaltenen Steroid-l7-carbonsäuren mit einer veresterten Hydroxygruppe in 16-Stellung, wenn erwünscht, dieselbe in eine freie Hydroxygruppe umgewandelt werden.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Ester der Formel I können zur Herstellung pharmazeutischer Präprate oder als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Dabei kommen in erster Linie topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, wie Cremen, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Frage, die von etwa 0,02% bis etwa 0,2% des Wirkstoffs enthalten, ferner Präparate zur oralen Verabreichung, z.B. Tabletten, Dragees und Kapseln, und parenteralen Verabreichung.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiell
6,42 g 6o-Fluor- 1 7-a-hydroxy- 1 6a-methyl -3 -oxo androsta-1,4,9(11 )-trien- 1 7-carbonsäuremethylester- 17-propionat werden in 128 ml t-Butanol suspendiert und unter Überleiten von Stickstoff und Rühren nacheinander mit 6,4 ml einer 10%-igen Perchlorsäurelösung und 1,8 ml t-Butylhypochlorit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 50 ml Wasser versetzt und vom ausgefallenen Produkt ablil- triert. Der Nutschen-Rückstand wird darauf mit Methanol Wasser (1:1) und mit reinem Wasser gewaschen, getrocknet und in Chloroform aufgenommen.
Die mit Natriumsulfat getrocknete Lösung liefert nach Eindampfen im Wasserstrahl vakuum 6 g Rohrprodukt, aus dem durch Chromatographie an der 30-fachen Gewichtsmenge Kieselgel [Lösungsmittelgemisch: Toluol-Essigester (90:10)] das 9ct-Chlor-6o:- fluor- 11 < 3,1 7a-dihydroxy- 1 6a-methyl-3-oxo-androsta- 1,4dien- 1 7-carbonsäuremethylester- 1 7a-propionat erhalten wird, das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid Äther bei 264-265 schmilzt.
Der zu verwendende Ausgangsstoff kann durch Abspaltung von Wasser mittels Methansulfonsäurechlorid/Schwefeldioxyd in Dimethylformamid/Kollidin aus 6a-Fluor-l lss, 1 7a-dihydroxy- 1 6a-methyl-3-oxo-androsta- 1 ,4-dien- 1 7-carbonsäuremethyleser- 17-propionat erhalten werden. Dieser Ester, der bei 210-212 schmilzt, kann in an sich bekannter Weise aus Paramethason 17-propionat durch Wismuthat Abbau der Seitenkette und anschliessende Methylierung der 1 7-Carboxylgruppe gewonnen werden.
Beispiel 2
In eine Lösung von 1,5 g 9ss, 1 I ss-Epoxy-6a-fluor- 16a- methyl-3-oxo- 1 7a-propionyloxy-androsta- 1 ,4-dien- 1 7-carbonsäuremethylester in 80 ml Chloroform wird während 30 Minuten bei 0 Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei 0 stehen gelassen, mit Chloroform verdünnt, mit einer eiskalten gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an der 50-fachen Menge Kieselgel unter Verwendung von Toluol-Essigester 80:20 als Elutionsmittel gereinigt und liefert nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther den 9a-Chlor-6a-fluor-1 Iss-hydroxy-16a- methyl-3-oxo- 1 7a-propionyloxy-androsta- 1 ,4-dien- 1 7-car- bonsäuremethylester vom Smp. 264-265".
Den für die obige Umsetzung zu verwendenden Ausgangsstoff erhält man z.B. durch Anlagerung von unterbromiger Säure an den 6a-Fluor-l 6a-methyl-3-oxo-l 7a-propionyloxy- androsta- 1,4,9(1 1)-trien- 17-carbonsäuremethylester und anschliessende Behandlung mit Kaliumacetat in Methanol.
Die ungesättigte Verbindung ihrerseits ist durch Abspaltung von Wasser mittels Methansulfonsäurechlorid/Schwefel- dioxid in Dimethylformamid/Kollidin aus 6a-Fluor-l Iss- hydroxy- 1 6a-methyl-3-oxo- 1 7a-propionyloxy-androsta- 1,4 dien- 1 7-carbonsäuremethylester, der bei 210-212 schmilzt und in an sich bekannter Weise aus Paramethason 1 7a-propionat durch Wismuthat-Abbau der Seitenkette und anschliessende Methylierung gewonnen werden kann, zugänglich.
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12. The method according to claim 11, characterized in that the starting materials are treated with hydrogen chloride in an organic solvent, optionally in the presence of water.
13. The method according to claim 11 or 12, characterized in that compounds of the formula (I) according to claim 11 are prepared, in which the radical R is derived from unsubstituted or substituted by halogen, alkoxy or acyloxy alcohols.
14. The method according to claim 11 or 12, characterized in that compounds of the formula (I) according to claim 11 are prepared, in which the radical R is derived from lower aliphatic alcohols having 1-5 C atoms.
15. The method according to claim 11 or 12, characterized in that compounds of the formula (1) according to claim 11 are prepared in which the radical R is derived from dihydric or trihydric alcohols or from halohydrins.
16. The method according to claim 11 or 12, characterized in that compounds of the formula (1) according to claim 11 are prepared, wherein an esterified hydroxyl group R 'is the formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy, trimethylacetoxy, Is diethylacetoxy or the capronyloxy group.
17. The method according to claim 11 or 12, characterized in that 9a-chloro-6a-fluoro-1 le-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-1, 4-diene-17-carboxylic acid methyl ester manufactures
18. The method according to any one of claims 11-15, characterized in that in a steroid-17-carboxylic acid ester obtained, which has a hydroxyl group in the radical R, this is replaced by chlorine via a sulfonic acid ester by reaction with lithium chloride.
19. The method according to any one of claims 1-15, characterized in that it is acylated in a steroid-17-carboxylic acid ester obtained which has a hydroxyl group in the radical R.
The invention relates to a process for the preparation of new androstadiene-1 7ss-carboxylic acid esters of the formula I,
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wherein R is the residue of an alcohol ROH of the aliphatic, araliphatic or heterocyclic series with 1-10 C atoms, R 'is a free or esterified with a carboxylic acid with at most 7 C atoms hydroxy group, R "is a or Ss-permanent methyl group or the methylene group , or R 'together with R "together represent the 16a, 17a dihydroxyacetonide group
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X is chlorine and Y is chlorine or fluorine.
The esters of steroid-17-carboxylic acids mentioned are derived from unsubstituted or substituted by halogen, hydroxy, alkoxy or acyloxy alcohols of the aliphatic, araliphatic or heterocyclic series with 1-10 C atoms, and are in particular unsubstituted or by chlorine, fluorine, Bromine, hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy substituted lower aliphatic alcohols with 1-5 C atoms, such as methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, the butyl or amyl alcohols, then araliphatic alcohols, such as benzyl alcohol or phenetyl alcohol or their in the aromatic nucleus and / or in the aromatic nucleus and / or in the aromatic nucleus and / or aliphatic part substituted by the above-mentioned derivatives, or heterocyclic alcohols, such as tetrafuranol or tetrahydropyranol.
Among the substituted alcohols, those substituted by a hydroxy group should be mentioned, i.e. e.g. To emphasize dihydric and trihydric alcohols, such as ethylene glycol or propylene glycol and glycerol, and their O-mono-lower alkyl or O-mono-lower alkanoyloxy derivatives, the term lower here and below, in connection with the number of C atoms of organic groups, unless expressly defined otherwise, stands for groups with 1-7 C atoms. The lower aliphatic halohydrins, e.g. called the ethylene chlorohydrin or ethylene fluorohydrin. The 17-ester group can also be the fluoromethoxycarbonyl, chloromethoxycarbonyl or 2-fluorine or 2-chloroethoxycarbonyl group.
An esterified hydroxy group R 'is derived from a saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted by halogens, hydroxy or lower alkoxy carboxylic acid with 1-7 C atoms, and is e.g. the formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy, trimethylacetoxy, diethylacetoxy, capronyloxy, chloroacetoxy, chloropropionyloxy, oxypropionyloxy or acetoxypropionyloxy group.
The esters of the formula (I) mentioned have valuable pharmacological properties. In particular, they have a high anti-inflammatory effect, as shown in animal experiments, e.g. on the rat, can be shown in the foreign body granuloma test: when applied locally, they show a pronounced anti-inflammatory effect in the dose range of approx. 0.0003 mg per raw cotton wool compact. An effect on the thymus, the adrenal glands and the body weight only appear with this method of administration and in this test from doses of 0.3 mg / raw cotton wool compact. The new compounds can be used as anti-inflammatory agents, especially in dermatology. But they are also valuable intermediates for the production of other useful substances, especially pharmacologically active compounds.
Of the new esters, 9a-chloro-6a-tluoro-1 1 p-hydroxy-1 6a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta 1,4-diene-17-carboxylic acid methyl ester should be mentioned as a particularly highly active compound.
The new steroid-17-carboxylic acid esters of the present invention can be prepared in a manner known per se. The processes according to the invention are characterized in that a) a carboxylic acid ester of the formula II,
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wherein R, R ', R "and Y have the same meaning as for formula (I), treated with hypochlorous acid or a hypochlorous acid releasing agent, or b) a 17-carboxylic acid ester of the formula III,
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wherein R, R ', R "and Y have the same meanings as for formula (I), treated with hydrogen chloride or these releasing agents.
If desired, in a steroid-17-carboxylic acid ester obtained which has a pure hydroxyl group in the remainder, the latter can be acylated or replaced by chlorine via a sulfonic acid ester by reaction with lithium chloride.
According to method a), the elements of hypochlorous acid are added to the 9,11 double bond of carboxylic acid esters of formula (11) in a manner known per se, e.g. with aqueous hypochlorous acid or with hypochlorous acid releasing agents such as N-chlorocarboxamides or imides (see U.S. Patent 3,057,886) in the presence of water and / or an inert solvent such as a tertiary alcohol e.g. Butanol, an ether such as Diethyl ether, methyl isopropyl ether, dioxane or a ketone such as acetone, optionally in the presence of a strong acid, treated. An advantageous embodiment of this process is the conversion with t-butyl hypochlorite in an inert, water-immiscible solvent, e.g. a nitrocarbon, in the presence of perchloric acid. (Cf. German patent specification 2011 559).
According to method b), the sp, l IP oxido group in 1 7-carboxylic acid esters of the formula (III) is allowed to act in a manner known per se, hydrogen chloride or hydrogen fluoride or those agents which are capable of formally forming these hydrogen halides with formation of the corresponding halohydrins attach to the epoxy. You can in an aqueous medium or in an inert organic solvent, such as an alcohol or an ether, especially tetrahydrofuran or dioxane, but also e.g. Ethyl ether or isopropyl ether, a hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform or an acid amide such as dimethylformamide. As compounds which give off hydrogen chloride or hydrogen fluoride, the salts of these acids with a tertiary organic base, e.g.
Pyridine. A particularly favorable process is described and claimed in US Pat. No. 3,211,758, after which the starting product is reacted with an adduct of hydrogen fluoride with urea.
In the steroid-17-carboxylic acid esters obtained which are substituted by hydroxy in the radical R, the hydroxyl group can be isolated in a manner known per se via a sulfonic acid ester, e.g. the mesylate or tosylate can be replaced by chlorine by reacting with lithium chloride in acetone, dimethylformamide or an alcohol. However, the hydroxy group can also be esterified in a manner known per se with a carboxylic acid, so that steroid-1 7-carboxylic acid esters are obtained in which the radical R is substituted by an acyloxy group.
The starting materials required to carry out the above processes are new and can be prepared in a manner known per se.
Steroid-17-carboxylic acids of the formulas (II) and (III), in which R is hydrogen and R 'is a free hydroxyl group, and in which R "in addition to the meanings given above can also have that of a free or esterified hydroxyl group, for example by side chain degradation by means of periodic acid from corresponding 21-hydroxy-pregna-1,4-dien-20-ones in a manner known per se The degradation to the 17-carboxylic acids in 21-hydroxy-pregna-l, 4-dien-20-ones with the substituents or double bonds given for formula (II) or (III) and in which R 'represents an esterified or acetalized hydroxy group, for example in those which have a 16a, 17a acetonide group, can also be achieved with sodium bismuthate, for example in the presence of acetic acid .
In steroid-17-carboxylic acids obtained, in which Rs denotes a free hydroxyl group, the latter can be esterified analogously to the manner described in Swiss Patent 628641, and in those in which the group R 'is a protected hydroxyl group, if desired, the same can be converted into a free hydroxy group. On the other hand, in obtained steroid-17-carboxylic acids having an esterified hydroxy group in the 16-position, if desired, the same can be converted into a free hydroxy group.
The esters of the formula I obtained by the processes according to the invention can be used for the production of pharmaceutical preparations or as feed additives.
Pharmaceutical preparations such as creams, ointments, pastes, foams, tinctures and solutions that contain from about 0.02% to about 0.2% of the active ingredient are primarily suitable, as well as preparations for oral administration, e.g. Tablets, dragees and capsules, and parenteral administration.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
For example
6.42 g of 6o-fluoro-1 7-a-hydroxy- 1 6a-methyl -3-oxo androsta-1,4,9 (11) -triene- 1 7-carboxylic acid methyl ester 17-propionate are in 128 ml t- Suspended butanol and mixed in succession with 6.4 ml of a 10% perchloric acid solution and 1.8 ml of t-butyl hypochlorite while passing nitrogen and stirring. The reaction mixture is stirred for a further three hours at room temperature, then 50 ml of water are added and the precipitated product is filtered off. The Nutsche residue is then washed with methanol water (1: 1) and with pure water, dried and taken up in chloroform.
After evaporation in a water jet, the solution dried with sodium sulfate provides 6 g of tube product, from which the 9ct-chloro-6o: - fluorine-11 <is obtained from the silica gel [solvent mixture: toluene-ethyl acetate (90:10)] by chromatography 3.1 7a-dihydroxy-1 6a-methyl-3-oxo-androsta-1,4diene-1 7-carboxylic acid methyl ester 1 7a-propionate is obtained, which melts at 264-265 after recrystallization from methylene chloride ether.
The starting material to be used can be obtained by splitting off water using methanesulfonic acid chloride / sulfur dioxide in dimethylformamide / collidine from 6a-fluoro-lss, 1 7a-dihydroxy-1 6a-methyl-3-oxo-androsta-1, 4-diene-1 7- carboxylic acid methyl 17-propionate can be obtained. This ester, which melts at 210-212, can be obtained in a manner known per se from paramethasone 17-propionate by bismuthate degradation of the side chain and subsequent methylation of the 1 7-carboxyl group.
Example 2
In a solution of 1.5 g of 9ss, 1 I ss-epoxy-6a-fluoro-16a-methyl-3-oxo-1 7a-propionyloxy-androsta-1, 4-diene-1 7-carboxylic acid methyl ester in 80 ml of chloroform initiated for 30 minutes at 0 hydrogen chloride gas. The mixture is left at 0 for a further 30 minutes, diluted with chloroform, washed with an ice-cold saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried and evaporated in vacuo.
The crude product obtained is purified by chromatography on 50 times the amount of silica gel using toluene-ethyl acetate 80:20 as the eluent and, after crystallization from methylene chloride ether, gives the 9a-chloro-6a-fluoro-1 iss-hydroxy-16a-methyl -3-oxo-1 7a-propionyloxy-androsta-1, 4-diene-1 7-carboxylic acid methyl ester of mp. 264-265 ".
The starting material to be used for the above reaction is obtained e.g. by adding subbromic acid to the 6a-fluoro-l 6a-methyl-3-oxo-l 7a-propionyloxy-androsta-1,4,9 (1 1) -triene-17-carboxylic acid methyl ester and subsequent treatment with potassium acetate in methanol.
The unsaturated compound, in turn, is obtained by splitting off water using methanesulfonic acid chloride / sulfur dioxide in dimethylformamide / collidine from 6a-fluoro-1 iss-hydroxy-1 6a-methyl-3-oxo-1 7a-propionyloxy-androsta-1,4-diene 1 7-carboxylic acid methyl ester, which melts at 210-212 and can be obtained in a manner known per se from paramethasone 1 7a-propionate by bismuthate degradation of the side chain and subsequent methylation.