CZ303297A3 - Taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Description

Taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká nových taxoidů, způsobu jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které tyto taxoidy obsahují jako účinnou látku.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nových taxoidů obecného vzorce I

ve kterém

Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II

R NH f)

OH ve kterém

R^ znamená benzoylovou skupinu, která je případně substi-:.

tuovaná jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2-O-CO-, ve kterém R2 znamená

- alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíko·· ····

vých atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo -několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsa- hující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

- fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, výhodně zvolenou z množiny zahrnující furylovou skupinu a thienylovou skupinu, nebo

- 4- až 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, která je případně substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech ·· ····

znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu «·—· «·—· obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, amio-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry a případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž v substituentech fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny a aromatické heterocyklické skupiny alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a alkenylové a alkinylové skupiny obsahují po • ·.

• · až 8 uhlíkových atomech a arylovými skupinami jsou fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny,

R^ znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkenyloxyskupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíko* vých atomů, cykloalkenyloxy-skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně ’ substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo karboxy-skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu nebo N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo tvoří společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, nasycenou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje druhý heteroatom zvolený z množiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku a je případně substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

Rg znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkenyloxyskupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkinyloxyskupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkyloxy skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, pčičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu obsahující 2 až 4 • · · · · • ·· · · uhlíkové atomy, karboxy-skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, Nalkylkarbamoylovou skupinu nebo N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo tvoří společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, nasycenou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsa huje druhý heteroatom zvolený z množiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku a je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu a fenylalkylovou skupinu jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.

Výhodně jsou arylovými skupinami ve významu obecného substituentu R^ fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupi ny, které jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy fluoru (atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu), alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arythio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech, alkenylové a alkinylové skupiny obsahují po 2 až 8 uhlíkových atomech a arylovými skupinami jsou fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny.

Výhodně jsou heterocyklickými skupinami ve významu obecného substituentu R^ 5-členné aromatické heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo několik stejných nebo odliš···· ných atomů zvolených z množiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry a případně substituované jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, chloru, bromu a jodu), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aryloxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, amino-skupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylamino-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové : atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.

Výhodně R^ a R^, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají přímé nebo rozvětvené alkoxy-skupiny obsahující po 1 až 6 uhlíkových atomech, které jsou případně substituované methoxy-skupinou, ethoxy-skupinou, ethylthio-skupinou, karboxy-skupinou, methoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, kyano-skupinou, N-methylkarbamoylovou skupinou, N-ethylkarbamoylovou skupinou, N,N-dimethylkarbamoylovou skupinou, Ν,Ν-diethylkarbamoylovou skupinou, N-pyrrolidinokarbonylovou skupinou nebo N-piperidinokarbonylovou skupinou.

Vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R₁ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R₂~O-CO-, ve kterém R₂ znamená terč.butylovou skupinu a R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 ·· ····

·· ·* « · · · · • · · · · • · ··· · • · · ·· · • · uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru), alkylovou skupinu (methylovou skupinu), alkoxy-skupinu (methoxy-skupinu), dialkylamino-skupinu (dimethylamino-skupinu), acylamino-skupinu (acetylamino-skupinu), alkoxykarbonylamino-skupinu (terč.butoxykarbonylamino-skupinu) a trifiluormethylovou skupinu, nebo 2-furylovou skupinu nebo 3-furylovou skupinu nebo 2-thienylovou skupinu nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-thiazolylovou skupinu nebo 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu a R^ a Rg, které jsou stejné nebo odlišné, každý znamená přímou nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.

Vynález se zejména dále týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R₁ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce Rg-O-CO-, ve kterém Rg znamená terc.butylovou skupinu a Rg znamená isobutylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, butenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, R₄ a Rg, které jsou stejné nebo odlišné, každý znamená methoxyskupinu, ethoxy-skupinu nebo propoxy-skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné protinádorové a protileukemické vlastnosti.

Podle vynálezu mohou být nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, získány esterifikací sloučeniny obecného vzorce III • ·

ve kterém R^ a R,_ mají výše uvedený význam, pomocí kyseliny obecného vzorce IV

0-R?

ve kterém R^ a R^ mají výše uvedené významy a buá Rg znamená atom vodíku a R? znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo Rg a R? společně tvoří nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 členů, nebo derivátu uvedené kyseliny za vzniku esteru obecného vzorce V

• 444 4 ·

4444 44 ve kterém R^, Rg, R^, Rg a R^ mají výše uvedené významy, a následným nahrazením ochranných skupin ve významech obecných substituentů nebo/a Rg a R? atomy vodíku.

Esterifikace za použití kyseliny obecného vzorce IV může být provedena v přítomnosti kondenzačního činidla (karbodiimid, reaktivní karbonát) a aktivačního činidla (aminopyridiny) v organickém rozpouštědle (ethery, estery, ketony, nitri ly, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) a při teplotě mezi -10 a 90 °C.

Uvedená esterifikace může být také provedena za použití kyseliny obecného vzorce IV ve formě symetrického anhydridu, přičemž se pracuje v přítomnosti aktivačního činidla (aminopyridiny) v organickém rozpouštědle (ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) a při teplotě mezi 0 a 90 °C.

Esterifikace může být také provedena za použití kyseliny obecného vzorce IV ve formě halogenidu nebo ve formě směsné ho anhydridu s alifatickou nebo aromatickou kyselinou, případně připravenou in šitu, v přítomnosti báze (terciární alifatic ký amin), přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle (ethery estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) a při teplotě mezi 0 a 80 °C.

Výhodně Rg znamená atom vodíku a R^ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo Rg a R? tvoří společně 5- nebo 6členný nasycený heterocyklus.

V případě, že R_g znamená atom vodíku, potom R? výhodně znamená methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, beta-trimethylsilylethoxymethylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu.

V případě, že Rg a R? tvoří společně heterocyklickou • · • ·· ·

skupinu, potom je touto heterocyklickou skupinou výhodně oxazolidinový kruh, který je případně mono-substituován nebo gem-disubstituován v poloze 2.

Nahrazení ochranných skupin ve významech obecných substituentů R^ nebo/a Rg a R^ atomy vodíku může být provedeno v závislosti na charakteru těchto ochranných skupin následujícím způsobem:

1) v případě, že Rg znamená atom vodíku a R^ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, potom se nahrazení ochranných skupin atomy vodíku provádí za použití minerální kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fluorovodíková) nebo organické kyseliny (kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová), která se použije samotná nebo ve směsi, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny,zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky nebo nitrily, a při teplotě mezi -10 a 60 °C nebo za použití zdroje fluoridových iontů, jakým je komplex kyselina fluorovodíková-triethylamin, nebo katalytickou hydrogenací,

2) v případě, že Rg a R_? tvoří společně 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh a zejména oxazolidinový kruh obecného vzorce VI

ve kterém R₁ má výše uvedený význam, a Rg a Rg, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou ·· ·« ·· ·· ···· ···· · • · · ··*· · • · · · · · · ···· • · · · · ···· ·· ·· *·

- 1 1 • · « ·· · skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek výhodně znamená fenylovou skupinu, která je případně substituovaná jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo arylovou skupinu znamenající výhodně fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo bud R_o znaO mená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, nebo fenylovou skupinu případně substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, jakou je trichlormethylová skupina, a Rg znamená atom vodíku nebo také Rg a Rg tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh, potom se nahrazení ochranné skupiny tvořené Rg a R_, atomy vodíku provádí v závislosti na významech obecných substituentů R.j, Rg a následujícím způsobem:

a) v případě, že R^ znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, Rg a Rg, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu (benzylovou skupinu) nebo arylovou skupinu (fenylovou skupinu) nebo bud R_ znaO mená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a Rg znamená atom vodíku nebo také Rg a Rg tvoří společně 4- až 7-členný kruh, potom reakce esteru obecného vzorce V s minerální nebo organickou kyselinou, provedenou případně v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, vede ke sloučenině obecného vzorce VII

(VII)

Μ φφφφ ·· ΦΦ • φ φ · • · · • φφφ • · ···· ··

ΦΦ ΦΦ • · · · • φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ

ΦΦ ΦΦ ve kterem R^, R^ a R^ mají výše uvedené významy, která se potom acyluje za použití benzoylchloridu, ve kterém je fenylové jádro případně substituované, thenoylchloridu, furoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce VIII

R₂-O-CO-X (VIII) ve kterém R₂ má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo zbytek -0-R₂ nebo -O-CO-O-R₂' za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II.

Výhodně se sloučenina obecného vzorce V uvede v reakci s kyselinou mravenčí při teplotě blízké 20 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII.

Výhodně se acylace sloučeniny obecného vzorce VII pomocí benzoylchlorudu, ve kterém je fenylová skupina případně substituovaná, thenoylchloridu nebo furoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce VIII provádí v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z množiny,zahrnující estery, jakými jsou například ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, a halogenované alifatické uhlovodíky, jakými jsou dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, v přítomnosti minerální báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný, nebo organické báze, jakou je triethylamin. Tato reakce se provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.

b) v případě, že R^ znamená případně substituovanou benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu R₂O-CO-, ve které R₂ má výše uvedený význam, Rg znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech a Rg znamená atom vodíku, potom se nahrazení ochranné skupiny tvořené obecnými substituenty R^ a R^ atomy vodíku provádí v přítomnosti minerální kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) nebo organické kyseliny (kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluorme·· ···· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · · · · • ··· · · · ··· · ··· · • · · · · · · ······ ·· · · ·· · thansulfonová, kyselina p-toluensulfonová), která se použije samotná nebo ve směsi ve stechiometrickém nebo katalytickém množství, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny,zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, a při teplotě mezi -10 a 60 °C, výhodně při teplotě mezi 15 a 30 °C.

V rámci vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce II, tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku, R^ a R^ mají výše uvedené významy, získány z 1O-desacetylbaccatinu III obecného vzorce IX

Může být obzvláště výhodné selektivně chránit funkce hydroxy v polohách 7a 13, například ve formě silylovaného dietheru, který může být získán reakcí silylhalogenidu obecného vzorce X (R)₃-Si-Hal (X) ve kterém obecné substituenty R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována fenylovou skupinou, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, s 1O-desacetylbaccatinem III za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI • 0 ·· ·· ·· • · · · ···· ·« · • ··· · · · ··· · ··· · • · · · · · · ··«··« ·· ·· · · · ♦ · ····

ve kterém R má výše uvedený význam, a potom reakcí sloučeniny obecného vzorce XII

R'4-X! (XII) ve kterém R'₄ má takový význam, že R'₄~0 je identický s R₄, který byl definován výše, a X₁ znamená zbytek reaktivního esteru, jakým je zbytek esteru kyseliny sírové nebo kyseliny sulfonové, nebo atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII

ve kterém R a R₄ mají výše uvedené významy, jejíž ochranné silylové skupiny se nahradí atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV • · ·· 99 » 9 9 1

9 9

ve kterém má výše uvedený význam, která se selektivně etherifikuje v poloze 7 působením sloučeniny obecného vzorce XV

R' -X₂ (XV) ve kterém R'^ má takový význam, že R'g-0 je stejný jako R^, který byl definován výše, a X₂ znamená atom halogenu nebo zbytek reaktivního esteru, jakým je zbytek esteru kyseliny sírové nebo kyseliny sulfonové, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III.

Obecně se reakce silylovaného derivátu obecného vzorce X s 1O-desacetylbaccatinu III provádí v pyridinu nebo triethylaminu, případně v přítomnosti organického rozpouštědla, jakým je aromatický uhlovodík, jako benzen, toluen nebo xyleny, a při teplotě mezi 0°C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XI provádí po metalaci hydroxyfunkce v poloze 10 pomocí hydridu alkalického kovu, jakým je hydrid sodný, amidu alkalického kovu, jakým je amid lithný, nebo alkyl-alkalickokovové sloučeniny , jakou je butyllithium, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, jakým je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, a při teplotě mezi 0 a 50 °C.

Obecně se nahrazení ochranných silylovaných skupin sloučeniny obecného vzorce XIII atomy vodíku provádí za po·· 4··· ·· «· · ·

4·· ···· • · 4 · · · · • ··· · · · ·«·

4 · · · ···· ·· ·· «· • · • · ·· · • · užití kyseliny, jakou je kyselina fluorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, v přítomnosti báze, jakou je triethylamin nebo pyridin, případně substituované jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, a případně v kombinaci s inertním organickým rozpouštědlem, jakým je nitril, jako acetonitril, halogenovaný alifatický uhlovodík, jako dichlormethan, při teplotě mezi 0 a 80 °C.

Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce XIV provádí za podmínek, které jsou stejné jako výše popsané podmínky použité pro reakci sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XI.

Podle vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II a R^ a R^ mají výše uvedené významy, získány ze sloučeniny obecného vzorce XVI

OCOC₆H₅ ve kterém R^ R^, Rg a R? mají výše uvedené významy, silylací v poloze 7 za použití sloučeniny obecného vzorce X za νζηίτ ku sloučeniny obecného vzorce XVII

(XVII) • · ·· ···· ve kterém R, Rp R^, Rg a R? mají výše uvedené významy, která se funkcionalizuje v poloze 10 pomocí sloučeniny obecného vzorce XII za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII

ve kterém R, , R^, R^, Rg a R^ mají výše uvedené významy, jejíž silylovaná ochranná skupina se nahradí atomem vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIX

ococ₆h₅ která vede po reakci se sloučeninou obecného vzorce XV ke sloučenině obecného vzorce V, jejíž ochranné skupiny se nahradí atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II.

Silylační reakce, funkcionalizační reakce a nahrazení ochranných skupin atomy vodíku se provádějí za podmínek, které jsou analogické s výše popsanými podmínkami.

Sloučeniny obecného vzorce XVI mohou být získány za použití podmínek, které jsou popsány v evropském patentovém dokumentu EP 0 336 841 a v mezinárodních patentových přihláškách PCT WO 92/09589 a WO 94/07878, anebo ze sloučenin obecného vzorce XX ·· ···· • · · · · · · · ···· ···· ·· ·

(XX) ve kterém a mají výše uvedené významy, o sobě známými způsoby pro ochranu hydroxy-funkce bočního řetězce bez zásahu do zbytku molekuly.

Podle vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, získány působením aktivovaného Raneyova niklu v přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy nebo etheru, jakým je tetrahydrofuran nebo dioxan, na sloučeninu obecného vzorce XXI

ve kterém má výše uvedený význam a R' a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substi- 19

9999

99999 9 999

9 9 9 9

9999 99 99 · 9 tuovaná, nebo také R' a R tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, a Z₁ znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce XXII

(XXII) ve kterém R₁ , Rg, Rg a R? mají výše uvedené významy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII

ococ₆h₅ a potom, v případě, že Z znamená skupinu obecného vzorce XXII, tj. když sloučenina obecného vzorce XXIII je identická se sloučeninou obecného vzorce V, nahrazením ochranných skupin ve významech Rg nebo/a Rg a R^ atomy vodíku za podmínek, které byly popsány výše.

Obecně se působení aktivovaného Raneyova niklu v přítomnosti alifatického alkoholu provádí při teplotě mezi -10 a 60 °C.

Podle vynálezu může být sloučenina obecného vzorce XXI, ve kterém Z₁ a R^ mají výše uvedený význam, získána reakcí • 9

9999 dialkylsulfoxidu obecného vzorce XXIV

R

R' R'

SO

R (XXIV) ve kterém R' a R mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce XIX.

Obecně se reakce sulfoxidu obecného vzorce XXIV, výhodně dimethylsulfoxidu, se sloučeninou obecného vzorce XIX provádí v přítomnosti směsi kyseliny octové a anhydridu kyseliny octové nebo derivátu kyseliny octové, jakým je kyselina halogenoctová, při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 25 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, mohou být přečištěny známými způsoby, jakými jsou krystalizace nebo chromatografie.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné biologické vlastnosti .

Měření biologické aktivity in vitro se provádí na tubulinu extrahovaného z mozku prasete metodou podle M.L.Shelanski-ho a kol., Proč.Nati.Acad.Sci. USA,70,765-768 (1973). Studium depolymerace mikrotubulí na tubulin se provádí metodou podle G.Chauviěre-a a kol.,C.R.Acad.Sci.,293, série II, 501— 503 (1981). V rámci této studie bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou alespoň stejně tak aktivní jako taxol nebo Taxoter.

V rámci testu in vivo bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou účinné u myší s naroubovaným melanomem B16 při ·· ···· ·· ·· • · · · · • ··· · · • · · ··»· ·· ·· • · · · · · • ··· · · · · · • » · · • · ·· · intraperitoneálních dávkách mezi 1 a 10 mg/kg, přičemž jsou účinné i v případě dalších kapalných nebo pevných nádorů.

Nové sloučeniny podle vynálezu mají protinádorové vlastnosti a jsou účinné zejména vůči nádorům, které jsou rezistentní vůči taxolu nebo Taxoteru. Takévé nádory zahrnují nádory tračníku, které mají zvýšenou expresi genu mdr 1 (gen globální rezistence vůči účinným látkám). Globální rezistence vůči účinným látkám je výraz, který se vztahuje k rezistenci nádoru vůči různým účinným látkách majícím různou strukturu a různý mechanismus účinku. O taxoidech je známo, že jsou dobře rozpoznávány experimentálními nádory, jakými jsou P388/DOX, což je buněčná řada selekovaná pro její rezistenci vůči doxorubicinu (DOX), který exprimuje uvedený gen mdr 1.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K suspenzi obsahující 217,8 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20 epoxy-1beta,13alfa-dihydroxy-7beta,1Obetadimethoxy-9-oxo-11-taxenu, 200 mg kyseliny (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxy lově a 50 mg molekulárního síta 48 v práškové formě ve 2 cm^ ethylacetátu se postupně přidá při teplotě blízké 20 °C 126 mg dieyklohexylkarbodiimidu a potom 14 mg N,Ν'-dimethylaminopyridinu. Získaná suspenze se míchá při teplotě blízké 20 °C pod argonovou atmosférou, načež se v průběhu 16 hodin zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Získaný zbytek se přečistí chromatograficky za atmosférického ·· 00 *0 00 ···· 0··· 0000 00 0

0 0 00 0 0 0 0 0 000 00 0 *00 0 000 0

0 0 0 0 0 0

0000 00 00 00 00 0 tlaku na 50 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2 cm za použití elučního gradientu směsi ethylacetátu a dichlormethanu od objemového poměru 10:90 do objemového poměru 40:60), přičemž se jímají frakce o objemu 10 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.

Takto se získá 271,8 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta,1Obetadimethoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl2-(4-methoxyfenyl-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě pevného bílého produktu, který má následující charakteristiky:

^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDClg s několika kapkami CD^OD d4, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)

1,02 (s, 9H :

C(CH₃)₃) ; 1,10 (s, 3H : CH₃) ; 1,17 (s, 3H : CH₃) ; 1,63 (s, 3H : CH₃) ; od 1,65 do 1,85 a 2,60 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6) ; 1,78 (mf, 3H : CH₃) ; 2,02 _a 2,15 (2 dd, J = 14 a 9,1H každý: CH₂ vl4) ; 2,14 (s, 3H :CH₃) ; 3,22 a 3,35 (2 s, 3H každý: OCH₃) ; 3,64 (d, J = 7, 1H : H v 3) ; 3,73 (mt, 1H : H _v 7) ; 3,76 (s, 3H : ArOCH₃) ; 4,06 a 4,16 (2 d, J = 8,5, 1H každý : CH₂ v 20) ; 4,53 (d, J = 5, 1H : H v 2’) ; 4,67 (s, 1H : H v 10) ; 4,85 (d šir, J = 10, 1H : H v 5) ; 5,36 (mt, 1H : H 3') ; 5,52 (d, J = 7, 1H : H v 2) ; 6,07 (mt, 1H : H v 13) ; 6,33 (mf, 1H : Η v 5¹) ;

6,88 (d, J = 8, 2H : H aromatické v ortho kOCH₃) ; od 7,25do7,40 (mt, 7H : H aromatické v 3' et H aromatické v meta k OCH₃) ; 7,43 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgH- H v meta) ; 7,58 (t, J = 7,5, 1H : OCOC₆H₅ H v para) : 7,96 (d, J =

7,5, 2H : OCOCgH- H v ortho).

Roztok 446,3 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta,1Obeta-dimethoxy• · · ·

- 23 9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl ) -4-f enyl- 1 , 3-oxazol.idin-5-karóoxylátu v 11,6 cm^

0,1N roztoku chlorovodíku v ethanolu se udržuje za míchání při teplotě blízké 0 °C po dobu 16 hodin pod argonovou atmosférou. Reakční směs se potom zředí 40 cn? dichlormethanu a 5 cra^ destilované vody. Po dekantaci se vodná fáze extrahuje 5 cm^ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritu a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.

Takto se získá 424,2 mg pevného světležlutého produktu, který se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě /12 preparativních desek Merck, Kiesegel 60F254, tlouštka 1 mm, silikagel byl na desky nanesen v roztoku ve směsi methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95) za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající hlavnímu produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci eluátu přes skleněnou fritu a potom odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 126 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta,1Obeta dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě křehkého produktu majícího barvu slonoviny a následující charakteristiky: optická otáčivost /alfa/°₂₀ = -32,9 (c=0,5,methanol), ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^ , chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)

1,23 (s, 3H ; CH₃) ; 1,25 (s, 3H : CH₃) ; 1,39 (s,

9H : C(CH₃)₃) ; 1,70 (s, 1H ; OH _v 1) ; 1,75 (s, 3H ; CH₃) ; 1,82 a 2,72 (2 mts, 1H každ/ ; CH₂ v 6) ; 1,91 (s, 3H : CH₃) ; 2,31 (AB limit·., 2H : CH₂ v, 14) ; 2,39 (s,

3H : COCH₃) ; 3,33 et 3,48 (2 s, 3Hkaá3ý ; OCH₃) ; 3,48 (mt, 1H : OH v 2j ;

·· ·· ·· ·· ·· ··· • · · · ···· · · • · · · · · · · · · • ··· · · · ··· · flflfl · • · · · · flfl ···· fl· flfl flfl flfl ·

3,85 (d, J = 7, 1H : H 3) ; 3,88 (dd, J = 11 v 7, 1H : H 7) ; 4,20 a 4,33 (2 d, J = 8,5, 1H každý : CH₂ v 20) ; 4,65 (mt, 1H ; H v 2') ; 4,83 (s, 1H : H v 10) ; 5,00 (d šir. , J = 10, 1H : H v 5) ; 5,30 (d šir. , J = 10, 1H : H v 3’) ; 5,47 (d, J = 10, 1H : CONH) ; 5,66 (d, J = 7, 1H : H v 2) ; 6,24 (t šir. , J = 9, 1H ; H v 13) ;ed 7,30 čb 7,50 (mt, 5H : H arcnatické v 3') ; 7,52 (t, J = 7,5, 2H : OCOC^Hg H v ireta ) ; 7,63 (t, J = 7,5, 1H : OCOCgHg H v para) ; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOC₆H₅ H v crtho).

4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,13alfadihydroxy-7beta,1Obeta-dimethoxy-9-oxo-11-taxen (nebo 1beta, 10beta-dimethoxy-10-desacetylbaccatin III) může být připraven následujícím způsobem:

K roztoku 500 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1 beta,7beta,13alfa-trihydroxy-1Obeta-metho3 3 xy-9-oxo-11-taxenu v 5 cm jodmethanu a 0,5 cm dimethylformamidu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 0 °C přidá po částech 86 mg 50% (hmotn.) hydridu sodného v parafinovém oleji. Po 45 minutách při teplotě blízké 0 °C se reakční směs zředí 50 cn? ethylaeetátu a 8 cm³ destilované vody. Po dekantaci se organická fáze promyje dvakrát 8 cm³ destilované vody a potom 8 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.

Takto se získá 570 mg světležlutého produktu, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 50 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98 a jímají se frakce o objemu 10 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin. Získá se 380 mg •4 4444

44 44 44

4444 4*44 44 4 • 44 · · · 4 44 4

444 44 4 444 4 444 4 · 4 4 4 4 4

4444 44 44 44 44 4

- 25 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta,13alfadihydroxy-7beta,1Obeta-dimethoxy-9-oxo-11-taxenu ve formě světležkutého pevného produktu, který má následující charakteristiky:

^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDClg s několika kapkami CD^OD d4, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)

1,03 (s, 3H :

CH3) ; 1,11 (s, 3H : CH3) ; 1,65 (s, 3H : CH3) ; 1,72 a 2,67 (2 mts, 1H každ/ : CH2 v 6) ; 2,05 (s, 3H : CH3) ; 2,21 (AB limit., J = 14 a 9, 2H : CH2 v 14) ; 2,25 (s, 3H : COCH3) ; 3,26a 3,40 (2 s, 3H : OCH3) ; 3,85 (d, J = 7, 1H : H _v

3) ; 3,89 (dd, J = 11a 6,5, 1H : H v 7) ; 4,12 a 4,25 (2d, J = 8,5, 1H každý : CH₂ v 20) ; 4,78 (t šir. , J = 9, 1H : H v 13) ; 4,83 (s, 1H : H v 10) ; 4.98 (d šir., J = 10, 1H : H v 5) ; 5,53 (d, J = 7, 1H : H v 2) ; 7,43 (t, J = 7,5, 2H : OCOC₆H_ H _v meta) ; 7,56 (t, J = 7,5, 1H : OCOCgH- H v para .) ; 8,05 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgHg H v arito).

4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,7beta,13alfa-trihydroxy-1Obeta-methoxy-9-oxo-11-taxen (nebo 1Obeta-methoxy-10-desacetoxybaccatin III) může být připraven následujícím způsobem:

K roztoku 3,62 g 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxy-9-oxo-7-bistri3 ethylsilyloxy-11-taxenu ve 30 cm dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 20 °C po kapkách přidá pozvolna 50 cn? komplexu fluorovodík-triethylamin (3HF.EtgN). Po 48 hodinách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs nalije do 100 cn? přesyceného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného udržovaného při teplotě blízké 0 °C. Po dekantaci se vodná fáze reextrahuje třikrát 80 cm3 (ji_chio_rmethanu a potom ještě dvakrát 80 cm2 ·· ···· • ·

ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku (0,27 lPa) při teplotě blízké 40 °C.

Takto se získá 3,45 g žlutého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 150 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95 a jímají se frakce o objemu 35 cnA Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin. Získá se 1,97 g 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1beta,7beta,13alfa-trihydroxy-10beta-methoxy-9-oxo-11-taxenu ve formě pevného bílého produktu, který má následující charakteristiky .

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDClg , chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)

1,10 (s, 3H : CH₃) ; 1,19 (s, 3H : CH₃) ; 1,48 (d,

J - 8,5, 1H : OH v 13) ; 1,70 (s, 3H : CH₃) ; 1,81 a 2,61 (2 mts, 1H každý : (3¾ v 6) ; 2,09 (d, J = 5, 1H : OH v 7) ; 2,11 (s, 3H : CH₃) ; 2,30 (s, 3H : COCH3) ; 2,32 (d, J = 9, 2H : CH₂ v 14) ; 3,48 (s, 3H : OCH₃) ; 3,97 (d, J = 7, 1H : H v 3) ; 4,18 v 4,33 (2 d, J = 8,5, 1H každý : CH₂ v 20) ; 4,31 (mt, 1H : H v 7) ; 4,93 (mt, 1H : H v 13) ; 4,99 (s, 1H : H v 10) ; 5.01 (d šir. .·, J = 10, 1H : H v 5) ; 5,66 (d, J = 7, 1H : H v 2) ; 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOC^ H kaž# ) ; 7,63 (t, J = 7,5, 1H : OCOCgH- H kaž#.) ; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgHg H kaž# ).

4a-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxy-9-oxo-7beta bistrietthylsilyloxy-11-taxen (nebo 1Obeta-methoxy-10-desacetoxy-7,13-bistriethylsilylbaccatin III) může být připraven následujícím způsobem:

K roztoku 5 g 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy,1beta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta,13alfa-bistriethyl3 silylóxy-11-taxenu ve 25 cm jodmethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 0 °C po částech přidá 375 mg 50% hydridů sodného (hmotn.) v parafinovém oleji. Roztok se udržuje za míchání po dobu 45 minut při teplotě blízké 0 °C, a potom ještě po dobu 5 hodin a 30 minut při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se potom znovu ochladí na teplotu blízkou 0 °C, načež se k ní přidá po částech 125 mg 50% hydridů sodného (hmotn.) v parafinovém oleji. Po jedné hodině při teplotě 20 °C a potom ještě 18 hodinách při teplotě 5 °C se reakční směs zředí přidáním 50 ci? dichlormethanu a potom nalije do 50 ci? vodného nasyceného roztoku chloridu amonného a dekantuje. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 30 cnt dichlormethanu a získané organické fáze se sloučí, promyjí 10 cn? destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.

Takto se získá 5,15 g žlutého pevného produktu, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 300 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 5 cm za použití elučního gradientu směsi ethylacetátu a dichlormethanu od výchozího objemového poměru uvedených složek 0:100 do konečného objemového poměru 10:90, přičemž se jímají frakce o objemu 30 ci? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.

Takto se získá 3,62 g 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxy-9-oxo-7beta,1 šalfa bistriethylsilyloxy-11-taxenu ve formě světležlutého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

^-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(600 MHz, CDClg, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz) • · ·· ·· • · · · • · · • ··· • · • · · · · ·

0,58 a 0,69 (2 mts, óHkaždý CHg^thylu ) I 0,97 a 1,04 (2 t, J = 7,5, 9H každý : CH₃ethylu ) ; 1,15 (s, 3H : CH₃) ; 1,18 (s, 3H :

CH₃) ; 1,58 (s, 1H : OH v 1) ; 1,68 (s, 3H : CH₃) ; 1,89 a 2,48 (2 mts, 1H každý :

CH₂ v 6) ; 2,04 (s, 3H : CH₃) ; 2,15 a 2,23 (2 dd, J = 16 a 9, 1H každý : CH_{2 v} 14) ; 2,29 (s, 3H : COCH₃) ; 3,40 (s, 3H : OCH₃) ; 3,83 (d,J = 7,1H :H _v 3) ; 4,15 a 4,30 (2 d, J = 8,5, 1H kaž# : CH₂ v 20) ; 4,43 (dd, J = 11 a 7, 1H : Hv 7) ;

4,91 (s, 1H : H v 10) ; 4,96 (d šir., J = 10, 1H : H v 5) ; 5,01 (t šir. , J = 9, 1H :

H v 13) ; 5,62 (d, J = 7, 1H : H v 2) ; 7,46 (t, J = 7,5, 2H : OCOC^Hg H v rreta .) ;

7,60 (t, J = 7,5, 1H : OCOC^ H v para) ; 8,09 (d, J = 7,5, 2H : OCOCgHg H _v ortho).

4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta,13alfa-bistriethylsilyloxy-11taxen (nebo 10-deacetyl-7,13-bistriethylsilylbaccatin III) může být připraven následujícím způsobem:

K roztoku 14 g 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 1 beta,7beta,1Obeta,13alfa-tetrahydroxy-9-oxo-11-taxenu ( 1 0-desacetylbaccatin III) v 50 cm³ bezvodého pyridinu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 20 °C přidá 10,8 cm³ triethylsilylchloridu. Po 17 hodinách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs přivede na teplotu blízkou 115 °C, načež se k ní přidá 10,8 cm³ triethylsilylchloridu. Po 3 hodinách a 15 minutách při teplotě 115 °C se reakční směs přivede na teplotu blízkou 20 °C, zředí 30 cm³ ethylacetátu a 100 cm³ destilované vody. Po dekantaci se vodná fáze extrahuje dvakrát vždy 50 cm³ ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí 50 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritu a potom zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.

Takto se získá 63,1 g hnědého oleje, který se chromatograguje za atmosférického tlaku na 800 g silikagelu ·· ···· ··· • · ·· ·· • · · · • · · · • · ·· · ·· ·· ··· ·· ··♦·

- 29 (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 7 cm za použití elučního gradientu eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu od počátečního objemového poměru 0:100 do konečného objemového poměru 5:95, přičemž se jímají frakce o objemu 60 cm . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku(0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.

Takto se získá 9,77 g 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta13alfa-bistriethylsilyloxy-11-taxenu ve formě krémově zbarvenéhoho křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

„ ,

H-nuklearni magnetickorezonancm spektrum:

(400 MHz, CDCl^, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty v Hz)

0,55 a 0,68 (2 mts, óHkaždý : CH₂ etiylu) ; 0,94 a 1,03 (2 t, J = 7,5, 9H každý : CH₃ethylu) ; 1,08 (s, 3H : CH3) ; 1,17 (s, 3H : CH₃) ; 1,58 (s, 1H : OH v 1) ; 1,73 (s, 3H : CH₃) ; 1,91 a 2,57 (2 mts, lHjsždý : CH₂ v 6) ; 2,04 (s, 3H : CH₃) ; 2,12 a 2,23 (2 dd, J = 16 a 9, ljfeáaý : CH₂ v 14) ; 2,30 (s, 3H : COCH₃) ; 3,88 (d, J = 7, 1H : H v 3) ; 4,16 a 4,32 (2 d, J = 8,5, lHteždý : CH₂ v 20) ; 4,27 (d, J = 1, 1H ; OH v 10) ; 4,40 (dd, J = 11 _a 7, 1H :

H v 7) ; 4,95 (d šir. , J = 10, 1H : H v 5) ; 4,95 (mt, 1H : H v 13) ; 5,16 (d, J = 1,

1H : H v 10) ; 5,60 (d, J = 7, 1H : H · v 2) ; 7,46 (t, J = 7,5, 2H : OCOC^ H _v neta.) ; 7,60 (t, J = 7,5, 1H : OCOC^ H v para ) ; 8,09 (d, J = 7,5, 2H : OCOC₆H₅ H v ortho).

Příklad 2

340 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta,1Obeta-dimethoxy-9-oxo11-taxen-13alfa-yl-3-terč.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)▼ ·· »· ·· ·· ···· · · · · ·· · ··· ···· ·· · • ··· · · · ··· · ··· · • · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·

- 30 4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu se rozpustí v 8 cn? 0,1N ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové obsahujícím 1 % vody. Takto získaný roztok se potom míchá po dobu 13 hodin při teplotě blízké 20 °C a potom ještě po dobu 80 hodin při teplotě 4 °C , načež se ke směsi přidá 20 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se oddělí dekantací a postupně promyje třikrát vždy 5 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C .

·· ····

Takto se získá 300 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na silikagelu naneseném na deskách (gel o tlouštce 1 mm, desky o rozměrech 20 x 20 cm, eluční soustava: směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5). Po lokalizaci pomocí ultrafialového světla zóny odpovídající požadovanému adsorbovanému produktu, se tato zóna s desky seškrábe, a získaný seškrábaný podíl silikagelu se promyje na skleněné fritě desetkrát vždy 5 cm³ ethylacetátu. Získané filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C .

Takto se získá bílý křehký produkt, který se opětovně přečistí stejným způsobem (3 desky o rozměrech 20 x 20 x 1 mm, eluční soustava: směs dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10).

Takto se získá 205 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta,1Obeta-dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

optická otáčivost:/alfa/^D20 = -33(c=0,5,methanol), ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDClg,chemické posuny v ppm, kopulační konstanty v Hz) • · 9 · · · ♦ · • · 9.9 9 9 · • 999 9 9 9 ··· • · · · · *·9· 99 99 ··

9999 • · • ·

9·· 9

9

1,23 (s, 3H : -CH₃) ; 1,25 (s, 3H : -CH₃) ; 1,39 [s, 9H : -C(CH₃)₃] ; 1,70 (s, 1H : -OH v 1) ; 1,75 (s, 3H : -CH₃) ; 1,82 a 2,72 (2 mts, 1H každý : -CH₂ v 6) ; 1.91 (s, 3H : -CH₃) ; 2,31 (AB limit-., 2H : -CH₂ v 14) ; 2,39 (s, 3H : -COCH₃) ; 3,33 a 3,48 (2 s, 3H teždý : -OCH₃) ; 3,48 (mt, 1H : OH 2') ; 3,85 (d, J = 7, 1H : -H v 3) ; 3,88 (dd, J = 11 a 7, 1H : -H v 7) ; 4,20 a 4,33 (2 d, J = 8,5, 1H každý : -CH₂ ^v 20) ; 4,65 (mt, 1H : -H v 2j ; 4,83 (s, 1H : -Hv 10) ; 5,00 (d šir., J = 10, 1H : -H v 5) ; 5,30 (d šir., J = 10, 1H : -H v 3j ; 5,47 (d, J = 10,1H : -CONH-) ; 5,66 (d, J = 7, 1H ; -H _v 2) ; 6,24 (t Šir. , J = 9, 1H : -H v 13) ; cd7,30dc7,50 (mt, 5H ; -C₆H₅ v 3j ; 7,52 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC₆H₅(-H - v 3 a H v 5)] ; 7,63 [t, J = 7,5, 1H ; -OCOC₆H₅(-H _v 4)] ; 8,12 [d, J = 7,5, 2H : OCOC^H^LH v 2 a H v 6)].

(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy 1beta-hydroxy-7beta,1Obeta-dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být získán následujícím způsobem:

K roztoku (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta,1Obeta-bis(methylthiomethoxy)-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 3 , .

100 cm bezvodeho ethanolu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá při teplotě blízké 20 °C 100 cn? ethanolické suspenze Raneyova aktivovaného niklu (získané z 80 cm² asi 50% komerční vodné suspenze postupným promýváním až k dosažení hodnoty pH blízké 7 za použití 15 100 cn? podílů destilované vody a 5 100 cm^ podílů ethanolu). Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 24 hodin při teplotě blízké 20 °C , načež se zfiltruje přes skleněnou fritu. Skleněná frita se promyje čtyřikrát vždy 80 cnf ethanolu, získané filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C .

Takto se získá 710 mg žlutého křehkého produktu, kte• · · ·

- 32 rý se přečistí chromatograficky na 60 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm (eluční soustava: směs dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10), přičemž se jímají frakce o objemu 6 cm³ . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C .

Takto se získá 350 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,2 0-epoxy-1 beta-hydroxy-7beta,1Obetadimethoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.

(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1 beta-hydroxy-7beta,1Obeta-bis(methylthiomethoxy)-9-oxo11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:

K roztoku (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1 beta,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 102 cm³ dimethylsulfoxidu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá při teplotě blízké 20 °C 2,3 cm³ kyseliny octové a 7,55 cn?

anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 7 dnů při teplotě blízké 20 °C , načež se nalije do 3 3

500 cm destilované vody a 250 cm dichlormethanu. Potom se za intenzivního míchání přidá 30 cn? nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného až k dosažení hodnoty pH blízké

7. Po 10 minutovém míchání se organická fáze oddělí dekantací a reextrahuje se vodná fáze dvakrát vždy 250 cm³ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí 250 cn? destilované vody, vysuší na síranu hořečnatém, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C .

Takto se získá 5,2 g světležlutého oleje, který se

- 33 ·· ·· ···· přečistí chromatograficky na 200 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3 cm (eluční soustava: směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1), přičemž se jímají frakce o objemu 50 cm³ . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C .

Takto se získá 1,25 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta,1Obetabis(methylthiomethoxy)-9-oxo-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.

(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy 1beta,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin

5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:

Roztok 5,1 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis(2,2,2trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve směsi 100 cm³ methanolu a 100 cm³ kyseliny octové se zahřívá za míchání a pod argonovou atmosférou až k dosažení teploty blízké 60 °C, načež se k němu přidá 10 g práškového zinku. Reakční směs se potom míchá po dobu 15 minut při teplotě 60 °C , načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se potom dvakrát promyje vždy 15 cm³ methanolu.

Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C . Ke zbytku se přidá 50 cm³ ethylacetátu a 25 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí dekantací a postupně promyje 25 cm nasyceného vodného roztoku hydrogenuhli„ Z 3 Z 7Z 7, citanu sodného a 25 cm destilované vody, nacez se vysusi nad • 4» ··

·· ···· •··· ·· ··· · • · ·· · síranem hořeČnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C .

Takto se získá 3,1 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.

(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy 1beta-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl2- (4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven za reakčnich podmínek popsaných v patentovém dokumentu WO 94/07878.

Příklad 3

K suspenzi obsahující 135 mg 4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1Obeta-ethoxy-1 beta,13alfadihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11-taxenu, 120 mg kyseliny

3- terc. butoxykarbony 1-2- ( 4-methoxyf enyl) -4-f enyl-1 , 3-oxazolidin5-karboxylovou v konfiguraci (2R,4S,5R) a 50 mg práškového molekulárního síta 4S v 1 cm^ bezvodého toluenu se postupně přidá při teplotě blízké 20 °C 76 mg dicyklohexylkarbodiimidu a potom 8,5 mg 4-(Ν,N'-dimethylamino)pyridinu. Získaná suspenze se potom míchá při teplotě blízké 20 °C pod argonovou atmosférou po dobu jedné hodiny, načež se přečistí přímým zavedením na chromatografickou kolonu s atmosférickým provozem obsahující 30 g silikagelu (0,063-0,2 mm) a mající průměr 2,5 cm (eluční gradient směsi ethylacetátu a dichlormethanu od počátečního objemového poměru uvedených složek

2:98 do konečného objemového poměru těchto složek 10:90), přičemž se jímají frakce o objemu 10 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za

• Φ φφ sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.

Takto se získá 320,6 mg bílého pevného produktu, který se přečistí chromatograficky za použití preparativní chromatografie na tenké vrstvě (10 preparativních desek Merck, Kieselgel 60F254, tlouštka 0,5 mm, vrstva uložena z roztoku v dichlormethanu), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:97). Po eluci zón odpovídajících hlavním produktům směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes bavlnu, odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 47,7 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1Obeta-ethoxy-7beta-methoxy-9-oxo-11-taxenu ve formě krémově zbarveného pevného produktu a 37 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1Obeta-ethoxy-1beta-hydroxy7beta-methoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(600 MHz, CDCl^, při teplotě 333°K,chemické posuny v ppm, kopulační konstanty v Hz)

1,09 (s, 9H :

C(CH₃)₃) ; 1,19 (s, 3H : CH₃) ; 1,21 (s, 3H : CH₃) ; 1,27 (t, J = 7, 3H : CH₃ cd ethylu ) ; 1,43 (s, 1H : OH v 1) ; 1,62 (s, 3H : CH₃) ; 1,68 (s, 3H : CH₃) ; 1,77 _a 2,63 (2 mts, 1H težá/ CH₂ v 6) ; 1,86 (s, 3H : COCH₃) ; 2,13 a 2,22 (2 dd, J = 16 a. 9, 1H teždý _: CH₂ v 14) ; 3,27 (s, 3H : OCH₃) ; 3,45 a 3,68 (2 mts, 1H každý : CH₂ ethylu ) ; 3,76 (d, J = 7, 1H : H 3) ; 3,81 (s, 3H : ArOCH₃) ; 3,85 (dd, J = 11 a 7, 1H : H v 7) ; 4,13 a 4,23 (2 d, J = 8,5, 1H každý t : CH_{2 v} 20) ; 4,58 (d, J = 4,5, 1H : H v 2') ; 4,83 (s, 1H : H v 10) ; 4,90 (d šir., J = 10, 1H : H v 5) ; 5,46 (d, J = 4,5, 1H : H v 3j ; 5,60 (d, J = 7 Hz, 1H ; H 2) ; 6,13 (t šir , J =

Hz, 1H ; H 13) ; 6,38 (s, 1H ; H 5j ; 6,92 (d, J = 8,5, 2H ; H aratatírté v ortto ·· ·· ·· ····

···· k ; OCH3) ;od. 7,30do7,50 (mt, 9H : H aromatické v 3' - H aromatické v neta k OCH3 a OCOC6H5 H v msta ) ; 7,59 (t, J = 7,5, IH : OCOC₆H₅ H <v para ) ; 8,03 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v arito).

Roztok 48 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1Obeta-ethoxy-1beta-hydroxy-7beta-methoxy-9oxo-11-taxenu-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl2-(4-methoxyfenyl) , 3

4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylatu v 0,5 cm ethylacetátu a 0,004 cm³ koncentrované (37%) kyseliny chlorovodíkové se udržuje za míchání při teplotě 20 °C po dobu 1,5 hodiny pod argonovou atmosférou. Reakční směs se potom přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě, přičemž se surová reakční směs nanese na 5 preparativních desek Merck,Kieselgel 60F254 (tlouštka vrstvy 0,5 mra) a jako eluční soustava se použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 4:96. Po elucí zóny odpovídající hlavnímu produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes bavlnu, odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 28,5 mg (2R,3S)4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1Obeta-ethoxy1beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě křehkého produktu barvy slonové kosti, který má následující charakteristiky:

^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz,chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz)

1,22 (s, 3H : CH3) ; 1,25 (s, 3H : CH3) ; 1,32 (t,

J = 7, 3H : CH3 ethylu ) ; 1,38 (s, 9H : C(CH₃)3) ; 1,64 (s, IH : OH ^v 1) ; 1,73 (s, 3H : CH3) ; 1,80 a 2,70 (2 mts, IH každý ; CH₂ v 6) ; 1,88 (s, 3H : CH₃) ;

2,30 (mt, 2H : CH₂ v 14) ; 2,38 (s, 3H : COCH3) ; 3,31 (s, 3H : OCH3) ; 3,44 (mf,

IH : OH v 2’) ; 3,50 3,70 (2 mts, IH každý ; OCH₂ ethylu )_; 3,84 (d, J =

7,5, IH : H v 3) ; 3,87 (dd, J = 11 et 6,5, IH : H v 7) ; 4,18 a 4,32 (2 d, J = 8,5, ·· ···· ···· ·* • 9

9

999

IH kažlý _: CH₂ v20) ; 4,64 (mt, IH : H v 2j ; 4,90 (s, IH : H v 10) ; 4,98 (d šir. , J = 10, IH : H v 5) ; 5,28 (d šir., J = 10, IH : H _v 3') ; 5,42 (d, J = 10, IH : CONH) ; 5,64 (d, J = 7,5, IH : H v 2) ; 6,22 (tšir. , J = 9, IH : H v 13) ; cd 7,25 dc7,45 (mt, 5H : H araratičké v 3j ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgHg H _vneta * : 7,62 (t, J = 7,5, IH : OCOC₆H₅ H v para ); 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOC₆H₅ H _v artho).

4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1Obetaethoxy-1 beta,13alfa-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11-taxen (nebo 1Qbeta-ethoxy-7beta-methoxy-10-deacetoxybaccatin III) může být připraven následujícím způsobem:

K roztoku 235 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1 beta,7beta,13alfa-trihydroxy-1Obeta-ethoxy9-oxo-11-taxenu ve 2,5 cn? jodmethanu a 1 cn? dimethylformamidu, udržovanému pod argonovou atmoaférou, se při teplotě 0 °C po částech přidá 43 mg 501 hydridu sodného (hmotn.) v parafinovém oleji. Po 30 minutách při teplotě blízké 0 °C se reakční směs zředí 40 cm ethylacetátu, 6 cm destilované vody a 8 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného.

Po dekantaci se organická fáze promyje třikrát vždy 8 cn? destilované vody a potom 8 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C .

Takto se získá 268 mg žlutého pevného produktu, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 30 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm (eluční gradient směsi ethylacetátu a dichlormethanu od počátečního objemového poměru uvedených složek 0:100 do konečného objemového poměru 15:85), přičemž se jímají frakce o objemu 10 cm^ . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého φ· φφφφ ·· ΦΦ φφ ΦΦ • ΦΦΦ φφφφ

tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C po dobu dvou hodin.

Takto se získá 380 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,2 0-epoxy-1Obeta-ethoxy-1 beta,13alfa-dihydroxy-7betamethoxy-9-oxo-11-taxenu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, CDClg s přídavkem několika kapek CDOD d4, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz)

0,99 (s, 3H : CH₃) ; 1,09 (s, 3H : CH₃) ; 1,22 (t, J = 7, 3H : CH3 éthylu ) ; 1,62 (s, 3H : CH₃) ; 1,68 a 2,66 (2 mts, 1H kaž^ .: CH₂ 6) ; 2,03 (s, 3H : CH₃) ; 2,13 a 2,22 (2 dd, J =16 a 9, 1H kaác^ ; CH₂ v 14) ; 2,23 (s, 3H: COCH3) ; 3,23 (s, 3H : OCH3) ;od 3,40<±>3,65 (mt, 2H : CH₂ ethylu ) ; 3,84 (d, J = 7,5, 1H : H v 3) , 3,88 (dd, J = 10 a 6,5, 1H : H v 7) ; 4,10 a 4,23 (2 d, J = 8,5, 1H každý · CH₂ 20) ; 4,75 (t šir. , J = 9, 1H : H v 13) ; 4,90 (s, 1H : H v 10) ; 4,97 (d šir. , J = 10, 1H : H v 5) ; 5,51 (d, J = 7,5, 1H : H -v 2) ; 7,42 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgHs H vneta ) ; 7,53 (t, J = 7,5, 1H : OCOC₆H₅ H v para ) ; 8,03 (d, J = 7,5, 2H : OCOC5H5 H v arito).

4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta,13alfa-trihydroxy-10beta-ethoxy-9-oxo-11-taxen (nebo 1Obeta-ethoxy-10-desacetoxybaccatin III) může být připraven následujícím způsobem:

K roztoku 591 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-10beta-ethoxy-9-oxo-7beta,13alfabistriethylsilyloxy-11-taxenu v 6 cn? dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmoaférou se při teplotě blízké 20 °C přidá 9 cn? komplexu fluorovodík-triethylamin (3HF.EtgN).

Po 21 hodinách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs „ , ₃ 3 zředí 40 cm dichlormethanu a nalije do suspenze 40 cm přesyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, udržo·· ···· ·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · • ··· · · · ··· · ··· · • · · · · · · ······ · · · · · · ·

- 39 váné při teplotě blízké 0 °C . Po zředění 10 cm³ destilované vody a dekantaci se vodná fáze reextrahuje dvakrát vždy 20 cm³ diethyletheru. Organické fáze se sloučí, promyjí 20 cín³ destilované vody, 20 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C .

Takto se získá 370 mg světležlutého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 35 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98 a jímají se frakce o objemu 15 cín . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.

Takto se získá 236,2 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1 beta,7beta,13alfa-trihydroxy-1Obeta-ethoxy9-oxo-11-taxenu ve formě bílého pevného produktu, který má následující charakteristiky:

³H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz)

1,08 (s, 3H : CH3) ; 1,19 (s, 3H : CH₃) ; 1,29 (t, J = 7,5, 3H : CH₃ethylu 1 ; 1,38 (d, J = 9, IH : OH v 7) ; 1,59 (s, IH : OH v l) ; 1,69 (s, 3H : CH₃) ; 1,82 et 2,62 (2 mts, IH každý : CH₂ v 6) ; 2,02 (d, J = 5, IH : OH v 13) ; 2,08 (s, 3H : CH3) ; 2,30 (s, 3H : COCH3) ; 2,32 (d, J = 9, 2H : CH₂ v 14) ; 3,56 a3,67 (2 mts, IH kaž# ,: OCH₂ ethylu) ; 3,98 (d, J = 7, IH : H v 3) ; 4,18 a 4,33 (2 d, J = 8,5 Hz, IH kaž# : CH₂ 20) ; 4,30 (mt, IH : H 7) ; 4,90 (mt, IH : H v 13) ; 4,99 (dd, J = 10 a 1,5, IH : H v 5) ; 5,05 (s, IH : H v 10) ; 5,66 (d, J = 7, IH : H v 2) ; 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOC₆H₅ H vneta .) ; 7,63 (t, J = 7,5, IH : OCOC₆H₅ H v para) ; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOC₆H₅ H v crtho).

·· 99 ···· · · · · ·· 9

4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1betahydroxy- 10beta-ethoxy-9-oxo-7beta,13alfa-bistriethylsilyloxy-11-taxen (nebo 1Obeta-10-desacetoxy-7,13-bistriethylsilylbaccatin III) může být připraven následujícím způsobem:

K roztoku 1g 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta,13alfabistriethylsilyloxy-11-taxenu ve 3 ci? jodethanu a 4 ci? dimethylformamidu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 20 °C přidá po částech 93 cm^ 50% hydridů sodného (hmotn.) v parafinovém oleji.. Získaný roztok se udržuje za míchání po dobu 17 hodin při teplotě blízké 20 °C , načež se přidá 93 mg 50% hydridů sodného (hmotn.) v parafinovém oleji. Po 50 minutách při teplotě blízké 20 °C se reakčni směs zředí 100 cm ethylacetátu, 10 cm nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se dekantuje a šestkrát promyje 10 ci? destilované vody, a potom 10 ci? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C

Takto se získá 1,2 g žlutého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky za atmoaférického tlaku na 150 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru na počátku 2:98 a na konci 5:95 a jímají se frakce o objemu 15 ci? . Frakce obsahující pouze požadované produkty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.

Takto se získá 379,2 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta,13alfabistriethylsilyloxy-11-taxenu ve formě světležlutého křehkého produktu a 430 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-10beta-ethoxy-9-oxo-7beta,13alfa·· *·· ·· 44 44 94

4 9 4 9 4 9 9 4 9 bistriethylsilyloxy-11-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, které mají následující charakteristiky:

^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDClg,chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz)

0,57 et 0,70 (2 mts, 6H každý : CH2 ethylu ) ; 0,97 a 1,03 (2 t, J = 7,5, 9H každý : CH3 ethylu .); 1,13 (s, 3H : CH3) ; 1,20 (s, 3H : CH3) ; 1,29 (t, J = 7,5, 3H : CH3 od ethoxy v 10) ; 1,58 (s, 1H : OH v 1) ; 1,66 (s, 3H : CH3) ; 1,89 a 2,58 (2 mts, 1H každý : CH2 v 6) ; 2,03 (s, 3H : CH3) ; 2,13 a 2,23 (2 dd, J =16 et 9, 1H každý _: CH₂ v 14) ; 2,30 (s, 3H: COCH3) ; 3,53 (mt, 2H : ethoxy v 10) ; 3,84 (d, J = 7, 1H : H v 3) ; 4,15 a 4,30 (2 d, J = 8,5, 1H každý : CH₂ v 20) ; 4,43 (dd, J = 11 a 6,5, 1H:H _v 7) ; cd4,90do5,00 (mt, 2H : H v, 13a. H v 5) _; 5,01 (s, 1H : H v 10) ; 5,61 (d, J = 7, 1H : H v 2) ; 7,48 (t, J = 7,5, 2H : OCOCgHs H vneta _t) _: 7,61 (t, J = 7,5, 1H : OCOC₆H₅ H v para,) ; 8,10 (d, J = 7,5, 2H : OCOC₆H₅ H varto).

Příklad 4

K suspenzi obsahující 115 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,2 0-epoxy-1Obeta-(1-přopyl)oxy-1 beta,13alfa-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11-taxenu, 100 mg kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin 5-karboxylové v konfiguraci (2R,4S,5R) v 1 cm^ bezvodého toluenu se postupně přidá při teplotě blízké 20 °C 65 mg dicyklohexylkarbodiimidu a potom 7 mg 4-(N,N'-dimethylamino)pyridinu. Získaná suspenze se míchá při teplotě blízké 20 °C pod argonovou atmosférou po dobu jedné hodiny, načež se přečistí přímým zavedením na chromatografickou kolonu s provozem za atmosférického tlaku obsahující 30 g silikagelu (0,063-0,2 mm) a mající průměr 2,5 cm (eluční gradient směsi ethylacetátu a díchlormethanu mající počáteční objemový poměr 2:98 a finální objemový poměr 1090), přičemž se jímají ·· 9999

99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 9 999 9 999 9

9 9 9 9 9 9

- 42 - ···· ·· ·· ·· ** * frakce o objemu 10 cm^ . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.

Získá se 276,2 mg pevného bílého produktu, který se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (10 preparativních desek Merck, Kieselgel 60F254, tlouštka 0,5 mm, vrstva nanesena z roztoku v dichlormethanu), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:97. Po eluci zón odpovídajících hlavním produktům směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes bavlnu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 84,8 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1Obeta-(1-propyl)oxy-1beta-hydroxy-7betamethoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, CDCl^,chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz)

0,97 (t, J = 7, 3H : CH₃ pcqylu ·) ; 1,07 (s, 9H : C(CH₃)₃) ; 1,19 (s, 6H : CH₃) ; cd 1,50 dál,80 (mt, 3H : OHv 1 a CH₂ středů ptxpylu) ; 1,60 (s, 3H : CH₃) ; 1,70 (s, 3H : CH₃) ; 1,78 a 2,63 (2 mts, lHkaž# :

CH₂ v 6) ; 1,82 (mf, 3H : COCH₃) ; 2,07 a 2,19 (2 dd, J = 16 a 9, 1H kaž# :

CH₂ V 14) ; 3,26 (s, 3H : OCH₃) ; 3,30 a 3,58 (2 mts, 1H kaž# : OCH₂ ptxpylu) ; 3,73 (d, J = 7,5, 1H : H v 3) ; 3,81 (s, 3H : ArOCH₃) ; 3,81 (mt, 1H : H v 7) ; 4,09 a 4,23 (2 d, J = 8,5, 1H kaž# _: CH₂ v 20) ; 4,57 (d, J = 4,5, 1H : H v 2') ; 4,/9 (s, 1H : H v 10) ; 4,90 (d šir., J = 10, 1H : H v 5) ; 5,40 (mf, 1H : H _v 3’) ; 5,58 (d, J = 7,5, 1H : H v. 2) ; 6,13 (t šir. J = 9, 1H : H v 13) ; 6,40 (mf rcel. iH : H v 5') ; 6,92 (d, J = 8,5, 2H : H aromatické v ortho k OCH₃) ; cd 7,30<to 7,60 (mt, 9H : Haroratické v 3' - H aromatické vmetá k OCH₃ a OCOC5H5 Hvneta) ; 7.63 (t, J = 7,5, 1H ; OCOC₆H₅ H vpará ) ; 8,03 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho ).

(2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1Obeta-(1-propyl)oxy-1beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11taxen 13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát může být získán následujícím způsobem:

Roztok 84 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1Obeta-(1-propyl)oxy-1beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu v

3

0,84 cm ethylacetátu a 0,0071 cm koncentrované (37%) kyseliny chlorovodíkové se udržuje za míchání při teplotě blízké 20 °C po dobu jedné hodiny pod argonovou atmosférou. Reakční směs se potom přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě, přičemž se surová reakční směs nanese na 6 preparativních desek Merck, Kieselgel 60F254, tlouštka 0,5 mm a jako eluční soustava se použije směs methanolu , acetonitrilu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:7:90. Po eluci zóny odpovídající hlavnímu produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes bavlnu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 27 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1Obeta-(1-propyl)oxy-1betahydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDClg, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz)

0,99 (t, J = 7, 3H : CH3 prpylu ) ; 1,22 (s, 3H :

CH3) ; 1,25 (s, 3H : CH₃) ; 1,38 (s, 9H : C(CH₃)₃) ; 1,64 (s, 1H : OH v 1) ; 1,69 (mt, 2H : 0¾ střední pxp/lu ) ; 1,73 (s, 3H : CH₃) ; 1,80 a 2,70 (2 mts, 1H každý : CHg v 6) ; 1,88 (s, 3H : CH₃) ; 2,30 (mt, 2H : 0¾ v 14) ; 2,38 (s, 3H : COCH3) ; 3,31 (s, 3H : OCH₃) ; 3,36 a 3,64 (2 mts, 1H každý : OCH2 pxpylu ); 3,44 (mf, 1H : OH v 2’) ; 3,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H v 3) ; 3,87 (dd, J = a 6,5, 1H : H v 7) _{; 4>18 4i30} (2 d, J = 8,5, 1H každý _: CH₂ v 20) ; 4,64 ··· · ·· ·· » · · <

·· ·· » · · * ···· ·· (mt, 1H : Η v 2') ; 4,89 (s, 1H : H v 10) ; 4,98 (d šir. , J = 10, 1H : H v 5) ; 5,28 (d šir._:, J = 10, 1H : H v. 3’) ; 5,42 (d, J = 10, 1H : CONH) ; 5,64 (d, J = 7,5, 1H : H v2) ; 6,22 (t šir. , J = 9, 1H : H v 13) ; od 7,25do7,45 (mt, 5H : H aroratické v 3') ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOCóHg H v msta ) ; 7,61 (t, J = 7,5, 1H : OCOC₆H₅ H v para ) ; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOC₆H₅ H v ortto ).

K roztoku 165 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1 beta,7beta,13alfa-trihydroxy-1Obeta-(1-propyl )oxy-9-oxo-1 1-taxenu v 1,7 cm^ jodmethanu a 1 cm³ dimethylformamidu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 0 °C po částech přidá 30 mg 50% hydrid sodný (hmotn.) v parafinovém oleji. Po 30 minutách při teplotě blízké 0 °C se reakční směs zředí 40 cm³ ethylacetátu, 5 cm³ destilované vody a 7 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po dekantaci se organická fáze třikrát promyje

3 cm destilované vody a potom 7 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C .

Takto se získá 224 mg žlutého pevného produktu, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 20 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm (eluční gradient směsi ethylacetátu a dichlormethanu od počátečního objemového poměru 0:100 do finálního objemového poměru 15:85 uvedených složek), přičemž se jímají frakce o objemu 10 cm³ . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (0,063-0,2 mm) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.

Takto se získá 117,5 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1Obeta-(1-propyl)oxy-1beta,13alfa-dihydroxy7beta-methoxy-9-oxo-11-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

·· ···· • · ·♦ ·· • · · · • · · • ··· * • · ···· ·* • · · · • · · ·

9 9 · • · ··· ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, CDCl^, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz)

0,98 (t, J = 7, 3H : CH₃ prcpylu ) ; 1,05 (s, 3H : CH3) ; 1,19 (s, 3H : CH3) ;od l,60dol,80 (mt, 2H : (2¾ střední pxpylu ) ;od l,65čbl,85 . 2,66 (2 mts, lHkažOý .: CH₂ v 6) ; 1,72 (s, 3H : CH3) ; 2,10 (s, 3H : CH₃) ; cd 2,05do2,35 (mt, 2H : CH₂ v 14) ; 2,28 (s, 3H : COCH3) ; 3,32 (s , 3H : OCH3) ; 3,45 a 3,65 (2 mts, 1H : OCH₂ pn?ylu _:) ; 3,92 (d, J = 7,5, 1H :

H 3) ; 3,93 (dd, J = 11a 6, 1H : H v 7) ; 4,16 _a 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H každ/ : CH₂ v 20) ; 4,90 (mt, 1H : H v 13) ; 4,94 (s, 1H : H v 10) ; 5,03 (d šir. . J = 10, 1H : H v, 5) ; 5,60 (d, J = 7,5, 1H : H v 2) ; 7,48 (t, J = 7,5, 2H : OCOC₆H₅ H _v nefca) ; 7,62 (t, J = 7,5, 1H : OCOC₆H₅ H v para ') ; 8,11 (d, J = 7,5, 2H : OCOC₆H₅H v ortho)).

4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,7beta,13alfa-trihydroxy-1Obeta-(1-propyl)oxy-9-oxo-11-taxen (nebo 1Obeta-(1-propyl)oxy-10-desacetoxybaccatin III) může být získán následujícím způsobem:

K roztoku 585 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-(1-propyl)oxy-9-oxo7beta,13alfa-bistriethylsilyloxy-11-taxenu v 6 cm³ dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 20 °C přidá 8,75 cm³ komplexu fluorovodík-triethylamin (3HF.Et^N). Po 24 hodinách při teplotě blízké 20 °C se _w ~ 4 3 reakční směs zředí 30 cm dichlormethanu a nalije do suspenze 30 cm³ přesyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, udržované při teplotě blízké 0 °C . Po zředění 10 cm³ destilované vody a dekantací se vodná fáze reextrahuje dvakrát _v 3 vždy 20 cm diethyletheru. Organické fáze se sloučí, promyjí 20 cm³ destilované vody, 20 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým,zfiltrují přes síran hořečnatý a zahustí k suchu za sníženého tlaku • ·

(0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C .

Takto se získá 500 mg světležlutého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 40 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98 a jímají se frakce o objemu 15 cm³ . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.

Takto se získá 373,8 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1 beta,7beta,13alfa-trihydroxy-1Obeta-(1-propyl )oxy-9-oxo-1 1-taxenu ve formě pevného produktu, který má následující charakteristiky:

0,95 (t, J - 7, 3H : CH3 pxfylu) · ; 1,06 (s,

3H : CH₃) ; 1,22 (s, 3H : CH₃) ; 1,45 (d, J = 7,5, 1H : OH v 7) ; 1,60 a 1,80 (mt,

2H : CH₂ střední prqylu ) ; 1,67 (s, 3H : CH₃) ; 1,83 a 2,62 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6) ; 2,05 (s, 3H : CH3) ; 2,05 (mt, 1H : OH v 13) ; 2,27 (AB limit., 2H :

CH₂ ^v 14) ; 2,28 (s, 3H : COCH3) ; 3,40 a 3,57 (2 mts, lHkaž^ : OCH₂ prcpýln) ; 3,97 (d, J = 7,5, 1H : H v 3) ; 4,15 a 4,30 (2 d, J = 8,5, 1H : CH₂ v 20) ; 4,28 (mt, 1H : H v 7) ; 4,90 (mt, 1H : H _v 13) ; 4,98 (d šir., J = 10, 1H : H v 5) _; 5,03 (s, 1H : H v 10) ; 5,65 (d, J = 7,5, 1H : H v 2) ; 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOC₆H₅ Hvneta ) ; 7,60 (t, J = 7,5, 1H : OCOC₆H₅ H vpara ) ; 8,00 (d, J =

7,5, 2H : OCOC5H5 H v ortho).

4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1betahydroxy-1Obeta-(1-propyl)oxy-9-oxo-7beta,13alfa-bistriethylsilyloxy-11-taxen (nebo 1Obeta-(1-propyl)oxy-10-desacetoxy7,13-bistriethylsilylbaccatin III) může být přípraven následujícím způsobem:

K roztoku 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy

1beta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta,13alfa-bistriethylsilyl- 47 ·· ·· ·· ·· ...... · · • · · · · · · • ····· · ··· • · · · · ···· ·· ·· ·⁹ ·· ···· oxy-11-taxenu ve 3 cm^{1 * 3} jodethanu a 4 cm³ dimethylformamidu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 20 °C přidá po částech 93 mg 50% hydridu sodného (hmotn.) v parafinovém oleji. Získaný roztok se potom udržuje za míchání po dobu 19 hodin při teplotě blízké 20 °C , načež se přidá po částech 93 mg 50% hydridu sodného (hmotn.) v parafinovém oleji. Po třech hodinách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zředí 100 cm ethylacetátu a 10 cm nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Dekantovaná organická fá3 ze se šestkrát promyje vždy 10 cm destilované vody a potom 3 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořeČnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C .

Takto se získá 1,32 g světležlutého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 150 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru na počátku 2:98 a na konci 5:95) a jímají se frakce o bjemu 15 cm³ . Frakce obsahující pouze požadované produkty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.

takto se získá 376,3 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta,13alfa11-taxenu ve formě světležlutého křehkého produktu a 395,3 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy10beta-(1-propyl)oxy-9-oxy-7beta,13alfa-bistriethylsilyloxy11-taxenu ve formě světležlutého křehkého produktu s následujícími charakteristikami:

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^,chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz) •9 9999

0,57 et 0,70 (2 mts, 6H každý : CH₂ ethylu ) ; 0,94 a 1,03 (2 t, J = 7,5, 9H každý _{; :} CH₃ ethylu ) _; 0,94 (t, J = 7,5, 3H : CH3 pcqylu) ; 1,14 (s, 3H : CH3) ; 1,21 (s, 3H : CH3) ; 1,67 (s, 3H : CH₃) ; 1,69 (mt, 2H ; CH₂ střední prcpylu .) ; 1,88 et 2,48 (2 mts, IH každý : CH₂ v 6) ; 2,03 (s, 3H : CH3) ; 2,13 a 2,23 (2 dd, J = 16 et 9, IH každý : CH₂ v 14) ; 2,30 (s, 3H ; COCH3) ; 3,40 (mt, 2H : OCH₂ pzcpylu ) ; 3,84 (d, J = 7,5, IH : Hv 3) ; 4,16 _a 4,30 (2 d, J = 8,5, IH každý : CH₂ v 20) ; 4,44 (dd, J = 11 a 6,5, IH : H v 7) ; 4,96 (d šir. , J = 10 Hz, IH : H 5) ; 4.97 (s, IH : H 10) ; 4,99 (t šir. , J = 9 Hz, IH : H v. 13) ; 5,62 (d, J = 7,5, IH ; H 2) ; 7,48 (t, J = 7,5, 2H ; OCOC₆H₅ H v neta) ; 7,60 (t, J = 7,5, IH : OCOC₆H₅ H v para .) ; 8,10 (d, J = 7,5, 2H : OCOC₆H₅ H varto).

Nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzo ce II vykazují významnou mhibiční účinnost vůči abnormální buněčné proliferaci a mají terapeutické vlastnosti umožňující léčení nemocí, které mají patologické stavy související s uvedenou abnormální buněčnou proliferací. Takové patologické stavy zahrnují abnormální buněčnou proliferaci maligních nebo nemaligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, které neomezujícím způsobem zahrnují svalové, kostní nebo konjuktivních tkání, pokožku, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatický nebo renální systém, krevní buňky nebo buňky mléčných žláz, játra, zažívací ústrojí, slinivka a štítná žláza a žlázy nadledvinek. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakovinu vaječníků, prsu, mozku, prostaty, tračníku, žaludku, ledvin nebo varlat, Kaposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu chorobu, melanomy, myelomy multiplex, chronickou lymfocytní leukémii, akutní nebo chronické granulocytní lymfomy. Nové sloučeniny podle vyná• · lezu jsou obzvláště užitečné pro léčení rakoviny vaječníků. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro prevenci nebo oddálení příznaků nebo recidivy patologických stavů nebo pro léčení takových patologických stavů.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány nemocnému v různých formách, které jsou vhodné pro zvolený způsob podání, přičemž výhodným způsobem podání je parenterální podání. Podání parenterální cestou zahrnuje intravenozní, intraperitoneální, intramuskulární nebo subkutánní podání. Obzvláště výhodným podáním je intraperitoneální nebo intravenozní podání .

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v dostečném množství upraveném pro použití v humánní nebo veterinární terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými postupy za použijí alespoň jedné přísady, alespoň jednoho nosiče nebo alespoň jedné pomocné látky, které jsou farmaceuticky přijatelné. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodné roztoky a různá netoxická rozpouštědla. Uvedené kompozice mají výhodně formu vodných roztoků nebo suspenzí nebo injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulgační činidla, barviva, konzervační látky a stabilizační přísady. Uvedené kompozice však mohou mít také formu tablet, pilulek, prášků nebo granulí aplikovatelných perorální cestou.

Volba přísad a pomocných látek bude dána rozpustností a chemickými vlastnostmi dané konkrétní sloučeniny, způsobem podání a farmaceutickými zvyklostmi.

Pro parenterální podání se používají vodné nebo nevodné sterilní roztoky nebo suspenze. Pro přípravu takových nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafinový olej, nebo injikovatelné organické estery, jakým je například ethyloleát. Vodné sterilní roztoky mohou být

·· ····

- 50 tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli ve vodě.

Takové vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podání v případě, že jejich hodnota pH byla vhodně nastavena a že byla realizována jejich isotonicita, například dostatečným množství chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo libovolným jiným způsobem, který nezhoršuje kvalitu farmaceutické kompozice.

Je samozřejmé, že všechny látky tvořící součást farmaceutických kompozic podle vynálezu musí být čisté a netoxické v použitých množstvích.

Uvedené kompozice mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinné sloučeniny. Množství účinné látky ve farmaceutické kompozici je takové, že může být předepsáno vhodné dávkování. Výhodně jsou farmaceutické kompozice připraveny takovým způsobem, že jednotková dávka obsahuje 0,01 až 1000 mg účinné dávky při parenterálním podání.

Léčení může být provedeno souběžně s jinými terapeutickými postupy, zahrnujícími podávání antineoplastických léčiv, monoklonálních protilátek, imunologické nebo radioterapeutické postupy nebo podávání modifikátorů biologické odezvy. Takové modifíkátory biologické odezvy zahrnují neomezujícím způsobem lymfokiny a cytokiny, jakými jsou interleukiny, interferony (alfa, beta nebo delta) a činidlo TNF. Ostatní chemoterapeutická činidla vhodná pro léčení poruch způsobených abnormální proliferací buněk zahrnují neomezujícím způsobem alkylační činidla, jakými jsou dusíkaté yperity, jako mechloretamin, cyklofosfamid, melphalan a chlorabucil, alkylsulfonáty, jako busulfan, nitrosomočoviny, jako carmustin, lomustin, semustin a streptozocin, triazeny, jako dacarbazin, antimetabolity, jako analoga kyseliny listové, jako methotrexat, analoga pyrímidinu, jako fluoruracil a cytarabin, analoga purinů, jako merkaptopurin a thioguanin, přírodní látky, jako vinca-alkaloidy, jako vinblastin, vincristin a vendesin, epipodofylotoxiny, jako etoposid a teniposid, anti···· •·

·· ··. ♦ • · · : i ·· ···· : : .

···· ·· biotika, jako dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzymy, jako L-asparagináza, různá činidla, jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatina, substituované močoviny, jako hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu, jako procarbazin, adrenokortikoové supresory, jako mitotan a aminogluethymid, hormony a antagonizující činidla , jako adrenokortikosteroidy, jako prednison, progestiny, jako hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megestrolacetát, oestrogeny, jako diethylstilbestrol, antioestrogeny, jako tamoxifen, androgeny, jako testosteronpropionát a fluoxymesteron.

Dávky použité v rámci způsobů podle vynálezu jsou dávkami, které umožňují profylaktické léčení nebo zaručují maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky se mění podle způsobu podání, podle konkrétní zvolené účinné sloučeniny a konečně podle charakteristik léčeného pacienta. Obecně jsou takovými dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné pro léčení poruch způsobených abnormální buněčnou proliferaci. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to nezbytné k dosažení požadovaného terapeutického účinku. Někteří nemocní mohou vykazovat rychlou odezvu při relativně silných nebo slabých dávkách a jsou u nich potom zapotřebí buá slabé udržovací dávky anebo dávky žádné. Obecně se nízké dávky používají na začátku léčení a potom se v případě potřeby podávají čím dál tím vyšší dávky a to až k dosažení optimálního účinku. U ostatních nemocných může být nezbytné podávat udržovací dávky jednou až osmkrát denně, výhodně jednou až čtyřikrát denně, a to podle fyziologických potřeb uvažovaného nemocného. Rovněž je možné, že u některých nemocných bude nezbytné podát pouze dvě denní podání.

U člověka uvedené dávky obecně činí 0,01 až 200 mg/kg. Pro intraperitoneální podání budou dávky obecně činit 0,1 až 100 mg/kg a výhodně 0,5 až 50 mg/kg, zejména 0,5 až 50 mg/kg. Pro intravenózní podání uvedené dávky obecně činí 0,1 a 50 mg/kg, výhodně 0,1 až 5 mg/kg, zejména 1 až 2 mg/kg. Je samo·· • · · • · · • · · • · • ·

« ·· ···· • · · • · · ··· «··· ·· zřejmé, že na volbu nejvodnější dávky bude mít vliv zvolený způsob podání, tělesná hmotnost nemocného a jeho obecný zdravotní stav, jakož i jeho věk a všechny ostatní faktory, které by mohly ovlivnit účinnost léčení.

V následující části popisu bude uveden příklad farmaceutické kompozice podle vynálezu.

mg sloučeniny získané v příkladu 1 se rozpustí v ₃ cm produktu Emulphor EL 620 a 1 cm ethanolu, načež se získaný roztok zředí přidáním 18 cm³ fyziologického séra. Získaná farmaceutická kompozice podle vynálezu se podává v průběhu jednohodinové infuze zavedením do fyziologického roztoku.

A /.

ING. EDUARD HAKR patentový zástupce

Claims (2)

1. Taxoidy obecného vzorce I ve kterém

Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II

R_tNH 0

V i OH ve kterém

R₁ znamená benzoylovou skupinu, která je případně substi-;.

tuovaná jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R^-O-CO-, ve kterém R₂ znamená

- alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíko• · vých atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo 'několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsa hující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

- fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halo genů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, výhodně zvolenou z množiny zahrnující furylovou skupinu a thienylovou skupinu, nebo

- 4- až 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, která je případně substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech ··· · φ

Rg znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, amio-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitroskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry a případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž v substituentech fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny a aromatické heterocyklické skupiny alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a alkenylové a alkinylové skupiny obsahují po • 4 44

4 4 4 4

4 4 4

4 444

4 ·

4444 44

4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 444

4 4 4

44 44

44 4444

4 4 4

4 4 4

444 4

4 4

44 4

2 až 8 uhlíkových atomech a arylovými skupinami jsou fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny, znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkenyloxyskupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíko vých atomů, cykloalkenyloxy-skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo karboxy-skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylo vý zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo tvoří společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, nasycenou 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje druhý heteroatom zvolený z množiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku a je případně substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

Rg znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkenyloxyskupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkinyloxyskupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkyloxy skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, pčičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu obsahující 2 až 4 • · ·· ·· ·· • · · ···· · · · • ··· · · · ··· · ··· · • · · · · · · ····· · · · · ·· · uhlíkové atomy, karboxy-skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, Nalkylkarbamoylovou skupinu nebo N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo tvoří společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, nasycenou 5- nebo

6-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje druhý heteroatom zvolený z množiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku a je případně substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu a fenylalkylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.

2. Taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve které R₁ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R₂~O-CO-, ve kterém R₂ znamená terc.butoylovou skupinu a R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluormethylovou skupinu nebo 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu a R^ a R^, které jsou stejné nebo odlišné, každý znamená přímou nebo rozvětvenou alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.

3. Taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve ·· · kterém R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R₂~O-CO-, ve které R₂ znamená terč.butylovou skupinu a R^ znamená isobutylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, butenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, R^ a Rg, které jsou stejné nebo odlišné, každý znamená methoxy-skupinu, ethoxyskupinu nebo propoxy-skupinu.

2. Způsob přípravy taxoidů podle některého z nároků 1,

2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II,vyznačený tím, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce III ve kterém R^ 1, 2 nebo 3, a Rg mají významy uvedené v některém z nároků za použití kyseliny obecného vzorce IV

0-R₇ ve kterém R₁ a R^ mají výše uvedené významy a bu<3 Rg znamená atom vodíku a R? znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce • · · · • · · · • · · • ··· · • · ···· ·· ·· · · • · · · • « « · • · · · · ·· ·· nebo Rg a R? tvoří společně nasycený 5- nebo 6-členný heterocyklus, nebo derivátu této kyseliny za vzniku esteru obecného vzorce V ve kterém Rp Rg, R^, Rg, Rg a R? mají výše uvedené významy, ve kterém se ochranné skupiny ve významech nebo/a R_c a R-. nahradí atomy vodíku.

5. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že esterifikace se provede za použití kyseliny obecného vzorce IV v přítomnosti kondenzačního činidla a aktivačního činidla v organickém rozpouštědle a při teplotě mezi 10 a 90 °C .

6. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že esterifikace se provede za použití kyseliny obecného vzorce IV ve formě symetrického anhydridu, přičemž se pracuje v přítomnosti aktivačního činidla v organickém rozpouštědle a při teplotě mezi 0 a 90 °C .

7. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že esterifikace se provede za použití kyseliny obecného vzorce IV ve formě halogenidu nebo ve formě směsného anhydridu s alifatickou nebo aromatickou kyselinou, případně připravenou in šitu, v přítomnosti báze, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 80 °C.

·· ··

99 9 ·· ·· • · · · • · 9 • ··· • · ···· ·· » · · • · · • ♦ · • · ·· ·· ····

8. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se nahradí ochranné skupiny R? nebo/a Rg a R^ atomy vodíku, přičemž se pracuje podle charakteru ochranných skupin následujícím způsobem:

1) v případě, že Rg znamená atom vodíku a R? znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, potom se ochranné skupiny nahradí atomy vodíku za použití minerální nebo organické kyseliny, použité samostatně nebo ve směsi, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny,zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily, při teplotě mezi -10 a 60 °C , nebo za použití zdroje fluoridových iontů, jakým je komplex kyselina fluorovodíková-triethylamin, nebo katalytickou hydrogenací,

2) v případě, že Rg a R? tvoří společně 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklický kruh a zejména oxazolidinový kruh obecného vzorce VI

R_rNyO ^R8 ^R9 (VI) ve kterém R^ má výše uvedený význam, a R_g a R_g, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek výhodně znamená fenylovou skupinu, kte rá je případně substituovaná jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo arylovou skupinu znamenající výhodně fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami ·· ···· obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo buá Rg znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, nebo fenylovou skupinu případně substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, jakou je trichlormethylová skupina, a Rg znamená atom vodíku nebo také Rg a Rg tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh, potom se nahradí ochranná skupina tvořená R_r a R, atomy vodíku v závislosti na významech R₁, Rg a Rg následujícím způsobem:

a) v případě, že R^ znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, Rg a Rg, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo buá Rg znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a Rg znamená atom vodíku nebo Rg a Rg tvoří společně kruh mající 4 až 7 členů, potom se se ester obecného vzorce V uvede v reakci s minerální nebo organickou kyselinou, případně v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII (VII) ococ₆h₅ ve které Rg, R^ a Rg mají výše uvedené významy, která se acyluje za použití benzoylchloridu, jehož fenylové jádro je případně substituované, thenoylchloridu, furoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce VIII

R₂-O-CO-X (VIII) ·· ·· ·· ··

Λ · · · ···· • · · · · · · « ··· · · · ··· • · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···· ·· · ve kterém má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo zbytek -0-R2 ^neb° -O-CO-O-I^, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II,

b) v případě, že R^ znamená případně substituovanou benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu Ι^-θ-^Ο-, ve které výše uvedený význam,

Rg znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech a Rg znamená atom vodíku, potom se nahradí ochranná skupina tvořená Rg a R? atomy vodíku v přítomnosti minerální nebo organické kyseliny použité samostatně nebo ve směsi ve stechiometrickém nebo katalytickém množství, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě mezi -10 a 60 °C , výhodně v při teplotě mezi 15 a 30 °C .

9. Způsob přípravy taxoidů podle některého z nároků 1,

2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku, R^ a Rg mají významy uvedené v některém z nároků 1, 2 nebo 3,vyznačený tím, že se 1O-desacetylbaccatin III obecného vzorce IX uvede v reakci se silylhalogenidem obecného vzorce X • · • · ·« ···· ···· ·· ··· ·· ··· • · (X)

- 63 (R)₃-Si-Hal ve kterém symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituovaná fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI ve kterém R má výše uvedený význam, která se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XII (XII) ve kterém R'^ má takový význam, že skupina R'^-0 je stejná jako R^, který má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3, a X^ znamená atom halogenu nebo zbytek reaktivního esteru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII ve kterém R a R^ mají výše uvedené významy, ve které se • · ·· »

• ·

- 64 ·· ···· nahradí silylované ochranné skupiny atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV (XIV) ve kterém má výše uvedený význam, která se selektivně etherifikuje v poloze 7 reakcí se sloučeninou obecného vzorce XV ^r'5^_x2 (XV) ve kterém R'g má takový význam, že skupina R'g-0 je stejná jako Rg, který má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3, a Xj znamená zbytek reaktivního esteru nebo atom halo genu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku.

10. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, R^ a Rg mají významy uvedené v některém z nároků 1, 2 nebo 2, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce XVI (XVI) ····

- 65 ve kterém R^ , r^, Rg a R? mají významy uvedené v některém z nároků 1, 2,3 nebo 4 uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce X (R)₃Si-Hal (X) ve kterém symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituovaná fenylovou skupinou, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII

R (XVII) ve kterém R, R^, R^, Rg a R? mají výše uvedené významy, která se funkcionalizuje v poloze 10 za použití sloučeniny obecného vzorce XII

R'₄-x₁ (XII) v ; kterém R'₄ má takový význam, že skupina R'₄~0 je stejná jako R₄, který má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3 a znamená atom halogenu nebo zbytek reaktivního esteru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII • · ·· · · ·· ···· · · · · ·· · • ··· · · · ··· · ··· · • · · · · · · ······ ·· · · ·· · ve kterém R, Rp Rg, R^, Rg a R? mají výše uvedené významy, ve které se ochranná silylovaná sloučenina nahradí atomem vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIX ococ_óh₅ která se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XV za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, jejíž ochranné skupiny se nahradí atomy vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II.

11. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1, 2 nebo 3,vyznačený tím, že se aktivovaným Raneyovým niklonv přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy nebo etheru působí na sloučeninu obecného vzorce XXI • · ve kterém R^ má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3, R' a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituovaná, nebo R' a R tvoří společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů a Z^ znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce XXII

0-Rve kterém Rj a mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 3 a R_g a R^ mají významy uvedené v nároku 4, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII (XXIII) ·· 9999 • · • 999 · · 9 999 9 999 9

A 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 ·« ·· ·

- 68 načež se v případě, že Z₁ znamená skupinu obecného vzorce XXII, nahradí ochranné skupiny ve významech Rg nebo/a Rg a R? atomy vodíku za podmínek uvedených v nároku 8.

12. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, t že se pracuje při teplotě mezi -10 a 60 °C .

J 13. (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1beta-hydroxy-7beta,1Obeta-dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa’ yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.

14. (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1beta-hydroxy-5beta,20-epoxy-7beta-methoxy-1Obeta-ethoxy-9-oxo-11-taxen13alfa-yl-3-terč.butoxykarbonylamíno-2-hydroxy-3-fenylpropionát .

15. (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1beta-hydroxy5beta,20-epoxy-7beta-methoxy-1Obeta-(1-propyl)oxy-9-oxo-11taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát .

16. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená sku* pinu obecného vzorce II v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo s jednou nebo něko> - lika farmaceuticky přijatelnými přísadami a případně s jednou nebo několika kompatibilními a farmakologický účinnými sloučeninami.

17. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 13 v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými přísadami a případné jednou nebo nebo několika kompatibilními a farmakologický účinnými sloučeninami.

» · · · · · • · · ·

- · · · • · · · · ·

- 69 .7

18. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 14 v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými přísadami a případně jednou nebo nebo několika kompatibilními a farmakologicky účinnými sloučeninami.

«

19. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 15 v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými ře1 didly nebo jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými přísadami a případně jednou nebo nebo několika kompatibilními a farmakologicky účinnými sloučeninami.

20. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 13, vyznačený tím, že se v prvním reakčním stupni uvede v reakci dimethylsulfoxid v přítomnosti acetanhydridu s (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1 beta,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen13alf a-yl-3-terc .butoxykarbonyl-í5- (4-methoxyf enyl) -4-f enyl1,3-oxazolidin-5-karboxylátem, načež se ve druhém stupni uvede v reakci sloučenina z prvního stupně,tvořená (2R,4S,5R)4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy7beta,1Obeta-bis(methylthiomethoxy)-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl* 3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin5-karboxylátem, s ethanolickou suspenzí Raneyova niklu a ve t ♦ třetím stupni se uvede v reakci sloučenina z druhého stupně, tvořená (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy* 1beta-hydroxy-7beta,10beta-dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbonyH2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátem, s ethanolickým roztokem kyseliny chlorovodíkové .

21. (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1beta-hydroxy-7beta,1Obeta-bis(methylthiomethoxy)-9-oxo-11taxen-1 3alfa-yl-3-terc. butoxykarbonyl-2- ( 4-methoxyf enyl) 4-fenyl-1, 3-oxazolidin-5-karboxylát.