CN103874692A - 卡巴他赛的无定形形式和用于其制备的方法 - Google Patents

Abstract

公开的是卡巴他赛的无定形形式。优选由X射线粉末衍射(XRD)图表征所述无定形形式，所述X射线粉末衍射(XRD)图如图-1所描述。如下制备所述无定形形式：a.在适宜的溶剂和其混合物中制备卡巴他赛的溶液；和b.通过移除溶剂，从卡巴他赛的溶液回收卡巴他赛的无定形形式。

Description

卡巴他赛的无定形形式和用于其制备的方法

技术领域

本发明涉及4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β-20-氧桥-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，即卡巴他赛的无定形形式，用于制备其的方法和其药物组合物。

本发明的背景技术

卡巴他赛，化学名称为4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-氧桥-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-丙酸酯，是由式(I)所表示。

它是微管抑制剂，被指定与泼尼松组合用于治疗患有激素-难治的转移的前列腺癌的患者，所述患者先前用包含多西他赛的治疗方案治疗，其商品名是

根据US5,847,170已知卡巴他赛。用于制备卡巴他赛的方法如于US5,847,170所描述，涉及柱色谱法，其是累赘的、冗长的，并且不是商业上可行的。

4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β-20-氧桥-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基-(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯(形式A)的丙酮溶剂化物由通过使用丙酮的结晶而形成，并且是在US7,241,907中由XRD表征。

US20110144362描述了卡巴他赛的无水晶型B至晶型F，乙醇化物形式B，D，E和F以及一水合物和二水合物形式。所有无水晶型是通过丙酮溶剂化物或乙醇溶剂化物而制备的。在环境温度，分别在含有10和60%相对湿度的气氛中，形成一水合物和二水合物形式。

根据上述提及的文献，明显的是，在文献中制备的纯的卡巴他赛的多晶型形式，已经通过溶剂化物而制备，不是直接从卡巴他赛而制备。

没有任何更早报告的文献提及卡巴他赛的无定形形式。本发明提供卡巴他赛的新形式，即得到的无定形卡巴他赛，其是直接从粗制的卡巴他赛得到的，没有形成任何卡巴他赛的溶剂化物或水合物。

发明概述

在第一方面，提供的是卡巴他赛的无定形形式。

在第二方面，提供的是，用于制备卡巴他赛的无定形形式的方法，所述方法包括以下步骤：

a)在适宜的溶剂和其混合物中制备卡巴他赛的溶液；和

b)通过移除溶剂，从卡巴他赛的溶液回收卡巴他赛的无定形形式。

在另一个方面，提供的是药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的卡巴他赛的无定形形式和一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。

附图简述

图1，其表示本发明卡巴他赛的无定形形式的X射线(粉末)衍射图

图2，其表示本发明卡巴他赛的无定形形式的示差扫描量热法(DSC)分析

发明详述

卡巴他赛的无定形形式可以由XRD表征，所述XRD如图-1所描述。

卡巴他赛的无定形形式在其X射线(粉末)衍射图中，是完全地和十分地没有任何由于晶型产生的信号。

用作原料的4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β-20-氧桥-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，即卡巴他赛，可以根据本领域已知的方法例如描述于US5847170的方法而制备。

通常，卡巴他赛的溶液可以如下得到：通过将卡巴他赛溶解在适宜的溶剂中。

适宜的溶剂可以选自包括以下的组：醇类，例如甲醇，乙醇和异丙醇；腈类，例如乙腈；氯化烃类，例如二氯甲烷、二氯乙烷；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸异丙基酯；环醚类，例如二氧六环和四氢呋喃，和它们的混合物。最优选的溶剂是二氯甲烷。

可以用于步骤a)的溶剂的体积取决于溶剂的极性和增溶容量，并且所述体积典型地可以以如下范围被应用：2至100倍体积每克卡巴他赛，即所述体积是每克卡巴他赛克数的2至100倍体。

可以在环境温度得到，卡巴他赛在适宜溶剂中的溶液。

溶剂的移除可以包括一种或多种蒸馏，在真空，蒸发，喷雾干燥和冷冻干燥情况下的蒸馏。

移除溶剂所采用的温度取决于采用的溶剂，通常可以是从约20℃至约200℃。

在蒸发溶剂之后、残留固体可以任选地用有机溶剂处理。有机溶剂可以选自烃，例如己烷，庚烷，甲苯和苯。

可以使用喷雾干燥技术，从溶液回收卡巴他赛的无定形形式。小型喷雾干燥器(模型：可以使用Labultima(LU228)。Labultima(LU228)小型喷雾干燥器工作原理是采用并流的喷嘴喷雾，即被喷雾的产物和干燥气体以相同的方向流动。干燥气体可以是空气或惰性气体例如氮，氩和二氧化碳。

喷雾干燥器空气入口温度可以是从约40℃至约100℃。

移除溶剂后，方法可以包括，在干燥烘箱中干燥残留固体。

所得卡巴他赛的无定形形式可以是配制成普通剂型比如，例如，片剂、胶囊，丸剂、溶液等。在这些情况下，药物可以如下制备：通过常规方法，采用常规药物赋形剂。除了上述列出的通用剂型，卡巴他赛的无定形形式也可以通过受控释放手段和/或递送装置而施用。

此外，本文描述的无定形卡巴他赛可以用于治疗激素-难治的转移的前列腺癌的方法。治疗的方法包括将剂型给予需要治疗的哺乳动物，所述剂型包括治疗有效量的卡巴他赛的无定形形式。

用于制备本发明卡巴他赛的无定形形式的方法可以通过下列实施例说明，其绝对不应被解释为限制本发明范围。

实施例1

将2.0g的卡巴他赛溶于20ml的二氯甲烷，在35-40℃在真空下浓缩，以得到固体产物。在35-40℃在真空下，进一步干燥产物，持续1h。在环境温度，将粗制的产物采用40ml正己烷搅拌，持续15-20min，并且过滤。得到的固体物质是用40ml正己烷洗涤，在50-55℃在减压下干燥，持续6-7小时。

实施例-2

将2.0g的卡巴他赛溶于20ml的二氯甲烷。然后将溶液过滤通过0.5微米过滤器，在40-45℃，将滤液喷雾干燥，持续6小时，以得到无定形卡巴他赛。

Claims (8)

1.卡巴他赛的无定形形式。

2.权利要求1的卡巴他赛的无定形形式，由X射线粉末衍射(XRD)图表征，所述X射线粉末衍射(XRD)图如图-1所描述。

3.权利要求1的无定形形式，由132.87℃的熔融吸热谱线表征，所述熔融吸热谱线由示差扫描量热法所测量。

4.用于制备卡巴他赛的无定形形式的方法，其包含：

a.在适宜的溶剂和其混合物中制备卡巴他赛的溶液；和

b.通过移除溶剂，从卡巴他赛的溶液回收卡巴他赛的无定形形式。

5.权利要求4的方法，其中溶剂选自包括以下的组：醇类，腈类，氯化烃类，酯类，环醚类，和它们的混合物。

6.权利要求5的方法，其中溶剂是氯化烃。

7.权利要求6的方法，其中溶剂是二氯甲烷。

8.权利要求4的方法，其中使用喷雾干燥技术，从溶液回收无定形形式。

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