CZ303097A3 - Taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující - Google Patents
Taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303097A3 CZ303097A3 CZ973030A CZ303097A CZ303097A3 CZ 303097 A3 CZ303097 A3 CZ 303097A3 CZ 973030 A CZ973030 A CZ 973030A CZ 303097 A CZ303097 A CZ 303097A CZ 303097 A3 CZ303097 A3 CZ 303097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 119
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 101
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 97
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 2
- OZUCDJFMALKZOS-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)NC(O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OZUCDJFMALKZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VOLSPKYKZPZNOV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(=O)OC(C)(C)C)OC(C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)N1 VOLSPKYKZPZNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- SNKDCTFPQUHAPR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropyrimidine-2,4-dione Chemical compound FN1C=CC(=O)NC1=O SNKDCTFPQUHAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSVWUXLRSKRKFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C=2C=CC=CC=2)C(C(O)=O)O1 MSVWUXLRSKRKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- 101150071384 CIRBP gene Proteins 0.000 description 1
- ZGCPJABDYZOWKG-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C2NCC(O2)C(=O)O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C2NCC(O2)C(=O)O ZGCPJABDYZOWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 101100167307 Xenopus laevis cirbp-a gene Proteins 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- PMNUMSXRAKWSAY-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl 2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)C1OC(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC1C1=CC=CC=C1 PMNUMSXRAKWSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical compound 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká nových taxoidů, způsobu jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které tyto taxoidy obsahují jako účinnou látku.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových taxoidů obecného vzorce I
(I) ve kterém
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II
R.NH 0
OH ve kterém
R.j znamená benzoylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce í^-O-CO-, ve kterém znamená
- alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíko·· ····
• · · • · · • · · · · vých atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo -několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsa hující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
- fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halo genů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, výhodně zvolenou z množiny zahrnující furylovou skupinu a thienylovou skupinu, nebo
- 4- až 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, která je případně substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech ·· a··· ♦ a a a aaa znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, amio-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitroskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry a případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, kyaoo-skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž v substituentech fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny a aromatické heterocyklické skupiny alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a alkenylové a alkinylové skupiny obsahují po
444 4
4 4 · · 4 4 4 4 4 · 4 · · · 4 ·· 4 ···· 4 · · 4 4 · 4
444 44444 4444
4 4 4 4 4 4 až 8 uhlíkových atomech a arylovými skupinami jsou fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny,
R^ znamená alkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci s výjimkou acetylové skupiny, alkenoyloxy-skupinu, ve které alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném uhlíkovém řetězci, alkinoyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika atomy halogenů nebo alkoxy-skupnou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu nebo N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterém je vázán, 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující případně druhý heteroatom zvolený z množiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku a případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo také znamená cykloalkanoyloxy-skupinu, ve které cykloalkanoylový zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, nebo cykloalkenoyloxy-skupinu, ve které cykloalkenoylový zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, nebo také R^ znamená benzoyloxy-skupinu nebo hetero cyklylkarbonyloxy-skupinu, ve které heterocyklický zbytek znamená 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku, a
R^ znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, případně sub• · ··· · • · · • · · · restituovanou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkinyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika atomy halogenů nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo karboxylovou skupinou,alkyloxykarbonylovou skupinou,ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinou,karbamoylovou skupinou, N-alkylkarbamoylovou skupinou nebo N,N-dialkylkarbamoylovou skupinou,ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterému je vázán, 5- nebo 6-člennou heterocyklickou nasycenou skupinu, která případně obsahuje druhý heteroatom zvolený z množiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku a je případně substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
Výhodně jsou arylovými skupinami ve významu obecného substituentu R^ fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny, které jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy fluoru (atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu), alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arythio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkýlamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, • · ·· ··· « 4 4
4 44 • 4 9 9 »· kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech, alkenylové a alkinylové skupiny obsahují po 2 až 8 uhlíkových atomech a arylovými skupinami jsou fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny.
Výhodně jsou heterocyklickými skupinami ve významu obecného substituentu 5-členné aromatické heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných atomů zvolených z množiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry a případně substituované jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, chloru, bromu a jodu), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aryloxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, amino-skupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylamino-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
Výhodně R4 znamená alkyloxyacetoxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkanoyloxy-skupinu, ve které cykloalkanoylový zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkenoyloxy-skupinu, ve které » · ·· · • · • ♦··
- 7 ·· · • · cykloalkenoylový zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, benzoyloxy-skupinu nebo heterocyklylkarbonyloxy-skupinu, ve které heterocyklický zbytek znamená 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku a R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a případně substituovanou methoxy-skupinou, ethoxy-skupinou, methylthio-skupinou, ethylthio-skupinou, karboxylovou skupinou, methoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, kyano-skupinou, karbamoylovou skupinou, N-methylkarbamoylovou skupinou, N-ethylkarbamoylovou skupinou, N,N-dimethylkarbamoylovou skupinou, N,N-diethylkarbamoylovou skupinou, N-pyrrolidinokarbonylovou skupinou nebo N-piperidinokarbonylovou skupinou.
Vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2-O-CO-, ve kterém znamená terč.butylovou skupinu a R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru), alkylovou skupinu (methylovou skupinu), alkoxy-skupinu (methoxy-skupinu), dialkylamino-skupinu (dimethylamino-skupinu), acylamino-skupinu (acetylamino-skupinu), alkoxykarbonylamino-skupinu (terc.butoxykarbonylamino-skupinu) a trifluormethylovou skupinu, nebo 2-furylovou skupinu nebo
3-furylovou skupinu nebo 2-thienylovou skupinu nebo 3-thienylovou skupinu nebo 2-thiazolylovou skupinu nebo 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu a R^ znamená alkyloxyacetoxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkanoyloxy-skupinu, ve které cyklalkanoylový zbytek obsahuje 4 až 6 uhlíkových atomů, py9 9 9 99 9 99 9 9
9· 9 9 9 9 9
999 · · « · • · * · 9999
9 9 9 9
......8 ·-· ’· ridylkarbonyloxy-skupinu a znamená přímou nebo rozvětvenou alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.
Vynález se zejména dále týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2~O-CO-, ve kterém R2 znamená terc.bu tylovou skupinu a R^ znamená isobutylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, butenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, R^ znamená methoxyacetoxy-skupinu, cyklopropylkarbonyloxy-skupinu, cyklopentylkarbonyloxy-skupinu, 2-pyridylkarbonyloxyskupinu nebo 3-pyridylkarbonyloxy-skupinu a R,. znamená methoxy skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné protinádorové a protileukemické vlastnosti.
Podle vynálezu mohou být nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, získány esterifikací sloučeniny obecného vzorce III
ve kterém R^ a R^ mají výše uvedený význam, pomocí kyseliny obecného vzorce IV • ··· · · ·· ···· ♦ ·· · , · · · Ιο · ·
OH (IV) ve kterém R1 a R^ mají výše uvedené významy a buď Rg znamená atom vodíku a R? znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo Rg a R^ společně tvoří nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 členů, nebo derivátu uvedené kyseliny za vzniku esteru obecného vzorce V
ve kterém , R^, R^, R$ a R? mají výše uvedené významy, a následným nahrazením ochranných skupin ve významech obecných substituentů R? nebo/a Rg a R? atomy vodíku.
Esterifikace za použití sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém znamená hydroxy-skupinu, může být provedena v přítomnosti kondenzačního činidla (karbodiimid, reaktivní karbonát) a aktivačního činidla (aminopyridiny) v organickém rozpouštědle (ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) a při teplotě mezi -10 a 90 °C.
·· ···· ·· *· 99 9999
9 · 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · 99999 9999
9 9 9 9 9 9
9999 999 99 99 99 9
- 10 Uvedená esterifikace může být také provedena za použití sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém X^ znamená skupinu R^-O-, přičemž se pracuje v přítomnosti aktivačního činidla (aminopyridiny) v organickém rozpouštědle (esthery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) a při teplotě mezi 0 a 90 °C.
Uvedená esterifikace může být také provedena za použití sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém X^ znamená atom halogenu, v přítomnosti báze (terciární alifatický amin), přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle (ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) při teplotě mezi 0 a 80 °C.
Výhodně Rg znamená atom vodíku a R^ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo Rg a R? tvoří společně 5- nebo 6členný nasycený heterocyklus.
V případě, že Rg znamená atom vodíku, potom R^ výhodně znamená methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, beta-trimethylsilylethoxymethylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu.
V případě, že Rg a R? tvoří společně heterocyklickou skupinu, potom je touto heterocyklickou skupinou výhodně oxazolidinový kruh, který je případně mono-substituován nebo gem-disubstituován v poloze 2.
Nahrazení ochranných skupin ve významech obecných substituentů R? nebo/a Rg a R? atomy vodíku může být provedeno v závislosti na vharakteru těchto ochranných skupin následujícím způsobem:
v případě, že Rg znamená atom vodíku a R? znamená
1) ♦ · 9999 ·· ··#· ·· ·· • 99 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 999 9 • cvi·-· · · ·«····« ι · 9 99 9 ochrannou skupinu hydroxy-funkce, potom se nahrazení ochranných skupin atomy vodíku provádí za použití minerální kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fluorovodíková) nebo organické kyseliny (kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová), která se použije samotná nebo ve směsi, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny,zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky nebo nitrily, a při teplotě mezi -10 a 60 °C
2) v případě, že Rg a R? tvoří společně 5- nebo 6-členný nasycený heterocyklicky kruh a zejména oxazolidinový kruh obecného vzorce VI
ve kterém R^ má výše uvedený význam, a Rg a R^, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek výhodně znamená fenylovou skupinu, kte rá je případně substituovaná jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo arylovou skupinu znamenající výhodně fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo buá Rg znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, nebo fenylovou skupinu případně substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, jakou je trichlormethylová skupiφφ φφφφ φφ φφ «φφ φφφφ φφ φ φφφφ φ φφ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ · φφφ φ • · 9 Λ · · ·· «φ·· φφφ— j g« — φφ φ· * φφ φφφφ na, a Rj znamená atom vodíku nebo také Rg a Rg tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh, potom se nahrazení ochranné skupiny tvořené Rg a R^ atomy vodíku provádí v závislosti na významech obecných substituentů R.j, Rg a následujícím způsobem:
a) v případě, že R1 znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, Rg a Rg, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu (benzylovou skupinu) nebo arylovou skupinu (fenylovou skupinu) nebo buá Rg zna mená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a Rg znamená atom vodíku nebo také Rg a Rg tvoří společně 4- až 7-členný kruh, potom reakce esteru obecného vzorce V s minerální nebo organickou kyselinou, provedenou případně v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, vede ke sloučenině obecného vzorce VII
ve kterém Rg, a R^ mají výše uvedené významy, která se potom acyluje za použití benzoylchloridu, ve kterém je fenylové jádro případně substituované, thenoylchloridu, furoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce VIII
R2-O-CO-X (VIII) ve kterém R2 má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo zbytek -0-R2 nebo
-O-CO-O-R2' za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
0000
0000
00
9 9 9 9 9 9 9 9 9
Φ 000 0 0 0 0 0 0 0
0000 000 0 000 0
0 0 0 0 0 0
0000 000 00 00 00 0 - 13 Z znamená skupinu obecného vzorce II.
Výhodně se sloučenina obecného vzorce V uvede v reakci s kyselinou mravenčí při teplotě blízké 20 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII.
Výhodně se acylace sloučeniny obecného vzorce VII pomocí benzoylchlorudu, ve kterém je fenylová skupina případně substituovaná, thenoylchloridu nebo furoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce VIII provádí v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z množiny,zahrnující estery, jakými jsou například ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, a halogenované alifatické uhlovodíky, jakými jsou dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, v přítomnosti minerální báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný, nebo organické báze, jakou je triethylamin. Tato reakce se provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
b) v případě, že R^ znamená případně substituovanou benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu R2O-CO-, ve které R£ má výše uvedený význam, Rg znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech a Rg znamená atom vodíku, potom se nahrazení ochranné skupiny tvořené obecnými substituenty Rg a R? atomy vodíku provádí v přítomnosti minerální kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) nebo organické kyseliny (kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová), která se použije samotná nebo ve směsi ve stechiometrickém nebo katalytickém množství, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny,zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, a při teplotě mezi -10 a 60 °C, výhodně při teplotě mezi 15 a 30 °C.
V rámci vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce *· ···· ·* ···· ·· ·· • · · · · · · ···· · ·· · ♦ · ♦ · ···· • · 1 λ· · · ·····<-» 14 ·· • · · • · · ··· · • · ·· ·
II, tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku, R^ a R$ mají výše uvedené významy, získány z 1O-desacetylbaccatinu III obecného vzorce IX
Může být obzvláště výhodné selektivně chránit funkce hydroxy v polohách 7a 13, například ve formě silylovaného dietheru, který může být získán reakcí silylhalogenidu obecného vzorce X (R)3-Si-Hal (X) ve kterém symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou, nebo fenylovou skupinou, s 1O-desacetylbaccatinem III za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI
ve kterém R má výše uvedený význam, a potom reakcí sloučeniny
I · ·· 9 9 9 9 999 » · 9
9 99 9 9
15··obecného vzorce XII
R'
4-X1 (XII) ve kterém R'4 má takový význam, že R'4 je identický s R4, který byl definován výše, avšak nemůže znamenat atom vodíku nebo hydroxy-skupinu a X^ znamená atom halogenu, za vzni ku sloučeniny obecného vzorce XIII
ve kterém R a R4 mají výše uvedené významy, jejíž ochranné silylové skupiny se nahradí atomy vodíku za vzniku sloučeni ny obecného vzorce XIV
ve kterém R4 má výše uvedený význam, která se selektivně etherifikuje v poloze 7 působením sloučeniny obecného vzorce XV
-X (XV) • · ·· 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9
999 99999 999 9
9 9 9 9 9 9 ·····*.· Jg·.» ·· »· · ve kterém R',. má takový význam, že R',--0- je identický s R^, který byl definován výše, a X£ znamená atom halogenu nebo zbytek esteru kyseliny sírové nebo sulfonové, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III.
Obecně se reakce silylovaného derivátu obecného vzorce X s 1O-desacetylbaccatinu III provádí v pyridinu nebo triethylaminu, případně v přítomnosti organického rozpouštědla, jakým je aromatický uhlovodík, jako benzen, toluen nebo xyleny, a při teplotě mezi 0°C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XI provádí po metalaci hydroxyfunkce v poloze 10 pomocí hydridu alkalického kovu, jakým je hydrid sodný, amidu alkalického kovu, jakým je amid lithný, nebo alkyl-alkalickokovové sloučeniny , jakou je butyllithium přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, jakým je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, a při teplotě mezi 0 a 50 °C.
Obecně se nahrazení ochranných silylovaných skupin sloučeniny obecného vzorce XIII atomy vodíku provádí za použití kyseliny, jakou je kyselina fluorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, v přítomnosti báze, jakou je triethylamin nebo pyridin, případně substituované jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, a případně v kombinaci s inertním organickým rozpouštědlem, jakým je nitril, jako acetonitril, halogenovaný alifatický uhlovodík, jako dichlormethan, při teplotě mezi 0 a 80 °C.
Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce XIV provádí za podmínek, které jsou stejné jako výše popsané podmínky použité pro reakci sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XI.
Podle vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce • · ···· • *
• · · « · • · · ·· • 999
I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II a a Rg mají výše uvedené významy, získány ze sloučeniny obecného vzorce XVI
ococ6h5 ve kterém R^, R^, Rg a R? mají výše uvedené významy, silylací v poloze 7 za použití sloučeniny obecného vzorce X za vzni ku sloučeniny obecného vzorce XVII
ve kterém R, R1, R^, Rg a R? mají výše uvedené významy, která se funkcionalizuje v poloze 10 pomocí sloučeniny obecného vzorce XII za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII
(XVIII) ·· ···· ·· «· ·· ···« • · · ···· · · · • ··· · · · · · · · • · · · · ··· · ··· · • · · · · · · ······«- 18*·- ·* *· · ve kterém R, R^, R^, R^, Rg a R^ mají výše uvedené významy, jejíž silylovaná ochranná skupina se nahradí atomem vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIX
ococ6h5 která vede po reakci se sloučeninou obecného vzorce XV ke sloučenině obecného vzorce V, jejíž ochranné skupiny se nahradí atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II.
Silylační reakce, funkcionalizační reakce a nahrazení ochranných skupin atomy vodíku se provádějí za podmínek, kte ré jsou analogické s výše popsanými podmínkami.
Sloučeniny obecného vzorce XVI mohou být získány za použití podmínek, které jsou popsány v evropském patentovém dokumentu EP 0 336 841 a v mezinárodních patentových přihláškách PCT WO 92/09589 a WO 94/07878, anebo ze sloučenin obecného vzorce XX
(XX) ve kterém R^ a R^ mají výše uvedené významy, o sobě známými • · ·· ···· • 9 9 9 9 9999 999 9 • 9 9 9 9 9 9 • 99999 99 99 99 9 způsoby pro ochranu hydroxy-funkce bočního řetězce bez zásahu do zbytku molekuly.
Podle vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, získány působením aktivovaného Raneyova niklu v přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy na sloučeninu obecného vzorce XXI
ve kterém R^ má výše uvedený význam a R' a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo také R' a R tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, a Zj znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce XXII R|n'Rso (XXII)
R.
0-R?
ve kterém R^ a R^ mají výše uvedené významy a buá Rg znamená ·· ···· • · ·· ···· • · ·« • · · ·>
atom vodíku a R? znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo Rg a R? tvoří společně 5- nebo 6-členný nasycený heterocykl, a R^ má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII
a potom, v případě, že Zznamená skupinu obecného vzorce XXII, tj. když sloučenina obecného vzorce XXIII je identická se sloučeninou obecného vzorce V, nahrazením ochranných skupin ve významech Rg nebo/a Rg a R^ atomy vodíku za podmínek, které byly popsány výše.
Obecně se působení aktivovaného Raneyova niklu v přítomnosti alifatického alkoholu provádí při teplotě mezi -10 a 60 °C.
Podle vynálezu může být sloučenina obecného vzorce XXI, ve kterém Z1 a R^ mají výše uvedený význam, získána reakcí dialkylsulfoxidu obecného vzorce XXIV
R' R*
R—L, J— R SO (XXIV) ve kterém R' a R mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce XIX.
Obecně se reakce sulfoxidu obecného vzorce XXIV, výhod·· ···· • · ·· ····
·· ·· • · · · · · · • · · · · · · ně dimethylsulfoxidu, se sloučeninou obecného vzorce XIX provádí v přítomnosti směsi kyseliny octové a anhydridu kyseliny octové nebo derivátu kyseliny octové, jakým je kyselina halogenoctová, při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 25 °C.
Podle vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, získány reakcí sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XXV
OCOC6H5 ve kterém , R^, R^, Rg a R? mají výše uvedené významy, přičemž se pracuje za podmínek popsaných pro reakci sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XI, a následným nahrazením ochranných skupin ve významech R? nebo Rg a R? atomy vodíku za výše popsaných podmínek.
Sloučenina obecného vzorce XXV může být získána působením halogenidu zinečnatého, jakým je jodid zinečnatý, nebo hydrazinu na sloučeninu obecného vzorce XXVI
OCOC6H5 (XXVI) « » · · · · ♦ · ·· ·· • · I ve kterém Rp R^, R^ a R? mají výše uvedené významy.
Obecně se uvedená reakce provádí v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, jakým je methanol nebo ethanol, při teplotě mezi 0 a 50 °C.
Sloučenina obecného vzorce XXVI může být získána působením aktivovaného Raneyova niklu v přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy na sloučeninu obecného vzorce XXVII
přičemž se pracuje za podmínek, které byly popsané výše pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I ze sloučeniny obecného vzorce XXI.
Sloučenina obecného vzorce XXVII může být získána reakcí sulfoxidu obecného vzorce XXIV se sloučeninou obecného vzorce XXVIII
(XXVIII) ve kterém R^ , R^ , Rg a R? mají výše uvedené významy, při44 ····
4 ♦♦♦· · · 44 • · · 4 4 4 4 4 4 · · · 4 · * · 4 · « « • 4 4 4 · 4··· 4 4 4 4 • · 4 4 · 4 4
4444 444 44 »4 «4 4 čemž se pracuje za podmínek, které byly popsané výše pro reakci sulfoxidu obecného vzorce XXIV se sloučeninou obecného vzorce XIX.
Sloučenina obecného vzorce XXVIII může být získána ze sloučeniny obecného vzorce XXIX
ve kterém R^, Rg a R? mají výše uvedené významy, přičemž se pracuje za podmínek, které byly popsané výše pro nahrazení silylovaných skupin sloučeniny obecného vzorce XIII atomy vodíku.
Sloučenina obecného vzorce XXIX může být připravena za podmínek popsaných v mezinárodní přihlášce PCT WO 95/11241.
Nové sloučeniny obecného vzorce I získané provedením způsobů podle vynálezu mohou být čištěny o sobě známými postupy, jakými jsou zejména krystalizace nebo chromatografie.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné biologické vlastnosti .
Měření biologické aktivity in vitro se provádí na tubulinu extrahovaného z mozku prasete metodou podle M.L.Shelanski-ho a kol., Proč.Nati.Acad.Sci. USA,70,765-768 (1973). Studium depolymerace mikrotubulí na tubulin se provádí metodou podle G.Chauviěre-a a kol.,C.R.Acad.Sci.,293, série II, 501— 503 (1981). V rámci této studie bylo prokázáno, že sloučeniny •1 flflflfl • · ···· flfl ·· * · · · · · · · · · • · · · · ·· · · · · • flfl· · ···· ··· · • flflfl · · · obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou alespoň stejně tak aktivní jako taxol nebo Taxoter.
V rámci testu in vivo bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou účinné u myší s naroubovaným melanomem B16 při intraperitoneálních dávkách mezi 1 a 10 mg/kg, přičemž jsou účinné i v případě dalších kapalných nebo pevných nádorů.
Nové sloučeniny podle vynálezu mají protinádorové vlastnosti a jsou účinné zejména vůči nádorům, které jsou rezistentní vůči taxolu nebo Taxoteru. Takévé nádory zahrnují nádory tračníku, které mají zvýšenou expresi genu mdr 1 (gen globální rezistence vůči účinným látkám). Globální rezistence vůči účinným látkám je výraz, který se vztahuje k rezistenci nádoru vůči různým účinným látkách majícím různou strukturu a různý mechanismus účinku. O taxoidech je známo, še jsou dobře rozpoznávány experimentálními nádory, jakými jsou P388/DOX, což je buněčná řada selekovaná pro její rezistenci vůči doxorubicinu (DOX), který exprimuje uvedený gen mdr 1.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
243 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-1Obeta(3-pyridylkarbony1)-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu se rozpustí ve 4,5 cm^ 0,1N ethanolického roztoku kyseliny · 9 9 9 9 •9 9999
9 9 9 chlorovodíkové obsahující 1 % vody. Takto získaný roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k němu přidá 25 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se oddělí dekantací a postupně promyje dvakrát 10 cm nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 290 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na silikagelu uloženém na deskách ( gel o tloušťce 1 mm, desky o rozměrech 20 x 20 cm, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5) po 80 mg frakcích (4 desky). Po lokalizaci zóny odpovídající požadovanému adsorbovanému produktu, provedené ultrafialovým světlem, ce tato zóna seškrábe a takto získaná silika se promyje na skleněné fritě celkem desetkrát vždy 10 cm3 ethylacetátu. Získané filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 20 °C. Získá se bílý křehký produkt, který se přečistí stejnou technikou (2 desky: 20 x 20 x 1 mm, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5).
Takto se získá 132 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo1Obeta-(3-pyridylkarbonyl)oxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky: -optická otáčivost: /alfa/^Q = -34 (c = 0,5, methanol), 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCl^, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz)
1,30 (s, 3H : -CH3 v lónebo v 17) ; 1,35 [(s, 12H : -C(CH3)3a -CH3 v 16n±o v 17] ; 1,75 (s, 3H : -CH3) ; 1,82 a 2,77 (2 mís, IH . .ch2- v 6) ; 1,97 (s, 3H : -CH3) ; 2,35 (d, J = 9, 2H : -CH2- v 14) ; 2,39 (s, 3H : -COCH3) ; 3,38 (d, J = 5, IH : -OH v 2j ; 3,42 (s, 3H : -OCH3) ; 3,88 (d,
J = 7,5, IH : -H v 3) ; 3,96 (dd, J = 11 a 7,5, IH : -H v 7) ; 4,18 a 4,32 (2 d. J =
ΦΦ φφφφ
- 26 8,5, 1Η težaý : -CH2- v 20) ; 4,64 (mt, 1H : -H en 2j ; 4,98 (d šir. , J = 10, 1H : -H en 5) ; 5,28 (d šir. J = 10, 1H : -H v . 3’) ; 5,39 (d, J = 10, 1H : -CONH-) ; 5,70 (d, J = 7,5, 1H : -H v. 2) ; 6,22 (t šir. , J = 9, 1H : -H v 13) ; 6,69 (s, 1H : -H v 10) ; od 7,25 ď>7,45 (mt, 5H : -C6H5 v 3’) ; 7,44 [(dd, J = 8,5 a 6, 1H : -OCOC5H4N(-H v 5)] ; 7,50 [(d, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5(-H v 3 et H v 5)] ; 7,62 [(t, J = 7,5, 1H : -OCOC6H5(-H v 4)] ; 8,12 [(d, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H v 2 a -H v 6)] ; 8,35 [<dt, J = 8,5 a 1,1H : -OCOC5H4N(-H v 4)] ; 8,82 (dd, J = 6 a l, 1H : -OCOC5H4N(-H v. 6)]; 9,32 (d, J = 1,1H : -OCOC5H4N(-H v 2)].
(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1beta-hydroxy-7beta-methoxy-1Obeta-(3-pyridylkarbonyl)oxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl ) -4-fenyl- 1 , 3-oxazolodin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 46 mg kyseliny 3-pyridinkarboxylové ve 25 cm bezvodého ethylacetátu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá při teplotě blízké 20 °C 290 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy~5beta,20-epoxyIbeta,10beta-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu, 18,5 mg 4-dimethylaminopyridinu, 0,5 g molekulárního síta 42 a 112 mg N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá 46 mg kyseliny 2-pyridinkarboxylové, 18,5 mg 4-dimethylaminopyridinu, 0,5 g molekulárního síta 42 a 112 mg N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se opětovně mích po dobu 24 hodin, načež se tento cyklus opakuje ještě dvakrát. Reakční směs se potom zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou filtračním prostředkem (celit). Skleněná frita se potom dvakrát promyje 50 cit? ethylacetátu, získané filtráty se sloučí, postupně dvakrát promyjí vždy 10 cm2 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a šestkrát vždy 20 cn? destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku • · · · • · · · · · (2,7 kPa) při teplotě 40 °C,
Takto se získá 298 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo1Obeta-(3-pyridylkarbonyl)oxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 1 beta, 10beta-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 150 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta-methoxy-1Obetamethoxyacetoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terč.butoxykarbonyl-2- (4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 4 cm bezvodeho ethanolu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání po kapkách přidá při teplotě blízké 20 °C 0,263 cirP monohydrátu hydrazinu. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C, načež se nalije do směsi 100 cn? ethylacetátu a 50 cn? destilované vody. Organická fáze se oddělí dekantací a vodná fáze se reextrahuje dvakrát vždy 50 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí čtyřikrát vždy 50 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 180 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na silikagelu uloženém na deskách (gel o tlouštce 1 mm, desky 20 x 20 cm, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10) po 90 mg frakcích (2 desky). Po lokalizaci zóny odpovídající požadovanému adsorbovanému produktu, provedené ultrafialovým spektrem, se tato zóna seškrábe a takto získaná silika se promyje na skleněné fritě celkem desetkrát vždy 10 cm3 ethylacetátu. Filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníže·· ···· ·· ···· ·· 99
9 9 9 9 9 9
999 9 99 9
9999 999
9 9 9 9 ného tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 113 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta,20-dihydroxy-7beta-methoxy-9oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl ) -4-fenyl- 1 , 3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1beta-hydroxy-7beta-methoxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxy-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 1,041 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy7beta-methylthiomethoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2- (4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 100 cm bezvodého ethanolu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá při teplotě blízké 20 °C 100 cm ethanolové suspenze aktivovaného Raneyova niklu (získané z 80 cn? asi 50% komerční vodné suspenze postupným promýváním až k dosažení hodnoty pH blízké 7(celkem 15 krát vždy 100 cn? destilované vody a potom 4 krát vždy 150 cn? ethanolu)). Reakční směs se potom udržuje za míchání po dobu sedmi dnů při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu. Skleněná frita se potom promyje třikrát vždy 100 cm^ ethanolu, získané filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 821 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 75 g silikagelu (0,063-0,2 mm), obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10, přičemž se jímají frakce o objemu 5 cm\ Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 228 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoylφφ ···· φφ φφ φφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φ φφφφ φ φφ φ φ φ φ φ φφφ φφφφφ φφφφ φ φφφφ φ # φφφφ φφφ φφ φφ φφ φ
- 29 oxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta-methoxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-l1-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-7beta-methylthiomethoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 5 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,7beta-dihydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terč.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl )-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 165 cm^ bezvodého dimethylsulfoxidu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá při teplotě blízké 20 °C, 3,35 cm3 kyseliny octové a 11,5 cm3 anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 3 dnů při teplotě blízké 20 °C, načež se nalije do 500 cm3 dichlormethanu. Potom se ještě přidá za intenzivního míchání 100 cm3 nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného až k dosažení hodnoty pH blízké 7. Po 10 minutovém míchání se organická fáze oddělí dekantací a vodná fáze se reextrahuje dvakrát vždy 250 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí třikrát vždy 100 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 9,5 g světležlutého oleje, který se přečistí chromatograficky na 250 g silikagelu (0,063-0,4 mm) obsaženého v koloně o průměru 3 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1, přičemž se jímají frakce o objemu 50 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 3,01 g (2R,4S,5R)-4-alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,2030
9999 ·
··
• 9
99 9
9
9 9
9999 epoxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-7beta-methylthiomethoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě křehkého bílého produktu.
(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20epoxy-1 beta,7beta-dihydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-11taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl-1,3— oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 20 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta20-epoxy-7beta-triethylsilyloxy-1beta-hydroxy-1Obetamethoxyacetoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 200 cm^ bezvodého dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá po kapkách a při teplotě blízké 0 °C 220 cm^ komplexu triethylaminu a kyseliny fluorovodíkové (molárně 1:3). Reakční směs se potom opětovně zahřeje až na teplotu blízkou 20 °C, načež se při této teplotě udržuje po dobu 3 hodin a potom se nalije do 4 litrů nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Hodnota pH reakční směsi se takto upraví na asi 7. Po 10 minutovém míchání se organická fáze oddělí dekantací a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 100 cm^ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí 100 cm^ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 17,4 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta,7beta-dihydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-3-terc.butoxykarbonyl2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-7beta-triethylsilyloxy-1beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(499 9999
9
methoxyfenyl)-4-fenyl-1, 3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven za podmínek, které jsou popsané v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 95/11241.
Příklad 2
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 210 mg (2R,4S,5R)-4-alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbomnyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl1,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 145 mg (2R,3S)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7betamethoxy-9-oxo-10beta-(2-pyridylkarbonyl)oxy-11-taxen-13alfayl-3.terc.butoxykarbonyl-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
-optická otáčivost: /alfa/°20= -52 (c = 0,5, methanol), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,31 (s, 3H : -CH3 v lórcto v 17) ; 1,37 [(s, 12H ; -C(CH3)3 a -CH3 v Ιάώον. 17] ; 1,74 (s, 1H : -OH v 1) ; 1,78 (s, 3H : -CH3) ; 1,82 a 2,78 (2 mts, 1H každý : -CH2- v 6) ; 1,97 (s, 3H : -CH3) ; 2,35 (d, J = 9, 2H : -CH2- v 14) ; 2,40 (s, 3H : -COCH3) ; 3,40 (d, J = 4,5, 1H : -OH v 2’) ; 3,43 (s, 3H : -OCH3) ; 3,92 (d, J = 7,5,1H : -H v 3); 3,98 (dd, J = 11 a 7,1H : -H v 7); 4,20 a 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H každý ; -CH2- v 20) ; 4,64 (mt, 1H : -H v 2j ; 5,00 (d šir., J = 10,1H : -H v 5) ; 5,28 (d šir.,J = 10, 1H : -H v 3j ; 5,43 (d, J = 10, 1H : -CONH-) ; 5,73 (d, J = 7,5, 1H : -H 2 2); 6,22 (t šir. , J = 9, 1H ; -H v 13) ; 6,67 (s, 1H : -H v 10) ; ol 7,25<b 7,45 (mt, 5H ; -C6H5 v 3’) ; 7,51 [(mt, 3H : -OCOC6H5(-H v 3 a H v 5) et -OCOC5H4N(-H v 5)] ; 7,61 [(t, J = 7,5, 1H : -OCOCg^í-H v 4)3 ; 7,88 [(t roadvoj. , J = 8 a 1, 1H : -OCOC5H4N(-H v 4)] ; 8,12 [(d, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5(-H v 2 a -H v 6)] ; 8,20 (d šir. . J = 8, 1H : -OCOC5H4N(-H vt 3)]; 8,82 (dd šir. J = 5 a 1,1H ; -OCOC5H4N(-H v 6)].
·· ···· • ·
- 32 99 99 • · · · • 999 99999 9999
9 9 9 9 9 9
9 999 99 99 99 9
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 300 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta,10beta-dihydroxy-7beta-methoxy-9oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxyzolidin-5-karboxylátu a získá se 230 mg (2R,4S, 5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-1Obeta-(2-pyridylkarbonyl)oxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Příklad 3
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 300 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1Obeta-cyklopentylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2- ( 4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1, 3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 96 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy10beta-cyklopentylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy7beta-methoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3.terč.butoxykarbonyl2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/^Q = -66 (c= 0,5, methanol), ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDClj, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,25 (s, 6H : -CH3 v 16 a v 17) ; 1,39 [s, 9H : -C(Cfí3)3) ; od 1,55 cb 1,80 a od 1,90 cb 2,10 (2 mts, 4H každý : -CH2- od Qklcpentylu); 1,71 (s, IH : -OH v 1) ; 1,75 (s, 3H : -CH3) ; 1,82 a 2,75 (2 mts, IH každý : -CH2- v 6) ; 1,93 (s, 3H : -CH3) ; 2,33 (d, J = 9 Hz, 2H : -Cfí2- v 14) ;
2.39 (s, 3H : -COCH3); 2,95 (mt, IH : =CH-od Qklcpmtylu); 3,38 (s, 3H : -OCH3);
3.40 (d, J = 5, IH :-OH v. 2’) ; 3,88 (d, J = 7,5, IH :-H v. 3) ; 3,91 (dd, J = 11 a 7,5, IH : -H v 7) ; 4,19 a 4,32 (2 d, J = 8,5, IH každý .: -CH2- v 20) : 4,65 (mt,
IH : -H v 2j ; 4,98 (d šir. J = 10, IH : -H v 5) ; 5,28 (d ar. .·, J - 10, IH : -H v
3j ; 5,41 (d, J = 10, IH : -CONH-); 5,68 (d, J = 7,5, IH : -JH v 2) ; 6,21 (t šir. , J = ···· ·· · 99 9 « 9
99
9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9 9 9 9
999 9 9999 999 9
9 9 9 9 9 9
999 999 99 99 99 9
9, 1H : -Η v 13) ; 6,45 (s, 1H : -fí v 10) ; cd 7,25 <±>7,45 (mt, 5H : -CóH5 v 3’) ; 7,51 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H v 3 a fí v 5)) ; 7,63 (t, J = 7,5, 1H : -OCOC6H5 (-H v, 4)]; 8,12 [d, J = 7,5,2H ; -OCOC6H5 (-H v . 2 a -H v 6)].
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 300 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta,10beta-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo11-taxen-13alfa-3-terč.butoxykarbony1-2-(4-methoxyfenyl) - 4fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 410 mg (2R,4S,5R)4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1Obeta-cyklopentylkarbonyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11-taxen13beta-y1-3-terč.butoxykarbony1-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Příklad 4
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však použije 300 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy10beta-cyklopropylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy7beta-methoxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 130 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1Obetacyklopropyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta-methoxy-9oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost:/alfa/°2Q = -71 (c = 0,ř, methanol), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCl^, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty H v Hz)
1,00 a 1,19 (2 mts, 2H každý : -CH;?- od
Qklqxqylu); 1,25 (s, 3H : -CH3 v 16n=to v 17) ; 1,27 (s, 3H : -CH3 v lóneto v
17; 1,39 [s, 9H : -C(CH3)3l : 1,71 (s, 1H : -OH v 1) ; 1,75 (s, 3H : -CH3) ; cd 1,70 dol,90 (mt, 1H : =CH- ad cýdqxcfylu); 1,82a 2,75 (2 mts, 1H každý ; -CH2- v
4444 • · ····
·· ·· • · · 4
6); 1,93 (s, 3H : -CH3) ί 2,33 (d, J = 9, 2H : -CH2- v 14) ; 2,40 (s, 3H : -COCtí3) 3,35 (s, 3H ; -OCH3) ; 3,40 (d, J = 5, 1H : -OH v 2j ; 3,88 (d, J = 7,5, 1H : -H v 3); 3,89 (dd, J = 11 a 7,5, 1H : -H v 7) ; 4,19 a 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H každý ; -CH2- v 20); 4,65 (mt, 1H : -fí v 2') ; 5,00 (dšir. , J = 10, 1H : -B v 5) ; 5,28 (d šir., J = 10, 1H : -H v 3') ; 5,42 (d, J = 10, 1H : -CONH-) ; 5,68 (d, J = 7,5, 1H : -H v. 2) ; 6,21 (t šir., J = 9,1H : -H v 13); 6,48 (s, 1H : -H en 10) ; «3 7,25037,45 (mt, 5H : -C6H5 v 3') ; 7,52 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H v 3 a H v 5)] ; 7,64 [t, J = 7,5,1H : -OCOC6H5 (-H v 4)] ; 8,12 [d, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H v. 2 a -H v 6)].
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 300 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-7beta-methoxy-9oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 435 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1Obeta-cyklopropylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Příklad 5
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází ze 430 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta-methoxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 164 mg (2R,3S)- 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy- 1beta-hydroxy-7beta-methoxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/^Q (c = 0,5, methanol), • · ♦ · · · • · · ·
1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDClg, delta v ppm, kopulační konstanty J v ppm)
1,17 (s, 3H : -CH3) ; 1,22 (s, 3H : -CH3) ; 1,35 (s, 9H : -C(CH3)3 ; 1,75 (s, 3H : -CJH3) : 1,80 a 2,75 (2 mts, lHkaž^ : -CH2- 6) ; 1,90 (s, 3H : -CH3) ; 2,30 (d, J = 9, 2H : -CH2- 14) ; 2,37 (s, 3H : -COCH3) ; 3,35 a 3,55 (2 s, 3H každý : -OCH3); 3,40 (d, J = 5,1H : -OH 2’) ; 3,85 (d, J = 7,1H : -H 3) ; 3,88 (dd, J = 11 a 7, 1H : -H 7) ; 4,17 a. 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H každý ,: -CH2- 20) ; 4,19 a 4,27 (2 d, J = 15, 1H každý : -OCOCH2OCH3) ; 4,65 (mt, 1H : -H 2j ; 4,97 (d šir. J = 10, 1H : -H 5) ; 5,25 (d šir., J = 10, 1H : -H 3'); 5,42 (d, J = 10, 1H : -CONH -) ; 5,66 (d, J = 7, 1H : -H 2) ; 6,18 (t šir., J = 9, 1H : -H 13) ; 6,52 (s, 1H : -H 10) ; od 7,30 do7,50 (mt, 5H : -C^s 3') ; 7,51 [(t, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5(-H 3 a H 5)] ; 7,63 [(t, J = 7,5, 1H : -OCOC6H5(-H 4)] ; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5(-H 2 a H 6)].
Nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzo ce II vykazují významnou inhibiční účinnost vůči abnormální buněčné proliferaci a mají terapeutické vlastnosti umožňující léčení nemocí, které mají patologické stavy související s uvedenou abnormální buněčnou proliferaci. Takové patologické stavy zahrnují abnormální buněčnou proliferaci maligních nebo nemaligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, které neomezujícím způsobem zahrnují svalové, kostní nebo konjuktivních tkání, pokožku, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatický nebo renální systém, krevní buňky nebo buňky mléčných žláz, játra, zažívací ústrojí, slinivka a štítná žláza a žlázy nadledvinek. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakovinu vaječníků, prsu, mozku, prostaty, tračníku, žaludku, ledvin nebo varlat, Kaposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu chorobu, melanomy, myelomy multiplex, chronickou lymfocytní leukémii, akutní nebo chronické granulocytní lymfomy. Nové sloučeniny podle vyná4 4 ··· ·
·«·
lezu jsou obzvláště užitečné pro léčení rakoviny vaječníků. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro prevenci nebo oddálení příznaků nebo recidivy patologických stavů nebo pro léčení takových patologických stavů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány nemocnému v různých formách, které jsou vhodné pro zvolený způsob podání, přičemž výhodným způsobem podání je parenterální podání. Podání parenterální cestou zahrnuje intravenózní, intraperitoneální, intramuskulární nebo subkutánní podání. Obzvláště výhodným podáním je intraperitoneální nebo intravenózní podání.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v dostečném množství upraveném pro použití v humánní nebo veterinární terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými postupy za použijí alespoň jedné přísady, alespoň jednoho nosiče nebo alespoň jedné pomocné látky, které jsou farmaceuticky přijatelné. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodné roztoky a různá netoxická rozpouštědla. Uvedené kompozice mají výhodně formu vodných roztoků nebo suspenzí nebo injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulgační činidla, barviva, konzervační látky a stabilizační přísady. Uvedené kompozice však mohou mít také formu tablet, pilulek, prášků nebo granulí aplikovatelných perorální cestou.
Volba přísad a pomocných látek bude dána rozpustností a chemickými vlastnostmi dané konkrétní sloučeniny, způsobem podání a farmaceutickými zvyklostmi.
Pro parenterální podání se používají vodné nebo nevodné sterilní roztoky nebo suspenze. Pro přípravu takových nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafinový olej, nebo injikovatelné organické estery, jakým je například ethyloleát. Vodné sterilní roztoky mohou být <· ···· • · · • · ·· * « • · řJ« · ·· · ·· ·· ·· · • ♦ · · · · I • · · · · φ · • * ·· · w ··· · • · · · · ·· <· ·· * tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli ve vodě.
Takové vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podání v případě, že jejich hodnota pH byla vhodně nastavena a že byla realizována jejich isotonicita, například dostatečným množství chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo libovolným jiným způsobem, který nezhoršuje kvalitu farmaceutické kompozice.
Je samozřejmé, že všechny látky tvořící součást farmaceutických kompozic podle vynálezu musí být čisté a netoxické v použitých množstvích.
Uvedené kompozice mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinné sloučeniny. Množství účinné látky ve farmaceutické kompozici je takové, že může být předepsáno vhodné dávkování. Výhodně jsou farmaceutické kompozice připraveny takovým způsobem, že jednotková dávka obsahuje 0,01 až 1000 mg účinné dávky při parenterálním podání.
Léčení může být provedeno souběžně s jinými terapeutickými postupy, zahrnujícími podávání antineoplastických léčiv, monoklonálních protilátek, imunologické nebo radioterapeutické postupy nebo podávání modifikátorů biologické odezvy. Takové modifikátory biologické odezvy zahrnují neomezujícím způsobem lymfokiny a cytokiny, jakými jsou interleukiny, interferony (alfa, beta nebo delta) a činidlo TNF. Ostatní chemoterapeutická činidla vhodná pro léčení poruch způsobených abnormální proliferací buněk zahrnují neomezujícím způsobem alkylační činidla, jakými jsou dusíkaté yperity, jako mechloretamin, cyklofosfamid, melphalan a chlorabucil, alkylsulfonáty, jako busulfan, nitrosomočoviny, jako carmustin, lomustin, semustin a streptozocin, triazeny, jako dacarbazin, antimetabolity, jako analoga kyseliny listové, jako methotrexat, analoga pyrimidinu, jako fluoruracil a cytarabin, analoga purinů, jako merkaptopurin a thioguanin, přírodní látky, jako vinca-alkaloidy, jako vinblastin, vincristin a vendesin, epipodofylotoxiny, jako etoposid a teniposid, anti- 38 ·· ··· · • · · • ··· « · ♦
I · · • · ·· « · ·« »· ·· ··♦· biotika, jako dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzymy, jako L-asparagináza, různá činidla, jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatina, substituované močoviny, jako hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu, jako procarbazin, adrenokortikoové supresory, jako mitotan a aminogluethymid, hormony a antagonizující činidla , jako adrenokortikosteroidy, jako prednison, progestiny, jako hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megestrolacetát, oestrogeny, jako diethylstilbestrol, antioestrogeny, jako tamoxifen, androgeny, jako testosteronpropionát a fluoxymesteron.
Dávky použité v rámci způsobů podle vynálezu jsou dávkami, které umožňují profylaktické léčení nebo zaručují maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky se mění podle způsobu podání, podle konkrétní zvolené účinné sloučeniny a konečně podle charakteristik léčeného pacienta. Obecně jsou takovými dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné pro léčení poruch způsobených abnormální buněčnou proliferaci. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to nezbytné k dosažení požadovaného terapeutického účinku. Někteří nemocní mohou vykazovat rychlou odezvu při relativně silných nebo slabých dávkách a jsou u nich potom zapotřebí buá slabé udržovací dávky anebo dávky žádné. Obecně se nízké dávky používají na začátku léčení a potom se v případě potřeby podávají čím dál tím vyšší dávky a to až k dosažení optimálního účinku. U ostatních nemocných může být nezbytné podávat udržovací dávky jednou až osmkrát denně, výhodně jednou až čtyřikrát denně, a to podle fyziologických potřeb uvažovaného nemocného. Rovněž je možné, že u některých nemocných bude nezbytné podat pouze dvě denní podání.
U člověka uvedené dávky obecně činí 0,01 až 200 mg/kg. Pro intraperitoneální podání budou dávky obecně činit 0,1 až 100 mg/kg a výhodně 0,5 až 50 mg/kg, zejména 0,5 až 50 mg/kg. Pro intravenózní podání uvedené dávky obecně činí 0,1 a 50 mg/kg, výhodně 0,1 až 5 mg/kg, zejména 1 až 2 mg/kg. Je samo- 39 zřejmé, že na volbu nejvodnější dávky bude mít vliv zvolený způsob podání, tělesná hmotnost nemocného a jeho obecný zdravotní stav, jakož i jeho věk a všechny ostatní faktory, které by mohly ovlivnit účinnost léčení.
V následující části popisu bude uveden příklad farmaceutické kompozice podle vynálezu.
mg sloučeniny získané v příkladu 1 se rozpustí v cn? produktu Emulphor EL 620 a 1 cir? ethanolu, načež se zís3 kaný roztok zředí přidáním 18 cm fyziologického séra. Získaná farmaceutická kompozice podle vynálezu se podává v průběhu jednohodinové infuze zavedením do fyziologického roztoku.
• · *·· · • · · • ··· fa ·· »· • * · · * · · · • * · · · · · • · » * ·
Claims (23)
1) v případě, že Rg znamená atom vodíku a R^ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, potom se ochranné skupiny nahradí atomy vodíku za použití minerální nebo organické kyseliny, použité samostatně nebo ve směsi, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily, při teplotě mezi -10 a 60 °C,
1, 2 nebo 3, esterifikuje kyselinou obecného vzorce IV
0-Rve kterém R1 a R^ mají výše uvedené významy a buá Rg znamená atom vodíku a R^ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo Rg a R^ tvoří společně 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, nebo derivátem této kyseliny za vzniku esteru obecného vzorce V ve kterém Rp R^, R^, Rg, Rg a R? mají výše uvedené významy, jehož ochranné skupiny ve významech R? nebo/a Rg a R? se nahradí atomy vodíku.
1. Taxoidy obecného vzorce I
OCOC6H5 (I) ve kterém
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II
R.NH O rxa
OH ve kterém
R1 znamená benzoylovou skupinu, která je případně substi-.:
tuovaná jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a trifluormethylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2-O-CO-, ve kterém R£ znamená
- alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíko- ·· ···· ·· · · ··· · • · «· » vých atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo •několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
- fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, výhodně zvolenou z množiny zahrnující furylovou skupinu a thienylovou skupinu, nebo
2) v případě, že Rg a R? tvoří společně 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu obecného vzorce VI
RrN (VI) ve kterém R^ má výše uvedený význam, RQ a Rg, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu • * · • *·* ♦ · · * » « · obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek výhodně znamená fenylový zbytek, případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo arylovou skupinu, výhodně fenylovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo buá Rg znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, jakou je trichlormethylová skupina, a Rg znamená atom vodíku, nebo Rg a Rg tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány,
2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce III ve kterémR^ a R^ mají významy uvedené v některém z nároků ** ··· · f * · • ·« » «* *··»
99 9 9
2. Taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 znamená terč.butylovou skupinu a R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 2-furylovou skupinu, 3furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skuflfl flflfl ·
2 až 8 uhlíkových atomech a arylovými skupinami jsou fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny,
R^ znamená alkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci s výjimkou acetylové skupiny, alkenoyloxy-skupinu, ve které alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném uhlíkovém řetězci, alkinoyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika atomy halogenů nebo alkoxy-skupnou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu nebo N,N-óialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterém je vázán, 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující případně druhý heteroatom zvolený z množiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku a případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo také R^ znamená cykloalkanoyloxy-skupinu, ve které cykloalkanoylový zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, nebo cykloalkenoyloxy-skupinu, ve které cykloalkenoylový zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, nebo také R^ znamená benzoyloxy-skupinu nebo heterocyklylkarbonyloxy-skupinu, ve které heterocyklický zbytek znamená 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku, a
R5 znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, případně sub·»
49 ΜΙ» ·· ···*
3. Taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 znamená terc.butylovou skupinu a R^ znamená isobutylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, butenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, R^ znamená methoxyacetoxy-skupinu, cyklopropylkarbonyloxy-skupinu, cyklopentylkarbonyloxy-skupinu, 2-pyridylkarbonyloxy-skupinu nebo 3-pyridylkarbonyloxy-skupinu a R^ znamená methoxy-skupinu.
4 4 • 44
444 ká s R^, který má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3 a X.j znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII (XIII) ve kterém R a R^ mají výše uvedené významy, jejíž silylované ochranné skupiny se nahradí atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV (XIV) ve kterém R^ má výše uvedený význam, která se selektivně etherifikuje v poloze 7 reakcí se sloučeninou obecného vzorce XV
R's - x2 (XV) ve kterém R'g má takový význam, že skupina R'g-O- je identická s Rg, který má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3, a X- znamená zbytek reaktivního esteru nebo atom ♦· 9999
4 4
4 ··« • 4 ♦ ♦ 44
4 4 4
4- až 7-členný kruh, potom se ochranné skupiny tvořené Rg a R? nahradí atomy vodíku v závislosti na charakteru , Rg a Rg následujícím způsobem:
a) v případě, že R1 znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, Rg a Rg, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo buá Rg znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a Rg znamená atom vodíku nebo Rg a Rg tvoří společně 4- až 7členný kruh, potom se ester obecného vzorce V uvede v reakci s minerální nebo organickou kyselinou, případně v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
H,N 0
OH
R
HO
OCOC6H5 ócoch3 (VII) ve kterém R g, R^ a Rg mají výše uvedené významy, který se ···· *
acyluje za použití benzoylchloridu, jehož fenylové jádro je případně substituováno, thenoylchloridu, furoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce VIII r2-o-co-x (VIII) ve kterém R2 má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo zbytek -0-R2 nebo -O-CO-O-R2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, nebo
b) v případě, že R. znamená případně substituovanou benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu R2O-CO-, ve které R2 má výše uvedený význam,
Rg znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech a Rg znamená atom vodíku, potom se ochranná skupina tvořená Rg a R^ nahradí atomy vodíku v přítomnosti minerální nebo organické kyseliny, použité samostatně nebo ve směsi ve stechiometrickém nebo katalytickém množství, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě mezi -10 a 60 °C.
4 9
4. Způsob přípravy taxoidů podle některého z nároků 1,
4 4 4 «4 4 • 4 4 4 * • 4 «4
4* 4444
- 4- až 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, která je případně substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech • · ♦ · • · · ·* ···· «·« · »·
Rg znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomu, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitroskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry a případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž v substituentech fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny a aromatické heterocyklické skupiny alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a alkenylové a alkinylové skupiny obsahují po • 4 4444 * 4 4 «444 .· : * 4-444 4 4 4
5. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že se esterifikace provádí za použití kyseliny obecného vzorce IV v přítomnosti kondenzačního činidla a aktivačního činidla v organickém rozpouštědle a při teplotě mezi -10 a 90 °C.
6.
Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, ·♦ «··· • » · * ··· • ·
7. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že se esterifikace provádí za použití kyseliny obecného vzorce IV ve formě halogenidu nebo ve formě směsného anhydridu s alifatickou nebo aromatickou kyselinou, případně připraveného in sítu, v přítomnosti báze, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 80 °C.
8. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že se ochranné skupiny R^ nebo/a Rg a R? nahradí atomy halogenu následujícím způsobem:
9 9 ♦ · • 99 9 halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku.
9 4 • ···
999
99 9
9. Způsob přípravy taxoidů podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku, má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3 a Rg má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3, v y z n a č ený t í m , že se 1O-desacetylbaccatin III vzorce
IX * · · * · · ♦ · • * ♦·
- 50 » ♦♦ ♦ ♦ 4 • · · * ··« • · ·» ··· (IX) uvede v reakci se silylhalogenidem obecného vzorce X (R)3-Si-Hal (X) ve kterém obecné symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI (XI) ve kterém R má výše uvedený význam, která se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XII
R'4-x, (XII) ve kterém R£ má takový význam, že skupina R£ -O- je identic♦ 4 • 4 • 444
9 9 9 že se esterifikace provádí za použití kyseliny obecného vzorce IV ve formě symetrického anhydridu, přičemž se pracuje v přítomnosti aktivačního činidla v organickém rozpouštědle a při teplotě mezi 0 a 90 °C.
9 · «* * » * * · ·« ···· ♦ ♦ 9 9 • 9 9 9 • 9
9 fl · flflflfl fl » «fl · * · • fl I flfl pinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu, znamená alkyloxyacetoxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkových atomů, cykloalkanoyloxy-skupinu, ve které cykloalkanoylový zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, pyridylkarbonyloxyskupinu a znamená přímou nebo rozvětvenou alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.
9 · · · • · ··· 9 • · » <* *» stituovanou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, alkinyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenyloxy-skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika atomy halogenů nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo karboxylovou skupinou,alkyloxykarbonylovou skupinou,ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinou,karbamoylovou skupinou, N-alkylkarbamoylovou skupinou nebo N,N-dialkylkarbamoylovou skupinou,ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterému je vázán, 5- nebo 6-ělennou heterocyklickou nasycenou skupinu, která případně obsahuje druhý heteroatom zvolený z množiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku a je případně substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
9 · · • ··· * · • » *>··»»» • · · ·
10. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1,2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, R4 má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3 a R^ má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3,vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce XVI Rl\ -R6
N 0
0-R.
(XVI) ococ6h5 ve kterém R^ R^, Rg a R? mají významy uvedené v některém z nároků 1, 2, 3 nebo 4, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce X (R)3Si-Hal (X) ve kterém symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII
R.
Rl\ .R6
N O
O-R?
(XVII) ·· ···· • · • ··· ·· · • · · • · ♦ ·♦· ♦ • · ·· * ··· ve kterém R, R^, R^, Rg a R? mají výše uvedené významy, která se funkcionalizuje v poloze 10 za použití sloučeniny obecného vzorce XII
R^-X, (XII) ve kterém R^ má takový význam, že skupina R'^-0- je identická s R^, který má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3, a X^ znamená atom halogenu nebo zbytek reaktivního esteru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII (XVIII) ve kterém R, R^, R^, R^, Rg a R? mají výše uvedené významy, jejíž silylované ochranné skupiny se nahradí atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIX (XIX) ococ6h5 která reakcí se sloučeninou obecného vzorce XV vede ke sloučenině obecného vzorce V, jejíž ochranné skupiny se nahradí atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kte« · • · ··· ·* ···· rém Z znamená skupinu obecného vzorce II.
11. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se aktivovaný Raneyův nikl uvede v reakci v přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy nebo etheru se sloučeninou obecného vzorce XXI ve kterém R^ má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3 a R' a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, které jsou případně substituované, nebo R' a R tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů a Z^ znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce XXII
Rf . 'Ra
N 60
0-R7 (XXII) • fl flflfl* • « • flfl • flflfl · · · ve kterém R^ a mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 3 a Rg a R? mají významy uvedené v nároku 4, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII načež se v případě, že Z1 znamená skupinu obecného vzorce XXII, nahradí ochranné skupiny ve významech Rg nebo/a Rg a R? atomy vodíku za podmínek uvedených v nároku 8.
12. Způsob podle nároku 11,vyznačený tím, že se pracuje při teplotě mezi -10 a 60 °C.
13. (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy- 1beta-hydroxy-7beta-methoxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylaraino-2-hydroxy-3fenylpropionát.
14. (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1beta-hydroxy5beta,20-epoxy-7beta-methoxy-1Obeta-cyklopropylkarbonyloxy9-oxo-11-taxen-1šalfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy3-fenylpropionát.
15. (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1beta-hydroxy5beta,20-epoxy-7beta-methoxy-1Obeta-cyklopentylkarbonyloxy9-oxo-11-taxen-1šalfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.
16. (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1beta-hydroxy• · · • · ·· • · ·· i
·······
5beta,20-epoxy-7beta-methoxy-1Obeta-(2-pyridyl)karbonyloxy9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.
17. (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1beta-hydroxy5beta,20-epoxy-7beta-methoxy-1Obeta-(3-pyridyl)karbonyloxy9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.
18. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle některého z nároků 1 , 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidla-η nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou a případně v kombinaci s alespoň jednou kompatibilní a farmakologicky účinnou sloučeninou.
19. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 13 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou a případně s alespoň jednou kompatibilní a farmakologicky účinnou sloučeninou.
20. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 14 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou a případně s alespoň jednou kompatibilní a farmakologicky účinnou sloučeninou.
21. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 15 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem
Al ···« • · · • · • · · • · · • ··· ·· ···· • · ·* · nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou a případně s alespoň jednou kompatibilní a farmakologicky účinnou sloučeninou.
22. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 16 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou a případně s alespoň jednou kompatibilní a farmakologicky účinnou sloučeninou.
23. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 17 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou a případně s alespoň jednou kompatibilní a farmakologicky účinnou sloučeninou.
Zastupuje :
ING/EDLL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9503545A FR2732340B1 (fr) | 1995-03-27 | 1995-03-27 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR9515381A FR2742754B1 (fr) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Procede de preparation de taxoides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ303097A3 true CZ303097A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ287326B6 CZ287326B6 (en) | 2000-10-11 |
Family
ID=26231838
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973032A CZ287468B6 (en) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which these taxoids are comprised |
| CZ19973030A CZ287326B6 (en) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which the taxoids are comprised |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973032A CZ287468B6 (en) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which these taxoids are comprised |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5889043A (cs) |
| EP (2) | EP0817779B1 (cs) |
| JP (2) | JP3790826B2 (cs) |
| KR (2) | KR100485309B1 (cs) |
| CN (2) | CN1152870C (cs) |
| AP (2) | AP753A (cs) |
| AR (1) | AR001440A1 (cs) |
| AT (2) | ATE185562T1 (cs) |
| AU (2) | AU711227B2 (cs) |
| BG (2) | BG63009B1 (cs) |
| BR (2) | BR9607929A (cs) |
| CA (2) | CA2214321C (cs) |
| CO (1) | CO4700576A1 (cs) |
| CZ (2) | CZ287468B6 (cs) |
| DE (2) | DE69604653T2 (cs) |
| DK (2) | DK0817780T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2009A1 (cs) |
| EA (2) | EA000709B1 (cs) |
| EE (2) | EE03608B1 (cs) |
| ES (2) | ES2143187T3 (cs) |
| GE (2) | GEP20002211B (cs) |
| GR (2) | GR3031526T3 (cs) |
| HU (2) | HU223666B1 (cs) |
| IL (1) | IL117636A (cs) |
| IS (2) | IS2058B (cs) |
| MA (1) | MA23823A1 (cs) |
| MY (1) | MY121225A (cs) |
| NO (2) | NO316379B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ304900A (cs) |
| OA (2) | OA10513A (cs) |
| PE (1) | PE51097A1 (cs) |
| PL (2) | PL188284B1 (cs) |
| PT (1) | PT817779E (cs) |
| RO (2) | RO115877B1 (cs) |
| SK (2) | SK281928B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN96043A1 (cs) |
| TR (2) | TR199701040T1 (cs) |
| TW (1) | TW394765B (cs) |
| UY (2) | UY24192A1 (cs) |
| WO (2) | WO1996030355A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA962399B (cs) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6500858B2 (en) | 1994-10-28 | 2002-12-31 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US5811452A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| FR2771092B1 (fr) * | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
| US6346543B1 (en) * | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
| EP0982027A1 (en) * | 1998-08-17 | 2000-03-01 | Aventis Pharma S.A. | Taxoid derivatives for treating abnormal cell proliferation of the brain |
| EP0982028A1 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-01 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
| TR200100575T2 (tr) * | 1998-08-20 | 2001-07-23 | Aventis Pharma S.A. | Taksoid türevlerinin yeni kullanım alanları |
| EP1020188A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-19 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| IL145639A (en) | 2000-02-02 | 2007-02-11 | Univ Florida State Res Found | Cetro-converted Texanate acetate in C10 as anti-cancer agents |
| US8147816B2 (en) * | 2000-08-16 | 2012-04-03 | Encore Health, Llc | Presbyopia treatment by lens alteration |
| WO2002024178A2 (en) * | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| WO2002024179A2 (en) * | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| US6593334B1 (en) | 2002-05-02 | 2003-07-15 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| PT1534340E (pt) | 2002-09-06 | 2012-03-13 | Cerulean Pharma Inc | Polímeros à base de ciclodextrina para a administração de medicamentos ligados por ligação covalente |
| US20040122081A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-06-24 | Gogate Uday Shankar | Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives |
| CA2526278A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex |
| US7064980B2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-20 | Sandisk Corporation | Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation |
| FR2859996B1 (fr) * | 2003-09-19 | 2006-02-03 | Aventis Pharma Sa | Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation |
| GT200500025A (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-30 | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 | |
| PE20050693A1 (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-27 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| TW200640447A (en) * | 2005-02-14 | 2006-12-01 | Univ Florida State Res Found | C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions |
| CA2599888C (en) | 2005-03-31 | 2010-06-15 | Bioxel Pharma Inc. | Preparation of taxanes from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii |
| CA2627943C (en) * | 2005-11-04 | 2013-12-31 | Bioxel Pharma Inc. | New methods for the preparation of taxanes using chiral auxiliaries |
| US7847111B2 (en) * | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| US20080176958A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-24 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| WO2009006590A2 (en) * | 2007-07-04 | 2009-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel process and polymorphs |
| FR2926551A1 (fr) * | 2008-01-17 | 2009-07-24 | Aventis Pharma Sa | Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation |
| EP2276755A4 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-04 | Univ Florida State Res Found | C (10) -ETHYESTER- AND C (10) -CYCLOPROPYLESTER-SUBSTITUTED TAXANES |
| JP5588983B2 (ja) | 2008-08-11 | 2014-09-10 | ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション | マルチアームポリマーアルカノエートコンジュゲート |
| FR2945211A1 (fr) | 2009-05-06 | 2010-11-12 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine |
| PL2493466T3 (pl) | 2009-10-29 | 2021-11-15 | Sanofi Mature Ip | Nowe przeciwguzowe zastosowanie kabazytakselu |
| CN104208716A (zh) * | 2009-11-23 | 2014-12-17 | 天蓝制药公司 | 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物 |
| US8791279B2 (en) * | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
| US10894087B2 (en) | 2010-12-22 | 2021-01-19 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012088433A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| CN102060815B (zh) * | 2010-12-24 | 2012-09-26 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种紫杉烷类化合物的制备方法 |
| EP2620148A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-07-31 | Aventis Pharma S.A. | Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin |
| EP2491925A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Aventis Pharma S.A. | Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin |
| UY33923A (es) | 2011-02-25 | 2012-09-28 | Aventis Pharma Sa | Combinación antitumoral que comprende cabazitaxel y cisplatino |
| EA023950B1 (ru) | 2011-04-12 | 2016-07-29 | Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх | Твердофазные формы кабазитаксела и способы их получения |
| KR20140056238A (ko) | 2011-08-02 | 2014-05-09 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 약제의 병용에 의한 암 치료 방법 |
| TWI526437B (zh) * | 2011-09-09 | 2016-03-21 | 台灣神隆股份有限公司 | 卡巴他賽之結晶型 |
| EP2760848B1 (en) * | 2011-09-26 | 2018-11-28 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7)-oh and c(13)-oh silylation or just c(7)-oh silylation |
| CN102336726B (zh) * | 2011-09-30 | 2014-11-26 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种卡巴他赛的制备方法 |
| US20130090484A1 (en) * | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for making an intermediate of cabazitaxel |
| CN102408397B (zh) | 2011-10-19 | 2014-08-20 | 上海贝美医药科技有限公司 | 紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
| CN102603724B (zh) * | 2011-10-20 | 2014-02-26 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法 |
| CN102516281B (zh) * | 2011-10-20 | 2015-02-04 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法 |
| CN102424672A (zh) * | 2011-10-20 | 2012-04-25 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法 |
| CN102417491B (zh) * | 2011-10-31 | 2013-11-06 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法 |
| WO2013072766A2 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-23 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for cabazitaxel and intermediates thereof |
| CN103874692A (zh) * | 2011-11-01 | 2014-06-18 | 费森尤斯卡比肿瘤学有限公司 | 卡巴他赛的无定形形式和用于其制备的方法 |
| CN103159705B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-05-27 | 福建南方制药股份有限公司 | 卡巴他赛中间体的制备方法 |
| JP6025861B2 (ja) | 2011-12-13 | 2016-11-16 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | カバジタキセルの結晶形およびこれを調製するための方法 |
| CN102532064B (zh) * | 2011-12-13 | 2015-06-17 | 重庆泰濠制药有限公司 | 二甲氧基多西他赛的合成方法 |
| US9012665B2 (en) * | 2012-07-31 | 2015-04-21 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Amorphous cabazitaxel |
| CN102775434B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-04-08 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法 |
| CN102775435B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-04-08 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种用于制备7,10-甲氧基多西他赛的中间体的合成方法 |
| US20140094432A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-03 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| CN103804323A (zh) * | 2012-11-14 | 2014-05-21 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种卡巴他赛溶剂化物及其制备方法和应用 |
| KR101407353B1 (ko) | 2012-12-04 | 2014-06-17 | 주식회사 삼양바이오팜 | 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체 |
| EP2743264A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-18 | INDENA S.p.A. | New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| EP2815749A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | IP Gesellschaft für Management mbH | Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern |
| EP2865675A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| EP2865674A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | Crystalline solvate forms of Cabazitaxel |
| CN104650012A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天士力控股集团有限公司 | 一种紫杉烷类化合物 |
| CN104086514A (zh) * | 2014-06-19 | 2014-10-08 | 上海应用技术学院 | 紫杉醇衍生物及其制备方法 |
| PT3258931T (pt) | 2015-02-17 | 2020-09-23 | Univ Erasmus Med Ct Rotterdam | Utilização do cabazitaxel no tratamento do cancro da próstata |
| EP3093014A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-16 | Aventis Pharma S.A. | Cabazitaxel and its use for treating cancer |
| WO2020249507A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Indena S.P.A. | Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| KR20220047589A (ko) | 2019-08-08 | 2022-04-18 | 래크나 리미티드 | 암 치료 방법 |
| EP3797834A1 (en) | 2019-09-25 | 2021-03-31 | Sanofi Mature IP | Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent |
| EP3808345A1 (en) | 2019-10-15 | 2021-04-21 | Sanofi Mature IP | Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5739362A (en) | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5229526A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5489601A (en) | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5319112A (en) | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
| FR2696459B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| MX9308012A (es) | 1992-12-24 | 1994-08-31 | Bristol Myers Squibb Co | Eteres fosfonooximetilicos de derivados de taxano, solubles en agua y composiciones farmaceuticas que los incluyen. |
| ZA94128B (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-19 | Univ New York State Res Found | Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| CA2129288C (en) * | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| ATE203016T1 (de) | 1993-12-21 | 2001-07-15 | Univ Hawaii | Cryptophycine |
| AU2814595A (en) | 1994-06-28 | 1996-01-25 | Pharmacia & Upjohn Company | 7-ether-taxol analogs, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| US6201140B1 (en) | 1994-07-28 | 2001-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-0-ethers of taxane derivatives |
| US5481018A (en) | 1995-03-31 | 1996-01-02 | The Dow Chemical Company | Amino nitrile intermediate for the preparation of alanine diacetic acid |
| FR2745814B1 (fr) | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2771092B1 (fr) | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
-
1996
- 1996-03-08 MA MA24180A patent/MA23823A1/fr unknown
- 1996-03-19 PE PE1996000181A patent/PE51097A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-24 IL IL11763696A patent/IL117636A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-25 KR KR1019970706762A patent/KR100485309B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 AT AT96909193T patent/ATE185562T1/de active
- 1996-03-25 TR TR97/01040T patent/TR199701040T1/xx unknown
- 1996-03-25 WO PCT/FR1996/000440 patent/WO1996030355A1/fr not_active Ceased
- 1996-03-25 EP EP96909192A patent/EP0817779B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 EP EP96909193A patent/EP0817780B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 EE EE9700315A patent/EE03608B1/xx unknown
- 1996-03-25 ES ES96909192T patent/ES2143187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 PL PL96322465A patent/PL188284B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 CZ CZ19973032A patent/CZ287468B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 GE GEAP19963957A patent/GEP20002211B/en unknown
- 1996-03-25 RO RO97-01793A patent/RO115877B1/ro unknown
- 1996-03-25 AT AT96909192T patent/ATE188471T1/de active
- 1996-03-25 EE EE9700323A patent/EE03609B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 HU HU9801201A patent/HU223666B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 CA CA002214321A patent/CA2214321C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 TR TR97/01042T patent/TR199701042T1/xx unknown
- 1996-03-25 DE DE69604653T patent/DE69604653T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 GE GEAP19963956A patent/GEP20002188B/en unknown
- 1996-03-25 BR BR9607929A patent/BR9607929A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 CZ CZ19973030A patent/CZ287326B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 SK SK1302-97A patent/SK281928B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 CA CA002214319A patent/CA2214319C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 BR BR9607930A patent/BR9607930A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 EA EA199700270A patent/EA000709B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 US US08/913,972 patent/US5889043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 CN CNB961928840A patent/CN1152870C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 SK SK1301-97A patent/SK281927B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 NZ NZ304900A patent/NZ304900A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 EA EA199700269A patent/EA000567B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 DK DK96909193T patent/DK0817780T3/da active
- 1996-03-25 AU AU52780/96A patent/AU711227B2/en not_active Expired
- 1996-03-25 JP JP52899696A patent/JP3790826B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 NZ NZ304901A patent/NZ304901A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 ES ES96909193T patent/ES2140075T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 DE DE69606028T patent/DE69606028T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 CN CNB961928867A patent/CN1213042C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 DK DK96909192T patent/DK0817779T3/da active
- 1996-03-25 RO RO97-01794A patent/RO115878B1/ro unknown
- 1996-03-25 PT PT96909192T patent/PT817779E/pt unknown
- 1996-03-25 AU AU52781/96A patent/AU703278B2/en not_active Ceased
- 1996-03-25 JP JP8528995A patent/JP2941951B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 AP APAP/P/1997/001093A patent/AP753A/en active
- 1996-03-25 WO PCT/FR1996/000441 patent/WO1996030356A1/fr not_active Ceased
- 1996-03-25 KR KR1019970706691A patent/KR100297196B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 AP APAP/P/1997/001090A patent/AP785A/en active
- 1996-03-25 HU HU9801204A patent/HU223732B1/hu active IP Right Grant
- 1996-03-26 TW TW085103611A patent/TW394765B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-26 TN TNTNSN96043A patent/TNSN96043A1/fr unknown
- 1996-03-26 DZ DZ960050A patent/DZ2009A1/fr active
- 1996-03-26 ZA ZA962399A patent/ZA962399B/xx unknown
- 1996-03-26 MY MYPI96001132A patent/MY121225A/en unknown
- 1996-03-27 CO CO96015209A patent/CO4700576A1/es unknown
- 1996-03-27 UY UY24192A patent/UY24192A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-27 AR AR33592996A patent/AR001440A1/es active IP Right Grant
- 1996-11-20 UY UY24370A patent/UY24370A1/es not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-31 IS IS4536A patent/IS2058B/is unknown
- 1997-08-26 NO NO19973922A patent/NO316379B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 NO NO973923A patent/NO316607B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 IS IS4567A patent/IS2056B/is unknown
- 1997-09-25 BG BG101917A patent/BG63009B1/bg unknown
- 1997-09-25 BG BG101918A patent/BG63121B1/bg unknown
- 1997-09-26 OA OA70086A patent/OA10513A/fr unknown
- 1997-09-26 OA OA70087A patent/OA10514A/fr unknown
-
1998
- 1998-04-28 US US09/066,929 patent/US6331635B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-14 GR GR990402228T patent/GR3031526T3/el unknown
-
2000
- 2000-01-07 GR GR990402501T patent/GR3032316T3/el unknown
-
2001
- 2001-09-25 US US09/985,956 patent/US6387946B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-09-11 PL PL96322499A patent/PL188987B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ303097A3 (cs) | Taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| US5847170A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5728849A (en) | Taxoids their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5906990A (en) | Taxoids, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same | |
| AU715228B2 (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| US6372780B2 (en) | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein | |
| CZ310997A3 (cs) | Taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| MXPA97007427A (en) | New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them | |
| BG62697B1 (bg) | Нови таксоиди, получаването им и фармацевтични състави, които ги съдържат | |
| CZ358496A3 (en) | Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such taxoids | |
| US5968931A (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130325 |