[go: up one dir, main page]

CZ302250B6 - Deriváty aminoalkankarboxylové kyseliny s farmaceutickými vlastnostmi, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

Deriváty aminoalkankarboxylové kyseliny s farmaceutickými vlastnostmi, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ302250B6
CZ302250B6 CZ20020918A CZ2002918A CZ302250B6 CZ 302250 B6 CZ302250 B6 CZ 302250B6 CZ 20020918 A CZ20020918 A CZ 20020918A CZ 2002918 A CZ2002918 A CZ 2002918A CZ 302250 B6 CZ302250 B6 CZ 302250B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
straight
group
branched
carbon atoms
butyl
Prior art date
Application number
CZ20020918A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2002918A3 (cs
Inventor
Alonso-Alija@Cristina
Heil@Markus
Flubacher@Dietmar
Naab@Paul
Pernerstorfer@Josef
Stasch@Johannes-Peter
Wunder@Frank
Dembowsky@Klaus
Perzborn@Elisabeth
Stahl@Elke
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Publication of CZ2002918A3 publication Critical patent/CZ2002918A3/cs
Publication of CZ302250B6 publication Critical patent/CZ302250B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Rešení se týká derivátu aminoalkankarboxylové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty specifické významy, s farmaceutickými vlastnostmi, které stimulují rozpustné guanylátcyklázy novým mechanismem úcinku, probíhajícím bez úcasti hemové skupiny enzymu; zpusobu jejich výroby, léciv tyto látky obsahujících a jejich použití v lécivech, obzvlášte jako léciv pro ošetrení onemocnení srdecního krevního obehu.

Description

Deriváty aminoalkankarboxylové kyseliny s farmaceutickými vlastnostmi, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů aminoalkankarboxylové kyseliny s farmaceutickými vlastnostmi, které stimulují rozpustné guanylátcyklázy novým mechanismem účinku, probíhajícím bez účasti hemové skupiny enzymu, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících a jejich použití v léčivech, obzvláště jako léčiv pro ošetření onemocnění srdečního krevního oběhu.
Dosavadní stav techniky
Jedním z nej důležitějších buněčných přenosových systémů v buňkách savců je cyklický guanosinmono fosfát (cGMP). Společně s oxidem dusnatým (NO), který se uvolňuje z endothelu a přenáší hormonální a mechanické signály, tvoří systém NO/cGMP. Guanylátcyklázy katalyzují biosyntézu cGMP z guanosintrifosfátu (GTP). Dosud známí zástupci této třídy se dají rozdělit jak podle strukturních znaků, tak také podle druhu ligandů na dvě skupiny: partikulární, natriuretickými peptidy stimulovatelné guanylátcyklázy a rozpustné, pomocí NO stimulovatelné guanylátcyklázy. Rozpustné guanylátcyklázy sestávají ze dvou podjednotek a obsahují vysoce pravděpodobně hem pro heterodimer, který je částí regulatorického centra. Tento má centrální význam pro aktivační mechanismus. NO se může vázat na atom železa hernu a tak se může aktivita enzymu významně zvýšit. Preparáty bez hernu se naproti tomu nedají pomocí NO stimulovat. Také oxid uhelnatý je schopen navázání na centrální atom železa hernu, přičemž stimulace pomocí CO je podstatně nižší, než stimulace pomocí NO.
Tvorbou cGMP a z toho vyplývající regulací fosfodiesteráz, iontových kanálů a proteinkináz hraje guanylátcykláza rozhodující roli při různých fyziologických procesech, obzvláště při relaxaci a proliferaci buněk hladkého svalstva, agregaci a adhesi krevních destiček a přenosu neuronálních signálů, jakož i při onemocněních, které jsou způsobeny poruchami výše uvedených pochodů. Za patofyziologických podmínek může být NO/cGMP-systém suprimován, což může vést například k vysokému krevnímu tlaku, aktivaci destiček, zvýšené proliferaci buněk, endotheliálm dysfunkci, atherosklerose, angíně pectoris, srdeční insuficienci, thrombosám, případům mrtvice a infarktu myokardu.
Pro ovlivnění cGMP-signální cesty v organismech zaměřená NO-nezávislá možnost ošetření takovýchto onemocnění je na základě očekávatelné vysoké účinnosti a nepatrných vedlejších účinků diskutovatelnou otázkou.
Pro terapeutickou stimulaci rozpustné guanylátcyklázy byly dosud používány výhradně sloučeniny, jako jsou organické nitráty, jejichž účinek je založen na NO. Tento se tvoří biokonverzí a aktivuje guanylátcyklázu napadením na centrálním atomu železa hernu. Vedle vedlejších účinků patří k rozhodujícím nevýhodám tohoto způsobu ošetření vznik tolerance.
V posledních letech byly popsané látky, které stimulují rozpustné guanylátcyklázy přímo, to znamená bez předchozího uvolňování NO, jako je například 3 (5 -hydroxymethyl-2'-íuiyl)-lbenzylindazol (YC-1, Wu a kol., Blood 84 (1994), 4226; Mulsch a kol,, Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), mastné kyseliny (Goldberg a kol., J. Biol. Chem. 252 (1997), 1279), difenyljodoniumhexafluorofosfát (Pettibone a kol., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), ísoliquiritigenin (Yu a kol., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587), jakož i různé substituované deriváty pyrazolu (WO 98/16223, WO 98/16507 a WO 98/23619).
Dosud známé stimulátory rozpustné guanylátcyklázy stimulují enzym buď přímo přes hemovou skupinu (oxid uhelnatý, oxid dusnatý nebo difenyljodoniumhexafluorofosfát) interakcí s centrál- 1 C7. 302250 B6 ním železem hemové skupiny a z toho danou změnou konťormace, vedoucí ke zvýšení enzymové aktivity (Gerzer a kol., I;EBS Lett., 132 (1981), 71), nebo pres na hernu závislý mechanismus, který je nezávislý na NO, ale vede k potenciaci stimulujícího účinku NO nebo CO (například YC-1, Hoenieka a kok, J. Mol. Med. (1999) 14; nebo deriváty pyrazolu, popsané ve s WO 98/16223, WO 98/16507 a WO 98/23619).
V literatuře hájený stimulující účinek isoliquirítigeninu a mastných kyselin, jako je například kyselina arachidonová, prostaglandinendoperoxidů a hydroperoxidů mastných kyselin, na rozpustné guanylátcyklázy nemohl být potvrzen (viz například Hoenieka a kok, J. Mok Med. 77 lo (1999), 14).
Když se odstraní z rozpustné guanylátcyklázy hemová skupina, vykazuje enzym vždy ještě dokazatelnou katalytickou basální aktivitu, to znamená, že jako před tím tvoří cGMP. Zbylá katalytická basální aktivita enzymu bez hernu není stimulovatelná žádným zvýše uvedených známých slimulátorů.
Byla popsána stimulace rozpustné guanylátcyklázy bez hernu protoporfyrinem IX (Ignarro a kok, Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35). Ovšem na protoporfyrin IX je možno pohlížet jako na mimik pro NO-hem-addukt a proto přídavek protoporfyrinu IX k rozpustné guanylátcykláze může vést ke tvorbě NO-stimulované hem-obsahující rozpustné guanylátcyklázy odpovídající struktury enzymu. Toto je také doloženo skutečností, že stimulující účinek protoporfyrinu IX je zvýšen výše popsaným NO-nezávislým ale hem-závislým stimulátorem YC-1 (Miilsch a kok, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47).
Dosud tedy nebyly popsány žádné sloučeniny, které mohou stimulovat rozpustnou guanylátcyklázu nezávisle na v enzymu přítomné hem-skupině.
Úkolem předloženého vynálezu tedy je nalezení léčiva pro ošetření onemocnění srdečního oběhového systému nebo jiných onemocnění, léčitelných ovlivněním cGMP-signální cesty v orga30 nismech.
Podstata vynálezu
Výše uvedený úkol je vyřešen použitím sloučenin pro výrobu léčiv, které jsou schopné stimulovat rozpustné guanylátcyklázy také nezávisle na NO a na hem-skupině, nacházející se v enzymu.
Překvapivě bylo zjištěno, že existují sloučeniny, které mohou stimulovat rozpustnou guanylátcyklázu také nezávisle na hem-skupině, nacházející se v enzymu. Biologická aktivita těchto stímulátorů spočívá v úplné novém mechanismu stimulace rozpustné guanylátcyklázy. Na rozdíl od výše popsaných, ze stavu techniky jako stimulátory rozpustné guanylátcyklázy známých sloučenin, jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu schopné stimulovat jak hem-obsahující, tak také hem-neobsahující formu rozpustné guanylátcyklázy. Stimulace enzymu probíhá u těchto nových stímulátorů tedy přes hem-nezávislou cestu, což je také doloženo tím, že nové stimulá45 tory jednak nevykazují na hem obsahujícím enzymu žádný synergický účinek s NO a jednak se účinek těchto nových stímulátorů nedá blokovat hem-závislým inhibitorem rozpustné guanylátcyklázy 1H-1,2,4-oxadiazol-(4,3a)-chinoxalin~1-onem (ODQ).
Toto představuje nové terapeutické použití pro ošetření onemocnění srdečního krevního oběhu a jiná onemocnění, léčitelná přes ovlivnění cGMP-signální cesty v organismech.
jako meziprodukt při syntéze GABA-agonistů.
Ve WO 93/00359 je popsaná aminoalkankarboxylová kyselina vzorce 2
jako intermcdiát při peptidové syntéze, jakož i její použití jako účinné látky pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
ίο V žádném z obou těchto spisů však není popsáno, že by takovéto aminoalkankarboxylové kyseliny mohly způsobovat stimulující efekt na rozpustnou guanylátcyklázu, nezávislý na v enzymu se nacházející hem-skupině.
Předmětem předloženého vynálezu jsou pro stimulaci rozpustné guanylátcyklázy, nezávislou na v enzymu se nacházející hem-skupině, deriváty aminoalkankarboxylové kyseliny obecného vzorce I
ve kterém
V značí kyslíkový atom,
Q chybí nebo značí přímou nebo rozvětvenou alky lenovou skupinu s až 9 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkindiylovou sku- j CZ 302250 B6 pinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které mohou být jednoduše substituované atomem halogenu.
Y značí vodíkový atom, skupinu NR8R?, cyklohexylovou skupinu fenylovou skupinu, nafty Ιοί vou skupinu nebo heterocyklus ze skupiny zahrnující
které mohou být také vázané přes dusík, přičemž cyklické zbytky mohou být jednou až třikrát substituované přímou nebo rozvětvelo nou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou cykloalkýlovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitro15 skupinou nebo skupinou SR6, NR8R9, NR7COR10 nebo CONRR12, přičemž
R6 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R7 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R8, R9, R11 a R12 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou 25 alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž feny lovy zbytek může být jednou až třikrát substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-4 CZ 302250 B6 propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, nebo dva substituenty z Rs a R9 nebo R11 a R12 mohou být spolu spojeny za tvorby pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, který může být přerušen atomem kyslíku nebo dusíku a
R10 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být substituovaný jednou až třikrát atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxysku15 pinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/ nebo mohou být cyklické zbytky substituované jednou až třikrát fenylovou skupinou nebo heterocyklem ze skupiny zahrnující
které mohou být vázané přímo nebo přes skupinu zahrnující O, S, SO, SO?, NR4, SO?NR7, CONR7, přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou, přímou nebo rozvětvenou alkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou oxyalkyloxylovou, pří25 mou nebo rozvětvenou sulfony laikylovou nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a mohou být substituované jednou až třikrát přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenuIkýlovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinou se vždy až
4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SCH% OCF3, NR8R9 nebo NRI4COR17, přičemž
R14 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo eykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy a
-5CZ 302250 B6
R17 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu saž 12 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu saž 12 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíko5 vými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalkýlovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které mohou být popřípadě dále substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinu, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoio xyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/ nebo mohou být cyklické zbytky anetované s aromatickým nebo nasyceným karbocyklem s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až 9 uhlí15 kovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík,
R3 značí vodíkový atom nebo atom fluoru, m značí celé číslo 1 až 4,
W značí skupinu -<H2-, -CH2CH2- -CH2CH2CH2- nebo CH=CHCH2~,
U značí skupinu X1H2-,
A značí fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo thiazolylovou skupinu, které mohou být popřípadě jednou až třikrát substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinu, n-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou,
R2 značí skupinu COOR24, přičemž
R24 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
X značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat jednu až tři skupiny ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, fenyloxyskupinu nebo skupinu O, CO nebo CONR30, přičemž
4o R'° značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, n značí číslo 1 nebo 2 a
R1 značí skupinu COOR35, přičemž
Rl5 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu sažó uhlíkovými atomy.
-6CZ 302250 B6
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce i, ve kterém
V značí kyslíkový atom,
Q značí přímou nebo rozvětvenou alky lenovou skupinu s až 9 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkindiylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které mohou být jednoduše substituované atomem halogenu,
Y značí vodíkový atom, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo heterocyklus ze io sku p i ny zah rn uj íc í
přičemž cyklické zbytky mohou být jednou až třikrát substituované přímou nebo rozvětvenou alkýlovou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou cykloalkýlovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinou nebo skupinou SR6, NR8R9, NR7COR10 nebo CONRUR12, přičemž
R6 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou aIkýlovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R7 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkyl o vou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
-7CZ 302250 Β6
R\ R9, R11 a R12 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být jednou až třikrát substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n— propylovou skupinou, i-propylovou skupinu, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, amínoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, nebo mohou dva substituenty z R8 a R9 nebo R11 a R12 mohou být spolu spojeny za tvorby pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, který může být přerušen atomem kyslíku nebo dusíku a
R10 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu saž 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být substituovaný jednou až třikrát atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n—propylovou skupinou, i-propylovou skupinu, n—butylovou skupinou, s—butylovou skupinou, ί-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, nitroskupinou, amínoskupinou, acetylaminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky substituované jednou až třikrát fenylovou skupinou nebo heterocyklem ze skupiny zahrnující
H které mohou být vázané přímo nebo přes skupinu zahrnující O, S, SO, SCb přímou nebo rozvětvenou alky lenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou, přímou nebo rozvětvenou alkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou oxyalkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou sulfonylaikylovou nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a mohou být substituované jednou až třikrát přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalky lovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
-8CZ 302250 B6 kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SCH3, OCF3, NR8Rl) nebo NRUCOR17, přičemž
R14 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu saž 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a
R17 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s I až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, které mohou být popřípadě dále substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinu, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky anelované s aromatickým nebo nasyceným karbocyklem s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík,
R3 značí vodíkový atom nebo atom fluoru, m značí celé číslo 1 až 2,
W značí skupinu -CH2- nebo -CH2CH2U značí skupinu -CH?-,
Λ značí fenylovou skupinu, která může být popřípadě jednou až třikrát substituovaná methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinu, nbutylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu,
R3 značí skupinu COOR24, přičemž
R24 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
X značí přímou nebo rozvětvenou alky lenovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat jednu až tři skupiny ze skupiny zahrnující fenyloxyskupinu nebo skupinu O, CO nebo CONR30, přičemž
R30 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu saž 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, n značí číslo 1 nebo 2 a
R1 značí skupinu COOR35, přičemž
R35 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy.
-9 CZ 302250 B6
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
V značí kyslíkový atom,
Q značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až 9 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkendíylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkindiylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které mohou být jednoduše substituované atomem halogenu,
Y značí vodíkový atom, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo heterocyklus ze io skupiny zahrnující
přičemž cyklické zbytky mohou být jednou až třikrát substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinou nebo skupinou SR6, NR8R9, NR7COR10 nebo CONR1^’2, přičemž
Ró značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu saž 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinu saž 4 uhlíkovými atomy,
R7 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíko25 vými atomy,
- 10CZ 302250 B6
R8, R9, R11 a R12 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být jednou až třikrát substituovaný atomem fluoru, chlo5 ru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinu, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, tri fluormethy lovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, nebo mohou dva substituenty z R* a R9 io nebo R'1 a R12 mohou být spolu spojeny za tvorby pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, který může být přerušen atomem kyslíku nebo dusíku a
R10 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být substituovaný jednou až třikrát atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, npropylovou skupinou, i—propylovou skupinu, n—butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupi2o nou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky substituované jednou až třikrát fenylovou skupinou nebo heterocyklem ze skupiny zahrnující
které mohou být vázané přímo nebo přes skupinu zahrnující O, S, SO, SO3 přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou, přímou nebo rozvětvenou alkyloxy lovou, přímou nebo rozvětvenou oxyalky foxy lovou, přímou nebo rozvětvenou sulfonylalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a mohou být substituované jednou až třikrát přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SCH3, OCF3, NRSR9 nebo NR14COR17, přičemž
- U CZ 302250 B6
R14 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a
R17 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s l až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, které mohou být popřípadě dále substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, í-propylovou skupinu, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trífluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky anelované s aromatickým nebo nasyceným karbocyklem s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík,
R' značí vodíkový atom nebo atom fluoru, m značí celé číslo 1 až 2,
W značí skupinu -CH:- nebo -CH2CH2-,
U značí skupinu-CH2-,
A značí fenylovou skupinu, která může být popřípadě jednou až třikrát substituovaná methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinu, n-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, trifluormethýlovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu,
R2 značí skupinu COOH
X značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat jednu až tři skupiny ze skupiny zahrnující fenyloxyskupinu nebo skupinu O, CO nebo CONR30, přičemž
R311 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, značí číslo 1 nebo 2 a
R1 značí skupinu COOH.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
V značí kyslíkový atom,
Q značí methylenovou skupinu,
Y značí fenylovou skupinu, která je substituovaná zbytkem ze skupiny zahrnující 2-fenylethylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 4-ehlorfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylo- 12 CZ 302250 B6 vou skupinu, 4-trifluormethyl fenylovou skupinu, 4-kyanofenylovou skupinu, 4-chlorfenoxylovou skupinu, 4-methoxyfenoxyskupinu, 4-trifluormethylfenoxyskupinu, 4-kyanofenoxyskupinu a 4-methylfenylovou skupinu,
R3 značí vodíkový atom nebo atom fluoru, m značí celé číslo 1 až 2,
W značí skupinu skupinu-CH2CH2-,
U značí skupinu -CH2-,
A značí fenylovou skupinu,
R2 značí skupinu COOH, přičemž R2 je uspořádán v poloze 4 ke zbytku U,
X značí skupinu (CH2)4 a
Rl značí skupinu COOH.
Obzvláště je třeba vyzdvihnout sloučeninu obecného vzorce I s následující strukturou
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je možno uvést soli s organickými nebo anorganickými bázemi nebo kyse25 linami.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být soli mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyseli30 námi. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou a kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové nebo amoniové soli sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, jakož i amoniové soli, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanol- 13 CZ 302250 B6 amin, triethanolamin, dicyklohexylamín, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoizomerních formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo nějako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich odpovídajících směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známým způsobem, například štěpením racemátu nebo chromatografickým dělením, rozdělit na stereo i zo měrně jednotné součásti. Dvojné vazby, přítomné ve sloučeninách podle předloženého vynálezu, se mohou vyskytovat v cis- nebo trans-konfíguraci.
V rámci předloženého vynálezu mají substituenty, pokud není uvedeno jinak, všeobecně následující významy:
Alkylová skupina značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 20 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, pentylovou, ísopentylovou, hexylovou, isohexylovou, heptylovou, isoheptylovou, oktylovou, ísooktylovou, nonylovou, decylovou, dodecylovou nebo eikosylovou skupinu.
Alky lenová skupina značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový můstek s 1 až 20 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést methylenovou, ethylenovou, propylenovou, amethylethylenovou, β-methylethylenovou, a-ethylethylenovou, β-ethylethylenovou, butylenovou, a-methylpropylenovou, β-methylpropylenovou, gama-methylpropylenovou, α-ethylpropylenovou, β-ethylpropylenovou, gama-ethylpropylenovou, pentylenovou, hexylenovou, heptylenovou, oktylenovou, nonylenovou, decylenovou, dodecylenovou a eikosylenovou skupinu.
Alkenylová skupina značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek se 2 až 20 uhlíkovými atomy a sjednou nebo více, výhodně sjednou nebo dvěma dvojnými vazbami. Například je možno uvést allylovou, propenylovou, isopropenylovou, butenylovou, isobutenylovou, pcntenylovou, isopentenylovou, hexenylovou, isohexenylovou, heptenylovou, isoheptenylovou, oktenylovou nebo isooktenylenovou skupinu.
Alkinylová skupina značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek se 2 až 20 uhlíkovými atomy a sjednou nebo více, výhodně sjednou nebo dvěma trojnými vazbami. Například je možno uvést ethinylovou, 2-butinylovou, 2-pentinylovou a 2-hexinylovou skupinu.
Alkendiylová skupina značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový můstek se 2 až 20 uhlíkovými atomy a sjednou nebo více, výhodně sjednou nebo dvěma dvojnými vazbami. Například je možno uvést ethen-1,2-diylovou, propen-1,3-diylovou, propen-1,2-diylovou, 1buten-1,4—diylovou, l-buten-l,3-diylovou, l-buten-l,2-diylovou, 2-buten-l .4—diylovou. 2buten-l,-diylovou a 2-buten-2,3-diylovou skupinu.
Alkindiylová skupina značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový můstek se 2 až 20 uhlíkovými atomy a sjednou nebo více, výhodně sjednou nebo dvěma trojnými vazbami. Například je možno uvést ethin-l,2-diylovou, propin-1,3-diylovou, 1-butin—1,4—diylovou, 1butin-l,3-diylovou a2-butin-l,4-diylovou skupinu.
Acylová skupina značí všeobecně přímou nebo rozvětvenou nízkou alkylovou skupinu s 1 až 9 uhlíkovými atomy, která je vázaná přes karbonylovou skupinu. Například je možno uvést acetylovou, ethyl karbonylovou, propyl karbonylovou, i sopropyl karbonylovou, butylkarbonylovou a isobutylkarbonylovou skupinu.
Alkoxylová skupina značí všeobecně přes kyslíkový atom vázaný přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 14 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, pentoxy- 14 CZ 302250 B6 skupinu, isopentoxyskupinu, hexoxyskupinu, isohexoxy skupinu, heptoxyskupinu, isoheptoxyskupinu, oktoxyskupinu nebo isooktoxyskupinu. Výrazy „alkoxyskupina“ a „alkyloxyskupina“ jsou synonyma.
Alkoxyalkylová skupina značí všeobecně alkylový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, který je substituovaný alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atomy.
Alkoxykarbonylová skupina může být například znázorněna vzorcem O=C-O-alkyl
Alkyl zde značí všeobecně přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 13 uhlíkovými atomy. Například je možno uvést následující alkoxy karbony lové zbytky: methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, propoxykarbonylovou, isopropoxykarbonylovou, butoxy karbony 1 o vou nebo isobutoxykarbonylovou skupinu.
Cykloalkylová skupina značí všeobecně cyklický uhlovodíkový zbytek se 3 až 8 uhlíkovými atomy. Výhodně je možno uvést cyklopropylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu, jako příklady je možno uvést cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou a cyklooktylovou skupinu.
Cykloalkoxylová skupina značí v rámci předloženého vynálezu alkoxyzbytek, jehož uhlovodíkový zbytek je cykloalkylový zbytek. Cykloalkylový zbytek má všeobecně až 8 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést cyklopropyloxy skup inu a cyklohexyloxyskupinu. Výrazy „cykloalkoxyskupina“ a „cykloalkyloxyskupina“ jsou synonyma.
Aiylová skupina značí všeobecně aromatický zbytek se 6 až 10 uhlíkovými atomy. Výhodné ary lové zbytky jsou feny lová a naftylová skupina.
Atom halogenu značí v rámci předloženého vynálezu atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Heterocyklus značí v rámci předloženého vynálezu všeobecně nasycený, nenasycený nebo aromatický tříčlenný až desetiělenný, například pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který může obsahovat až tři heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík a který v případě dusíkového atomu může být také přes tento vázán. Jako příklady je možno uvést oxadiazoly lovou, thiadiazolylovou, pyrazolylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, pyrazinylovou, thienylovou, furylovou, pyrrolylovou, pyrrolidinylovou, piperazinylovou, tetrahy dropy raný lovou, tetrahydrofuranylovou, 1,2,3-triazolylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, ímidazolylovou, morfo líny lovou nebo piperidy lovou skupinu. Výhodná je thíazolylová, fůry lová, oxazolylová, pyrazolylová, triazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyridazinylová a tetrahydropyranylová skupina. Výraz „heteroarylová skupina“ značí aromatický heterocyklický zbytek.
U heterocyklenových struktur, uváděných v předložené přihlášce, je naznačována pouze vazba k sousední skupině, například u heterocyklenových struktur, které přicházejí v úvahu pro Y, vazba k jednotce Q. Nezávisle na tom však tyto heterocyklenové struktury mohou, jak je uvedeno, nést další substituenty.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby derivátů aminoalkylkarboxylových kyselin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se
- 15 CZ 302250 B6 (II) !<) (A) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
H
U—A—FT se sloučeninami obecného vzorce III
E-X-R1 (III), přičemž R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, l), Aam mají výše uvedené významy a
E značí bud’ odštěpíte lnou skupinu, která se substituuje za přítomnosti báze, nebo popřípadě aktivovanou hydroxyfunkci;
nebo se (B) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV H X|J|—X—R’
LL 2 A-R2 (IV) se sloučeninami obecného vzorce V
(V),
2S přičemž R1, R2, R3, V, Q, Y, W,X,U, Aam mají výše uvedené významy a
E značí buď odštěpitelnou skupinu, která se substituuje za přítomnosti báze, nebo popřípadě aktivovanou hydroxyfunkci;
nebo se (C) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VI
R1 (VI) se sloučeninami obecného vzorce VII
E-U-A-R2 (VII),
- 16CZ 302250 B6 přičemž Rl, R2, R3, V, O, Y, W, X, U, A a m mají výše uvedené významy a
E značí buď odštěpitelnou skupinu, která se substituuje za přítomnosti báze, nebo popřípadě 5 aktivovanou hydroxyfunkci;
nebo se (D) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce Vlil
ve kterém
Va značí atom kyslíku a R1, R2, R3, Q, Y, W, X, U, Aam mají výše uvedené významy, se sloučeninami obecného vzorce IX
F.-Q-Y (IX), ve kterém mají Q a Y výše uvedené významy a
E značí buď odštěpitelnou skupinu, která se substituuje za přítomnosti base, nebo popřípadě aktivovanou hydroxyfunkci;
nebo se (E) sloučeniny obecného vzorce X
ve kterém R1, V, Q, Y, W, X, U, A a m mají výše uvedené významy a
R'b a R2b značí nezávisle na sobě skupinu CN nebo COOalk, přičemž alk značí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, převedenou s vodnými roztoky silných kyselin nebo silných bází na odpovídající volné karboxylové kyseliny;
nebo se
- 17 CZ 302250 B6 (F) sloučeniny obecného vzorce XI
ve kterém R1, R2, R\ V, Q, W,X, U, Aam mají výše uvedené významy, a 5 L značí atom bromu nebo jodu nebo skupinu CF3SO2—O, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce XII
M-Z (XII), to ve kterém
M značí arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo ary laiky lovou, arylalkenylo1? vou nebo arylalkinylovou skupinu a
Z značí skupinu -B(OH)2, -C=CH, -CH-CH2 nebo -Sn(nBu)i, za přítomnosti palladiové sloučeniny, popřípadě přídavně za přítomnosti redukčního činidla 20 a dalších přísad a za přítomnosti báze;
nebo se (G) sloučeniny obecného vzorce XIII
(XiH), ve kterém
Ar značí arylovou nebo heteroarylovou skupinu a
E značí odštěpitelnou skupinu, která se substituuje za přítomnosti báze, nechají reagovat podle způsobu (D) se sloučeninami obecného vzorce VIII a takto získané sloučeniny obecného vzorce XIV
- 18CZ 302250 B6 (XIV)
se hydrogenují vodíkem za přítomnosti katalyzátoru.
Způsoby výroby sloučenin obecného vzorce 1 podle předloženého vynálezu jsou dále znázorněny 5 pomocí příkladných, ne však omezujících, forem provedení.
Příklad reakční sekvence podle způsobu A/B
io Když sloučenina obecného vzorce VIII značí například methyl—4-{[(2-methoxyfenethyl)amino]methyl}benzoát a sloučenina obecného vzorce IX 2-chlorfenylmethyIchlorid, tak se dá způsob D, popřípadě E znázornit pomocí následujícího schématu.
- 19 CZ 302250 B6
Příklad reakční sekvence podle způsobu D/E
Když značí sloučenina obecného vzorce IV například methyl-4-{[(5-methoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoát a sloučenina obecného vzorce V I-[2-(benzyloxy)fěnyl]-2-bromo-lethanon, tak se dá způsob B, popřípadě E, znázornit pomocí následujícího reakčního schématu. Příklad reakční sekvence podle způsobu B/E
Když značí například sloučenina obecného vzorce VI methyl-5-{[(2-(benzyloxy)fenethyI]10 amino}pentanoát a sloučenina obecného vzorce VII inethyK4-(brommethyl)benzoát, tak se dá způsob C, popřípadě E, znázornit pomocí následujícího reakčního schématu.
-20CZ 302250 B6
Příklad reakční sekvence podle způsobu C/E
Výhodně R značí t-butylovou skupinu.
Příklad reakční sekvence podle způsobu D/F/E
Β(ΟΗ),
Příklad reakční sekvence podle způsobu D/G/E
Rozpouštědla výhodná pro způsoby podle předloženého vynálezu jsou obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění, nebo voda. Výhodně se mohou pro způsoby podle předloženého vynálezu použít ethery, jako je diethylether, butylmethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen nebo petrolether, amidy, jako je dimethylformamid nebo hexamethylfosfortriamid nebo l,3~dimethyl-imidazolidin-2-on, 1,3-dimethyl-tetrahydropyrimidin2-o n, aceton i trii, ethylester kyseliny octové nebo dimethylsulfoxíd. Je samozřejmě také možné io použít také směsi výše uvedených rozpouštědel.
Báze, výhodné pro způsob podle předloženého vynálezu, zahrnují bazické sloučeniny, obvykle používané pro bazické reakce. Výhodně se mohou použít hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný nebo hydrid draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terc-butylát draselný, uhličitany, jako je uhličitan sodný, uhličitan česný nebo uhličitan draselný, amidy, jako je amid sod-22CZ 302250 B6 ný nebo Iithiumdiisopropylamid, organolithné sloučeniny, jako je fenyllithium, butyllithium nebo methyl lithium, nebo natriumhexamethyldisilazan.
Způsoby A až C podle předloženého vynálezu se mohou provádět výhodně v acetonitrilu reakcí sloučenin II a III, IV a V, popřípadě VI a VII, za přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný, triethylamin, DABCO, uhličitan draselný, hydroxid draselný, hydroxid sodný nebo hydrid sodný. Reakce se mohou provádět všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 90 °C, výhodně 0 °C až 70 °C. Reakce se mohou provádět za normálního tlaku, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se reakce provádějí za normálního tlaku.
Pří způsobech A až C se sloučenina vzorce I získá nukleofilní substitucí odštěpitelné skupiny E v některé ze sloučenin vzorce III, V nebo VII aminofunkcí některé ze sloučenin vzorce II, IV nebo VI. Jako odštěpitelné skupiny E při tom přicházejí například v úvahu: atom halogenu, tosylát, mesylát nebo hydroxyfunkce, aktivovaná reagenciemi, jako je diisopropylazodikarboxyis lát/PPh3 (Mitsonobuova reakce). Způsob D podle předloženého vynálezu se může výhodně provádět v acetonitrilu reakcí sloučenin vzorce Vlili a IX za přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, triethylamin, DABCO, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydrid sodný. Reakce se může provádět všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až °C, výhodně 0 QC až 90 °C. Reakce se může provádět za normálního tlaku, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se reakce provádí za normálního tlaku.
Při způsobu D podle předloženého vynálezu se sloučenina obecného vzorce I získá nukleofilní substitucí odštěpitelné skupiny E ve sloučenině vzorce IX hydroxyfunkci nebo thiolovou funkcí
2? sloučeniny vzorce Vlil. Jako odštěpitelné skupiny E při tom přicházejí například v úvahu: atom halogenu, tosylát, mesylát nebo hydroxyfunkce, aktivovaná reagenciemi, jako je diisopropylazodikarboxylát/PPh3 (Mitsonobuova reakce).
Při způsob E podle předloženého vynálezu se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rl a R4 značí volnou karboxylovou funkci, získá převedením esterové a/nebo nitrilové funkce sloučeniny vzorce X na odpovídající volné karboxylové funkce. Tato reakce se může provádět například přídavkem vodných roztoků silných kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo silných bází, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný. Reakce se může provádět v některém z výše uvedených organických rozpouštědel, ve vodě nebo ve směsích organických rozpouštědel nebo ve směsích organických rozpouštědel a vody. Výhodné je podle předloženého vynálezu například provádění reakce ve směsi vody a methylalkoholu nebo dioxanu. Reakce se může provádět všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 90 °C, výhodně 0 °C až 90 °C. Reakce se může provádět za normálního tlaku, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se reakce provádí za normálního tlaku.
Při způsobu F podle předloženého vynálezu se sloučenina obecného vzorce 1 získá reakcí sloučeniny obecného vzorce XI, která obsahuje substituovatelnou skupinu L, se sloučeninou obecného vzorce XII za přítomnosti palladiové sloučeniny, jakož i popřípadě redukčního činidla a dalších přísad v bazickém mediu. Reakce představuje formálně reduktivní kopolaci sloučenin vzorců XI a XII, jak je například popsáno v publikaci L. S. Hegedus, Organometalics in Synthesis, M. Schfosser, Ed., Wiley & Sons, 1994.
Jako substituovatelná skupina L u sloučenin obecného vzorce XI se může například použít halo50 genový zbytek, jako je brom nebo jod nebo obvyklé odštěpitelné skupiny, jako je například triftalátový zbytek.
Sloučeniny obecného vzorce XII obsahují reaktivní skupinu Z, která může být zvolena ze skupiny zahrnující -B(OH)2, -C=CH, -CH=CH2 nebo -Sn(nBu)3.
-23 CZ 302250 B6
Jako palladiová sloučenina se může použít palladnatá sloučenina, jako je například CEPdfPPhjb nebo Pd(OAc)2 nebo sloučenina palladía(O), jako je například Pd(PPh3)4 nebo Pd2(dba)3. Pokud je zapotřebí, může se do reakční směsí přidat ještě dodatečně redukční Činidlo, jako je například tri feny Iťosfín, nebo jiné přísady, jako je například bromid mčďný, NBu4NCl, chlorid líthný nebo fosforečnan stříbrný (viz například T. Jeffery, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2667-2670; T. Jeffery, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 1287-1289; S. Bráse, A. deMejiere v „Metalcatalyzied cross-coupling rcactions. Ed. F. Diederich, P. J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim 1998, 99—166).
Reakce se provádí za přítomnosti obvyklé báze, jako je například uhličitan sodný, hydroxid sodίο ný nebo triethylamin. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu výše uvedená organická rozpouštědla, přičemž obzvláště výhodné jsou ethery, jako je například dimethoxyethan. Reakce se může provádět všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 90 °C, výhodně 0 °C až 90 °C. Reakce se může provádět za normálního tlaku, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se reakce provádí za normálního tlaku.
Při způsobu G podle předloženého vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I získají tak, že se sloučeniny obecného vzorce XIII, které obsahují odštěpitelnou skupinu E, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce Vlil podle postupu D a takto získané sloučeniny obecného vzorce XIV se potom hydrogenují.
První krok způsobu G se provádí tedy analogicky jako způsob D, přičemž se zde nechají reagovat namísto sloučenin obecného vzorce IX sloučeniny obecného vzorce XIII s alkoholy nebo thioly obecného vzorce VIII. Získají se tak nenasycené sloučeniny obecného vzorce XIV, které se pomocí obvyklých hydroge nač nich postupů převedou na sloučeniny obecného vzorce 1.
Výhodná je podle předloženého vynálezu hydrogenace sloučenin obecného vzorce XIV vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je například palladium na uhlí nebo PtO.
Způsob G se může provádět v některém z výše uvedených organických rozpouštědel. Výhodný je při tom ethylester kyseliny octové. Reakce se může provádět všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 90 °C, výhodně 0 °C až 90 °C. Reakce se může provádět za normálního tlaku, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se reakce provádí za normálního tlaku.
Aminy obecných vzorců 11, IV a VI jsou nové a jsou rovněž předmětem předloženého vynálezu.
Nové sloučeniny obecného vzorce II, IV a VI je možno získat známými způsoby pomocí následujících metod:
a) reakcí aminů obecného vzorce XV, XVI a XVII
-24CZ 302250 B6
NH.
U, (XVI), nh2
X\ 1 ^R1 (XVII), přičemž zbytky Rb R2, R3, m, V, Q, U, W, X, Ya A mají výše uvedené významy, s karbonylovými sloučeninami obecného vzorce XVIII, XIX a XX O
V-Ua (XVIII),
A—R
(XIX),
V-Xa-R1 (XX), s O přičemž
Ua, Wa a Xa mají významy U, WaX, avšak jsou o jednu uhlíkovou jednotku zkrácené a ίο T značí vodíkový atom nebo alkylovou funkci s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která také může být spojena s Ua nebo Xa na cyklus, a ostatní zbytky mají významy uvedené výše, nejprve na Schiffovy báze a tyto se potom redukují pomocí běžných redukčních činidel, jako je například NaBH4, H2/Pd/C a podobně nebo se nechají reagovat přímo za podmínek reduktivní alkylace za přítomnosti redukčního činidla, jako je například H2/Pd/C, NaCHBH3 nebo NaH(OAc)3 (viz například Patai, Ed., The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, str. 276-293 a zde citovaná literatura);
b) reakcí aminů obecného vzorce XV, XVI a XVII se sloučeninami obecného vzorce III, V a VII (viz například J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, str. 411a zde citovaná literatura).
-25 CZ 302250 B6
Sloučeniny obecného vzorce IIa, popřípadě sloučeniny obecného vzorce Vlil
Q-Y (Ha),
(Vlil), ve kterých Va značí atom kyslíku nebo síry, se mohou získat známými způsoby pomocí následujícího reakcního schématu:
PGn
(XXII) zavedení
K-ochranné skupiny
odštěpeni O- popí. g-ochranné skupiny
(XVa) (XVIII)
odštěpení
O,S-ochranná skupiny
-PGo
-26 CZ 302250 B6
Ve výše uvedeném schéma značí PGo obvyklou ochrannou skupinu pro fenol, popřípadě thiofenol, jako je například CH3, CH2Ph, CH2CH=CH2, CH2OCH3, CH2OCH2SiMe3 a SiMe3, PGn ochrannou skupinu pro aminoskupinu, jako je například tBuOCO, T značí vodíkový atom nebo alkylovou funkci s I až 4 uhlíkovými atomy, která může být také spojena s Ua na cyklus a Ua má význam U, je však o jednu CH2-skupinu zkrácen. Ostatní zbytky mají významy uvedené výše.
Sloučenina obecného vzorce lib se získá například tak, že se nechá zreagovat nejprve sloučenina XVa se sloučeninou obecného vzorce XVIII na Schiffovu bázi a tato se potom pomocí obvyklých ίο redukčních činidel, jako je například NaBH4, H2/Pd/C a podobně, redukuje, nebo se přímo nechá reagovat za podmínek reduktivní alky láce za přítomnosti redukčního činidla, jako je například
H2/Pd/C, NaCNBH3 nebo NaH(OAc)3. Sloučenina lib se může reakcí se sloučeninou obecného vzorce III za přítomnosti báze převést na sloučeninu obecného vzorce XXI (viz způsob A).
Ochranné skupiny kyslíku, popřípadě síry, ve sloučeninách obecného vzorce ílb nebo XXI se mohou pomocí vhodných reagencií odštěpit (viz například T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991). Když značí například ve sloučeninách vzorce lib nebo XXI skupina -Va-PGo skupinu -O-CH3, tak se dá methylová skupina odštěpit za tvorby fenolu bromidem boritým v methylenchloridu při teplotě v rozmezí
2o -70 °C až 20 °C, trimethylsilyljodidem v chloroformu při teplotě v rozmezí 25 °C až 50 nebo natriumethylthiolátem v dimethylformamidu při teplotě 150 °C.
Sloučenina obecného vzorce XXIII se dá z takto získané sloučeniny obecného vzorce líc získat chráněním aminofunkce (viz například T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis, second edition, New York, 1991) a následující reakcí takto získané aminochráněné sloučeniny obecného vzorce XXII se sloučeninou obecného vzorce IX (viz způsob D).
N-ochranná skupina, jako u sloučeniny obecného vzorce XXII, se může zavést a opět odstranit pomocí běžných metod (viz například T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991). Když značí například ve vzorci XXII PGn například tBuOCO, tak se dá zavést ochranná skupina reakcí aminu s terc-butylesterem kyseliny pyrouhličité v polárních nebo nepolárních rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 0 °C až 25 °C. Odštěpení ochranné skupiny na sloučeninu obecného vzorce Ha se může provést různými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina trifluor35 octová při teplotě v rozmezí 0 °C až 25 °C (viz výše citovaná literatura).
Sloučeniny obecného vzorce III jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetizovat (viz například J. Chem. Soc. 1958, 3065).
Sloučeniny obecného vzorce V jsou z literatury známé nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetizovat (viz například J. Med. Chem. 1989, 32, 1757; J. Chem. Séct. B 1985, 24, 1015; Reci. Trav. Chim. Pays-Bas 1973, 92, 1281; Tetrahedron Lett. 1986, 37, 4327).
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetizovat (viz například J. Org. Chem. 1959, 24, 1952; Collect Czech. Chem. Commun 1974, 39, 3527; Helv. Chim. Acta 1975, 58, 682; Liebigs Ann. Chem. 1981,623).
Sloučeniny obecného vzorce IX jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetizovat (viz například J. Prakt. Chem. 1960, 341; Farmaco d. Sci, 1956, 378; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1984, 19, 205; Bul. Soc. Chim. Fr, 1951, 97; Liebigs Ann. Chem. 1954, 586, 52; EP-A-0 334 137). Obzvláště se mohou 4-chlormethylbifenylové sloučeniny, které nesou další substituenty v poloze 4', vyrobit kopulací 4(B(OH2)-Ph-CHO s odpovídajícími v poloze 4 substituovanými bromfenylovými sloučeninami za přítomnosti palladiových katalyzátorů, jako je například Pd(PPh3)4 nebo PdCI2(PPh3)2 a uhliči-27CZ 302250 B6 tanu sodného na odpovídající bifenylové sloučeniny a následující redukcí na alkohol s NaBH4 a převedením na odpovídající chlorid například pomocí SOCU.
Když značí ve vzorcích III, V, VII a IX E atom halogenu, mohou se sloučeniny vyrobit také s pomocí všeobecně známých způsobů, například reakcí alkoholu s chloračním činidlem, jako je například thionylchlorid nebo sulfurylchlorid (viz například J. March, Advanced Organic ehemistry, ťourth Edition, Wiley, 1992, str. 1274, popřípadě zde citovaná literatura).
Aminy obecného vzorce XV jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mhou pomocí ίο z literatury známých způsobů syntetizovat (viz například Tetrahedron 1997, 53, 2075; J. Med.
Chem. 1984, 27, 1321; WO 97/29079; J. Org. Chem. 1982, 47, 5396). Například se mohou tyto sloučeniny získat zodpovídajících halogen idsloučenin a obzvláště chloridsloučenin, u kterých je namísto zbytků W-NH2 sloučenin vzorce XV skupina W'-Hal, přičemž W' značí o jeden uhlíkový atom zkrácený zbytek W, substitucí halogenidového zbytku kyanoskupinou za získání odpoví15 dajících nitrilových sloučenin a redukcí nitrilové skupiny nebo reakcí odpovídajících aldehydových sloučenin, u kterých je namísto zbytků W-NH2 sloučenin vzorce XV skupina W'-CHO, přičemž W' značí o jeden uhlíkový atom zkrácený zbytek W, s nitromethanem a následující redukcí.
Aminy obecného vzorce XVI jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetizovat (viz například J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6801; Chem. Lett. 1984, 1733; J. Med. Chem. 1998,41,5219; DE-2 059 922).
Aminy obecného vzorce XVII jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomo25 cí z literatury známých způsob syntetizovat (viz například J. Org. Chem. 1968, 33, 1581; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 968; J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 1510; J. Org. Chem. 1961, 26, 2507; Synth. Commun. 1989, 19, 1787).
Aminy vzorců XV, XVI a XVII se mohou také vyrobit pomocí všeobecně známých metod, napří30 klad redukcí odpovídajícího nitrílu, reakcí odpovídajícího halogenidu s ftalimidem a následující reakcí s hydrazinem nebo přesmykem acylazidů za přítomnosti vody (viz například J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, str. 1276, popřípadě zde citovaná literatura).
Karbonylové sloučeniny obecného vzorce XVIII jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetizovat (viz například J. Med. Chem. 1989, 32, 1277; Chem. Ber. 1938, 71,355; Bull. Soc. Chim. Fr. 1996, 123, 679).
Karbonylové sloučeniny obecného vzorce XIX jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo to se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetizovat (viz například WO 96/11902;
DE-2 209 128; Synthesis 1995, 1135; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 2192).
Karbonylové sloučeniny obecného vzorce XX jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetizovat (viz například Synthesis 1983, 942;
J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8158).
Karbonylové sloučeniny obecného vzorce XVIII, XIX a XX je možno také vyrobit pomocí všeobecně známých způsobů, například oxidací alkoholů, redukcí chloridů kyselin nebo redukcí nitrilů (viz například J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, str. 1270, popřípadě zde citovaná literatura).
Sloučeniny obecného vzorce XII jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetizovat (viz například pro aromatické boronové kyseliny; J. Chem. Soc. C 1966, 566; J. Org. Chem., 38, 1973, 4016; nebo pro tributylcínaté sloučeni55 ny: Tetrahedron Lett. 31, 1990, 1347).
-28CZ 302250 B6
Sloučeniny obecného vzorce XIII jsou komerčně dostupné, známé z literatury nebo se mohou pomocí z literatury známých způsobů syntetizovat (viz například J. Chem. Soc. Chem. Commun., 17, 1994, 1919).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, obzvláště sloučeniny obecného vzorce I, vykazují nepředpokládatelné, cenné farmakologické spektrum účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, obzvláště sloučeniny obecného vzorce 1, vedou k relalo xaci cév, inhibici agregace thrombocytů a ke snížení krevního tlaku, jakož i ke zvýšení koronárního průtoku krve. Tyto účinky jsou zprostředkovány přes přímou stimulaci rozpustné guanylátcyklázy a intracelulámím zvýšením cGMP.
Tyto sloučeniny se mohou tedy použít v léčivech pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění, jako například pro ošetření vysokého krevního tlaku a srdeční insuficience, stabilní a instabiiní angíny pectoris, periferních a kardiálních cévních onemocnění, arythmií, pro ošetření thromboemholických onemocnění a ischemií, jako je infarkt myokardu, mozkové mrtvice, transistorických a ischemických ataků, poruch periferního prokrvení, potlačení restenos, jako po thrombolysních terapiích, percutání trans!uminální angioplastii (PTA), percutání transluminální koronár20 angioplastii (PTCA) a bypassu, jakož i pro ošetření arteriosklerosy, fibrotických onemocnění, jako je fibrosa jater nebo fibrosa plic, astmatických onemocnění a nemocí urogenitálního systému, jako je například hypertrofie prostaty, erektilní dysfunkce, ženské sexuální dysfunkce a inkontinence, jakož i pro ošetření glaukomu.
Sloučeniny, popsané v předloženém vynálezu, obzvláště sloučeniny obecného vzorce I, představují také účinné látky pro ošetření onemocnění v centrálním nervovém systému, která se vyznačují poruchami NO/cGMPsystému. Obzvláště jsou vhodné pro odstranění kognitivního deficitu, pro zlepšení výkonu učení a paměti a pro ošetření Alzheimerovy nemoci. Jsou vhodné také pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou stavy strachu, napětí a deprese, centrálním nervovým systémem způsobených sexuálních dysfunkcí a poruch spánku, jakož i pro regulaci poruch přijímání potravy, poživatin a návykových látek.
Dále jsou účinné látky vhodné také pro regulaci cerebrálního prokrvení a představují tedy účinný prostředek pro ošetření migrén.
Také jsou vhodné pro profylaxi a ošetření následků případů mozkových infarktů (Apoplexia cerebri), jako jsou případy mrtvice, cerebrálních ischemií a lebečního mozkového trauma. Rovněž se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu, obzvláště sloučeniny obecného vzorce I, použít pro ošetření bolestivých stavů.
K tomu mají sloučeniny podle předloženého vynálezu antiinflamatorický účinek a mohou se tedy použít jako záněty potlačující prostředek.
Cévy relaxující účinek in vitro
Králíci se narkotizují intravenózní injekcí thiopental-natria, popřípadě se usmrtí (asi 50 mg/kg) a odkrví se. Arteria saphena se vyjme a rozdělí se na 3 mm široké kroužky. Kroužky se jednotlivě montují trianglovitý, na konci otevřený pár háčků z 0,3 mm silného speciálního drátu (RemaniumR). Každý kroužek se dá jednotlivě za předpětí do 5 ml orgánové lázně s oxidem uhličitým zaplynovaným Krebs-Heseleitovým roztokem o složení (mM): NaCl: 119; KC1: 4,8; CaCU x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O: 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3: 25; glukosa: 10 o teplotě 37 °C. Kontrakční síla se zjišťuje pomocí Staham UC2-Zellen, zesiluje se a pomocí A/D-Wandler (DAS1802 HC, Keithley Instruments Munchen) se digitalizuje a paralelně se registruje na čárovém zapisovači. Kontrakce se indikuje přídavkem fenylephrinu.
-29CZ 302250 B6
Po několika kontrolních cyklech (obvykle 4) se při každém dalším provedení přidává zkoumaná látka ve vzrůstající dávce a dosažená kontrakce se srovnává s výškou kontrakce, dosažené při posledním provedení. Z toho se vypočte koncentrace, která je zapotřebí k tomu, aby se kontrakce, dosažená v předchozí kontrole, redukovala na 50 % (ICs»). Standardní aplikační objem Činí 5 μΙ, s podíl DMSO v roztoku lázně odpovídá 0,1 %.
Výsledky jsou uvedené v následující tabulce 1.
io Tabulka 1
Cévy relaxující účinek in vitro
Přiklad IQo (nM)
8 0,4
28 2,8
30 17
32 6,5
33 0,5
37 830
56 73
70 0,2
72 29
76 29
86 0,4
87 0,5
88 0,4
98 3,4
102 02
103 3,9
186 0,90
Stimulace rekombinantní rozpustné guanylátcyklázy (sGC) in vitro
Zkoušky stimulace rekombinantní rozpustné guanylátcyklázy (SGC) a sloučenin podle předloženého vynálezu s bez nítroprussidu sodného, jakož i sa bez hem-závislého sGC-inhibitoru 111-1,2,4-oxadiazol-(4,3a)—chinoxalin-1—onu (ODQ) se provádějí podle metody, detailně popsané v publikaci: M. Hoenicka, E. M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Ger20 zer a J.-P. Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baču lov irus/Sf9 systém: stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77: 14 23 (1999).
- 30CZ 302250 B6
Guanylátcykláza, prostá hernu, se získá přídavkem Tweenu 20 k pufru ve vzorku (0,5 % v konco· vé koncentraci).
Aktivace sGC zkoušenou substancí se udává jako n-násobná stimulace bazální aktivity.
Výsledky jsou uvedené v následující tabulce 2.
Tabulka 2
Stimulace rekombinantní rozpustné guanylátcyklázy (sGC) in vitro
Př. Θ7 Koncentrace (μΜ) Stimulace (n-násobná) ham-obsahujíce s GC hernu prostá s GC
basálni + SNP (0,1 μΜ) + 0DQ (10 μΜ) basálni + ODQ (10 μΜ)
0 1 15 1 1 1
0,1 15 41 132 353 361
1,0 18 47 115 491 457
10 24 60 181 529 477
Z tabulky 2 je patrné, že se dosáhne stimulace jak hem-obsahlijícího enzymu, tak také enzymu bez hernu. Dále nevykazuje kombinace z sGC-stimulátoru a nitroprussidu sodného (SNP), NΟι 5 donoru, žádný synergický efekt, to znamená, že účinek SNP není zvyšovaný, jak by to bylo pres nem-závislý mechanismus působících sGC-stimulatorů očekávatelné. Kromě toho není účinek sGC-stimulátoru podle předloženého vynálezu blokován hem-závislým inhibitorem rozpustné guanylátcyklázy ODQ. Výsledky z tabulky 2 tedy dokládají nový mechanizmus účinku stimulátorů rozpustné guanylátcyklázy podle předloženého vynálezu.
Předmětem předloženého vynálezu jsou dále farmaceutické přípravky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosných látek, obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu, obzvláště sloučeniny obecného vzorce I, jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Účinné látky se mohou popřípadě vyskytovat v jedné nebo více výše uvedených nosných látek také ve formě mikrokapslí.
Terapeuticky účinné sloučeniny, obzvláště sloučeniny obecného vzorce I, by se měly ve výše uvedených farmaceutických prostředcích vyskytovat v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnost30 nich, výhodně asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě sloučenin podle předloženého vynálezu, obzvláště sloučenin obecného vzorce I obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně jako výhodné aplikovat pro dosažení požadovaných výsledků účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,5 až asi 500 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, výhodně 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu výhodně v množství asi
1 až asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 3 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti.
-31 CZ 302250 B6
Předložený vynález je v následujícím blíže objasněn pomocí nijak neomezujících příkladů provedení. Pokud není uvedeno jinak, týkají se všechny údaje o množství hmotnostních procent.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech provedení se používají tyto zkratky:
RT - teplota místnosti κι EE = ethylester kyseliny octové
BABA - n-butylacetát/n-butanol/ledová kyselina octová/fosfátový pufr pH 6 (50:9:25:15, org. fáze)
Pohyblivé fáze pro chromatografii na tenké vrstvě;
TI El : toluen -ethylacetát (1 : 1)
TI EtOHl : toluen - ethylalkohol (1 : 1)
Cl El : cyklohexan-ethylacetát (1 : 1)
Cl E2 : cyklohexan - ethylacetát (1 : 2).
Výchozí sloučeniny
Příklady 1 - IV) sloučeniny vzorce Vlil:
1.1.
Methyl-4- {[(2-methoxy fenethyl)am i no] methyl} benzoát
w Roztok 9,23 g (56,16 mmol) 2-methoxyfenethylaminu a 9,219 g (56,16 mmol) methylesteru kyseliny 4-formylbenzoové ve 35 ml ethanolu se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom za sníženého tlaku oddestiluje, přičemž se získá 17,5 g iminu, který se bez dalšího čištění nechá dále reagovat.
17,5 g (58,85 mmol) iminu se rozpustí ve 200 ml methylalkoholu a po Částech se smísí se 4,45 g (117,7 mmol) natriumborhydridu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs roztřepe s vodou, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se. Po oddestílování rozpouštědla ve vakuu se získá produkt ve formě olej ovité kapaliny.
41)
Výtěžek: 16,04 g (91 % teorie) 'H-NMR (200 MHz, DMSO~dň): δ - 2,70 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,90 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (s, 2H).
-32 CZ 302250 B6
1.2.
Methyl—4-{[(5-ethoxy-5-oxopenty 1)-( 2-methoxyfenethyl)amino]methyl} benzoát
15,0 g (50,0 mmol) methyl-4-{[(2-methoxyfenethyl)amino]-methyl}benzoátu z příkladu 1.1,
11,52 g (55,0 mmol) ethylesteru kyseliny 5-brom valero v č a 6,37 g (106,0 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve 30 ml acetonitrilu a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo ve vakuu zvětší části oddestiluje a získaný zbytek se smísí s vodou. Extrahuje se několikrát ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje ίο nasyceným roztokem kyseliny octové a po vysušení pomocí bezvodého síranu horečnatého se rozpouštědlo ve vakuu odpaří. Surový produkt se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu (0,04 až 0,063 nm) za použití směsi cyklohexan/ethylacetát 4 : 1 jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 17,77 g (80,4 % teorie) 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ - 1,13 (ζ 3H), 1,45 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 6,8 - 6,9 (m, 2H), 7,0 - 7,2 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,86 (d, 2H).
I.
MethyM-{ [(2-hydroxyfenethy l)-(5-methoxy-5-oxopentyl)amino] methyl} benzoát
Roztok 3,00 g (7,02 mmol) methyl-4-{[(5-ethoxy-5-oxopentyl)-(2-methoxyfenethyl)amino]25 methyl jbenzoátu z příkladu 1.2 v 60 ml methylenchloridu se ochladí na teplotu 0 °C a přikape se
23,16 ml (23,16 mmol) 1 N roztoku bromidu boritého v methylenchloridu, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C. Po přídavku 30 ml vysušeného methylalkoholu se vsázka zahřeje po dobu 1 hodiny na teplotu 60 °C. Po ochlazení se rozpouštědlo ve vakuu odstraní, získaný zbytek se vyjme do směsi 57 ml ethylacetátu a 3 ml methylalkoholu a zalkalizuje se jo desetiprocentním roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se několikrát extrahuje směsí ethylacetátu, a methylalkoholu 9:1a spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého a oddestilování rozpouštědla ve vakuu se surový produkt čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu (0,04 až 0,063) za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 2 : 1 jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 1,89 g (64,2 % teorie)
- 33 CZ 302250 B6 'H-NMR(200 MHz, DMSO-d6): ó “ 1,46 (m, 4H), 2,23 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (ni, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 <d, 2H), 9,50 (s, 1H).
Stejným způsobem se získá:
II.
io Methyl—4-i((5-cthoxy-5oxopentyl)—(2-hydroxybenzy])aminojmethyl}benzoát
Tato sloučenina se může získat tak, že se vychází z 2-methoxybenzylaminu namísto 2-methoxyfenethylaminu analogicky jako je uvedeno v příkladě I.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ - 1,15 (t, 3H), 1,50 (m, 4H), 2,15 (m, 211), 2,40 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,01 (q, 2H), 6,75 (t, 2H), 7,0 - 7,2 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 10,0 (br.s, 1H).
III.
Melhy 1—4-{f(5ethoxy -5-oxo penty 1)-(3-hydroxyfenethyl )am i noj methyl} benzoát
Tato sloučenina se může získat tak, že se vychází z 3-methoxyfenethylaminu namísto 2methoxyfenethylaminu analogicky jako je uvedeno v příkladě I.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,46 (m, 4H), 2,23 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 9,50 (s, 1H).
-34CZ 302250 B6
IV.
Methyl-3- {[(5-ethoxy-5-oxopentyl)-(2-hydroxyfenethyl)amino]methyl} benzoát
Tato sloučenina se může získat tak, že se vychází z methylesteru kyseliny 3-formyl benzoové namísto methylesteru kyseliny 4—formylbenzoové analogicky jako je uvedeno v příkladě I.
'H NMR (200 MHz, DMSO—dh): δ = 1,48 (m, 4H), 2,21 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,0 - 7,7 (d, 8H), 9,50 (s, 1H).
Příklad V - VIII) sloučeniny vzorce II:
V.l.
Methylů- {[(2-hydroxyfenethyl)am i no] methyl} benzoát
K 16,03 g (53,561 mmol) methyl-4-{[(2-methoxyfenethyI)amino]methyl}benzoátu z příkladu 1.1 ve 100 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přikape 176,8 ml (176,8 mmol) 1 N roztoku bromidu boritého v methylenchloridu. Po jednohodinovém míchání při teplotě 0 °C se přidá 150 ml methylalkoholu a roztok se zahřívá po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom za sníženého tlaku oddestiluje a získaný zbytek se vyjme do směsi 190 ml ethylesteru kyseliny octové a 10 ml methylalkoholu. Směs se zalkalizuje pomocí 10 roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se směsí ethylacetátu a methylalkoholu 9:1. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Surový produkt se čistí chromatografií na sitikagelu (0,04 až 0,063 nm) za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu 100 : 2 jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 6,80 g (42,9 % teorie) 'H-NMR (200 MHz, DMSO-dé): δ = 2,73 (s, 4H), 3,82 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,7 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).
-35CZ 302250 B6
Methy l-4-{ [(terc.-butoxykarbonyl)-(2-hydroxyfěnethyl)amino]methyl} benzoát
6,80 g (23,82 mmol) methyl-4-{[(2-rnethoxyfenethyl)amino]methyl}benzoátu z příkladu V.l se předloží do 25 ml methylenchloridu a přikape se roztok 5,46 g (25,02 mmol) terč-butylesteru kyseliny pyrouhličité ve 25 ml methylenchloridu. Po 18 hodinovém míchání při teplotě 22 °C se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje.
to Výtěžek: 9,56 g (99 %) 'H-NMR (200 MHz, DMSO—d6): δ = 1,32 (s, 9H), 2,70 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,6 - 6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).
i? V.3.
Methy M-{[(terc-butoxy karbony l)-{2-[(5-fenylpentyl)oxy]fenethyl)amino)methyl] benzoát
1,78 g (4,63 mmol) methyl-4-{[(terc-butoxykarbonyl)-(2-hydroxyfenethyl)amino]methyl}2o benzoátu z příkladu V.2, 1,05 g (4,63 mmol) 5-fenyl-l-brompentanu a 0,77 g (5,55 mmol) uhličitanu draselného se v 15 ml acetonitrilu zahřívá po dobu 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom vlije do vody, extrahuje se ethylacetátem, extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získá se takto pevná látka, která se bez čištění nechá dále reagovat.
Výtěžek: 2,42 g (88,8 % teorie) 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d«): δ = 1,32 (s, 9H), 1,55 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,90 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,8 - 6,9 (m, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 9H), 7,94 (d, 2H).
-36CZ 302250 B6
V.
M ethy I—4—[({2-[(5-feny I penty I )oxy jfenethy I} am i no)methy 1 jbenzoát
2,42 g (4,54 mmol) methyl-4-[((terc-butoxykarbonyl)-{2-[(5-fenylpentyl)oxy]fenethyl}amino)methyl]benzoátu z příkladu V.3 se vnese do směsi 4 ml kyseliny trifluoroctové a 12 ml methylenchloridu a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě 22 °C. Rozpouštědlo se potom na rotační odparce úplně oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do vody a produkt se několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí 2N hydroxidem sodným, vysuší io se pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek: 8,25 g (77%) 'll-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,40 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,70 (m, 2H),
3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,90 (t, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1 -7,3 (m, 7H), 7.45 (d. 2H). 7.90 (d, 2H).
Stejným způsobem se získá:
VI.
MethyM-( {[2-(heptyloxy)fenethy ljamino} methyl )benzoát
Tato sloučenina se může získat, když se vychází z heptylbromidu namísto 5-fenyl-l-brompenta25 nu, analogicky jako je uvedeno v příkladu V.
'H-NMR (200 MHz, DMSO~d6): δ = 0,85 (t, 3H), 1,2- 1,4 (m, 8H), 1,65 (m, 2H), 2,70 (s, 4H), 3,80 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 6,7 - 6,9 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
- 37 CZ 302250 B6
VIL
Methy l-4~({[2-([ 1J '-bifenylJ^-vlniethoxy)íenethyl]amino} methyl)benzoát
Tato sloučenina se může získat, když se vychází z 4-fenylbenzylbromidu namísto 5-fenyl-l brompentanu, analogicky jako je uvedeno v příkladu V.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2,75 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,7-7,6 (m, 15H), 7,85 (d, 2H),
VIII.
Methyl-4-[( {2-[(4-brombenzyl)oxy]fenethyl}amÍno)methyl]benzoát
Tato sloučenina se může získat, když se vychází z 4-benzylbenzylbromidu namísto 5-fenyl-lbrompentanu, analogicky jako je uvedeno v příkladu V.
‘H-NMR (200 MHz, DMSO-dfi): δ ~ 2,75 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,7-7,6 (m, 10H), 7,85 (d, 2H).
-38CZ 302250 B6
IX:
Methyl-4-{[{2-[4-(ethoxykarbonyl)fenoxy]ethyJ}-(2-hydroxyfenethyl)amino]methylbenzoát
250 mg (0,88 mmol) methyl-4—{[(2—hydroxyfenethyl)amino]methyl}benzoátu z příkladu V.I.,
311 mg (1,14 mmol) ethylesteru kyseliny 4—(2- bromethoxy)benzoové (Eastman Koda CO, US-279082) a 250 mg (2,37 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve 3 ml acetonitrilu a zahřívá se po dobu 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se čistí na silikagelu (0,04 až 0,063 nm) za použití směsi cykloid hexanu a ethylacctátu 9 : 1 jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 274 mg (65,5 % teorie) 'H-NMR (200 MHz, DMSO—d6): δ = 1,13 (t, 3H), 2,80 - 3,05 (m, 6H), 3,80- 4,35 (m, 9H),
6,70-8,00 (m, 12 Η), 11,40 (bs, IH).
X:
M ethy I—4-( í (5-ethoxy-5-oxopenty 1 )-[2-(2-hydroxy feny I )ethy 1] am i no} m ethy 1 )be nzoát
Tato sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě IX s tím, že se použije ethylester kyseliny bromvalerové namísto ethylesteru kyseliny 4—(2-bromethoxy)benzoové jako alkylační činidlo.
'H-NMR (400 MHz, CDCb): δ = 1,20 (t, 3H), 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 12,1 (bs, 1H)
-39CZ 302250 B6
XI:
\1eth\ l-2-brom-4- ( J(5—ethoxy-5 o\opentyl) j2-(2--hydroxyfenyl)ethylJamino}methyl)benzoát
Tato sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě IX s tím, že se použije ethylester kyseliny bromvalerové namísto ethylesteru kyseliny 4 (2 brornethoxy)benzoové jako alkylační činidlo a nechá se reagovat s methyl-2-brom-4-{[(2-hydroxyfenyl)ethyl]amino}methyl)benzoátem (získaným z (2-methoxyfenethylaminu a ethylesteru kyseliny 3 brom—4-fbrmylbenzoové analogicky jako v příkladě V.l [ethylester kyseliny 3-brom-4-íormylbenzoové je vyrobitelný io z diethylesteru kyseliny 2-bromtereftalové redukcí jedním ekvivalentem lithiumaluminiumchloridu a oxidací získaného alkoholu oxidem manganičitým]).
'H-NMR (200 MHz, CDCl·»): 5 = 1,20 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,40 (q, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,10 (m, IH), 7,40 (m, IH), 7,60 (m, 1H), 7,70 (m, IH), ll,70(bs, IH).
XII:
MethyM-({(5-methoxy-5-oxopentyl)-[2-(5-fluor-2-hydroxy feny l)ethyl]amino} methyl)20 benzoát
XII.1.
5-fluor-2-methoxybenzaldehyd
20,0 g (0,143 mol) 5-fluor-2-hydroxybenzaldehydu se rozpustí ve 250 ml acetonitrilu, přidá se 81,04 g (0,57 mol) jodmethanu a 39,5 mol) uhličitanu draselného a suspenze se zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Suspense se potom přefiltruje, matečný roztok se zředí ethyl esterem kyseliny octové, dvakrát se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří.
Výtěžek: 20,0 g (90,9 % teorie) 'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 3,90 (s, 3H), 6,90 (dd, J = 10 Hz, J = 5 Hz, IH), 7,25 (m, IH), 35 7,50 (dd, J = 10 Hz, J -4 Hz, IH), 10,40 (d, J ~ 4 Hz, IH).
-40 CZ 302250 B6
XII.2.
(5-fiuor-2-methoxyfenyl)methanol
20,0 g (0,13 mol) 5“fluor-2-methoxybenzaldehydu se rozpustí ve 205 ml methanolu a pod argonovou atmosférou se po malých částech přidá 2,45 g (54,9 mol) natriumborhydridu. Roztok se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, potom se zahustí, získaný zbytek se vyjme do vody a míchá se po dobu 30 minut. Vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a ve vakuu se odpaří.
o
Výtěžek: 19,0 g (93,8 % teorie) 'H-NMR (300 MHz, CDCb): δ = 3,80 (s, 3H), 4,60 (d, J= 7 Hz, 2H), 6,80 (dd, J = 14 Hz, J - 6 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (dd, J - 6 Hz, J - 4 Hz, 1H)
XII.3.
2-(chlormethyl)-4-fluor-l-methoxybenzen
SOCI .OH ” .a
OMe
19,0 g (0,12 mol) (5-fluor-2~rnethoxyfenyl)methanolu se rozpustí ve 105 ml dichlormethanu, přidá se kapka dimethylformamidu a potom se pomalu přidá 26,6 ml (0,37 mol) thionylchloridu. Roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, za chlazení se smísí s vodou, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří.
Výtěžek: 18,0 g (84,5 % teorie) 'H-NMR (200 MHz, CDCb): δ = 3,85 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 14 Hz, J = 6 Hz, 1H), 30 7,00 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 6 Hz, J - 4 Hz, 1H)
XII.4.
(5-fluor-2-methoxyfenyl)acetonitril
18,0 g (0,103 mol) 2-(chlormethyl}-4-fluor-l-methoxybenzenu se rozpustí ve směsi dimethylformamidu a vody (5 : 1) a přidá se 30,3 g (0,62 mol) kyanidu sodného a malé množství jodidu draselného. Roztok se míchá přes noc při teplotě 120 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti,
-41 CZ 302250 B6 přidá se voda, roztok se extrahuje ethyl esterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého, přefiltruje se a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (7 : 3).
Výtěžek: 14,5 g (85,2 % teorie) 'H-NMR (200 MHz, CDCl·,): δ = 3.70 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,80 (dd, J = 14 Hz, J = 6 Hz, II!), 7,00 (m, IH), 7,10 (dd, J = 6 Hz, J - 4 Hz, 1 H).
XII.5.
2-( 5-fl uor-2-methoxy feny l)ethy lam i n
17,6 g (132 mmol) chloridu hlinitého se pod argonovou atmosférou rozpustí v tetrahydrofuranu, ochladí se na teplotu 0 °C a pomalu se přikape 87 ml roztoku lithiumaluminiumhydridu (1 M v THF), načež se pomalu přidá roztok 14,5 g (87,8 mmol) (5 -íluor-2 methoxyfenyl)acetonitrilu ve 100 ml. Reakění směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se při teplotě 0 °C přidá směs ledu a vody, zalkalizuje se roztokem hydroxidu sodného, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se a na rotační odparce se zahustí.
Výtěžek: 10,2 g (68,7 % teorie) 'H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1,30 (bs, 2H), 2,70 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,70 - 6,90 (m, 3H).
XII.6.
Methylester kyseliny 4-({[2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)ethyl]imino}methyl)benzoové
9,00 g (53 mmol) 2-( 5-fl uor-2-methoxyfenyl)ethy lam inu a 8,73 g (53 mmol) methylesteru kyseliny 4-formylbenzoové se rozpustí ve 450 ml ethanolu, zahřívá se po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se rozpouštědlo ve vakuu odpaří.
Výtěžek: 1 7,0 g (100 % teorie) ‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,00 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,70-6,90 (m, 3H), 7,75 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,20 (s, 1H).
-42 CZ 302250 B6
XII.7.
Methylester kyseliny 4-( {[2-(5-fIuor-2-methoxyfeny l)ethyl]amino} methy l)benzoové
5,30 g (16,8 mmol) methylesteru kyseliny 4-({[2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)ethyl]imino}methyl)benzoové se rozpustí ve 48,4 methanolu a přidá se 1,27 g (33,6 mmol) natriumborhydridu. Roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom se přidá voda a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého, přefiltruje se a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové io a extrahuje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se zalkalizuje, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého, přefiltruje se a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek: 4,79 g (89,8 % teorie) 'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 3,00 (bs, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,10 (bs, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 10,20 (bs, 1H).
XII.8.
Methylester kyseliny 4-({(5-ethoxy-5-oxopentyl)-[2-(5-fluor~2_methoxyfenyl)ethyl]amino}methyl )ben zoo vé
4,70 g (14,8 mmol) methylesteru kyseliny 4—({[2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)ethy]]imino}25 methyl)benzoové se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 25 ml acetonitrilu, přidá se 3,25 g (15,6 mmol) ethylesteru kyseliny bromvalerové, 7,24 g (22,2 mmol) uhličitanu česného a malé množství jodidu draselného a získaná suspense se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Pevná látka se odfiltruje, roztok se zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexynu a ethylacetátu (4 : 1).
Výtěžek: 3,8 g (57,6 % teorie) 'H-NMR (300 MHz, CDC13):
δ = 1,20 (t, 3H), 1,50 (m, 4H), 2,30 (t, 2H), 2,50 (t, 2H),2,60 - 2,80 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
-43 CZ 302250 B6
XII.
Methylester kyseliny 4-( {(5-methoxy-5^oxopentyl)-|2-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)ethyl]amino}methyl)benzoové
2,6 g (5,84 mmol) methylesteru kyseliny 4-({(5-ethoxy-5-oxopentyl)-[2-(5-fluor-2-methoxyfenyl)ethyl]amino}methyl)benzoové se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, ochladí se na teplotu 0 °C a přikape se 19,3 ml (19,3 mmol) I N roztoku bromidu boritého v dichlormethanu. Získaný roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, pomalu se při této teplotě přikape 50 ml ni methylalkoholu a reakční směs se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Směs se potom ochladí a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se vyjme do ethyl esteru kyseliny octové, promyje se uhličitanem sodným, vodná fáze se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, pro myjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (5 : 1) až ethylacetát : methylalkohol (9: 1).
Výtěžek: 840 mg (34,5 % teorie) 'H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,60 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,65 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 1 1,90 (bs, 1H).
XIII;
Ter e-buty 1-4-( {[2-(2-{[4-(2-fenylethyl)benzyl]oxy}fenyl)ethy]]am i no} methyl) benzoát
Tato sloučenina se vyrobí analogicky jako v příkladě 1.1 z 2-(2-{[4-(2-fenylethyl)benzyl]oxy}fenyl)ethylaminu a terc-butylesteru kyseliny 4-formylbenzoové.
'H-NMR (400 MHz, DMSO): δ = 1,50 (s, 9H), 2,60 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80 (m, IH), 6,90 (d, 1H), 7,10 - 7,40 (m, 13H), 7,80 (d, 2H)
-44CZ 302250 B6
XIV:
4'-(trifluormethy 1)-1, 1 -bifenyM-karbaldehyd
F
F
1 g (4,45 mmol) l-brom-4~(trÍfluormethyl)benzenu a 0,73 g (4,9 mmol) kyseliny 4-formylbenzoové se dá do 30 ml dimethoxy ethanu a smísí se s 15 ml 1 M roztoku uhličitanu sodného. Po přídavku 110 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(II) se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, načež se ochladí, přidá se dichlormethan a voda, přefiltruje se přes extrelut a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje.
Výtěžek: 87 % 1HNMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,70 (m, 6 Hz), 8,00 (d, 2H), 10,0 (s, 1H).
XV:
[4 '-(trifluormethy l)-l, 1 '-bifenyl-4~yl]methanol
970 mg (3,88 mmol) aldehydu XIV se rozpustí v methylalkoholu, přidá se 150 mg (3,88 mmol) 20 hydridii sodného, míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, zahustí se a přidá se voda.
Reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut a pevná látka se oddělí.
Výtěžek: 90 % 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ - 1,75 (t, 1H), 4,80 (d, 2H), 7,40 - 7,90 (m, 8H).
XVI:
4-(chlormethy l)-4'-(trifluormethy 1)-1,1 '-bifenyl
Cl
883 mg (3,49 mmol) alkoholu XV se rozpustí v dichlormethanu, přidá se 2,5 ml (35 mmol) POC13 a roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs promyje vodou, vysuší a zahustí.
Výtěžek: 85 %
-45 CZ 302250 B6
XVIla:
[2-( 1,1 -bifenyl—4-ylmethoxy)fenyl]methanol
s Směs 2,92 g (23,49 mmol) 2-hydroxybenzylalkoholu, 5,00 g (24,67 mmol) 4-fenylbenzylchloridu a 3,41 g (24,67 mmol) uhličitanu draselného v 60 ml acetonu se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Vytvořená sraženina se odfiltruje. Získaný zbytek se vyjme do I N hydroxidu sodného a extrahuje se ethyl esterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný produkt se čistí chroio matografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (10: 1).
Výtěžek: 4,27 g (62,7%) 'H-NMR (300 MHz, CDCI,): δ = 2,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H),
6,88 - 7,02 (m, 2H), 7,18 - 7,66 (m, 11H)
Analogicky se vyrobí následující sloučeniny, přičemž se vychází:
v příkladě XVIlb z 5-brompentylbenzenu, v příkladě XVIIc ze 4-cykIohexylbenzylchloridu a v příkladě XVIId ze 4—fenylethylbenzylchloridu.
-46 CZ 302250 B6
Příklad Struktura riP 44 0 )N )0 U Fya. data: lH-NMR (5 v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční <ioba [min] )
1 0 86,4 ‘H NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,43 - 1,53 (m, 2E). 1/62 - 1/77 (m. 2E), 1,77 - 1/93 (m.
XVIIb 2fí), 2,28 (bs, 1E\ 2,64
i 1 (ζ 7- 7,7 Hz, 2H), 4,00 (t, /= 6,4 Hz, 2E), 4,66 (s, 2K), 6,80 - 6,97 (mf 2H), 7,10 - 7,34 (m, 7E).
XVTEc 90,2 'K NMR (300 MHz.
n CDC13): δ - 1,14 - 2,53
ó (m, 12H), 4,71 (s. 2E), 5,07 (s, 2K), 6,80 - 7,39
ó (m, 8H).
XVHá *X- 1 0 5όμ 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ = 2,30 (t,J-
6,1 Hz, 1E), 2,93 (s, 4H), 4,72 (<LJ-6,lHz. 2H), 5/08 (s, 2H), 6,91
A - 6,99 (m, 2H), 7,14 -
7,35 (m, 11H).
-47 CZ 302250 B6
XVIlIa:
[2-( 1,1 '-bifenyl—4-ylmethoxy)fenyl]acetonitril
K roztoku 6,49 ml (88,99 mmol) thionylchloridu ve 150 ml benzenu se přikape roztok 15,20 g (52,35 mmol) sloučeniny z přikladu XVIIa ve 300 ml benzenu a tento roztok se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom odstraní a získaný zbytek se vyjme do 350 ml d i methyl formám idu. Potom se přidá 25,65 g (523,48 mmol) kyanidu sodného a reakční směs se zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení směsi to na teplotu místnosti se tato smísí s vodou a vytvořená sraženina se odsaje.
Výtěžek: 13,6 g (81,5%) ‘H-NMR (400 MHz, CDCb): δ = 3,74 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,93 - 7,03 (m, 2H), 7,21 - 7,67 (m, 11H).
Analogicky se vyrobí následující sloučeniny:
Příklad Struktura Výtěžek (%) Fyz. data: ‘H-NMR (6 v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenání doba [minj)
ΧνΠΓο Pí 47,1 Ή NMR (400 MHz,
(2 CDCb): δ »1,17-1,95
XVHc) .0 (m, 10H), 2,43 - 2,60
A (m,lH), 3,72 (s, 2H),
ó 5,07 (s, 2H), 6,89-7,02 (m, 2H), 7,18 - 7/Π (m, 6H).
XVUIc Cv 1 o 75,0 lH NMR (400 MHz,
(2 CDCb): S - 2,93 (s,
XVHd) 4H), 3,71 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,89 - 7,03 (m, 2H), 7,12 - 7,43 (m,
11H).
-48CZ 302250 B6
XlXa:
Hydrochlorid 2-[2-( l„r-biťenyl^4-ylmethoxy)fenyl]ethanaminu
CW
K roztoku 52,93 ml (52,93 mmol) BH3.THF (1 M v THF) se přikape roztok 7,90 g (26,39 mmol) sloučeniny z příkladu XVIIla v 8 ml tetrahydrofuranu a získaný roztok se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se roztok ochladí na teplotu místnosti, velmi opatrně se přidá 150 ml 6 M kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odfiltruje a za vysokého vakua se usuší.
o
Výtěžek: 6,72 g (74,9 %) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,89 - 3,01 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 6,85 -7,78 (m, 13H), 7,99 (bs, 3H).
Analogicky se vyrobí následující sloučeniny:
•s 1—1 Ή CU Struktura Výtěžek (%) Fyz. data: ‘H-NMR {δ v ppjn, výběr) nebo LC/MS (hin o ta/retenční doba [min])
XCCb A 70,3 ΤΗ NMR (400 MHz,
(z DMSO-dí): δ = 1,09 -
XVIIIb) 1,46 (m, 6H), 1,57 -
íil 1,85 (m, 5H), 2,75 -
2,95 (m, 2H), 2,96 3,05 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,77 - 7,44 (m, 8H), 7,77 (bs, 3H).
XDCc {z S3,l *H NMR (300 MHz, DMSO-<J<): δ = 2,69 -
XVÍIIc) A MCI 3,06 (m, 8H), 5/0 (s,
2H), 6,83 - 7,42 (m, 13H), 7,95 (bs, 3H).
v
-49CZ 302250 B6
XXa:
Te rc-buty 1-5-( {2—[2—( 1,1 -bifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]ethyl}amino)pentanoát
s K roztoku 3,00 g (8,83 mmol) sloučeniny z příkladu XVHIa v 50 ml dimethylformamidu se přidá 13,40 g (132,40 mmol) triethylaminu a 1,05 g (4,41 mmol) terč-butylesteru kyseliny bromvalerové a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a reakce se kontroluje pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Roztok se potom smísí s vodou a extrahuje se směsí ethylacetátu a cyklohexanu (1 : 1). Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu io sodného a rozpouštědlo se odstraní. Získaný produkt se čistí pomocí chromatografie na šilikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu (20 : 1).
Výtěžek: 0,85 g (41,9%) ‘H-NMR (300 MHz, DMSO dJ: δ - 1,31 - 1,54 (m,4H), 1,36 (s, 9H), 2,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J - 6,8 Hz, 2H), 2,70 - 2,91 (m, 5H), 5,17 (s, 2H), 6,82 - 7,75 (m, 13H).
Analogicky se vyrobí následující sloučeniny:
Příklad Struktura Výtěžek (%) Fyz. data; H-NMR (δ v ppm, výběr) nabo LC/MS (hmota/retenění doba [min]>
XXb H 68,5 5H NMR (400 MHz,
(2 XKb) 1 1 ( 1 i ? 0 j) CDCb): δ = 1,16 - 1,95 (m, 21H), 2,19 (t, J 0 7,3 Hz, 2H), 2,43-2,66 (m. 4H), 2,76 - 3;00 (m, ÓH), 5,03 (s, 2H), 6,82 - 7,42 (m, 8H).
XXc [j U—u 90,4 LC/MS: 4,04 min [488
(z XIXc) li r ^0 (M+H)].
i:
u
-50CZ 302250 B6
XXI:
Methylester kyseliny 4—{[{2—[2—< {4-(4-{(terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)ethyl]benzyl} oxy)fenyl]ethyl}-(5-ethoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoové
V 6 ml acetonitrilu se rozpustí 166 mg (0,403 mmol) methylesteru kyseliny 4-({(5-ethoxy-5oxopentyl)~[2“(2-hydroxyfeny!)ethyl]amino}methyl)benzoové a 160 mg (0,443 mmol) t-butyl(4—{2-[4-(ch lormethyl)fenyl ] ethyl }fenoxy)dimethylsi lanu (vyrobeného ze 4—{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}benzaldehydu a [4~(methoxykarbonyl)benzyl](trifenyl)fosfoniumchloridu) ίο Wittigovou reakcí, následující hydrogenací dvojné vazby, redukcí lithiumaluminiumhydridem a chlorací analogicky jako v příkladě XVI). K této směsi se přidá 263 mg (0,81 mmol) uhličitanu česného a malé množství jodidu draselného a reakční směs se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Suspense se potom přefiltruje a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 5:1.
Výtěžek: 27 mg (9,1 % teorie)
LC/MS: 738 (M+l), Rt = 3,76
Podmínky: Sloupec: Symmetry 0 8 2,1 *150 mm; eluent: acetonitril + 0,6 g 30% HC1/11 H2O; gradient: 10 % acetonitril až 90 % acetonitril; tok: 0,6 ml/min; detektor: UV 210 nm.
Příklady syntézy
Příklad 1
Methyl—4-{[{2-[(2-ch lorbenzyl)oxy ]fenethv!}-( 5-methoxy-5-oxopen tyl )am i no] methyl}30 benzoát (přes způsob D)
Cl
193,2 mg (0,484 mmol) methyl—4-{[(2-hydroxyfenethyl)amino]methyl}benzoátu z příkladu I, 77,9 mg (0,484 mmol) 2-chlorbenzylchloridu a 80,2 mg (0,580 mmol) uhličitanu draselného se zahřívá po dobu 18 hodin ve 2,0 ml acetonítrílu k varu pod zpětným chladičem, načež se vsázka roztřepe s vodou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého a oddestilováním rozpouštědla ve vakuu se surový produkt čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu (0,04 až 0,063 nm) za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (2 : l)jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 245,2 mg (83,5 % teorie) o 'H-NMR (400 MHz, DMSO-df,): δ = 1,40 (m, 4H), 2,15 (t, 2H), 2,40 (dd, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,9-7,5 (m, 10H), 7,82 (d, 2H).
Příklad 2
Kyselina 4-[((4-karboxybutyl)-{2-[(2-chlorbenzyl)oxy]fenethyl}amino)methyl]benzoová (přes způsob E)
1 24,8 mg (0,238 mmol) methyM-{[{2-[(2-chlorbenzyl)oxy]fenethyl}-(5-methoxy-5-oxopentyl)aminolmethyl}benzoátu z příkladu 1 se předloží do 0,3 ml methanolu a 0,17 ml vody a smísí se s 0,2 ml 40% roztoku hydroxidu sodného. ReakČní směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 60 °C, ochladí se a methylalkohol se ve vakuu oddestiluje. Hodnota pH vodné fáze se upraví přídavkem pufru kyselina citronová/hydroxid sodný na 4 a vzniklá sraženina se odstra25 ní. Rozmícháním ve vroucím cyklohexanu se získá jemně krystalický produkt.
Výtěžek: 65,70 mg (54,4 % teorie) 'H-NMR (200 MHz, DMSO-dň): δ - 1,35 (br.m, 4H), 1,98 (br.m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,8 - 7,6 (m, 1 OH), 7,75 (d, 2H), 13,5 (br.s, 1H).
Příklad 3
Methyl--4-[((5-ethoxy-3,3-dimethyl-2,5-dioxopentyl)-{2-[(5-fenylpentyl)oxy]fenethyl}amino)methyl]benzoát (přes způsob A)
- 57 CZ 302250 B6
200,0 mg (0,463 mmol) methyl-4-[({2-[(5-fenylpentyl)oxy]fenethyl}amino)methyl]benzoátu z příkladu V, 116,4 mg (0,463 mol) ethylesteru kyseliny 5-brom-3,3-dimethyllevulové a 58,9 mg (0,56 mmol) uhličitanu sodného se v 1 ml acetonitrilu zahřívá po dobu 18 hodin na teplotu 60 °C. Rozpouštědlo se potom na rotační odparce oddestiluje, získaný zbytek se dá do vody a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Surový produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (0,04 až 0,063 nm) za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (10 : 1).
io Výtěžek: 163,1 mg (58,5 % teorie) ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-Λ): δ = 1,09 (s, 6H), 1,10 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,96 (q, 2H), 6,7-6,9 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 7H), 7,40 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
Příklad 4
Methyl—4-{[{2-[(4-bro mbenzyljoxyj fenethyl}-( 5—ethoxv-5—oxopentyl)amino] methyl} benzoát (přes způsob D)
5,00 g (Π,0 mmol) methyl—4—[({2-[(4—brombenzyl)oxy]fenethyl}amino)methyl]benzoátu z příkladu Vlil, 2,30 g (11,0 mmol) ethylesteru kyseliny 5-bromvaIerové a 1,109 g (13,21 mmol) hydrogenuhličitanu sodného se ve 30 ml acetonitrilu zahřívá po dobu 18 hodin k varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs smísí s vodou a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Získaný zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu (100 : 1) jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 5,69 mg (88,1 % teorie) 'H-NMR (200 MHz, DMSO-dé): δ = 1,1 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 2,15 (t, 3H), 2,4 (t, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,0 (q, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,85 (t, 2H), 7,0 - 7,2 (m, 8H), 7,4 - 7,8 (m), 7,9 (d, 2H)
-53 CZ 302250 B6
Příklad 5
Methy 1-4- {[ {2-[(4 '-ch lor-[ 1,1bi feny l]-4-y l)methoxy ] fenethy l} -(5-ethoxy-5-oxopenty I)aininojmethyl} benzoát (přes způsob E)
300,0 tng (0,51 mmol) methyl—4-{ [{2-[(4-brombenzyl)oxy jfenethyl J—(5—cthoxy-5—oxopentyl)amino]methyl}benzoátu z příkladu 4 se předloží do 3 ml dimethoxyethanu a postupně se smísí se 101,7 mg (0,62 mmol) kyseliny 4-chlorfenylboronové a 0,57 ml 2 M roztoku uhličitanu sodného. Po přídavku 10,0 mg dichlorbis(trifenylfosfln)palladia(H) se reakční směs zahřívá po dobu 18 hoio din k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí, smísí se se 20 ml ethylesteru kyseliny octové a postupně se promyje 5% roztokem hydrogenťosforečnanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (10 : 1) jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 240,5 mg (74,3 % teorie) 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (t, 3H), 1,43 (m, 4H), 2,15 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,13 (dd, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 8H), 7,83 (d, 2H).
Příklad 6
Methy l-4-{ [ {5-methoxy-5-oxopenty l)-[2-( {4-[(E)-2-fenyletheny ljbenzy 1 }oxy)fenethyl]amino}methyl)benzoát
- 54 CZ 302250 B6
1,0 g (2,50 mmol) methyl-4-{[(2-hydroxyfenethylH5-methoxy-3-oxopentyl)amino]methyl}benzoátu z příkladu I, 0,687 g (3,00 mmol) 4—(chlormethyl)stilbenu a 0,520 g (3,75 mmol) uhličitanu draselného se v 10,0 ml acetonitrilu zahřívá po dobu 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Roztok se potom přefiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Surový produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (4 : 1) jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 1,32 g (79,9 % teorie)1 H-NMR (300 MHz, DMSO-dó):
Příklad 7
Methyl-4-{((5-methoxy-5-oxopentyl){2-[(4-ťenethylbenz\'l)oxy]fenethyl}amino)methylJbenzoát
781,8 mg (1,34 mmol) methy 1-4-( {(5-methoxy-5-oxopentyl)~[2-({4—[(E)-2-fenylethenyl]benzyl}oxy)fenethyl]amino} methy l)benzoátu z příkladu 6 a 80,0 mg 10% palladia na aktivním uhlí se v 10 ml ethylacetátu hydrogenuje za atmosférického tlaku. Po jedné hodině se pojme vypočtené množství vodíku, načež se roztok přefiltruje a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (10 : 1) jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 309 mg (38,9 % teorie)
-55 CZ 302250 B6
Příklad 8
Hydrochlorid kyseliny 4[((4-karboxybutyl)-J2-[(4-fenethylbenzyl)oxy]fenethyl}amino)methyljbenzoát (přes způsob E)
262,60 mg (0,442 mmol) methyI^4-[((5-methoxy-5-oxopentyl)-{2-[(4-fenethylbenzyl)oxy]fenethyl}amino)methyl]benzoátu z příkladu 7 se předloží do 2 ml dioxanu, smísí se s 0,2 ml 45% roztoku hydroxidu sodného a zahřívá se po dobu 18 hodin na teplotu 60 °C. Dioxan se za sníženého tlaku oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do vody a hodnota pH se upraví pomocí lít 2 N kyseliny chlorovodíkové na 4. Získaná sraženina se odfiltruje a usuší. 50 mg produktu se rozpustí ve 2 ml methylenchloridu a 1 ml methylalkoholu, smísí se s 1 ml 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje a získaný zbytek se rozmíchá ve směsi diethyletheru a petroletheru.
Výtěžek: 34,0 mg (56,2 % teorie) ve formě bílé krystalické látky 'H-NMR (300 MHz, d4-methanol): δ = 1,52 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,90 (m, 4H), 3,15 (m,2H), 3,30 (m, 4H), 4,38 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,8-7,3 (m, 13H), 7,55 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).
Příklad 8a
Kyselina 4-[((4-kar boxy buty I)~ {2-[(4-fenethylbenzyl)oxy]fenethyl}am i no)methyl] benzoová
Volná karboxylová kyselina se vyrobí stejným způsobem, ale bez posledního kroku reakce s kyselinou chlorovodíkovou.
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ “ 1,45 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,30 - 3,60 (m), 5,08 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,00-7,50 (m, 13H), 12,5 (bs).
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny, přičemž se vychází:
v příkladě 9 v příkladě 10 v příkladě 11 v příkladě 12 v příkladě 13 v příkladě 14 v příkladě 15 ze sloučeniny z př. I a 5-fenyIpentyl-l-bromidu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-fenylbutyl-l-bromidu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 9 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 10 přes způsob E), ze sloučeniny z př. III a 4-(chlormethyl)stilbenu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 1 a allylbromidu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 14 přes způsob E),
-56CZ 302250 B6 v příkladě 16 v příkladě 17 v příkladě 18 v příkladě 19 v příkladě 20 v příkladě 21 v příkladě 22 v příkladě 23 v příkladě 24 v příkladě 25 v příkladě 26 v příkladě 27 v příkladě 28 v příkladě 29 v příkladě 30 v příkladě 31 v příkladě 32 v příkladě 33 v příkladě 34 v příkladě 35 v příkladě 36 v příkladě 37 v příkladě 38 v příkladě 39 v příkladě 40 v příkladě 41 v příkladě 42 v příkladě 43 v příkladě 44 v příkladě 45 v příkladě 46 v příkladě 47 v příkladě 48 v příkladě 49 v příkladě 50 v příkladě 51 v příkladě 52 v příkladě 53 v příkladě 54 v příkladě 55 ze sloučeniny z př. I a 4-(chlormethyl)-bifenylu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 1 a 4-(4'-chlor)-fenoxybenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-ethylbenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-t-butylbenzylchloridu pres způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-chlorbenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-fenylmethyloxybenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4—methoxybenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 3-trifluormethylbenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a-allylbenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 3-brom-l-propinu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-methylbenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 16 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 17 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 18 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 19 pres způsob E), ze sloučeniny z př. 20 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 21 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 6 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 22 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 23 pres způsob E), ze sloučeniny z př. 24 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 25 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 26 přes způsob E), ze sloučeniny z př. V a ethylesteru kyseliny 6~bromhexanové přes způsob A), ze sloučeniny z př. 39 přes způsob E), ze sloučeniny z př. V a ethylesteru kyseliny 4 brombutanové přes způsob A), ze sloučeniny z př. V a ethylesteru kyseliny 4—brom—2-butenové přes způsob A), ze sloučeniny z př, V a methylesteru kyseliny 3-brompropanové přes způsob A), ze sloučeniny z př. V a diethylesteru kyseliny (3-brompropyl)malonové přes způsob A), ze sloučeniny z př. V a N—ethoxy karbony I methyl )-2-chloracetamid přes způsob A), ze sloučeniny z př. 45 pres způsob E), ze sloučeniny z př. VI a ethylesteru kyseliny 5-brompentanové přes způsob A), ze sloučeniny z př. VI a ethylesteru kyseliny 6-bromhexanové přes způsob A), ze sloučeniny z př. VII a ethylesteru kyseliny 6-bromhexanové přes způsob A), ze sloučeniny z př. 41 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 42 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 44 pres způsob E), ze sloučeniny z př, 43 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 47 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 48 přes způsob E),
- 57 CZ 302250 B6 v příkladě 56 v příkladě 57 v příkladě 58 v příkladě 59 v příkladě 60 v příkladě 61 v příkladě 62 v příkladě 63 v příkladě 64 v příkladě 65 v příkladě 66 v příkladě 67 v příkladě 68 v příkladě 69 v příkladě 70 v příkladě 71 v příkladě 72 v příkladě 73 v příkladě 74 v příkladě 75 v příkladě 76 v příkladě 77 v příkladě 78 v příkladě 79 v příkladě 80 v příkladě 81 v příkladě 82 v příkladě 83 v příkladě 84 v příkladě 85 v příkladě 86 v příkladě 87 v příkladě 88 v příkladě 89 v příkladě 90 v příkladě 91 ze sloučeniny z př. 49 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 4 přes způsob E), ze sloučeniny z př. I a 4-cyklohexylbenzylchloridu pres způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-{4,5,6-trichlorpyrimidin-2-yI)benzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 1 a 4—(2-trifluormethylthiazol—4—yl)benzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny zpř. 1 a 5-(4-methoxyfenyl)-3-chlormethyl-l,2,4-oxadiazolu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 1 a 2-íenyl—4-chlormethylthiazolu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-1.2.3-thiadiazol—4—yl-benzylchloridu pres způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-trifluormethylmerkaptyl-benzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-fluor—3-fenoxybenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 1 a 2-chlormethyl~5,6,7,8~tetrahydronaftalenu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a (4-chlormethyl)stilbenu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-nitrobenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 4 a kyseliny 4-methylfenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 58 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 59 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 60 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 62 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 64 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 65 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 66 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 4 a kyseliny 4-methoxyfenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 1 a 4-feny lam inokarbonylbenzy (chloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 2-(4—chlorfenyl)—4—chlormethylthiazolu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-fenoxybutyloxybenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 1 a 3-fenoxybenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-(4,6-dichlorpyrimidin-2-yl)-merkaptobenzylchIoridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-(4-kyanofenoxy)bcnzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4- (4-trifluormethylťenoxy)benzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-(4—tolylsulfonylmethyl)benzy!chloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 84 pres způsob E), ze sloučeniny z př. 5 pres způsob E), ze sloučeniny z př. 77 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 4 a kyseliny 3-thiofenboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 4 a kyseliny 3-chlorfenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 4 a kyseliny 3-methylkarbonylaminofenylboronové přes způsob F),
- 58CZ 302250 B6 v příkladě 92 v příkladě 93 v příkladě 94 v příkladě 95 v příkladě 96 v příkladě 97 v příkladě 98 v příkladě 99 v příkladě 100 v příkladě 101 v příkladě 102 v příkladě 103 v příkladě 104 v příkladě 105 v příkladě 106 v příkladě 107 v příkladě 108 v příkladě 109 v příkladě 110 v příkladě 111 v příkladě 112 v příkladě 113 v příkladě 114 v příkladě 115 v příkladě 116 v příkladě 117 v příkladě 118 v příkladě 119 v příkladě 120 v příkladě 121 v příkladě 122 v příkladě 123 v příkladě 124 v příkladě 125 v příkladě 126 v příkladě 127 v příkladě 128 v příkladě 129 v příkladě 130 ze sloučeniny z př. 4 a kyseliny 2-methoxyfenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 4 a kyseliny 3-nitrofenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 4 a kyseliny 2,4-dichlorfenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 4 a kyseliny 3-methylfenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 4 a kyseliny 3—chlor—4-fluorfenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 4 a kyseliny 3-aminofenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. V a methylesteru kyseliny 4-(2-bromethyloxy)benzoové přes způsob A) a E), ze sloučeniny z př. 67 přes způsob E), ze sloučeniny z př. IX a 4-cyklohexylbenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. IX a oktylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 100 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 101 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 94 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 4 a kyseliny 4-fluorfenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 105 přes způsob E), ze sloučeniny z př. I a 1,5-dibrompentanu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 1,2-dibromethanu přes způsob D), ze sloučeniny z př. IX a 4-ethyl benzyl chloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. IX a 4—butylbenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny zpř. I a 2-[4-{chlormethyl)fenyl]_5-methyI-l ,3-benzoxazohi přes způsob D).
ze sloučeniny z př. I a 4-fenylthiobenzylchIoridu přes způsob D), ze sloučeniny zpř. X a 4—(ch!ormethyl)-4-propy 1-1,1 '-bifenylu přes způsob D), ze sloučeniny z př. I a 4-(chlormethyl)-4'-propyl-l,l'-bifenylu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 114 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 113 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 112 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 111 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 109 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 110 přes způsob E), ze sloučeniny z př. I a l-(chlormethyl)-4—[2-(4-fluorfenyl)ethyl]benzenu přes způsob D), ze sloučeniny z př. IX a 4-methoxybenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 122 přes způsob E), ze sloučeniny z př. IX a 4-methoxyethoxybenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 124 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 121 přes způsob E), ze sloučeniny z př. IX a 4-butoxybenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př, 127 přes způsob E), ze sloučeniny z př. IX a 4-isopropylbenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 129 přes způsob E),
-59CZ 302250 B6 v příkladě 131 v příkladě 133 v příkladě 134 v příkladě 135 v příkladě 136 v příkladě 137 v příkladě 138 v příkladě 139 v příkladě 140 v příkladě 141 v příkladě 142 v příkladě 143 v příkladě 144 v příkladě 145 v příkladě 146 v příkladě 147 v příkladě 148 v příkladě 149 v příkladě 150 v příkladě 151 v příkladě 152 v příkladě 153 v příkladě 154 v příkladě 155 v příkladě 156 v příkladě 157 v příkladě 158 v příkladě 159 v příkladě 160 v příkladě 161 v příkladě 162 v příkladě 163 v příkladě 164 v příkladě 165 v příkladě 166 v příkladě 167 v příkladě 168 v příkladě 169 v příkladě 170 ze sloučeniny z pr. IX a 4-ethoxybenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. X a 2-(chlormethyl)-l —benzothiofenu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 131 přes způsob E), ze sloučeniny z př. X a 4-brombenzylbromidu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 135 a kyseliny 4—methylfenyiboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 1 a 4-(chlormethyl)-4'-trifluoromethoxyfenyl pres způsob D), ze sloučeniny z př. 137 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 135 a kyseliny l,3-benzodioxol-5-yl-boronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 139 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 136 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 135 a kyseliny 4-kyanobenzyl boronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 142 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 1 a 4-(chlormethyl)-4P-methoxyethoxyfenyl přes způsob D), ze sloučeniny z př. 144 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 135 a kyseliny 4-trifluormethylfenylboronové pres způsob F), ze sloučeniny z př. 146 přes způsob E), ze sloučeniny z př. I a 2-[4-(chlormethyl)fenyl]-5-m ethyl pyridinu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 148 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 135 a kyseliny 2,4-difluorfenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 150 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 135 a kyseliny 4-ethoxyfenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 152 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 135 a kyseliny 3-kyanofenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 154 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 135 a kyseliny 3,5-difluorfenylboronové pres způsob F), ze sloučeniny z př. 156 přes způsob E), ze sloučeniny z př. 135 a kyseliny 4-t-butylfeny 1 boronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 158 přes způsob E), ze sloučeniny z př, 135 a kyseliny 2,3-difluorfenylboronové přes způsob F), ze sloučeniny z př. 160 přes způsob E), ze sloučeniny z př. X a 2-(3-chlorpropyl)-l,3-benzoxazolu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 162 přes způsob E), ze sloučeniny z př. X a 4-t-butyl-2,6-dimethylbenzylchloridu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 164 přes způsob E), ze sloučeniny zpř, X a 2-[4-(chlormethyl)fenyl]-1.3-benzoxazolu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 166 přes způsob E), ze sloučeniny z př. X a 2-(3-chlorbutyl)-l,3-benzoxazolu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 168 přes způsob E), ze sloučeniny z př. X a brommethylcyklohexanu přes způsob D),
-60CZ 302250 B6 v příkladě 171 v příkladě 172 v příkladě 173 v příkladě 174 v příkladě 175 v příkladě 176 v příkladě 177 v příkladě 178 v příkladě 179 v příkladě 180 v příkladě 181 v příkladě 182 v příkladě 183 v příkladě 184 ze sloučeniny z př. 170 přes způsob E), ze sloučeniny z př. X a bromethylcyklohexanu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 172 pres způsob E), ze sloučeniny z př. X a brompropylcyklohexanu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 174 přes způsob E), ze sloučeniny z př. X a nonylbromidu přes způsob D), ze sloučeniny z př. 176 přes způsob E), ze sloučeniny z př. X a 5-methylhexylbromidu pres způsob D), ze sloučeniny z př. 178 přes způsob E), ze sloučeniny zpř. XI a iHchlormethy 1)-4-(2-fenylethyl)benzenu přes způ sob D), ze sloučeniny zpř. ΧΠ a 4—(chlormethyl)-4'-methoxy-l,r-bifenylu přes způ sob D), ze sloučeniny z př. 181 přes způsob E), ze sloučeniny z př. ΧΙΠ a methylesteru kyseliny 5-bromvalerové analogicky 1.2 ze sloučeniny z př. 183 a kyseliny trifluoroctové.
-61 CZ 302250 Bó
Přiklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenčni doba (min])
9 (í 2,40(dd), 2,57(m),
(1 2,72(mX 3,53(s),
3,60(s), 3,82(s), 3,82(s)
0^0
rit 1
10 / / 2,4l(dd), 2,59(m), 2,73(111), 3,54(s), 3,63(s), 3,84(5), 3,83(5)
σ ' oA> CH,
11
2,45(dd), 2,55(m),
r ' oXh 2,68(m), 3,62(5),
0 ) 3,85(t), 12,3(br.s)
-62 CZ 302250 B6
Příklad Struktura. Fyz. data: 1 H-NMR (S v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
12 rhxv (J Λ 2,43(dd), 2,57(m), 2,66(m), 3,64(s), 3^7(t), 12,3(br.s)
13 cr^ nT 592 (M+l), R.t=*4,23
14 Λ CH, 2,40(dd), 2,57(m), 2,72(m),3,53(s), 3,60(5).3,82(5),3,89^)
15 oAh 2,44(dd),2,56(m), 2,65(m), 3,65(8), 3,87(6), 12,3(br.s)
16 2,40(dd),2^7(m)> 2,72(m), 3,53(s), 3,60(5),3,82(5),5,08(5)
-63 CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fy z. data: XH-NMR (6 v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retanční doba Imin])
17 i1· v </* A ó
( T 2,42(dd),2,59(m),
Vxy 2,73(m),3,54(s),
u 3,62(s), 3,84(s), 5,10(s)
18 F· °γ° θ'“· A A°
v 1 2,41(dd), 245(m), 2,70(m), 3,55(s),
3,62(s), 3,84(s), 5,08(s)
19 °γ° o^ A A
t/ 2,39(dd),2,59(m),
k> 2,70(m), 3,55(8),
3,62(s), 3,84(s), 5,10(s)
- 64 CZ 302250 B6
Příklad Struktura Pya. data: ^-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (haota/retenčni doba [min])
20 0-^ v (γ'-'θ 2,40(dd), 2,55(m), 2,74(m), 3,52(s), 3,55(s), 3,75(s), 5,O5(s)
21 2,44(dd), 2,58(m), 2,69(m), 3,55(s), 3,64(8),3,53(8),5,06(8)
22 φ^° S pr0^ aoUJ 2,39(dd), 2,59(m), 2,70(m), 3,55(8), 3,62(8), 3,84(s), 5,10(s)
-65CZ 302250 B6
Přiklad Struktura Pyz. data: 1H-NMR (6 v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min] )
23 ?* °Y° 0^ 44 2,42(dd), 2,59(m), 2,73(m), 3,54(s), 3,62(s), 3,84(s), 5,10(s)
24 °^° 0'· 4°' 2,41(dd), 2,55(m), 2,70(m), 3,55(s), 3,62(s), 3,84(s), 5,O8(s)
25 2,40(dd),2^7(m), 2,72(m), 3,53(s), 3,60(5),3,82(8),3,91((1)
26 ?7A-. ¢/ ‘ 2,40(dd),2,57(m), 2,72(m), 3#53(s), 3,60(s), 3,82(s), 5,08(s)
- 66 CZ 302250 B6
Přiklad Struktura Fyz. data: H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (tuno ta/re tenční doba [min])
27 v· X ^0 2.37(dd), 2,58(m), 2,72(m), 3,61«, 5,12(s), 12,3(br.s)
28 2,43(dd),2,61(m), 2,75(m), 3.61(8). 5,03(s), 123(b«)
^ojCX
29 *V° OH 2,40(dd), 2,62(m), 2,72(m), 3,63(8), 5,05(s), 12,3(br.s)
30 V w c. 2,37(dd), 2,58(m), 2,72(m), 3,61(s), 5,12(s), 123(br.s)
-67CZ 302250 B6
Přiklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
hc^>o CH 2,43(dd), 2,61(m),
31 ^o 2,75(m),3,61(s),
5,03(s), 12,3(br.s)
X
u
Ύ i 2,43(dd),2,61(m),
32 ó/° 2,75(m), 3,61(s),
v cr jQoXí 5,03(s), 12,3(br.s)
KX^O X X 2,37(dd), 2,58(m),
33 Ó/° 2,72(m), 3,61(s),
V xr^ 5,12(s), 12,3(br.s)
Ύ J i 2,43(dd), 2,6I(m),
34 6/ »0 2,75(m),3,61(s),
i V (V jX’ 5,03(s), 12,3(br.s)
-68CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: ^-HMR (δ v Fpm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
35 ¥ 2,37(dd), 2,58(m), 2,72(mX 3,61(s), 5,12(s)
36 V0 on 2,43 (dd), 2,61 (m), 2,75(m), 3,61(s), 5,03(s), 12,3(br.s)
37 2,44(dd), 2,56(m), 2^5(m),3,65(s), 3,90(d), 12,3(br.s)
σ^
38 ?Τ<λ~ φΖ · CH, 2,37(dd), 2,58(m), 2,72(m), 3(61(s), 5,12(5), 12,3(br.s)
-69C7 302250 B6
Příklad Struktura Pyz, data: lH-NMR (δ v ppm, výběx) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
39 é\ 1,00-1/20 (m), 1,30- 1,60 (m), 2,20 (t), 2,302,70 (m), 3,60 (s), 3,80 (m), 4,00 (q), 6,80 (m), 7,00-7,30 (m), 7,40 (d), 7,90 (d)
40 Z-. 1,22 (m), 1,40 (m), 1,60 (m), 2,15 (t), 2,40-2,60 (m), 2,70 (m), 3,65 (s), 3,86 (t), 6,75-6,9 (m), 7,0-7,3 (m), 7,35 (d), 7,90 (d), 12,30 (bs).
41 y/v Ó 546 (M-i-1), Rt=4,01
42 řzv 0 í 544(MH),Rt=4,12
- 70CZ 302250 B6
Přiklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (6 v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenčni doba [min))
43 Z™1' 518(M+1), Rt=4,27
44 /77 518(M+1), Rt=4,25
45 A °^° 0 575(M+1), Rt-4,34
- 71 CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: H-NMR (δ v ppffl, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
46 i 1,35 (m), 1,60 (m), 2,45 (s) , 2,60 (m), 2,75 (m), 3,15 (s), 3,75 (s), 3,85 (t) , 6,7-6,9 (m), 7,0-7,1 (m), 7,3 (d), 7,45 (d), 7,85 (d)
47 7/ ‘ 1,0-1,6 (m), 2,2 (t), 2,4 (m), 2,55 (m), 2,60 (m), 3,65 (s), 3,85 (s), 4,05 (q), 6,8-6,9 (m), 7,0-7,2 (m), 7,4 (d), 7,9 (d)
48 řrcv, J J 0 J X 1,0-1,6 (m), 2,2 (t), 2,4 (m), 2,55 (m), 2,60 (m), 3,65 (s), 3,85 (s),4,05 (q), 6,8-6,9 (m), 7,0-7,2 (m), 7,4 (d), 7,9 (d)
- 72CZ 302250 B6
Příklad Struktura “ t Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenčn x doba [min])
49 W CH, 1,1 (m), 1,4 (mx 2,15 (t), 2,4(0,2,6 (m), 2,8 (m), 3,63 (s), 3,80 (s). 4,0(0),5,10(8),6.85(1), 7,0-7,2 (m), 7,4-7,8 (m), 7,9 (d)
50 504 (M+l), Řt=3,30
51 502 (M+l), Rt=3,34
52 Z vi Z Qý-VH 562 04+l),Rt=3,3I
-73 CZ 302250 B6
Příklad Struktura Pyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hao ta / re tenčni doba [min])
53 ó 490 (M+l), Rt=3,34
54 ÍSxl. / X 1,0-1,6 (m), 2,2 (t), 2,4 (m), 2/55 (m), 2,60 (m), 3,65 (s), 3,85 (s),4,05 (q), 6,8-6,9 (m), 7,0-7,2 (m), 7,4 (d), 7,9 (d), 12,5 (br. S)
55 J OK 1,0-1,6 (m), 2,2 (1), 2,4 (m), 2,55 (m), 2,60 (m), 3/65 (s), 3,85 (s), 4,05 (q), 6,8-6,9 (m), 7,0-7,2 (m), 7,4 (<JX 7,9 (d), 12,5 (br. S)
56 9Hxv 0 v ó ‘ 1,2 (m), 1,4 (m), 1,7 (m), 2,1(1), 3,0-3,3 (m), 4,4 (s), 5,15 (s), 7,0-7,8 (m), 8/) (d), 12,5 (br.s)
-74CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: ^H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
1,4(01),2,1^),2,3-2,7
57 (m), 3,65 (ra), 5,05 (s),
r ar 5 \ ° O^OH 7,0-7,8 (m), 12,4 (br. s)
58 H7c’y 0—V z· 572 (M+1), Rt-3,43
C
59 0 /»* 670 (M+l), Rt=3,39
O XfQ 9: Cl
60 641 (M+l), Rt-3,79
c\
U
K
- 75 CZ 302250 B6
Příklad Struktura Pyz. data: 1 H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
61 ΗΛ / \°Ύ> 0--=n, 588 (M+l), Rt=3,45
62 573 (M+l),Rt=3,51
63 M’c\ ,0 574 (M+l),Rt=3,40
- 76 CZ 302250 B6
Přiklad Struktura Fyz. data: H-NMR (δ v ppJC, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
64 ΗΛ ,° V/ 590 (M+l), Rt=3,74
65 ΜΛ /H, /7.. p F 600 (M+l), Rt=3,72
66 M,C 0 O 544(M+l),Rt=3,74
67 / opO,,. 592(M+l),Rt=3t70
-77 C7, 302250 B6
Přiklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retencni doba [min])
68 ΡΊ 1,1 (m), 1,4 (m), 2,15
τ' O CL·», (0,2,4(0,2,6 (m), 2,8
(m), 3,63 (s), 3,80 (s),
$ 0 4/)(q), 5,10(5),6,85(0, 7,0-7,2 (m), 7,4-7,8 (m),
7,9 (d)
69 Q. . il 594 (M+l), Rt=3,39
.0
ku,
Ό HO— 544(M+l),Rt=3,ó2
70 T Nq
1 í Λ
71 'i HO =0 643 (M+l), Rt=3pO
v. K
-78CZ 302250 B6
příklad Struktura Fyz. data: ^-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
72 A 612 (M+l), Rt=3,47
73 A7 v v Ó 545(M+l),Rt~3t18
74 ,o HO— w. 562 (M+l), Rt-3/39
75 ,0 HO—^ w 572(Mvl),Rí=3,40
- 79 CZ 302250 B6
Přiklad Struktura ---1 Pyz. data: 1H-NMR (6 v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
76 4:. 516 (M+l), Rt=3,38
cPQo
77 Q- I γΊι Ss TO,., c^o ^CH, 610 (M+l), Rr=3,41
78 0 c 609 (M+l), Rt=3,39
o QJr 0
79 4 f z^==o O 608 (M+l), Rt=3,43
- 80 CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: iH-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
80 Λ 0 on- σ 654 (M+l), Rt=3j45
81 O-f CH, “O 582 (M+l), Rt=3,34
82 O-0' n<, ^SO 4 CH, 628 (M+l), Rt= 3,19
-81 C7 302250 B6
Příklad Struktura Fy z. data: 1 H-NMR {5 v ppm, výběr> nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
83 0 /*0 k 607 (M+l), Rt=3,22
84 F 650 (M+l), Rt= 4,01
ςκχτ \ 0
<r° l
S5 os 9 0=5 =0 O ex 658 (M+l),Rt= 3,85
- 82 CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fy z. data; rH-NMR (6 v ppm, výběr) tiebo LC /MS <hmo ta/ retenční doba [min])
86 % C> OH 622 (M+l),Rt= 3,62
87 Ó V γΊ) o 1,2 (m), 1,4 (m), 1,7 (m),2,l (t), 3,0-3,3 (m), 4,4(3),5,15(5),7.0-7,8 (m), 8.0 (d), 12,5 (br.s)
88 ίΗχφ. 6 Z' °\h, 1^2 (m), 1,4 (m), 1,7 (111),2,1(1),3,0-3,3(111), 3,9(5),4,4(5),5,15(5), 7,0-7,8 (m), 8,0 (d), 12,5 (br. s)
-83 CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: 1 H-NMR (δ v ppm, výběx) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
89 ?<, jH, 5/ 586 (M+l), Rt=4,21
90 „ r1 °T l ¢/° = [yx·^ 615 (M+l), Rt* 4,19
91 φ Z O J 0 x' < cX Jyxx 637 (M+l), Rt= 4,30
92 i V. x° 610 (M+l),Rt= 4,25
-84CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz, data: 1 H-NMR (6 v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
93 ! 625 (M+l), Rl= 4,19
94 V 649 (M+l), Rt= 4,25
95 PS PS C 5 o^ 594 (M+l), Rt= 4,33
96 ? r1 633 (M+l), Rt= 4,23
-85 CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data; 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
97 595 (M+l), Rt= 3,23
98 ό 582 (M+l), Rt=3,45
99 OyOH a+C> 550 (M+l), Rt-3,38
-86CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: 'H-NMR {δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/ratenční doba [min])
100 řVw· Ó Τφ. JL o 1/0 (ζ3Η), 1,50-2,00 (m, 10H), 2,50 (m, 1H), 2,90 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,95 (m,5H), 4,40 (q,2H), 5,00 (s,2H), 6,70-6,90 (m,4H), 7,10-7,40 (m,8H), 8,00 (m, 4H).
101 .i <ΑγοΜ· / w J o CHj 0,90 (m,3H), 1,20-1,80 (m, 15H), 2,80 (s, 4H), 3,00 (t, 3H), 3,80-3,90 (m, 7H), 4/)5 (t, 2H), 4,40 (q, 2H), 6,70-6,90 (m, 4H), 7,10-7,40 (m, SH), 8,00 (m,4H).
102 kjl AAoh 1,40-1,20 (m, 5H). 1,601,90 (m, 5H), 2,40 (m, 13).3,20(01,211),3,40 (ta, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 5,00 (s,2H), 6,90 (m, 3H), 7,10 (tn, 3H), 7,30 (m,4H), 7,50 (d,2H), 7,90 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
- 87CZ 302250 B6
Příklad. Struktura Fy z. data: 1H-NMR (6 v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
103 / %’ 0,90 (t,3H), 1,40-1,20 (m, 10H), 1,60 (m,2H), 3,00 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,30 (m, 4H), 6,90 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,20 (m,2H), 7,50 (d,2H), 7,95 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).
104 A <0 C<OH ςτ Cl 2,37(dd),2,58(m), 2,72(m), 3,61(s), 5,12(s), 12,3(br.í)
105 <p o- 1,1 (m), 1,4 (m), 2,15 (t), 2,4 (t), 2,6 (m), 2,8 (m), 3,63(5),3,80(5),4,0((1), 5,10 (s),6,85 (1),7,0-7,2 (m), 7,4-7,8 (m), 7,9 (d)
-88CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: ^-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
106 (jl S ψ cAoh F 555 (M+l), Rt=3t32
107 /•7/β o / 561 (M+l), Rf=3,53
108 k 519 (M+l), Rt=3,65
109 oí· τα Γ ^í „9 k 1.30 (t, 3H), 1,40 (ζ 3H), 2,50 (q, 2H), 2,90 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,95 (m, 5H), 4.30 (q, 2H), 4.90 (s, 2H), 6,70-6,90 (m, 4H), 7,107,40 (m, 8H), 8,00 (m, 4H).
-89CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: :H-NMR (δ v ppm, vyber) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
110 QHj -0 / y A 1,30 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,50 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,90 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,95 (m, 5H), 4,30 (q, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,706,90 (m, 4H), 7,10-7,40 (m, 8H), 8,00 (m, 4H).
111 °ť A™· 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,70 (m, 9H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 11H), 7,90 (d,2H), 8,10 (d,2H)
112 ?H’ <í 0-0 g-M Ό 1,60 (m,4H), 2,20 (ζ2Η), 2,70 (m, 6H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 15H), 7,90 (d, 2H)
113 CH, <Kj n ?°ť Ϊ HjC°xá φ Ό 1,00 (t, 3H), 1,70 (m, 6H), 2,20 (ζ 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m,4H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, SH), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,90 (d, 2H)
-90CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: 1 H-NMR (δ v ppm, výběr> nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
114 fCH, Λ Λ rS •‘‘Ten, ? Ví 1,00 (m, 6H), 1,70 (m, 4H), 2,20 (t, 2fí), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6)80-7,60 (m, 14H), 7,90 (d, 2H)
115 r CH3 HCHO O „t V) 1,00 (t, 3H), 1,70 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50-2,80 (m, 8H), 3,60 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,90 (m, 16H)
116 ch3 HO O O Λά?τ u 1,00 (t, 3H), 1,70 (m, 6H), 2,20 (m, 2H), 2,50-2,80 (m, 8H), 3,40 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,90 (m, 16H), 12,0 (bs,2H)
117 HO 0 SO V) 1.40 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,50-2,80 (m, 6H), 3.40 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,90 (m, 17H)
-91 CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: 1 H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS ( hxoo ta / retenční doba [min] )
118 HOť O-Q-CK, holA x/n Uk,N i 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,20 (m, 6H), 4,20 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 11H), 7,90 (d, 2H), 8,10 (d, 2H)
119 Cyp spS o o X 1,20 (t, 3H), 2,50 (q, 2H), 3,30 (m, 6H), 4,20 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,70-8,00 (m, 16H).
120 *Ά? o o X 1,00 (t, 3H). 1,50 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 3,30 (m, 6H), 4,20 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,70-8,00 (m, 16H).
121 F Λ 7 1.50 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2.50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,90 (m, 6H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H). 6,80-7,60 (m. 14H), 7,90 (d, 2H)
- 92CZ 302250 B6
Přiklad Struktura Pyz. data lB-NMR (5 v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
122 rCHa 1,40 (t, 3H), 2,90 (m, 6H),
CH, °T° oJo Js, 3,70 (s, 3H), 3,80 (s,2H), 3,95 (m, 5H), 4,30 (q, 2H),
V 4,90 (s, 2H), 6,70-7,40 (m,
I2H), 8,00 (m, 4H).
123 O^OH 3,00 (m, 2H), 3,30 (m,
ΗΟγΟ jL 2H), 3,50 (m, 2H), 3,70 (s,
v 6°^' 3H), 4,30 (m,4H), 4,90 (s, 2H), 6,70-7,40 (m, 12H), 8,00 (m, 4H).
124 H3C, OrOH’ 1,40 (t, 3H), 2,90 (m, 6H),
°T° A 3,40 (s, 3H), 3,70-4,10 (m,
v° 11H), 4,30 (q, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,70-7/40 (m, 12H),
8,00 (m, 4H).
125 ΟγΟΗ 3,00 (m, 2H), 3,40 (s, 3H),
ηοτ°γΊ 3,50 (m, 6H), 4,00 (jo,
v 2H), 4^0 (m, 4H), 4,90 (s, 2H), 6,70-7,40 (m, 12H), 8,00 (m, 4H).
-93CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (5 v ppm, výběr> nebo LC/MS (hmota/retenční doba íniin] )
126 ř 1,50 (m, 4H), 2,20 (ζ 2H), 3,20 (m, 10H), 4,40 (m,
ho o λ HO-S^a|u \ Cl- 2H), 5,00 (s, 2H), 6,807,60 (m, 14H), 7,90 (d, 2H)
127 rcn3 1,50 (m, 10H), 2,90 (m, 6H), 3,95 (m, 9H), 4,30
1 Λ n (m, 2H), 4,90 (s, 2H),
T / N 6,70-7,40 (m, 12H), 8,00
(m,4H).
128 0 OH 1,20 (m, 5H), 1,70 (m,
HO^O i 2H), 3,00 (m, 2H), 3,30
fX* (í^V θ CH3 XoJJf (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 4,30 (m, 4H), 4,90 (s, 2H), 6,70-7,40 (m, 12H), 8,00 (m,4H).
129 rCH, °l° 1,20 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 2,70 (m, 7H). 3,80 (s, 2H),
Z/ CH3 3,95 (m, 5H), 4,30 (q, 2H), 4,90 (s. 2H), 6,70-6,90 (m,
4H), 7,10-7,40 (m, 8H). 8,00 (m, 4H).
-94 CZ 302250 B6
Přiklad Struktura Fyz. data: *H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
130 ΟγΟΗ 1,20 (d, 6H), 2,70 (m, 1H)}
H0T° A X/ ch3 3,30 (m, 6H), 4,20 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,70-8,00 (m, 16H).
131 rCH, SÁ°°0° 1,40 (m, 6H), 2,70 (m. 6H), 3,80 (s, 2H), 3,95 (nr
v° 7H). 4,30 (q, 2H), 4,90 (s. 2H), 6,70-6,90 (m, 4H),
7,10-7,40 (m, 8H), 8,00 (m,4H).
132 0γ0Η 1,30 (m, 3H), 2,80 (m,
H0Y° A 6H), 4,00 (m, 6H), 4,90 (s,
v 2H), 6,70-8,00 (m, 16H).
133 rCH3 §Hí !x° 624 (M+l)
v
1
-95CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min] )
134 O^OH H0Ť°r> 582 (M+l)
135 1,70 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,60 (m, 5H)> 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,807,60 (m, 10H), 7,90 (d3 2H)
136 CH, <?«» A, A ó „J Ό 580 (M+l)
137 XF O F H,C Λ o^o Η3%γΛ 0 QJ V) 1,70 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (s, 2H). 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 5/)0 (s, 2H), 6,80- 7/50 (m, 14H), 7,90 (d, 2H)
-96CZ 302250 B6
Přiklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
138 HO ť/° 1,70 (m, 4H), 2,20-3,00 (m, 8H). 3,60 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,90 (m, 16H), 12,0 (bs, 2H)
139 ΟΛ Y° h^vp 9 QJ Ϋ) 610 (M+l), Rt=3,513)
140 ΗΟγ,Ο Μ Άώ -j Ý) 582 (M+l)
141 t ch3 ΗΟγΟ M Λχϊ ot V) 552 (M+l)
-97CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: ^-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenčni doba [min])
142 íí |591 (M+l), Rt=3,423)
§% ó
Q CM 0J
143 N 563 (M+l)
Η0γ0 M
° L (j HO*Y^ S T 0 J
144 1,70 (m, 4H), 2,20 (t, 2H),
1 ΓΊ 2,50 (m, 2H), 2,70 (m,
u H3C A, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,40 (s,
o\ X H=% Ví > τ KAjm oJ V· 3H), 3,60 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 4,20 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-8,00 (m, 16H)
145 1,70 (m, 4H), 2,20 (m,
0/° 2H), 3,00-3,50 (m, 11H),
HO^O O 3,70 (m, 2H), 4,20 (m,
H0Vl> i An oJ Á) 2H), 5,00 (s, 2H), 6,807,90 (m, 16H)
-98 CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz„ data: E-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
146 0=3 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H),
0 2j50 (m, 2H), 2,70 (m,
Q oj 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00
Ϋ3 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,90 (d,2H)
147 1,60 (m. 4H). 2,20 (ζ 2H),
HO„O (j ? i n 3,10 (m, 4H). 3,30 (m, 2H). 4,80 (s. 2H), 5,00 (s,
“°Υώ „t V) 2H), 6,80-7,80 (m, 14H), 8,00 (d, 2H)
148 CH, Η Γ 1,20 (t, 3H), 1,60 (m, 4H),
0-0 *γΝ 2,20 (t, 2H), 2,40 (s, 3H),
Η3%ν>\ Q 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (π, 2H), 3,60 (s,
V) 2H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,807r60 (m, 10H), 7,90 (m, 4H), 8,50 (m, 1H)
149 ch3 553 (M+I), Rt=2,29
HO^O Ln
X o ¢- z-7
-99CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data; ‘H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmo ta/retenční doba [min])
150 .0 < 0 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H),
2(50 (m, 2H), 2,70 (m,
Λ W 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60
JyF uwie (m, 5H), 3<90 (s, 3H), 5,00
(s, 2H), 6,80-7(60 (m,
P 13H), 7.90 (m, 2H)
151 n 574 (M+l), Rt=3,24
v
f 1 CLo
jLf OH
152 ζΧ~Ν- 0 1,60 (m, 7H), 2,20 (t, 2H),
2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60
z*\ OMe (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-
r° ch3 7,60 (m, 14H), 7,90 (m, 2H)
153 ch3 1,50 (m, 7H), 2,20 (t, 2H),
k0 3,40 (m), 4,10 (q, 2H).
HO 0 □ 4,50 (m, 2H), 5,00 (s, 2H),
°°P r3 o X 6,70-7,80 (m, 14H), 8,00 (42H)
- 100CZ 302250 B6
Příklad Struktura Pyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
154 á° X kJ OMe 1/60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2|50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00
NT (s, 2H), 6,70-8,20 (m, 16H)
155 1,50 (m, 4H), 2^0 (m,
HO .0 2H), 3,40 (nx). 4,50 (nx,
0 L ÍJ noS^il S T 0J Ϋ) 2H), 5,00 (s, 2H), 6,708,20(xn,16H)
156 1.50 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2.50 (nx, 2H), 2,70' (m,
X lX/) L If ΛΙΙ- 2H), 2,80 (m. 2H), 3,60
OMe (m, 5H), 3,90 (s. 3H), 5,00
p-kAp (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 13H), 7,90 (m, 2H)
157 p-Oo-p o X 1,50 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 3,40 (m), 4,50 (nx, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,708,20 (m, 15H)
- 101 CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: 1H-NMR (δ v PP“' výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
158 H3c|cH3 MeO^O M oJ k 1,40 (s, 9H), 1,50 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80- 7,60 (m, 14H), 7,90 (m, 2H)
159 HjCph, HO 0 U “Yó. ý k 1,30 (s, 9H), 1,50 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 3,40 (m), 4,50 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,70-8,20 (m, 16H)
160 MeO.*Q F MeoS*^ > T k 602 (M+l), Rí=3,5ó 3>
161 rxVF H°ť i F “ká. ý k 1,50 (m, 4H), 2,.00-3,50 (m), 4,50 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,70-8,20 (m, 15H)
- 102 CZ 302250 B6
příklad Struktura Fyz. data: 1 H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS íhmota/retenční doba [min])
162 EtO-O 0 \ °TN MeoS^í S r VvN QJ V) 1,40 (t, 3H), 1,50 (m, 6H), 2,20-2,80 (m, 10H), 3,60 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (m, 4H), 6,80-8,00 (m, 12H)
163 „Ύ 8 HO^Y^j, S / oj 531 (M+l), Rt=2,95J)
164 ao-o »,c gj, “UW“· Ý) 1.40 (m, 16H), 2,10 (m, 2H), 2,30 (m, 8H), 2,60 (m, 4H), 2,80 (m), 3,50 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,90· 7.40 (m, 8H), 7,90 (d, 2H)
165 HO 0 H,C gjj, V) 1,30 (s, 9H), 1,50 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,80 (m), 3,90 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,90-7,40 (m, 8H), 7,90 (d, 2H)
- 103 C.Z 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: ‘H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS {hmota/retenčni doba [min])
166 0 EtO^O N^O ΑΛ 09 u 1.20 (t, 3H), 1,50 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,80 (m, 12H), 7,90 (d, 2H), 8,10 (d, 2H)
167 Q HO^O NO Au „9 k) 579 (MH), Rt=3,42
168 0 ΕΙΟγΟ o\?N -Au, t 587 (M+l), Rt=3,443)
169 H=J Π “As. / Y) 545 (M+l), Rt=3,l9
- 104CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fy z. data: JH-NMR (6 v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
170 EtO^O n; 1,00-1,70 (m, 18H), 2,20 (t, 2H). 2,50 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,90 (d,2H)
171 °yp O X 1,00 (m, 2H), 1,30 (m, 4H), 1,70 (m, 9H), 2,20 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,70 (d, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,10 (d,2H)
172 1,00-1,70 (m, 20H), 2^0 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,90 (m, 5H), 4,10 (q, 2H), 6,80 (m, 2H), 7/20 (m, 2H), 7/30 (d, 2H), 7,90 (d, 2H)
173 HO 0 “°Ví or° 1,00 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,70 (m, 10H), 1,90 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,00 (m. 2H), 3,20 (m, 4H), 4/30 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,80 (m, 2H),
- 105 CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyž. data: H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenčni doba [min])
7,20 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 3,10 (d,2H)
174 -47 0,80-1,70 (m, 22H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,90 (mt 5H), 4,10 (q,2H), 6,80 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,90 (d, 2H)
175 77? 4 1,00 (m, 2H), 1,30 (m, 7H), 1,70 (m, 8H), 1,90 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,80 (m, 2K), 7,20 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,10 (d, 2H)
176 Η3Οί ch3 °t° r S f QJ 4 0,80 (ζ 3H), 1,20-1,70 (m, 21H), 2,20 (t, 2H), 2p0 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,90 (m. 5H). 4,10 (q, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,90 (d, 2H)
- 106 CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: H-NMR (δ v ppmz výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
177 ch3 Ví 0,90 (t, 3H), 1,30 (m, 12H), 1,70 (m. 4H), 1,90 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,10 (m. 2H), 3,20 (m. 4H), 3,90 (t, 2H). 4)50 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,10 (d, 2H)
178 η,0ί °γ° CH, ·Αώ. V) 0,90 (d, 6H), 1,10-1,70 (m, 14H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,70 (m, 2H). 2,80 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,90 (m, 5H), 4,10 (q, 2H). 6,80 (m. 2H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (d, 2H). 7,90 (d, 2H)
179 ΜΟγ° CH, íy 0,90 (d, 6H), 1,20 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,70 (m, 4H). 1,90 (m. 2H), 2,40 (t, 2H), 3,10 (tn, 2H), 3,20 (tn, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,10 (d, 2H)
- 107CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: *H-NMR (5 v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
180 h3<\ Q <Ao J 1.50 (m, 8H), 2,20 (t, 2H), 2.50 (a. 2E), 2,50-2,00
o \ Á c'00A „t V) (m, 8H). 3,60 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,40 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 14H), 7,60 (m, 2H)
181 σ^Η3 1,00 (m, 4H), 2,20 (t, 2H),
ςπ3 rS 0^0 Ϋ 2,50 (m, 2H), 2,70 (m,
h=%V)\ y 4H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 3,95
(s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80-
F 7,00 (m, 5H), 7,40 (m, 4H), 7,50 (m, 4H), 7,90 (d, 2H)
182 Cr^ 1,60 (m, 4H), 2,20 (ζ 2H),
HO 0 O 8 1 O 3,00 (m, 6H), 3,80 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 5,00 (s, 2H),
H0 ril T UAn oJ 6,80-7/10 (m, 5H), 7,50 (m,8H), 8,00 (d,2H)
183 1,50 (m, 13H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,603,00 (m, 8H), 3,60 (m,
Q oY S CH3 5H), 4,40 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,80-7,60 (m, 15K),
- 108CZ 302250 B6
Příklad Struktura Pyz. data: rH-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba tmin])
analog 1.2) 7,80 (m, 2H)
184 580 (M+l), Rt=3,87
o λ L CH,
1) NMR-podmínky: D6-DMSO, 300 MHz
2) LC/MS-podmínky: sloupec Symmetry C18 2,1*150 mm; eluent: acetonitril/0,6 g HCI
30%/H2Ó; gradient: 10 % acetonitril až 90% acetonitril; tok: 0,6 ml/min; detektor: UV
210 nm
3) LC/MS-podmínky: sloupec Symmetry Cl8 2,1*150 mm; eluent: aceton itril/H2O (0,1 % kyseliny mravenčí); gradient: 10 % acetonitril až 90 % acetonitril; tok: 0,5 ml/min; detektor:
io UV2l0nm.
Příklad 185
Methylester kyseliny 4-{[(2-{5-fluor-2-[(4'-methyl-l,r-bifenyl-4—yl)methoxy]fenyl}ethyl)(5-methoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoové
447 mg (0,93 mmol) methylesteru kyseliny 4-({[5-methoxy-5-oxopentyl)-[2-(5-fluor-2hydroxyfenyl)ethyl]amino}methyl)benzoové z příkladu XII a 227 mg (1,02 mmol) 4-(chlor20 methyl-4'-(trifluormethyl)-l ,Γ-bifenylu se rozpustí v 10 ml acetonitrilu, přidá se 455 mg (1,40 mmol) uhličitanu česného a malé množství jodidu draselného a reakční směs se zahřívá po dobu 48 hodin k varu pod zpětným chladičem. Suspense se potom přefiltruje, zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (5:1).
- 109 CZ 302250 B6
Výtěžek: 447 mg (73,6 % teorie) 'H-NMR (300 MHz, DMSO-Λ):
δ = 1,00 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,80- 7,00 (m, 3H), 7,30 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,70 (m, 4H),
7,90 (d,2H).
Příklad 186
Kyselina 4-{[(4-karboxybutyl)-2-{5-fluor-2-[(4 -methyl-1,1 -bifenyM-yl)methoxy]fenyl}ethyl)amino)methyl}benzoová
0,45 g (0,69 mmol) methylesteru kyseliny 4-{[(2-{5-fluor-2-[(4'-methyl-l,r~bifenyl-4yl)methoxy]fenyl}ethyl)-(5-methoxy-5-oxopentyl)amÍno]methyl}benz00vé z příkladu 185 se rozpustí v 8 ml methanolu, přidá se 0,5 ml hydroxidu sodného (45%) a 1,5 ml dichlormethanu a roztok se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom extrahuje diethyletherem, vodná fáze se okyselí kyselinou sírovou, extrahuje se ethytesterem kyseliny octové, přefiltruje se přes extrelut a zahustí se.
Výtěžek: 245 mg (57,3 % teorie) ‘H-NMR (300 MHz, MeOD):
δ - 1,60 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,00 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,70 (m, 6H), 7,90 (d, 2H).
Příklad 187
Methyl~4-{[(5-ethoxy-5-oxopentyl>-(2-{[5-(4-fenylpiperazin)pentyl]oxy}fenethyl)amino]methyljbenzoát
110CZ 302250 Bó
200,0 mg (0,355 mmol) methyl-4-{[{2-[(5-brompentyl)oxy]fenethyl}-(5-ethoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}benzoátu z příkladu 107, 69,21 mg N-fenylpiperazinu a 71,95 mg (0,711 mmol) triethylaminu se ve 2 ml tetrahydrofuranu zahřívá po dobu 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Re akční směs se potom promyje vodou a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi ethylacetátu amethanolu (10 : l)jako pohyblivé fáze.
Výtěžek: 66,0 mg (28,83 %) 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d^): δ = 1,12 (t, 3H), 1,44 (m, 8H), 1,65 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,88 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 6,70 - 6,90 (m, 5H), 7,0 - 7,2 (m, 4H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny, přičemž se vychází:
v příkladě 188 v příkladě 189 v příkladě 190 v příkladě 191 v příkladě 192 v příkladě 193 v příkladě 194 v příkladě 195 v příkladě 196 v příkladě 197 v příkladě 198 v příkladě 199 v příkladě 200 v příkladě 201 v příkladě 202 v příkladě 203 v příkladě 204 v příkladě 205 v příkladě 206 v příkladě 207 v příkladě 208 v příkladě 209 v příkladě 210 ze sloučeniny z př. 107 a N-(4-chlorfenyl)piperazinu ze sloučeniny z pr. 108 a N-fenylpiperazinu ze sloučeniny z pr. 187 přes způsob E) ze sloučeniny z př. 188 přes způsob E) ze sloučeniny z př. 189 přes způsob E) ze sloučeniny z př. I a 1,3-dibrompropanu přes způsob D) ze sloučeniny z př. I a 1,3-dibrombutanu přes způsob D) ze sloučeniny z pr. 193 a N-fenylpiperazinu ze sloučeniny z př. 195 přes způsob E) ze sloučeniny z př. 194 a N-2-pyrimidinpiperazinu přes způsob E), ze sloučeniny z př. 194 a N-fenylpiperazinu ze sloučeniny z př. 198 přes způsob E) ze sloučeniny z př. 193 a N-2-methylfenylpÍperazinu ze sloučeniny z př. 200 přes způsob E) ze sloučeniny z př. 194 přes způsob E) ze sloučeniny z př. 202 přes způsob E) ze sloučeniny z př. IX a 1,3-dibrompropanu přes způsob D) ze sloučeniny z př. 204 a N-2-methylfenylpiperazinu přes způsob E) ze sloučeniny z př. 204 a N-fenylpiperazinu přes způsob E) ze sloučeniny z př. 204 a N^-trifluormethylfenylpiperazinu ze sloučeniny z př. 207 přes způsob E) ze sloučeniny z př. 204 a N-2,4-difluorfenylpiperazinu ze sloučeniny z př. 209 přes způsob E)
Příklad Struktura Fyz. data: 1 H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
188 h? 0 679 (M+l), Rt=3,60
189 o / 602 (M+l). Rt=3,60
190 2 6 601 (M+l), Rt=2,43
-112CZ 302250 B6
Přiklad Struktura Fyz. data: ‘H-NMR (5 v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min})
191 ξι?· £ 635 (M+l),Rt=2,58
192 ó 559{M+l),Rt=2,ll
193 §Hb 0 > 6r ‘''ok J V) 1/0 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 2,70 (m, 6H), 3,50 (m/H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (S, 3H), 4,00 (t, 2H), 6/07,40 (m, 6H), 7,90 (d, 2H)
194 qh V) 1,50 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,70 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (m, 5H), 6/0-7,40 (m, 6H), 7/0 (d, 2H)
- 113 CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fy z. data; 1H-NMR (5 v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min})
195 í> 9 Ό 1,50 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,70 (m, 8H), 3,10 (m, 8H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 6,80-7,40 (m, 11H), 7,90 (d, 2H)
196 9 HO^O N 0 S Ψ “Ύιϊ </ 574 (M+l)
197 OH X° 09-~ť N^N V 1,50-2,80 (m, 20H), 3,60 (s, 2H), 3,80 (m, 6H), 4,00 (t. 2H), 6,50-7,40 (m, 7H), 7,90 (d, 2H), 8,20 (d, 2H)
-114CZ 302250 B6
Příklad J 1 Struktura Fyz. data; 1H-NMR (6 v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [mini)
198 ,£ť° 0 ó 1,50 (m, 8H), 2/0 (t, 2H), 2,70 (m, 12H), 3,10 (m), 3,60 (m, 5H), 4,00 (m, SH), 6,80-7,40 (ra, 11H), 7,90 (d,2H)
199 OH X° OQ^° Ó 1,50 (m, 8H), 2,20 (t, 2H), 2,80-2/0 (o, 12H), 3/0 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,80-7,40 (m, 11H). 7,90 (d, 2H)
200 / φ λ” νύ “ 1,50-3/0 (m), 3,60 (m, 5H), 4/0 (m, 5H), 6,807,40 (m, 10H), 7,90 (d, 2H)
-115CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: 1 H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
201 'λ O*0H ó h3c^ 1,50 (m, 6H), 2,20 (m, 5H), 2,80-2,50 (m), 3,20 (m), 3,60 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,80-7,40 (m, 10H), 7,90 (d, 2H)
202 OMe N OMe U-0 0 \ Ď 1,50 (m, 14H), 2,80-2,10 (m, 14H), 3,60 (m, 5H), 3,90 (m, 5H), 6,80-7,40 (m, 6H), 7,90 (d, 2H)
203 OH X° ů l/o (m, 14H), 2,80-2,10 (m, 14H), 3,60 (s, 2H), 3,90 (ζ 2H), 6,80-7,40 (m, 6H), 7,90 (d, 2H)
204 ch3 A Z' 1.30 (t, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (xn, 4H), 4.30 (q, 2H), 6,80-7/10 (m, 8H), 8,00 (m, 4H).
-116CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data: 1 H-NMR (8 v ppm, výběx) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
205 / nx „ 0 tu 652 (M+l), Rt=2,533)
206 X o O x << “XX) 638 (M+l), Rt=2,393)
207 cn, 6o. Η3°ο\^ <“Ν> c> V) x 1,30 (t, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,50 (m, 6H), 2,90 (m, 6H), 3,20 (m, 4H), 4,00 (m, 9H), 4,30 (q, 2H), 6,80-7,40 (m, 12H), 8,00 (m,4H).
208 1 OH θΑΟ ”YÓ /Qn P XF 706 (M+l), Rt=2,64J)
-117CZ 302250 B6
Příklad Struktura Fyz. data; ’H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmo ta/retenční doba [min])
209 OEt 0 “Λχϊ, / 1,30 (t, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,50 (m, 6H), 2,80 (s, 4H), 3,00 (m. 6H), 4,00 (m, 9H), 4,30 (q, 2H), 6,807,40 (m, 11H), 8,00 (m, 4H).
210 °yj A? o o X 1 674 (M+l); Rt=2,602)
1) NMR-podmínky: D6-DMSO, 300 MHz ίο
2) LC/MS-podmínky: sloupec Symmetry 08 2,1*150 mm; eluent: acetonitril/0,6 g HC1 30%/H2Ó; gradient: 10 % acetonitril až 90% acetonitril; tok: 0,6 ml/min; detektor: UV 210 nm
3) LC/MS-podmínky: sloupec Symmetry 08 2,1*150 mm; eluent: acetonitril/H2O (0,1 % kyseliny mravenčí); gradient: 10 % acetonitril až 90 % acetonitril; tok: 0,5 ml/min; detektor: UV210nm.
-118CZ 302250 B6
Příklad 211
Methyl-6-{ [ {2-[2-( 1,1 -bifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]ethyl}-(5-terc-butoxy-5-oxopentyl)amino]methyl}nikotinát
K roztoku 132,0 mg (0,29 mmol) sloučeniny z příkladu XXa ve 3 ml dimethylformamidu se přidá 198,5 mg (1,44 mmol) uhličitanu draselného, 121,1 mg (0,32 mmol) methyl-6-(brommethyl)nikotinátu a katalytické množství jodidu draselného. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a reakce se kontroluje pomocí chromatografie na tenké vrstvě, io Roztok se potom smísí s vodou a extrahuje se směsí ethylacetátu a cyklohexanu (1 : 1). Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se odstraní. Produkt se čistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (10 : 1).
Výtěžek: 55,8 % 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5=1,16- 1,58 (m, 4Η), 1,40 (s, 9Η), 2,11 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,70-2,81 (m, 2H), 2,82 - 2,92 (m, 2H), 3,81 (s, 2Η), 3,89 (s, 3H), 5,04 (s, 2Η), 6,82 - 7,62 (m, 14H), 8,04 - 8,17 (m, 1Η), 9,02 - 9,08 (m, l H).
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny, přičemž se vychází:
v příkladě 212 v příkladě 213 v příkladě 214 v příkladě 215 v příkladě 216 v příkladě 217 ze sloučeniny z př. XXa a 2-methoxykarbonylbenzylchloridu ze sloučeniny z př. XXa a 3-t-butoxykarbonylbenzylch!oridu ze sloučeniny z př. XXa a 2-methoxy-4-methoxykarbonylbenzylehloridu ze sloučeniny z př. XXa a 3-methoxy-4-methoxykarbony lbenzy leh loridu ze sloučeniny z př. XXa a 4-methoxykarbonylmethylbenzylchloridu ze sloučeniny z př. XXb a 4-methoxy karbony lbenzy leh loridu
-119CZ 302250 B6
Příklad
212
213
214 <*>
Struktura
*
Φ >N >φ
4J £
66,4
85,5
42,8
Fyz. data:
^-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
Ή NMR (300 MHz CDCb): δ = 1,39 (s 9H), 1,45 - 1,52 (m, 4H), 2,07 (V =7,4 HZj 2H), 247 (ζ7~ 6(6.Hz, 2H), 2f65 - 2,75 (m, 2H), 2,77 - 2,87 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,78-7,80 (m, 17H).
Ή NMR (300 MHz, CDCb): δ = 1,35-1,64 (m, 4H), l,40(s, 9H), 1,57 (s, 9H), 2,10 (t,/= 7,2 Hz, 2H), 2,47 (t,/= 6,4 Hz, 2H), 2,66 - 2,76 (m, 2H), 2,79 - 2,91 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,80 - 7,92 (m, 17H).
lH NMR (300 MHZ
CDCb): δ = 1,31 - 1,57 (m, 4H), 1,40 (s, 9H)> 2,11 (ζ 7= 7/) Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,68-2,78 (m,2H), 2,81
- 120CZ 302250 B6
Příklad Struktura áP Λ4 0 >N ><P +1 Pyz. data: ^-NMR (5 v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmo ta/retenční doba- [min])
-2,92 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,81-7,64 (m, 16H).
215 z° 0 55,6 lH NMR (300 MHz, Q3Cl·)): δ = 1,34-1,61 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 2,03-2,16 (m, 2H), 2,35 - 2,55 (m, 2H), 2,64 2,76 (m, 2H), 2*77 2,93 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,04 (s,2H), 6,73-7,73 (m, 16H).
216 <Aox 57,7 *H NMR (300 MHz, CDClj): 8 = 1,34- 1,59 (m,4H), 1,40 (s,9H), 2,11 (t,7-7,0Hz,2H), 2,46 (t,J = 7,0 Hz. 2H), 2,62-2,74 (m, 2H), 2.78 -2,90 (m, 2H). 3,56 (s, 2H), 3,58 (s, 2H). 3,65 (s,3H), 5,05 (sTH),6,80 -7,64 (m, 17H).
- 121 CZ 302250 B6
Přiklaď Struktura Výtěžek (%> Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/re tenční doba [min]Ϊ
217 50,1 LC/MS: 4,52 min, m/z
O r° A = 614(M+1).
A Α° AJ1 o
Příklad 218
Hydrochlorid kyseliny 5-{{2-[2-(l,r-bifenyM-ylmethoxy)fenyl]ethyl}-[2-methoxy—4(methoxykarbonyl)-benzyl]amino}pentanové
K. roztoku 96,7 mg (0,15 mmol) sloučeniny z příkladu 214 ve 3 ml dioxanu se přidá 5 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti za kontroly reakce pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odstraní a získaný produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu (10 : 1).
Výtěžek: 51,8 mg (55,2%) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37- 1,49 (m, 2H), 1,59-1,80 (m, 2H), 2,03 - 2,26 (m, 2H), 2,95 - 3,37 (m, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,82 - 7,77 (m, 16H), 9,45 (bs, 1H), 12,08(bs, 1H).
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny, přičemž se dále jdoucího zmýdelnění monoesteru dosáhne následujícím způsobem:
Směs 0,078 mmol monoesteru, 1 ml vody, 200 μΐ 45% hydroxidu sodného a 2 ml dioxanu se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se vyjme do ethylalkoholu a odfiltruje se vytvořený
- 122CZ 302250 B6 chlorid sodný. Získaný produkt se čistí chromatograficky (preparativní chromatografie na tenké vrstvě, ethylalkohol).
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny, přičemž se vychází:
v příkladě 219 ze sloučeniny z př. XXa a ethylesteru kyseliny brompentanové analogicky jako v příkladě 211 a 218 v příkladě 220 z 212 v příkladě 221 z 213 i o v příkladě 222 z 211 v příkladě 223 z 215 v příkladě 224 z 216 v příkladě 225 ze sloučeniny z př. XXa a 4-methoxykarbonylbenzylchloridu analogicky jako v příkladě 211 a 218 v příkladě 226 z 216 v příkladě 227 z 212 v příkladě 228 z 211 v příkladě 229 z 214 v příkladě 230 z 215 v příkladě 231 z 217.
- 123 CZ 302250 B6
Příklad Struktura Výtěžek (%) Fyz. data: 1H-NMR (δ v ppm, výběr·) nebo LC/MS (hmota/re tenčni doba [min])
219 --%Η kJUo < 0 A 69,4 'H NMR (300 MHz, DMSO-d«): δ = 1,33 1,77 (m, 8H), 2,21 2,35 (m, 4H), 3,02 3,26 (m, 6H), 3,27 3,60 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,64 - 7,69 (m, 13H), 9,14 (bs, 1H), 12,10 (bs,2H).
220 (z 212) „0 77,3 LC/MS: 3,61 min [m/z = 552(M+H)]
221 (2 213) 39,& ‘H NMR (400 MHz, DMSO-dí): δ = 1,42 (t, 7 =7,3 Hz, 2H), 1,58-
- 124CZ 302250 B6
Příklad Struktura ÓP * 0 >N '3 £ Fyz, data: 1H-NMR (δ v ppm, výher) nebo LC/MS (hmota/retenčni doba [min])
O^OH 1,86 (m, 2H), 2,15 (t, J - 7,3 Hz, 2H), 2,86 3,25 (m, 7H), 4,45 (s? 2H), 5f14 (s, 2H), 6,67 - 8,33 (m, Í7H), 12,18 (bs, 1H), 13,12 (bs,lH).
222 (2211) p. (Pí 08 s 0 44,6 Ή NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 1/38 1,49 (m, 2H), 1,62 1,75 (m, 2H), 2,17 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,01 3,11 (m, 2H), 3,12 3,21 (m, 2H), 3,22 3,46 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,82 - 8,39 (m, 16H), 9,08 (bs, 1H).
223 (z 215) .H .. Cl 32,8 *H NMR (400 MHz, DMSO-dí): δ = lp8 1,53 (m, 2H), 1,60 1,83 (m, 2H), 2,08 2,25 (m, 2H), 2,93 3,39 (m, 6H), 3,75 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 1 6,77 - 7,80 (m, 16H),!
- 125CZ 302250 B6
Příklad Struktura Výtěžek (%) ! Fyz. data: ! ^-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmota/retenční doba [min])
10,26 (bs, 1H), 12,11 (bs, 1H).
224 48,8 lH NMR (400 MHz,
(z 216) 0 DMSO-dJ: δ = 1,34 -
(X x^^x^xJ^0H 1,5 l(m. 2H), 1,58 -
u -J Vl 1,80 (m, 2H), 2,16 (t, J
Χλ - 7,4 Hz, 2H), 2,91 -
k>- 3,23 (m, 6H), 3,53 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 5/15 (s, 2H), 6,82 - 7,77 (m, 17H), 10,12 (bs, 1H), 12,11 (bs, 1H).
225 i/X] az 0 70,0 'H NMR (400 MHz,
UL if^i T -^OH DMSO-de): δ - 1,36 -
V, 1,52 (m, 2H), 1,59
r 1,79 (m, 2H), 2,04 2,24 (m, 2H), 2,89 3,26 (m, 6H), 3,81 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,76 - 8,13 (m, 17H), 10,24 (bs, 1H), 12,09 (bs, 1H).
- 126CZ 302250 B6
Příklad Struktura dP Jí 0 >N £ Fyz. data: XH-NMR (δ v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmotaZratančni doba [min]}
226 (2 216) Π 0H X tk 100 LC/MS = 4,09 min, m/z -552(M+H).
M) V O^OH
0
227 (z 212) xéo 76,9 LC/MS = 3,60 min, m/z = 538(M+H).
fíl CH
228 (z 211) χ Xx- kJ o 78,9 LC/MS «= 3,29 min, m/z =» 539 (M+H).
229 (z 214) 9u~~x“ X 7θγ“ LJJ 0 76,2 LC/MS = 3,42 min, m/z = 568 (M+H).
- 127 CZ 302250 B6
Příklad Struktura dP Λ <D >N >© 4-1 £ Fyz· data: 1 H-NMR (3 v ppm, výběr) nebo LC/MS (hmo ta/retenční doba [min])
230 a 79,2 LC/MS ~ 3t32 min, m/z
(2 215) T o N U - 568 (M+H).
x Myoh
T 0
231 Π s 76,2 LC/MS: 3,99 min, m/z
9
(Z 217) o N OH = 558 (M+H).
ΜγΟ.
0
Příklad 232
Kyše I i n a 4~[(( 4-kar boxy b uty I)- {2-[ 2-( {4-(2-(4-hy droxy feny I )ethy 1 ] ben zy 1} oxy )fe ny l]ethy 1} amino)methyl]benzoová
mg (0,037 mmol) methylesteru kyseliny 4—{[{2-(2-({4-(2-(4-{[terc-butyl(dimethyl)sily 1]io oxy}fenyl)ethyl]benzyl}oxy)fenyl]ethyl}-(5-ethoxy-5—oxopentyl)amino]methy1} benzoové z příkladu XXI se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, přidá se 0,03 ml tetrabutylamoniumfluoridu (1 M roztok v tetrahydrofuranu) a roztok se míchá po dob jedné hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se rozpustí ve 2 ml methylalkoholu, přidá se 0,05 ml hydroxidu sodného (45%) a 0,2 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom zahustí, přidá se voda a roztok se okyselí kyselinou sírovou. Pevná látka se odfiltruje a usuší.

Claims (14)

1. Deriváty aminoalkankarboxylové kyseliny obecného vzorce l !R\x/=\ X—(R’)„
VZ^U-A-R* <”· v ve kterém 15
V značí kyslíkový atom,
Q chybí nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu až s 9 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkindiylovou
20 skupinu vždy až se 4 uhlíkovými atomy, které mohou být jednoduše substituované atomem halogenu,
Y značí vodíkový atom, skupinu NR8R9, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heterocyklus ze skupiny zahrnující
129CZ 302250 B6 ιο které mohou být také vázané přes atom dusíku, přičemž cyklické zbytky mohou být jednou až třikrát substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou skupinou vždy až se 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinou nebo skupinou SR\ NRxR9, NR7COR10 nebo CONRnR12, přičemž
R6 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až s 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinu až se 4 uhlíkovými atomy,
R7 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 4 uhlíkovými atomy,
R8, R9, Rh a R12 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být jednou až třikrát substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n—propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, ί-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, nebo dva substituenty zRsa R9 nebo R11 a R1 mohou být spolu spojeny za tvorby pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, který může být přerušen atomem kyslíku nebo dusíku a
R10 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být substituovaný jednou až třikrát atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n—propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, n—butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou,
- 130CZ 302250 B6 a/nebo mohou být cyklické zbytky substituované jednou až třikrát fenylovou skupinou nebo heterocyklem ze skupiny zahrnující
H které mohou být vázané přímo nebo přes skupinu zahrnující O, S, SO, SCl·, NR4, SO2NR7,
5 CONR7, přímou nebo rozvětvenou alky lenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou, přímou nebo rozvětvenou alky loxy lovou, přímou nebo rozvětvenou oxyaikyloxy lovou, přímou nebo rozvětvenou sul fony laiky lovou nebo přímou nebo rozvětvenou thioalky lovou skupinu vždy až se 4 uhlíkovými atomy a mohou být substituované jednou až třikrát přímou nebo rozvětvenou alky lovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxy lovou, přímou nebo rozvětveio nou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalky lovou, přímou nebo rozvětvenou hal ogenalkoxy lovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SCH3, OCF3, NRSR9 nebo NR14COR17, přičemž
15 R14 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až s 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy a
R17 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s až 12 uhlíkovými atomy, ary20 lovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalky lovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které mohou být popřípadě dále substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinu, n-butylovou
25 skupinou, s-butylovou skupinou, i—butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky anelované s aromatickým nebo nasyceným karbocyklem
30 s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až
9 uhlíkovými atomy a s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík,
R3 značí vodíkový atom nebo atom fluoru,
- 131 CZ 302250 B6 m značí celé číslo I až 4,
W značí skupinu ^CH2- -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- nebo CH-CHCll·,
U značí skupinu -CH2A značí fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo thiazotylovou skupinu, které mohou být popřípadě jednou až třikrát substituované atomem fluoru, chloru ίο nebo bromu, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinu, nhutylovou skupinou, i-butylovou skupinou, sbutylovou skupinou, t-butylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou,
R2 značí skupinu COOR24, přičemž 15
R21 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu až se 4 uhlíkovými atomy,
X značí přímou nebo rozvětvenou alky lenovou skupinu až s 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou skupinu až s 8 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat
2o jednu až tři skupiny ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, fenyloxyskupinu nebo skupinu O, CO nebo CONR30, přičemž
R™ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, n značí číslo 1 nebo 2 a R1 značí skupinu COOR25, přičemž w R35 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy.
2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém 35 V značí kyslíkový atom,
Q značí přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu až s 9 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkindiylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které mohou být jednoduše substituované atomem halogenu,
- 132 CZ 302250 B6
Y značí vodíkový atom, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo heterocyklus ze skupiny zahrnující přičemž cyklické zbytky mohou být jednou až třikrát substituované přímou nebo rozvětve5 nou alkýlovou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou skupinou vždy až se 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupi10 nou nebo skupinou SR6, NR8R9, NR7COR10 nebo CONRnR12, přičemž
R6 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R7 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R8, R9, R1' a R12 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou 20 alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být jednou až třikrát substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, npropylovou skupinou, i-propylovou skupinu, n-butylovou skupinou, s-butylovou
25 skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, nebo mohou dva substituenty
- 133 CZ 302250 B6 z R8 a R9 nebo R11 a R12 mohou být spolu spojeny za tvorby pětičlenného nebo šestičlenného kruhu, který může být přerušen atomem kyslíku nebo dusíku a
R10 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být substituovaný jednou až třikrát atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, npropylovou skupinou, i-propylovou skupinu, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky substituované jednou až třikrát fenylovou skupinou nebo heterocyklem ze skupiny zahrnující které mohou být vázané přímo nebo přes skupinu zahrnující O, S, SO, SO2 přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou, přímou nebo rozvětvenou alkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou oxyalkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou sulfonylaikylovou nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou skupinu vždy až se 4 uhlíkovými atomy a mohou být substituované jednou až třikrát přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkýlovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinou vždy až se 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SCH3, OCF3, NR8R9 nebo NRI4COR17, přičemž
R14 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a
R17 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu až se 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkovými atomy a až se 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, které mohou být popřípadě dále
- 134CZ 302250 B6 substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinu, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butyiovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky anelované s aromatickým nebo nasyceným karbocyklem s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až 9 uhlíkovými atomy a až se 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík,
R3 značí vodíkový atom nebo atom fluoru, m značí celé číslo 1 až 2,
W značí skupinu -CH2- nebo -CH2CH2-,
U značí skupinu -CHr-,
A značí fenylovou skupinu, která může být popřípadě jednou až třikrát substituovaná methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinu, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu,
R2 značí skupinu COOR24, přičemž
R24 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
X značí přímou nebo rozvětvenou alky lenovou skupinu až se 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou skupinu až se 6 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat jednu až tři skupiny ze skupiny zahrnující fenyloxyskupinu nebo skupinu O, CO nebo CONR30, přičemž
R30 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 6 uhlíkovými atomy nebo cykloal kýlovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, n značí číslo 1 nebo 2 a
R1 značí skupinu COOR35, přičemž
R35 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 4 uhlíkovými atomy.
3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
V značí kyslíkový atom,
Q značí přímou nebo rozvětvenou alky lenovou skupinu až s 9 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkindiytovou skupinu vždy až se 4 uhlíkovými atomy, které mohou být jednoduše substituované atomem halogenu,
- 135CZ 302250 B6
Y značí vodíkový atom, cyklohexy lovou skupinu, fenylovou skupinu nebo heterocyklus ze skupiny zahrnující přičemž cyklické zbytky mohou být jednou až třikrát substituované přímou nebo rozvětve5 nou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxy lovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxy lovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkoxylovou skupinou vždy až se 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupiio nou nebo skupinou SR6, NR8R9, NR7COR10 nebo CONRllR12, přičemž
R6 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinu až se 4 uhlíkovými atomy,
R7 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 4 uhlíkovými atomy,
R8, R9, R11 a R12 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alky20 lovou skupinu až se 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být jednou až třikrát substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, npropylovou skupinou, i-propylovou skupinu, n-butylovou skupinou, s-butylovou sku25 pinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, tri fluormethy lovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, nebo mohou dva substituenty z R8
- 136CZ 302250 B6 a R9 nebo R11 a R12 mohou být spolu spojeny za tvorby pětičlenného nebo Šestičlenného kruhu, který může být přerušen atomem kyslíku nebo dusíku a
R10 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylový zbytek může být substituovaný jednou až třikrát atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, npropylovou skupinou, i-propylovou skupinu, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupínou, nitroskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky substituované jednou až třikrát fenylovou skupinou nebo heterocyklem ze skupiny zahrnující které mohou být vázané přímo nebo přes skupinu zahrnující O, S, SO, SO2 přímou nebo rozvětvenou alkylenovou, přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou, přímou nebo rozvětvenou alkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou oxyalkyloxylovou, přímou nebo rozvětvenou sulfony laiky lovou nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou skupinu vždy až se 4 uhlíkovými atomy a mohou být substituované jednou až třikrát přímou nebo rozvětvenou alkylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyalkoxylovou, přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou nebo přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo skupinou SCH3, OCF3, NR8R9 nebo NR14COR17, přičemž
R14 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 6 uhlíkovými atomy nebo eykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a
R17 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu až se 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, aromatický heterocyklus s 1 až 9 uhlíkový30
- 137CZ 302250 B6 mi atomy a až se 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, které mohou být popřípadě dále substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinu, n-butylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i-butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo kyanoskupinou, a/nebo mohou být cyklické zbytky anelované s aromatickým nebo nasyceným karbocyklem s I až 10 uhlíkovými atomy nebo aromatickým nebo nasyceným heterocyklem s 1 až 9 uhlíkovými atomy a až se 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík,
R3 značí vodíkový atom nebo atom fluoru, m značí celé číslo 1 až 2,
W značí skupinu -CH2- nebo -CH2CH2U značí skupinu -CH2~,
A značí fenylovou skupinu, která může být popřípadě jednou až třikrát substituovaná methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinu, nbutylovou skupinou, s-butylovou skupinou, i—butylovou skupinou, t-butylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo atomem fluoru, chloru nebo bromu,
R2 značí skupinu COOH
X značí přímou nebo rozvětvenou alky lenovou skupinu až s 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkendiylovou skupinu až se 6 uhlíkovými atomy, které mohou obsahovat jednu až tři skupiny ze skupiny zahrnující fenyloxyskupinu nebo skupinu O, CO nebo CONR30, přičemž
R° značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, n značí číslo 1 nebo 2 a
R1 značí skupinu COOH.
4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
V značí kyslíkový atom,
Q značí methylenovou skupinu,
Y značí fenylovou skupinu, která je substituovaná zbytkem ze skupiny zahrnující 2-fenyIethylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4—trifluormethylfenylovou skupinu, 4—kyanofenylovou skupinu, 4-chlorfenoxylovou skupinu, 4~methoxyfenoxyskupinu, 4-trifluormethyl fen oxy skupinu, 4-kyanofenoxyskupinu a 4—methyl fenylovou skupinu,
R3 značí vodíkový atom nebo atom fluoru, m značí celé Číslo I až 2,
- 138CZ 302250 B6
W značí skupinu skupinu-CH2CH2-,
U značí skupinu -CH2-,
A značí fenylovou skupinu,
R2 značí skupinu COOH, přičemž R2 je uspořádán v poloze 4 ke zbytku U, 10 X značí skupinu (CH2)4 a
R1 značí skupinu COOH.
5. Sloučenina podle nároku 1 s následující strukturou
6. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se (A) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
20 se sloučeninami obecného vzorce III
E-X-R1 (111), přičemž R , R , R , V, Q, Y, W, X, U, A a m mají významy uvedené v nároku 1 a
E značí buď odštěpitelnou skupinu, která se substituuje za přítomnosti báze, nebo popřípadě aktivovanou hydroxyfunkci;
nebo se (B) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV
H y—X—R1 il 2
A-R2
- I3930 (IV) (V), se sloučeninami obecného vzorce V přičemž R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A a m mají významy uvedené v nároku 1 a
E značí buď odštěpitelnou skupinu, která se substituuje za přítomnosti báze, nebo popřípadě aktivovanou hydroxyfunkci;
nebo se (C) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VI (VI) se sloučeninami obecného vzorce VII
E-U-A-R2 (VII), přičemž R1, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A a mají významy uvedené v nároku l a
E značí buď odštěpitelnou skupinu, která se substituuje za přítomnosti báze, nebo popřípadě aktivovanou hydroxyfunkci;
nebo se (D) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VIII ve kterém
V a značí atom kyslíku a R1, R3, R3, Q, Y, W,X,U, Aam mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninami obecného vzorce IX
E-Q-Y (IX),
- 140 CZ 302250 B6 ve kterém mají Q a Y významy uvedené v nároku 1, a
E značí buď odštěpitelnou skupinu, která se substituuje za přítomnosti base, nebo popřípadě aktivovanou hydroxy funkci;
nebo se (E) sloučeniny obecného vzorce X ve kterém R.1, V, Q, Y, W, X, U, A a m mají významy uvedené v nároku 1 a
R?b a R2b značí nezávisle na sobě skupinu CN nebo COOalk, přičemž alk značí přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek až se 6 uhlíkovými atomy, převedou s vodnými roztoky silných kyselin nebo silných bází na odpovídající volné karboxylové kyseliny;
nebo se (F) sloučeniny obecného vzorce XI ve kterém R1, R2, R3, V, Q, W,X,U, Aam mají významy uvedené v nároku 1 a L značí atom bromu nebo jodu nebo skupinu CF3SO2-O, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce XII
M-Z (XII), ve kterém
M značí arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylalky lovou, arylalkenylovou nebo arylalkinylovou skupinu a
Z značí skupinu -B(OH)2, -C=CH, -CH=CH2 nebo -Sn(nBu)3,
- 141 CZ 302250 B6 za přítomnosti palladiové sloučeniny, popřípadě přídavně za přítomnosti redukčního činidla a dalších přísad a za přítomnosti báze;
nebo se (G) sloučeniny obecného vzorce XIII to ve kterém
Ar značí ary lovou nebo heteroary lovou skupinu a
E značí odštěpíte lnou skupinu, která se substituuje za přítomnosti báze, nechají reagovat podle způsobu (D) se sloučeninami obecného vzorce Vílí a takto získané sloučeniny obecného vzorce XIV (XIV) se hydrogenují vodíkem za přítomnosti katalyzátoru.
W—N
U—A—R‘ (II) ve kterém mají V, Q, Y, R3, m, W, N, U, A a R2 v nároku 1 uvedený význam.
- 142 CZ 302250 B6
8. Sloučeniny obecného vzorce IV (IV).
ve kterém mají U, A, X, R1 a R2 v nároku 1 uvedený význam.
9. Sloučeniny obecného vzorce VI (VI), ve kterém mají V, Q, Y, R3, m, W, X a R1 v nároku 1 uvedený význam.
10. Léčivo, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 5.
11. Použití sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro ošetření onemocnění srdečního oběhového systému.
12. Použití sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiv pro ošetření angíny pectoris, ischemií a srdeční insuficience.
13. Použití sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiv pro ošetření hypertonie, thromboembolických onemocnění, arteriosklerosy a cévních onemocnění.
14. Použití sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiv pro ošetření fibrotických onemocnění.
15. Použití podle nároku 14, přičemž fibrotické onemocnění je fibrosa jater.
Konec dokumentu
CZ20020918A 1999-09-13 2000-08-31 Deriváty aminoalkankarboxylové kyseliny s farmaceutickými vlastnostmi, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití CZ302250B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19943635A DE19943635A1 (de) 1999-09-13 1999-09-13 Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002918A3 CZ2002918A3 (cs) 2002-09-11
CZ302250B6 true CZ302250B6 (cs) 2011-01-12

Family

ID=7921724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020918A CZ302250B6 (cs) 1999-09-13 2000-08-31 Deriváty aminoalkankarboxylové kyseliny s farmaceutickými vlastnostmi, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (39)

Country Link
US (4) US7087644B1 (cs)
EP (1) EP1216225B1 (cs)
JP (2) JP4456312B2 (cs)
KR (1) KR100715380B1 (cs)
CN (1) CN100390135C (cs)
AR (1) AR033346A1 (cs)
AT (1) ATE299134T1 (cs)
AU (1) AU767750B2 (cs)
BG (1) BG65834B1 (cs)
BR (1) BR0014179A (cs)
CA (1) CA2387107C (cs)
CO (1) CO5221052A1 (cs)
CU (1) CU23105A3 (cs)
CZ (1) CZ302250B6 (cs)
DE (2) DE19943635A1 (cs)
DK (1) DK1216225T3 (cs)
EE (1) EE05194B1 (cs)
ES (1) ES2244466T3 (cs)
HK (1) HK1053638B (cs)
HR (1) HRP20020307B1 (cs)
HU (1) HUP0203418A3 (cs)
IL (2) IL148134A0 (cs)
MA (1) MA25875A1 (cs)
MX (1) MXPA02002651A (cs)
MY (1) MY128659A (cs)
NO (1) NO327998B1 (cs)
NZ (1) NZ517709A (cs)
PE (1) PE20010637A1 (cs)
PL (1) PL206256B1 (cs)
PT (1) PT1216225E (cs)
RU (1) RU2280025C9 (cs)
SK (1) SK287368B6 (cs)
SV (1) SV2002000169A (cs)
TR (1) TR200200649T2 (cs)
TW (1) TWI225045B (cs)
UA (1) UA74346C2 (cs)
UY (1) UY26332A1 (cs)
WO (1) WO2001019780A2 (cs)
ZA (1) ZA200201299B (cs)

Families Citing this family (236)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
DE10109859A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate
DE10109858A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige halogensubstituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10109861A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige seitenkettenhalogenierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110749A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10257356A1 (de) * 2002-12-09 2004-06-24 Bayer Ag Fluorhaltige Aromaten
DE10257357A1 (de) 2002-12-09 2004-06-24 Bayer Ag Fluorhaltige Benzaldehyde
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
CA2583073A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Bayer Healthcare Ag A guanylane cyclase stimulator and nitric oxide for treating bronchoconstriction and pulmonary vasoconstriction
DE102005031575A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-11 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung
DE102005031576A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Reperfusionsschäden
DE102005047945A1 (de) * 2005-07-16 2007-01-18 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen
MX2008000779A (es) * 2005-07-18 2008-02-21 Bayer Healthcare Ag Uso de activadores y estimuladores de guanilatociclasa solubles para la prevencion o tratamiento de trastornos renales.
DE102005047946A1 (de) * 2005-10-06 2007-05-03 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten
DE102005050497A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Difluorphenol-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050377A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102005050498A1 (de) * 2005-10-21 2007-06-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Cyclopropylessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050375A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Tetrazol-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050376A1 (de) * 2005-10-21 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Dicarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102006024024A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006044696A1 (de) * 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
DE102007015035A1 (de) * 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007015034A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) * 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007042754A1 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
JP5432890B2 (ja) * 2008-04-04 2014-03-05 武田薬品工業株式会社 複素環誘導体及びその用途
BRPI0912345A2 (pt) * 2008-05-10 2019-09-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellshaft estimulante de sgc, ativadores sgc e combinações dos mesmos para o tratamento de deficiencia auditiva
CA2726020C (en) * 2008-05-29 2016-08-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-alkoxy-substituted dicyanopyridines and use thereof
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
DE102008039083A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008039082A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008054205A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062688A1 (de) * 2008-12-17 2010-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Monohydrat der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure
DE102008062689A1 (de) * 2008-12-17 2010-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Modifikation I der 4-({(4-Carboxybutyl)[2-(2-{[4-(2-phenylethyl)benzyl]oxy}phenyl)ethyl]-amino}methyl)benzoesäure
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
US20120022028A1 (en) 2009-01-17 2012-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
EP2531187B1 (en) 2010-02-05 2015-08-12 Adverio Pharma GmbH sGC STIMULATORS OR sGC ACTIVATORS ALONE AND IN COMBINATION WITH PDE5 INHBITORS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
WO2011095553A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
CU24162B1 (es) 2010-02-27 2016-03-31 Bayer Ip Gmbh Derivados 5-aril-1,2,4-triazolona ligada a bisarilo sustituidos
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
MA34249B1 (fr) * 2010-05-26 2013-05-02 Bayer Ip Gmbh Utilisation de stimulateurs de la sgc, d'activateurs de la sgc, seuls et en association avec des inhibiteurs de la pde5 en vue du traitement de la sclérodermie systémique
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
EP2585055A1 (de) 2010-06-25 2013-05-01 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
CN103313976B (zh) 2010-06-30 2016-11-23 铁木医药有限公司 sGC刺激物
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
KR101491938B1 (ko) 2010-07-14 2015-02-10 노파르티스 아게 Ｉｐ 수용체 효능제 헤테로시클릭 화합물
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
EP2637659B1 (en) 2010-11-09 2016-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
CN103930440A (zh) 2011-07-01 2014-07-16 拜耳知识产权有限责任公司 松弛素融合多肽及其用途
RU2014104302A (ru) 2011-07-08 2015-08-20 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Слитые белки, высвобождающие релаксин, и их применение
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
EP2797915B1 (en) 2011-12-27 2016-07-13 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-3-(oxazole/thiazole)-5-(pyrimidin-2-yl)-1(H)-pyrazole derivatives as stimulators of the soluble guanylate cyclase (sGC) for the treatment of e.g. hypertension or heart failure
EP2802585A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
EP2802582A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused dihydropyrido [2,3 -b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
AR089698A1 (es) 2012-01-13 2014-09-10 Novartis Ag Compuestos heterociclicos antagonistas del receptor ip
US9174985B2 (en) 2012-01-13 2015-11-03 Novartis Ag Salts of 7-(2,3-di-p-tolyl-7,8-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-5(6H)-yl)heptanoic acid as IP receptor agonists
US20150005311A1 (en) 2012-01-13 2015-01-01 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
US20140378463A1 (en) 2012-01-13 2014-12-25 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
KR20140144696A (ko) 2012-04-16 2014-12-19 도아 에이요 가부시키가이샤 ２환성 화합물
UA112897C2 (uk) 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
SG10201609322QA (en) 2012-05-10 2017-01-27 Bayer Pharma AG Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof
US9387203B2 (en) 2012-07-20 2016-07-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoindane- and aminotetralinecarboxylic acids and the use thereof
LT2875003T (lt) 2012-07-20 2017-02-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Naujos 5-aminotetrahidrochinolin-2-karboksirūgštys ir jų panaudojimas
WO2014047111A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2014047325A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
CN105189500A (zh) 2013-02-13 2015-12-23 诺华股份有限公司 Ip受体激动剂杂环化合物
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2970243B1 (en) 2013-03-15 2019-11-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
EP3024455A1 (en) 2013-07-25 2016-06-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
CN114404588A (zh) 2013-08-09 2022-04-29 阿德利克斯公司 用于抑制磷酸盐转运的化合物和方法
TW201605812A (zh) 2013-09-16 2016-02-16 拜耳製藥股份有限公司 經雙取代之三氟甲基嘧啶酮類及其用途
WO2015052065A1 (de) 2013-10-07 2015-04-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyclische thienouracil-carboxamide und ihre verwendung
RU2673245C2 (ru) * 2013-10-15 2018-11-23 Тоа Эйо Лтд. Производные 4-аминометилбензойной кислоты
WO2015063287A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Bergen Teknologioverføring As Activators or stimulators of soluble guanylate cyclase for use in treating chronic fatigue syndrome
US9751843B2 (en) 2013-11-08 2017-09-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils and use thereof
HK1224288A1 (zh) 2013-11-08 2017-08-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 作为类糜蛋白酶抑制剂的取代的尿嘧啶
EP3092231B1 (en) 2013-12-11 2018-06-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
EP3083610A1 (de) 2013-12-19 2016-10-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten
AU2014364735A1 (en) 2013-12-19 2016-07-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines
CN106029648A (zh) 2013-12-19 2016-10-12 拜耳制药股份公司 作为肾上腺素能受体α2C拮抗剂的取代的联哌啶基衍生物
US20160324856A1 (en) 2014-01-13 2016-11-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of neuromuscular disorders
WO2015150362A2 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chirale 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäure-derivate und ihre verwendung
US20170022171A1 (en) 2014-04-03 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituted cyclopentanecarboxylic acids and their use
EP3126358A1 (de) 2014-04-03 2017-02-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
EP3134397A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Novartis AG Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EA201692140A1 (ru) 2014-04-24 2017-04-28 Новартис Аг Производные аминопиридина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы
JP6404944B2 (ja) 2014-04-24 2018-10-17 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのピラジン誘導体
US10059707B2 (en) 2014-08-01 2018-08-28 Bayer Pharma AG Method for the preparation of (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro- 1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
CA2960324A1 (en) 2014-09-09 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted n,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
EP3194386A2 (en) 2014-09-17 2017-07-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
WO2016044447A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
WO2016046157A1 (de) 2014-09-24 2016-03-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Faktor xia hemmende pyridobenzazepin- und pyridobenzazocin-derivate
SG11201703199UA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Bayer Pharma AG Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
UY36586A (es) 2015-03-26 2016-10-31 Bayer Pharma AG Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos
WO2016177660A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
SI3325013T2 (sl) 2015-07-23 2023-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatorji/aktivatorji topne gvanilat ciklaze v kombinaciji z zaviralcem NEP in/ali antagonistom angiotenzina II in njihova uporaba
DK3337800T3 (da) 2015-08-21 2019-08-19 Bayer Pharma AG Fremgangsmåde til fremstilling af (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid og dets oprensning til anvendelse som farmaceutisk aktivt stof
WO2017081044A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
AU2016365676A1 (en) 2015-12-10 2018-06-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as blockers of TASK-1 and TASK-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders
JP2018538296A (ja) 2015-12-10 2018-12-27 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体およびその使用
CA3006764A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
US10800746B2 (en) 2016-05-03 2020-10-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
EP3452472A1 (en) 2016-05-03 2019-03-13 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
WO2017191107A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191112A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
US20190119251A1 (en) 2016-05-03 2019-04-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
JOP20170113B1 (ar) 2016-05-09 2023-03-28 Bayer Pharma AG مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها
CN109476686B (zh) 2016-07-07 2022-01-18 赛克里翁治疗有限公司 sGC刺激剂的磷前药
EP3481820B1 (en) 2016-07-07 2023-10-18 Cyclerion Therapeutics, Inc. Solid forms of an sgc stimulator
WO2018011017A1 (de) 2016-07-11 2018-01-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
JOP20190005A1 (ar) 2016-07-20 2019-01-20 Bayer Ag مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
CR20220309A (es) 2016-09-02 2022-09-16 Cyclerion Therapeutics Inc Estimuladores de sgc
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
AU2017329677A1 (en) 2016-09-23 2019-04-18 Bayer Aktiengesellschaft N 3 -cyclically substituted thienouraciles and use thereof
EP3525778A1 (de) 2016-10-11 2019-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
JOP20190080A1 (ar) 2016-10-14 2019-04-11 Bayer Pharma AG مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها
WO2018073144A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
TWI812601B (zh) 2016-11-08 2023-08-21 美商賽克瑞恩醫療公司 用sGC刺激劑治療CNS疾病
CN110267949A (zh) 2016-11-08 2019-09-20 塞科里昂医疗股份有限公司 sGC刺激剂
US20190381039A1 (en) 2016-12-13 2019-12-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS
JOP20190148A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-18 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
JOP20190141A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-12 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي
WO2018148419A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
TWI770157B (zh) 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
MX2019012153A (es) 2017-04-10 2019-11-21 Bayer Ag N-ariletil-2-arilquinolina -4-carboxamidas sustituidas y su uso.
WO2018227427A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof
JOP20190284A1 (ar) 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
CA3084308A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
PE20210394A1 (es) 2017-10-24 2021-03-02 Bayer Ag Profarmacos de derivados de triazol sustituido y sus usos
AU2018354785A1 (en) 2017-10-24 2020-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazopyridine amides and use thereof
EP3700899A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
US11331314B2 (en) 2017-10-24 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3700897A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081303A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
CA3081775A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-ones and use of same
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
US11897887B2 (en) 2017-12-19 2024-02-13 Tisento Therapeutics Inc. sGC stimulators
MX2023004855A (es) 2018-03-07 2023-11-24 Cyclerion Therapeutics Inc Formas cristalinas de un estimulante de la guanilil ciclasa soluble (sgc).
EP3553082A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553079A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553081A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
JP7314173B2 (ja) 2018-04-30 2023-07-25 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 認知障害の治療のためのｓＧＣ活性化薬及びｓＧＣ刺激薬の使用
MX2020012230A (es) 2018-05-15 2021-01-29 Bayer Ag Uso de benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo para el tratamiento de enfermedades asociadas con la sensibilizacion de las fibras nerviosas.
CA3100221A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives
EP3574905A1 (en) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcssc which benefits from a treatment with sgc stimulators and sgc activators in a higher degree than a control group
KR20210031931A (ko) 2018-07-11 2021-03-23 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. 미토콘드리아 장애의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도
SG11202105551YA (en) 2018-11-27 2021-06-29 Bayer Ag Process for producing pharmaceutical dosage forms containing task-1 and task-3 channel inhibitors, and the use of same in breathing disorder therapy
EP3911675A1 (en) 2019-01-17 2021-11-24 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
CA3139209A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
EP3972599B1 (en) 2019-05-21 2025-10-22 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
PE20221025A1 (es) 2019-11-06 2022-06-16 Bayer Ag Inhibidores de los receptores a2c adrenergicos
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
WO2021167458A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
US20230083417A1 (en) 2020-02-26 2023-03-16 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
US20230130739A1 (en) 2020-03-26 2023-04-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. DEUTERATED sGC STIMULATORS
US20230128032A1 (en) 2020-03-31 2023-04-27 Curtails Llc Early Drug Interventions to Reduce COVID-19 Related Respiratory Distress, Need for Respirator Assist and Death
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
EP4011874A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4259617B1 (en) 2020-12-10 2024-10-23 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
MX2023006902A (es) 2020-12-10 2023-06-26 Bayer Ag Uso de activadores de sgc para el tratamiento de enfermedades oftalmologicas.
EP4011873A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
CA3204595A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
PE20250267A1 (es) 2021-04-20 2025-01-29 Tisento Therapeutics Inc ESTIMULADORES DE GUANILIL CICLASA SOLUBLE (sGC)
WO2022225902A1 (en) 2021-04-20 2022-10-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. Treatment of cns diseases with sgc stimulators
WO2022265984A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Curtails Llc Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders
US20240342188A1 (en) 2021-08-11 2024-10-17 Curtails Llc Use of NEP Inhibitors for the Treatment of Laminitis
KR20240144177A (ko) 2021-12-29 2024-10-02 바이엘 악티엔게젤샤프트 (5s)-{[2-(4-카르복시페닐)에틸][2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산및 약학적 활성 화합물로서 사용하기 위한 이의 결정질 형태를 제조하는 방법
US20250281480A1 (en) 2021-12-29 2025-09-11 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dry powder inhalation formulation
KR20240144178A (ko) 2021-12-29 2024-10-02 바이엘 악티엔게젤샤프트 심폐 장애의 치료
JP2025518350A (ja) 2022-06-09 2025-06-12 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 女性における駆出率が維持された心不全の治療に使用するための可溶性グアニル酸シクラーゼアクチベーター
EP4605394A1 (en) 2022-10-18 2025-08-27 Tisento Therapeutics Inc. Pyrimidine sgc stimulators
WO2024086182A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators
AR133983A1 (es) 2023-09-28 2025-11-19 Bayer Ag Carboxamidas heterocíclicas sustituidas y su uso

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0345068A2 (en) * 1988-06-03 1989-12-06 JOHN WYETH &amp; BROTHER LIMITED Agonist of gamma-aminobutyric acid

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1593837A1 (de) * 1967-06-29 1970-10-29 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen
DE2702600A1 (de) * 1977-01-22 1978-07-27 Thomae Gmbh Dr K Neue aminoalkoxyphenyl-derivate
US4450173A (en) * 1980-11-28 1984-05-22 American Hospital Supply Corporation Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
EP0053434B1 (en) * 1980-11-28 1986-08-27 American Hospital Supply Corporation Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
DE3262698D1 (en) * 1981-11-17 1985-04-25 Kabivitrum Ab Antifibrinolytically active compounds
DE3368258D1 (en) * 1982-07-16 1987-01-22 Beecham Group Plc 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2218416A (en) 1988-05-13 1989-11-15 Bayer Ag Leukotriene disease antagonists
US5154837A (en) * 1990-12-03 1992-10-13 Jones A Alan Flexible form
AU2238192A (en) 1991-06-27 1993-01-25 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Modified peptides transportable into the central nervous system
ATE180468T1 (de) * 1993-12-27 1999-06-15 Eisai Co Ltd Anthranilsäure derivate
DE19642255A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
EP0934311B1 (de) 1996-10-14 2009-05-13 Bayer HealthCare AG Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
DE19649460A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
RU2123046C1 (ru) * 1997-12-26 1998-12-10 Биологический факультет МГУ им.М.В.Ломоносова Донор оксида азота и активатор растворимой формы гуанилатциклазы
US7459472B2 (en) * 2003-08-08 2008-12-02 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0345068A2 (en) * 1988-06-03 1989-12-06 JOHN WYETH &amp; BROTHER LIMITED Agonist of gamma-aminobutyric acid

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Adrian J. Hobbs: "Soluble guanylate cyclase: an old therapeutic target re-visited", British Journal of Pharmacology (2002), 136, 637-640 *

Also Published As

Publication number Publication date
TR200200649T2 (tr) 2002-07-22
JP2003509401A (ja) 2003-03-11
BR0014179A (pt) 2002-05-21
SV2002000169A (es) 2002-01-15
HUP0203418A3 (en) 2003-04-28
IL148134A (en) 2008-11-26
CN100390135C (zh) 2008-05-28
CA2387107C (en) 2011-04-12
MY128659A (en) 2007-02-28
PT1216225E (pt) 2005-11-30
BG106494A (bg) 2003-03-31
SK3382002A3 (en) 2002-07-02
PL206256B1 (pl) 2010-07-30
KR100715380B1 (ko) 2007-05-07
BG65834B1 (bg) 2010-02-26
PL353790A1 (en) 2003-12-01
CO5221052A1 (es) 2002-11-28
EP1216225B1 (de) 2005-07-06
US20100317854A1 (en) 2010-12-16
IL148134A0 (en) 2002-09-12
HRP20020307B1 (hr) 2009-02-28
JP4456312B2 (ja) 2010-04-28
HUP0203418A2 (hu) 2003-02-28
US20060094769A1 (en) 2006-05-04
EP1216225A2 (de) 2002-06-26
AR033346A1 (es) 2003-12-17
UY26332A1 (es) 2001-04-30
DK1216225T3 (da) 2005-11-07
NO20021226L (no) 2002-05-03
ZA200201299B (en) 2003-05-28
HRP20020307A2 (en) 2004-02-29
UA74346C2 (uk) 2005-12-15
WO2001019780A2 (de) 2001-03-22
ES2244466T3 (es) 2005-12-16
RU2280025C9 (ru) 2008-06-20
NO327998B1 (no) 2009-11-09
MXPA02002651A (es) 2002-10-23
RU2280025C2 (ru) 2006-07-20
US7517896B2 (en) 2009-04-14
CA2387107A1 (en) 2001-03-22
DE19943635A1 (de) 2001-03-15
EE05194B1 (et) 2009-08-17
EE200200130A (et) 2003-04-15
TWI225045B (en) 2004-12-11
HK1053638A1 (zh) 2003-10-31
WO2001019780A3 (de) 2001-09-07
AU7000900A (en) 2001-04-17
US20090203906A1 (en) 2009-08-13
DE50010677D1 (de) 2005-08-11
HK1053638B (zh) 2009-05-08
MA25875A1 (fr) 2003-10-01
JP2010077153A (ja) 2010-04-08
ATE299134T1 (de) 2005-07-15
AU767750B2 (en) 2003-11-20
NO20021226D0 (no) 2002-03-12
PE20010637A1 (es) 2001-07-12
SK287368B6 (sk) 2010-08-09
KR20020025263A (ko) 2002-04-03
US7781470B2 (en) 2010-08-24
RU2002109814A (ru) 2004-02-20
CN1390196A (zh) 2003-01-08
US7087644B1 (en) 2006-08-08
CZ2002918A3 (cs) 2002-09-11
CU23105A3 (es) 2006-01-20
NZ517709A (en) 2004-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302250B6 (cs) Deriváty aminoalkankarboxylové kyseliny s farmaceutickými vlastnostmi, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití
US20040176446A1 (en) Substituted amino dicarboxylic acid derivatives
JP4535679B2 (ja) 医薬的特性を有する置換アミノジカルボン酸誘導体
AU775702B2 (en) Novel dicarboxylic acid derivatives with pharmaceutical properties
JP4095899B2 (ja) 心血管疾患を治療するための薬剤としての側鎖ハロゲン化したアミノカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120831