DE1593837A1

DE1593837A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen

Info

Publication number: DE1593837A1
Application number: DE19671593837
Authority: DE
Inventors: Posselt Dr Klaus; Thiele Dr Kurt
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1967-06-29
Filing date: 1967-06-29
Publication date: 1970-10-29
Also published as: GB1191988A; US3646145A; CH543480A; JPS5120500B1

Description

DEUTSCHE GOLI)- UND SI. ' ·

Frankfurt a.M., Weissfrauenstrasse 9

Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen ^

Es ist ein Verfahren bekannt zur Herstellung von herz-und kreis lauf wirksame η Verbindungen der allgemeinen Formel ._.,..

-C -■ CH - CH, - N

6 R₄ ^XCH - CH -(/

h ... R₆ R₇

v;orin R., Rp und R die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff .üaer eine Hydroxygruppen eine Methoxygruppe oder Chlor, R. Wasser-. ■"ηtoff oder einen Methyl- oder Äthylrest, R₁- und Rg Wasserstoff oder einen Methylrest, R₇ Wasserstoff oder einen Hydroxyreßt und R_Q" und Rq Wasserstoff oder einen Methylrest, eine Methoxygruppe oder Chlor bedeuten (Patent ... Anmeldung D 38.551; Patent ... Anmeldung D 40.705). -

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel - C - CH - CH₂- Ii

S i.

CH - CH -<x '/> II

worin R/ ein Fluoratom, eine Cyan-, eine Carboxy-, eine niedrigmolekulare Carbalkoxy-, eine niedrigmolekulare Alkylmercapto- oder eine niedrigmolekulare Alkylsulfongruppe, R₂ und R, Wasserstoff, Chlor, Brom, niedrigmolekulare Alkyl-, niedrigmolekulareAlkoxy- oder Hydroxygruppen, R. Wasserstoff oder einen Methyl- oder Äthylrest, Rf- Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, Rg Wasserstoff oder eine nledrigmolekulare Alkylgruppe, R^ Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe und R_Q und Rq WasserBtoff oder Halogenatome oder niedrigmolekulare Alkyl- oder niedrlgmolekulare Alkoxygruppen bedeuten und deren Salze und quartäre Ammoniumverbindungen ebenfalls wertvolle 'Eigenechaften besitzen.

Die neuen Verbindungen sind pharmazeutiBeh wirkeam» insbesondere

00984A/176/ BAD ORlGiNAL ^

, _p

bei Herz- und Kreislaufkrankheiten.

Die Herstellung der erfindungsgemäs3en Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt dadurch, dass man in an sich bekannter

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

- C - CH₉

0 R₁₁

III

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

II - N

""CH -C

H₆

IV·

zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen umsetzt . ■ ■

oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

-C-CH-CH₂

Ii I '

O Rh

- Z

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₉

W - CH- CH -^ <?£■■ VI

wobei Z und ¥ jeweils voneinander verschieden aind und entweder ein Halogenatom öder die Gruppe -NIiR₃ bedeuten, in Gegenwart

00 98 44/1769

- 3

BAD ORIGINAL

1583 B ^

eines basischen Stoffes umsetzt, c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

VII

bzw. die entsprechende Mannichbase der allgemeinen Formel

■ m " .

-C-CH- GH₂ - N

Il i

O R₁₁ R₁₁

VIII

worin die Reste R₁ bis R* die oben angegebene Bedeutung·haben und die"Reste R₁ ₀ und H₁₁ niedrigmolekulare Alkylreste darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel . R

v^\— Me- IX

R,

wobei Me ein Alkalimetall oder den Rest -MgCl, -MgBr oder -MgJ bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

3H - CH₉ - K

Ri,

worin V entweder eine Cyangruppe oder die Gruppe -COHaI be deutet (Hai = Chlor oder Brom) ,umsetzt .

009844/1769

- h ~ BAD ORIGINAL

und gegebenenfalls die so erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumverbindungen überführt.

Der Verfahrensweg a) wird meist in einem Temperaturbereich zwischen 20° und 150⁰C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen hierfür beispielsweise Alkohole, Dioxan, Eisessig usw. in Betracht.

Der Verfahrensweg b) wird meist bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 80° und l40°C, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Alkoholen, Äther, Dimethylformamid usw. durchgeführt. Als basische Stoffe kommen z.B. in Frage; Alkalialkoholate, Alkaliamide, Alkalicarbonate, tertiäre Amine usw.

Der Verfahrensweg c) wird im allgemeinen bei Verwendung eines ungesättigten Ketons bei Temperaturen zwischen 20° und 8O⁰C in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Äther, Aceton, Dioxan oder

'J

Chloroform durchgeführt, während bei Verwendung der entsprechenden Mannichbase VIII, die bei der Reaktion intermediär in die Verbindung der allgemeinen Formel VII übergeht, die Reaktionstemperatur zwischen 30° und 120⁰C liegt und als Lösungsmittel beispielsweise Wasser, Alkohol/Wasser oder ein Zweiphasensystem wie Wasser/Benzol oder Wasser/Toluol in Betracht kommt.

Der Verfahrensweg d) wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen -20° und +8O⁰C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol in Frage.

Die erhaltenen Verbindungen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise z.B. mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden.

Es i₌st aber auch möglich, von vornherein optisch aktive bzw. auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form bzw. rliastereomere Konfiguration erhalten wird.

- 5 QO 98 A 47 1769 · ^8A° ^nD"""""

Beispiel 1 ■ ' £-ß-_i/T-Phenyl-1-hydroxy-propyl-(2)-aniino7-2-fluor-propiophenon

' · _w- . QH(OH -00-CH₂-GH₂-NH-CH

CH,

10 g (0,072 Mol) 2-Fluoracetophenon, 13,6 g (0,072 Mol) i-Norephedrin.HCl und 2,6 g (0,087 Mol) Paraformaldehyd werden in 50 ml laopropanol in Gegenwart von 2 Tropfen iaopropanollacher HCl 4- Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen der Reaktionslösung kristallisiert das Hydrochlorid aus. Ausbeute 11 g. Fy. 187 - 189 ⁰C, aus Methanol umkristallisiert.

Beiapiel 2

^-ß-^T-Phenyl-1-hydroxy-propyl-(2)-amino7-3-fluor-propiophenon

CH(OH 0-CH₂-CH₂-NH-CH

L₅ ■

15,2 g (0,11 Mol) 3-Fluoracetophenon, 15,1 g (0,1 Mol) ^-Norephedrin und 3,6 g (0,12 MolJ Paraformaldehyd werden in 50 ml Isopropanol mit isopropanolischer HCl auf pH=4 eingestellt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen der Reaktionslösung fällt das Hydrochlorid aus. Ausbeute 21 g» E;v2Q5-208 ⁰Cj aus Methanol umkristallisiert.

^4/1769 - ■" ⁶BAD*

1593337

Beiapiel 5

-I>henyl~1 -hydr oxy-propyl- (2 )-amino7-4-f luor-pro piophenon

GH(OHW η

15,2 g (0,11 MoI) 4-Fluoracetophenok, 15,1 g (0,1 MoI) /-Norephedrin und 3?6 g (0,12 MoI) Paraformaldehyd werden, wie in Beiapiel. 2 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet» Ausbeute 16 g. fx* 203 - 205 ⁰C, aus Methanol umkristallisiert.

Beiapiel 4

-1 -hydr oxy-pr opyl- (.2) -amind7-3-fluor-4-me thoxy-

pDcidpphenon

CO-CH₂-CH₂-NH-CH

5 g (Oj03 Mol) 3-i^lluor-4-methoxyacetophenon, 6,8 g (0,036 Mol) ^•Norephedrin-HCl und 1,8 g (0,06 Mol) Paraformaldehyd werden in 50 ml Äthanol und 30 ml Isopropanol in Gegenwart von 2 Tropfen ieopropanoliacher HCl unter Rückfluß.gekocht, wobei das Hydrochlorld auafällt. Ausbeute 5 g« Ii>i 216 - 217 ⁰C, aus Methanol umkristallisiert.

Beispiel 5

d, ^.ß-(^!2-Phenyl-2-hydroxyäthylamino)-4-flüorprbpiophenon

==. 009844/1789 _/==χ

VCO-CH₅-CH₀-NH-OH₉-Oh(OH)-/ Λ

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19,5 g (0,0843 Mol) ß-Dimethylamino-4-fluorpropiophenon.HCl und 11,5 g (0,0843 Mol) 2-Phenyl-2-hydroxyäthylamin werden in je 100 ml Wasser gelöst und nach Vereinigung 1/2 Stunde auf 60 ⁰C erwärmt. Beim Abkühlen fallen 14 g der Base (Fp 132 - 133 °G) auB, die abgesaugt und mit Äther gewaschen wird. Die Base wird in 300 ml Isopropanol aufgeschlämmt und mit isopropanolißcfaer HCl in das Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute 14 g. Ep 181 - 163 ⁰C, aus Äthanol umkristallisiert,

Beispiel 6

*t?ß- £\l-Phenyl—1-hydroxy— propyl-(2)-amino *X -3-carboxy-propiophenon

CH(OH)-. - CO - CH₂ - CH₂ - NH - CH

X^t 5 g. (Q,.08.81» Mol) 3-Carboxy-acet.ophenon, 16,6 g (0,0885 Mol) ^-Norephedrin-HCl und 5,h g (O_f.l8 Mol) Paraformaldehyd Λ^βΓαβί) in 70 ml Isopropanol 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Ausbeute 9 g} F. 2O8°C, aus Äthanol umkristallisiert. .

Beispiel 7 ' .

&. .-ß- //1-P.b-enyl—l-liydroxy-propyl-( 2) -amino3 -3-cyan-propiophenon

- CO - CH₂ ~ CH₂ - NH.- CH - '

CH₃

5 g (0,03if5 MoI) 3-Cyan-acetophenon, 6,5 g (o,O3^8 MoI) ^-Norephedrin-HPl und 1*5 e (°»°5 Hoi) Paraformaldehyd werden in Jn ml Isopropanol wie in Beispiel -6 umgesetzt« Ausbeute 1,5 g HCl-SaIz;

GQ9844/1769 , " "

F. 212⁰C, aus Äthanol unikristallisiert.

Beispiel 8

Q -ß- £l-Pherryl-l-hydroxy-propyl-( 2)-amino "J -3-carlaäthoxy-propio-

phenqn " ■

CH(OH)-^

CO - CH₂ - CH₂ - NH - CH

8 g (0,0^16 Mol) 3-Carbäthoxy-acetophenon, 7,8 g (θ,0Ul6 Μοΐ)Λ^? Norephedrin-HCl und 2,6 g (0,0867 Mol) Paraformaldehyci werden in 50 ml Isopropanal 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Versetzen 4er erkalteten Reaktionslb'sung mit Aceton fällt 4as Uydrochlorid aus Ausbeute 2 gf F. 202⁰C, aus Äthanol umkristallisiert„

Beispiel 9

Λ -ß- £Tl-Pⁿenyl-l-hydroxy-propyl-( z) -amino J} -Ί-niethylniercaptopropiophenon

0 - CH₂ - CH₂ - NH - CH

CH₃

16,6 g (Q-, 1 Mol) 2-Methylmercapto-acetophenon, 18,7 g (O₁I Mol) X -Norephedrin-HCl und 6 g (0,2 Mol) Paraformaldehyd werden in $0 ml Isopropanol wie in Beispiel 6 umgesetzt. Ausbeute 12 g; Hydrochlorid; F. 202 - 20it°C, aus Methanol umkristalliaiert.

Beispiel 10

ii -B- £l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-( 2) -amino J -ii-methylsulf on-propiophenon

CH₃ SQa-(^ Λ- CO - CH₂ ~ CHj « NH - CH

CH₃

OOaS A 4/Λ 7 89 . ^BAD

„ 9■ ■«■

Ji

CH₃

- Q-

19,8 g" (0,1 Mol) ^-Methylsulfon-acetophenon, 18,7 S (θ,.1 Mol) £, -Norephedrin-HCl und 6 g (ö,2 Mol) Paraformaldehyd werden in 50 ml Isopropanol wie in Beispiel 6 umgesetzt. Ausbeute 17 g Hydrochlorid; F. 219 - 220°C, aus 80^igem Äthanol umkristallisiert.

'BAD ORIGINAL

η Q 9^! 8 4 4 / 1 7 6 9

Claims

Paten tansprüche

worin R. ein Fluoratom, eine Cyan-, eine Carboxy-, eine niedrigmolekulare Carbalkoxy-, eine niedrigmolekulare Alkylmercapto- oder eine niedrigmolekulare Alkylsulfongruppe, R₂ und R-, Wasserstoff, Chlor, Brom, niedrigmolekulare Alkyl-, niedrigmolekulare Alkoxy- oder Hydroxygruppen, R* Wasserstoff oder einen Methyloder Äthylrest, R,- Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkyl gruppe, R,- Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R₇ Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe und R_Q und Rq Wasserstoff oder Halogenatome oder niedrigmolekulare Alkyl- oder niedrigmole kulare Alkoxygruppen bedeuten und deren Salze, deren quartäre Ammoniumverbindungen sowie deren optisch aktive Isomere bzw. Diasteromere, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

III

mit einer Verbindung der' allgemeinen Formel

H -

009844/1769

IV

- 11 -BAD ORJGiü_AL

JlI

1593 O ? T

zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen umsetzt

oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

- C - CH - CH₂ - Z

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

VI

wobei Z und W jeweils voneinander verschieden sind und entweder ein Halogenatom oder die Gruppe -NHR₃ bedeuten, in Gegenwart eines basischen Stoffes umsetzt,

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

- C - C β CH₃

VII

Ii

bzw. die entsprechende Mannichbase der allgemeinen Formel

10

C-CH- CH₂ - N

Il I \

O R„ ^V

VIII

1 1

worin die Reste R| bis R* die oben angegebene Bedeutung haben und die Reste R₁₀ und R₁₁ niedrigtnolekulare Alkylreste darstellen, mit eine*¹ Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt

009844/1769· bad ORIGINAL

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

IX

wobei Me ein Alkalimetall oder den Rest -MgCl, -MgBr oder -MgJ bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

V CH - CH - N

R₄ CH-CH-^

R₆ R₇ Ö

worin V entweder eine Cyangruppe oder die Gruppe -COHaI bedeutet (Hal = Chlor oder Brom) umsetzt

und gegebenenfalls die nach dem Verfahren a - d erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumverbindungen überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensprodukte nach den hierfür bekannten Methoden in die optisch aktiven Isomeren auftrennt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man optisch aktive Isomere bzw. Diastereomere als Ausgangsstoffe verwendet.

4. Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R^ ein Fluoratom, eine Cyan-, eine Carboxy-, eine niedrigmolekulare Carbalkoxy-, eine niedrigmolekulare Alkylmercapto- oder eine niedrigmolekulare Alky'Buifcngruppe, R₂ und R, Wasserstoff, Chlor, Brom, niedrigmolekulare Alkyl-, niedrigmolekulare Alkoxy- oder Hydroxygruppen, R. Wasserstoff oder einen Methyl- oder Äthylrest, R,- Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkyigruppe, R^ Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkyigruppe, R„ Wasserstoff oder eine Hydroxygrup pe und Rq und Rg Wasserstoff oder Halogenatome oder niedrigmolekulare Alkyl- oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen bedeuten und deren Salze, deren quartäre Ammoniumverbindungen sowie deren optisch aktive Isomere bzw. Diaateromere.

Dr.Stm/he 009844/1769

23.6.1967 _ßAD