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WO2020165031A1 - Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate - Google Patents

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WO2020165031A1
WO2020165031A1 PCT/EP2020/053080 EP2020053080W WO2020165031A1 WO 2020165031 A1 WO2020165031 A1 WO 2020165031A1 EP 2020053080 W EP2020053080 W EP 2020053080W WO 2020165031 A1 WO2020165031 A1 WO 2020165031A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
diabetic
diseases
acid
compound
peripheral
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2020/053080
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English (en)
French (fr)
Inventor
Eva Maria BECKER-PELSTER
Philipp BUCHGRABER
Anna ENGELEN
Michael Gerisch
Jorma Hassfeld
Isabel PIEL
Carsten Schmeck
Dietrich Seidel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of WO2020165031A1 publication Critical patent/WO2020165031A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • R 1 is a group of the formula
  • Glycerophosphoric acid aspartic acid, sulfosalicylic acid or thiocyanic acid.
  • the present invention includes all possible salts of the compounds of the present invention as individual salts or as a mixture of these salts in any proportion.
  • the compounds (I-C-1), (I-A‘-2) and (I-A‘-3) are particularly preferred.
  • the compounds (I-C-1) and (I-A‘-2) are very particularly preferred.
  • the compound (II) is for example base-catalyzed in the presence of an oxidizing agent to compound (III) by known processes in the second step (2)
  • compound (III) is converted to compound (IV) by known processes in the presence of an acid chloride former and an alcohol
  • the compound of the formula (I) and its metabolites are suitable for the treatment and / or prophylaxis of accompanying and / or secondary diseases of diabetes mellitus.
  • accompanying and / or secondary diseases of diabetes mellitus are diabetic heart diseases, such as diabetic coronary heart diseases, diabetic coronary microvascular disease (MVD), diabetic heart failure, diabetic cardiomyopathy and myocardial infarction, high blood pressure, diabetic microangiopathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic erectile dysfunction, diabetic ulcers on the extremities, and diabetic foot syndrome.
  • the compound of the formula (I) and its metabolites are also suitable for promoting diabetic wound healing, in particular for promoting wound healing of diabetic foot ulcers. The promotion of the wound healing of diabetic foot ulcers is defined, for example, as an improvement in wound closure.
  • the present invention further relates to the use of the compound of the formula (I) and its metabolites for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of illnesses, in particular the diseases mentioned above.
  • Active ingredients that change lipid metabolism, for example and preferably from the group of
  • Agonists such as, for example and preferably, niacin, acipimox, acifran or Radecol, and antioxidants / radical scavengers such as, for example and preferably, probucol, succinobucol (AGI-1067), BO-653 or AEOL-10150;
  • HNE human neutrophil elastase
  • compounds which inhibit the signal transduction cascade such as, for example, tyrosine kinase inhibitors and multikinase inhibitors, in particular sorafenib, imatinib, gefitinib and erlotinib; and or
  • fast and / or modified application forms which release the compound of the formula (I) and its metabolites and which contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form are suitable, e.g. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings that control the release of the compound according to the invention), tablets or films / wafers that disintegrate quickly in the oral cavity, films / fyophylisates, capsules (for example hard or Soft gelatine capsules), coated tablets, granulates, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings that control the release of the compound according to the invention
  • tablets or films / wafers that disintegrate quickly in the oral cavity
  • films / fyophylisates for example hard or Soft gelatine capsules
  • the present invention also relates to medicaments which contain at least one compound of the formula (I) and its metabolites, preferably together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliary substances, and their use for the purposes mentioned above.
  • Method 2 Instrument MS: Waters (Micromass) QM; HPLC instrument: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 water + 0.01 mol ammonium carbonate, eluent B: 1 1 acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A— 0.2 min 98% A—> 3.0 min 5% A— 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow rate: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-4-ol hydrochloride (0.70 g, 5.12 mmol) was placed in 15 ml of THF.
  • Tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (1.02 g, 5.12 mmol)
  • acetic acid 0.292 ml, 5.12 mmol
  • Sodium triacetoxyborohydride (1.70 g, 8.02 mmol) was added in portions and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 h. After the addition of saturated sodium hydrogen carbonate solution, the mixture was extracted with dichloromethane.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue substituierte Isochinolin-Piperidinylmethanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.

Description

Substituierte Isochinolin-Piperidinylmethanon-Derivate
Die Erfindung betrifft neue substituierte Isochinolin-Piperidinylmethanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Die Verbindung der Formel (I) wirkt als selektive Adrenorezeptor a2c Rezeptor Antagonisten und kann zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud- Phänomen, CREST-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien eingesetzt werden.
Figure imgf000002_0001
Die Verbindung der Formel (I) und deren Herstellungsprozess sind in der WO 2015/091414 Al beschrieben, wobei in dieser Publikationen eine ausführliche Diskussion der Forschungs-Synthese offenbart ist.
Im Rahmen der der klinischen Entwicklung von [4-(3,4-Dihydroisochinolin-2(lH)-yl)piperidin-l-yl][2- (2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)pyrimidin-5-yl]methanon bestand der Bedarf nach einem Verfahren zur Herstellung der Hauptmetaboliten der Verbindung der Formel (I), um a) deren Wirksamkeit zu testen und b) deren Anwesenheit im Blutserum des Probanden zu quantifizieren.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Metaboliten der Verbindung der allgemeinen Formel (I) als selektive Adrenorezeptor a2c Rezeptor Antagonisten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wie z. B. kardiovaskulären Erkrankungen oder von peripheren Durchblutungsstörungen (Mikroangiopathien) wie z.B. diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und Wundheilungsstörungen (diabetischen Fußulzera) zur Verfügung zu stellen.
Für pharmako-kinetische Messungen mussten Standards sehr hoher Qualität hergestellt werden, um eine verlässliche Quantifizierung durchführen zu können. Aus der Strukturaufklärung der nach Gabe von [4- (3 ,4-Dihydroisochinolin-2( lH)-yl)piperidin- 1 -yl] [2-(2-oxa-6-azaspiro [3.3]hept-6-yl)pyrimidin-5 - yl]methanon der Formel (I) erhaltenen Metaboliten (via MS aus dem Serum verschiedener Tier-Spezies, als auch dem Menschen), stellte es sich heraus, dass es sich um 9 Hauptmetabolite handelt, die strukturell in den Formeln (I-A), (I-B) und (I-C) sich zusammenfassen lassen.
Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Isochinolin-Piperidinyl-methanon-Derivate der allgemeinen Formel (I-A), (I-B) oder der allgemeinen Formel (I-C)
Figure imgf000003_0001
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000003_0002
steht, und
R2 für Wasserstoff oder Hydroxy steht, sowie ihre A-Oxidc. Salze, Solvate, Salze der A-Oxide und Solvate der A-Oxide und Salze. Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind substituierte Isochinolin-Piperidinyl-methanon-Derivate der allgemeinen Formel (I-A), (I-B) oder der allgemeinen Formel (I-C)
Figure imgf000004_0001
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000004_0002
steht, und
R2 für Wasserstoff oder Hydroxy steht, sowie ihre A'-Oxidc. Salze, Solvate, Salze der A'-Oxidc und Solvate der A'-Oxidc und Salze.
Erfmdungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I-A), (I-A‘), (I-B) und (I-C) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I-A), (I-A‘), (I-B) und (I-C) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Erfmdungsgemäße Verbindungen sind ebenso A'-Oxidc der Verbindungen der Formel (I-A), (I-A‘), (I-B) und (I-C) sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungs gemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung, Reinigung oder Lagerung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Bei einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Salz der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es sich beispielsweise um ein Säureadditionssalz einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem ausreichend basischen Stickstoffatom in einer Kette oder einem Ring handeln, wie ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen Säure oder „Mineralsäure“, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Dischwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder mit einer organischen Säure, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Acetessigsäure, Brenztraubensäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Hexansäure, Heptansäure, Undecansäure, Laurylsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-(4-
Hydroxybcnzoyljbcnzocsäurc. Camphersäure, Zimtsäure, Cy clopentanpropionsäure, Diglukonsäure, 3- Hydroxy-2-naphthoesäure, Nicotinsäure, Pamoasäure, Pektinsäure, 3 -Phenylpropionsäure, Pivalinsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Itaconsäure, Trifluormethansulfonsäure, Dodecylschwefelsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, 2- Naphthalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bemsteinsäure, Äpfelsäure, Adipinsäure, Alginsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, D-Glukonsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Glukoheptansäure,
Glycerophosphorsäure, Asparaginsäure, Sulfosalicylsäure oder Thiocy ansäure.
Ein anderes geeignetes pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer ausreichend sauren Verbindung der vorliegenden Erfindung ist außerdem ein Alkalisalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalisalz, beispielsweise ein Calcium-, Magnesium- oder Strontiumsalz, oder ein Aluminium- oder Zinksalz oder ein Ammoniumsalz, das abgeleitet ist von Ammoniak oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Diethylaminoethanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Procain, Dibenzylamin, L'-Mcthylmorpholin. Arginin, Lysin, 1,2-Ethylendiamin, L'-Mcthylpipcridin. N- Methylglucamin, N. N- D i m e th y lg 1 ucam i n . A'-Ethylglucamin. 1,6-Hexandiamin, Glucosamin, Sarcosin, Serinol, 2-Amino-l,3-propandiol, 3-Amino-l,2-propandiol, 4-Amino-l,2,3-butantriol, oder ein Salz mit einem quartären Ammoniumion mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Te t ra( « - p ro p y 1 ) am m o n i u m . Tetra(«-butyl)ammonium, A-Bcnzyl-A.A.A- trimethylammonium, Cholin oder Benzalkonium.
Weiterhin ist dem Fachmann bekannt, dass Säureadditionssalze der beanspruchten Verbindungen durch Umsetzung der Verbindungen mit der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure nach einer Reihe bekannter Methoden hergestellt werden können. Alternativ dazu werden Alkali- und Erdalkalisalze der sauren erfmdungsgemäßen Verbindungen hergestellt, indem man die erfmdungsgemäßen Verbindun gen nach verschiedenen bekannten Methoden mit der entsprechenden Base umsetzt.
Die vorliegende Erfindung schließt alle möglichen Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als einzelne Salze oder als Gemisch dieser Salze in einem beliebigen Verhältnis ein.
Wenn im vorliegenden Text, insbesondere im Experimentellen Teil, für die Synthese von Zwischenprodukten und Beispielen der vorliegenden Erfindung eine Verbindung als Salzform mit der entsprechenden Base oder Säure erwähnt wird, ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung der Salzform, wie sie durch das jeweilige Herstellungs- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in den meisten Fällen nicht bekannt. Sofern nicht anders angegeben, bedeuten Zusätze zu chemischen Namen oder Strukturformeln, die sich auf Salze beziehen, wie beispielsweise„Hydrochlorid“,„Trifluoracetat“, „Natriumsalz“ oder„x HCl“,„x CF3COOH“,„x Na+“ eine Salzform, wobei die Stöchiometrie dieses Salzes nicht angegeben ist. Dies gilt entsprechend für Fälle, in denen Synthesezwischenprodukte oder Beispielverbindungen oder Salze davon nach dem beschriebenen Herstellungs- und/oder Reinigungsverfahren als Solvate, beispielsweise als Hydrate, erhalten wurden.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atrop isomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere sowie ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren. Vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren angewandt, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiralen bzw. chiralen Trennphasen. Im Falle von Carbonsäuren als Zwischen- oder Endprodukten kann alternativ auch eine Trennung über diastereomere Salze mit Hilfe chiraler Amin-Basen erfolgen.
Der Begriff "enantiomerenrein" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung dahingehend verstanden, dass die betreffende Verbindung hinsichtlich der Absolutkonfiguration der chiralen Zentren in einem Enantiomerenüberschuss von mehr als 95%, bevorzugt von mehr als 98% vorliegt. Der Enantiomeren- überschuss (engl enantiomeric excess, ee-Wert) wird hierbei durch Auswertung des Chromatogramms einer HPLC-Analyse an chiraler Phase nach der folgenden Formel berechnet: Enantiomer 1 (Flächenprozent) — Enantiomer 2 (Flächenprozent)
Figure imgf000007_0001
Enantiomer 1 (Flächenprozent) + Enantiomer 2 (Flächenprozent)
Sofern die erfmdungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen Vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfmdungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfmdungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse (“unnatürlicher Anteil”) ausge tauscht ist. Unter dem Ausdruck“unnatürlicher Anteil” ist ein Anteil eines derartigen Isotops zu verstehen, der höher als dessen natürliche Häufigkeit ist. Die in diesem Zusammenhang anzuwendenden natürlichen Häufigkeiten von Isotopen finden sich in“Isotopic Compositions of the Elements 1997”, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkor poriert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfin dungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten thera peutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfmdungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Im Hinblick auf die Behandlung und/oder Prophylaxe der hier angegebenen Störungen enthalten die isotopischen Variante(n) der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise Deuterium (“deuteriumhaltige Verbindungen der allgemeinen Formel (I)”). Isotopische Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in die ein oder mehrere radioaktive Isotope, wie 3H oder 14C, eingebaut sind, sind beispielsweise bei Arzneistoff- und/oder Substratsgewebeverteilungsstudien von Nutzen. Diese Isotope sind wegen ihrer leichten Einbaubarkeit und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. In eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) können Positronen emittierende Isotope wie 18F oder UC eingebaut werden. Diese isotopischen Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Verwendung bei in-vivo-Bildgebungsanwendungen. Deuteriumhaltige und 13C-haltige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können im Rahmen präklinischer oder klinischer Studien bei Massenspektrometrie-Analysen verwendet werden (H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131). Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Isotopische Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I-A) und (I-B) können im Allgemeinen nach dem Fachmann bekannten Verfahren wie den in den hier beschriebenen Schemata und/oder Beispielen beschrieben hergestellt werden, indem man ein Reagenz durch eine isotopische Variante des Reagenzes, vorzugsweise ein deuteriumhaltiges Reagenz, ersetzt. Je nach den gewünschten Deuterierungsstellen kann in einigen Fällen Deuterium aus D2O entweder direkt in die Verbindungen oder in Reagenzien, die für die Synthese derartiger Verbindungen verwendet werden können, eingebaut werden (Esaki et al., Tetrahedron, 2006, 62, 10954; Esaki et al. , Chem. Eur. J , 2007, 13, 4052). Eine photochemische Deuterierungs- und Tritiierungsmethode wurde ebenfalls beschrieben (Y. Y. Loh et al., Science 10.1126/science. aap9674 (2017). Ein nützliches Reagenz zum Einbau von Deuterium in Moleküle ist auch Deuteriumgas. Eine schnelle Route zum Einbau von Deuterium ist die katalytische Deuterierung von olefinischen Bindungen (H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem. , 1998, 2, 131; J. R. Morandi et al., J. Org. Chem., 1969, 34 ( 6 ), 1889) und acetylenischen Bindungen (N. H. Khan, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74 (12), 3018; S. Chandrasekhar et al., Tetrahedron, 2011, 52, 3865). Zum direkten Austausch von Wasserstoff gegen Deuterium in fünktionelle Gruppen enthaltenden Kohlenwasserstoffen können auch Metallkatalysatoren (d.h. Pd, Pt und Rh) in Gegenwart von Deuteriumgas verwendet werden (J. G. Atkinson et al. , US-Patent 3966781). Verschiedene deuterierte Reagenzien und Synthesebausteine sind im Handel von Firmen wie beispielsweise C/D/N Isotopes, Quebec, Kanada; Cambridge Isotope Laboratories Ine., Andover, MA, USA; und CombiPhos Catalysts, Ine., Princeton, NJ, USA, erhältlich. Weitere Informationen bezüglich des Standes der Technik im Hinblick auf Deuterium-Wasserstoff- Austausch finden sich beispielsweise in Hanzlik et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 3992-3997; R. P. Hanzlik et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 160, 844; P. J. Reider et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 3326- 3334; M. Jarman et al., Carcinogenesis ,1993, 16(4), 683-688; J. Atzrodt et al. , Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7744; K. Matoishi et al., 2000, J. Chem. Soc, Chem. Commun. , 1519-1520; K. Kassahun et al., WO 2012/112363.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfmdungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs“ umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfmdungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindem, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheit lichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfin dung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt die Verbindung (I-A) in Form des N-Oxides (I-Al) vor:
Figure imgf000009_0001
in welcher die Reste RI und R2 die oben geannten Bedeutungen haben.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt die Verbindung (I-A) in Form des N-Oxides (I-A‘ 1) vor:
Figure imgf000009_0002
in welcher die Reste RI und R2 die oben geannten Bedeutungen haben. Bevorzugt sind Verbindungen aus der Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000011_0002
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen (I-C-l), (I-A‘-2) und (I-A‘-3). Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen (I-C-l) und (I-A‘-2).
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Herstellung werden in WO 2015/091414 Al offenbart. Die Herstellung der erfmdungsgemäßen Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) und (I-C) kann nach den bekannten organischen Synthesentechniken erfolgen.
Die Herstellung des Metaboliten (I-A‘-2)
Figure imgf000012_0001
erfolgt beispielsweise ausgehend von der Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung mit einem protischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einer Carbonsäure oder Mineralsäure. Geeignet sind z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren. Bevorzugt ist Schwefelsäure.
Für die Synthese des Metaboliten (I-A‘-2) wird die Verbindung Benzyl-(l-{[2-(2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptan-6-yl)pyrimidin-5-yl]carbonyl}piperidin-4-yl)carbamat
Figure imgf000012_0002
mit 2-(2,4-Dinitrophenyl)isochinoliniumchlorid gemäß Barbier et al, J. Org. Chem, 1996, Vol. 61, 9596- 9598 zu (M-2)
Figure imgf000012_0003
umgesetzt.
Die Metaboliten (I-B-l) und (I-A‘-3) werden ausgehend von Verbindung (I), beispielsweise enzymatisch in Gegenwart von Sauerstoff durch Cytochrom P450-Monooxygenasen in einem Temperaturbereich von ca. 20 bis 40 °C hergestellt. Geeignet sind hierfür z.B. humanes CYP3A4 als Mikrosomenpräparation aus überexprimierenden Insektenzellen oder auch wasserlösliche CYP102A1 -Varianten, die in einem geeignetem Mikroorganismus wie z.B. bacillus megaterium (BM3) überexprimiert wurden (z. B. Arnold et al, Chem. Eur. J. 2009, Vol. 15, 11723-11729). Bevorzugt sind CYP 102A1BM3 -Varianten und eine Temperatur von 37 °C.
Das Verfahren zur Herstellung des Metaboliten (I-A‘-l) umfasst die Schritte 1) bis 5), wobei im ersten Schritt (1) 2-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)pyrimidin-5-carbonsäure (Verbindung aus Beispiel 18A) zwischen 40°C und 80°C, bevorzugt bei 60°C mit einem protischen Lösungsmittel zu Verbindung (II)
Figure imgf000013_0001
umgesetzt wird. Geeignete protische Lösungsmittel sind beispielsweise Carbonsäuren oder Mineralsäuren wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren. Bevorzugt ist Schwefelsäure und eine Temperatur von 60 °C.
Die Verbindung (II) wird nach bekannten Verfahren im zweiten Schritt (2) beispielsweise basenkatalysiert in Gegenwart eines Oxidationsmittels zu Verbindung (III)
Figure imgf000013_0002
umgesetzt. Geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise starke Oxidationsmittel, wie Chromtrioxid, hypervalente Iodreagenzien (z.B. 2-Iodoxybenzoesäure, IBX), 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-l-oxyl (TEMPO), Kaliumperoxomonosulfat (Oxone®) und Kaliumpermanganat. Bevorzugt ist Kaliumpermanganat.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie z.B. Lithium-, Kalium- oder Natriumhydroxid, die jeweils in Form einer wässrigen Lösung verwendet werden können. Bevorzugt ist eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid.
In einem dritten Schritt (3) wird Verbindung (III) nach bekannten Verfahren in Gegenwart eines Säurechloridbildners und einem Alkohol zu Verbindung (IV)
Figure imgf000014_0001
verestert.
Geeignete Alkohole sind beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol. Bevorzugt sind Methanol oder Ethanol. Als Säurechloridbildner geeignet sind beispielsweise Phosphortrichlorid (PC13) bzw. Phosphorpentachlorid (PC15) oder Thionylchlorid. Für eine solche Veresterung wird bevorzugt Thionylchlorid verwendet. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Die Verbindung (IV) wird in einem weiteren Reaktionsschritt (4) in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes und einer Base zu Verbindung (V)
Figure imgf000014_0002
umgesetzt.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. A, A'-Dicthyl- , N,N, '-Dipropyl-, A, A'-Diisopropyl-, A,A'-Dicyclohexylcarbodiimid, A-(3-Dimethylaminoisopropyl)-A'- ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), A-Cyclohexylcarbodiimid-A‘-propyloxymethyl-Polystyrol (PS- Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbony ldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5 -phenyl- l,2-oxazolium-3 -sulfat oder 2-fert-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphon- säureanhydrid (T3P), oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotriazol- 1 -yl)- N,N,N', /V'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetra- methyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder G-(7-Azabcnzotriazol- 1 -yl)-A, AA' A'-tctramcthyl- uroniumhcxafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1- yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder A-Hydroxysuccinimid. oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dietylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Dimethylformamid, oder Essigsäure bzw. Eisessig, oder Dichlormethan, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid.
Basen sind beispielsweise organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, A-Methylmorpholin. A-Methylpiperidin. 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
In einem letzten Reaktionsschritt (5) wird aus Verbindung (V) durch Esterverseifung die Verbindung (M- 3) erhalten. Die Verseifung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart zumindest einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 60 °C bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie z.B. Lithium-, Kalium- oder Natriumhydroxid, die jeweils in Form einer wässrigen Lösung verwendet werden können. Bevorzugt sind wässrige Lösungen von Lithiumhydroxid und Natriumhydroxid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise polare Lösungsmittel wie Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, oder Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum, einschließlich wertvoller pharmakokinetischer Eigenschaften. Es handelt sich dabei um selektive Adrenoreceptor ot2c Rezeptor Antagonisten, die zu einer Gefäßrelaxation und/oder zu einer Thrombozytenaggregationshemmung und/oder zu einer Blutdrucksenkung und/oder zu einer Steigerung des koronaren oder peripheren Blutflusses führen. Sie eigenen sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise von kardiovaskulären Erkrankungen, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischen Geschwüre an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST- Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien bei Menschen und Tieren.
Insbesondere zeigen die erfmdungsgemäßen Verbindungen eine krankheitsselektive Verbesserung des peripheren Blutflusses (Mikro und Makrozirkulation) unter pathophysiologisch veränderten Bedingungen wie z.B. in Folge von Diabetes oder Atherosklerose.
Die Verbindung der Formel (I) und dessen Metaboliteeigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite eignen sich daher zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks, der primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung der Herzinsuffizienz, zur Behandlung stabiler und instabiler Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen (z.B periphere Verschlusskrankheit), Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Himschlag, transitorischen und ischämischen Attacken, peripheren Durchblutungsstörungen, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutantransluminalen Angioplastien (PTA), percutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass sowie zur Behandlung von Ischämiesyndrom, Atherosklerose, asthmatischen Erkrankungen, Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.
Außerdem können die Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite zur Behandlung von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, diabetischer erektiler Dysfunktion, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, Tinnitus, Schwindelanfälle, Hörsturz, Morbus Meniere sowie von rheumatischen Erkrankungen verwendet werden.
Ferner eignen sich die die Verbindung der Formel (I) und dessen zur Behandlung von Respiratory Distress-Syndromen und chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), von akuter und chronischer Niereninsuffizienz sowie zur Förderung der Wundheilung und hierbei insbesondere der diabetischen Wundheilung.
Außerdem eignen sich die Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus. Beispiele für Begleit- und/oder Folgeerkrankungen von Diabetes mellitus sind diabetische Herzerkrankungen, wie beispielsweise diabetische koronare Herzerkrankungen, diabetische koronare mikrovaskuläre Herzerkrankungen (coronary microvascular disease, MVD), diabetische Herzinsuffizienz, diabetische Kardiomyopathie und Herzinfarkt, Bluthochdruck, diabetische Mikroangiopathie, diabetische Retinopathie, diabetische Neuropathie, Schlaganfall, diabetische Nephropathie, diabetische erektile Dysfunktion, diabetische Geschwüre an den Extremitäten und diabetisches Fußsyndrom. Die Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite eignen sich außerdem zur Förderung der diabetischen Wundheilung, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera. Die Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera ist beispielsweise definiert als eine Verbesserung des Wundverschlusse s .
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der zerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen zerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, zerebraler Ischämien und des Schädel-Him-Traumas. Ebenso können die Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Darüber hinaus können die Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzi nome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose, Schizophrenie), von Entzündungserkrankungen, Autoimmunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Hyperhidrose, Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Leberfibrose, Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neuro dermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), Hauttransplantationen, viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HIV), Kachexie, Osteoporose, avaskulärer Knochennekrose, Gicht, Inkontinenz, zur Wundheilung, zur Wundheilung bei Patienten mit Sichelzellanämie, und zur Angio- genese eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
Zu den„thromboembolischen Erkrankungen“ im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST- Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nierenvenen thrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembolischer Himschlag und pulmonale Hypertonie.
Die Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thrombo embolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit intravasalen Körpern, wie z. B. künstlichen Herzklappen, Kathetern, intraaortaler Bailongegenpulsation und Schrittmachersonden. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie z.B. Hämodialyse, Hämofiltration, Herzunterstützungssystem und Kunstherz, sowie Herzklappenprothesen.
Besonders eignen sich die Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung der Herzinsuffizienz.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlem, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskel entzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.
Ganz besonders eignen sich die Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere Herzinsuffizienz, und/oder Durchblutungsstörungen und Mikroangiopathien bei Diabetes.
Die Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite eignen sich auch zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung der oben genannten Erkrankungen bei Kindern. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkran kungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite.
Die Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, Sympathikustonus senkende Mittel, durchblutungsfördemd und/oder antithrombotisch wirkende Mittel sowie Antioxidantien, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor- Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor- Antagonisten, organische Nitrate und NO-Donatoren, IP- Rezeptor Agonisten, positiv inotrop wirksame Verbindungen, Calcium- Sensitizer, ACE Inhibitoren, cGMP und cAMP modulierende Verbindungen, natriuretische Peptide, NO-unabhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, NO-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase, die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, den Energiestoffwechsel des Herzens modulierende Verbindungen, Chemokin-Rezeptor- Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika (COX-Inhibitoren, LTB i-Rezeptor-Antagonisten, LTBzi-Synthese Hemmer), Analgetika (Aspirin), Antidepressiva und andere Psychopharmaka.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mit mindestens einer der Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombotisch wirkenden Mittel. Die Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite können vorzugsweise mit einem oder mehreren der im folgenden genannten Wirkstoffe kombiniert werden:
• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, ACAT-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, LDL-Rezeptor-Induktoren, Cholesterin-Absorptionshemmer wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimide, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT) -Inhibitoren wie z.B. Elobixibat (AZD-7806), S-8921, AK- 105, Canosimibe (BARI-1741, AVE-5530), SC-435 oder SC-635, MTP-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide oder JTT-130, Lipase-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, Dalcetrapib (JTT-705) oder CETP Vakzine (Avant), PPAR-g- und/oder PPAR-5-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone und/oder Enduroboi (GW-501516), RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Modulatoren,
Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Lp(a)-Antagonisten, Cannabinoid- Rezeptor 1 -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder Surinabant (SR- 147778), Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bombesin-Rezeptor-Agonisten, Histamin-Rezeptor-
Agonisten, Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, sowie der Antioxidantien / Radikalfänger wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, Succinobucol (AGI-1067), BO-653 oder AEOL-10150;
• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2014, Kapitel 12 genannt sind. Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylhamstoffe, Biguanide, Meglitinid- Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR-gamma-Agonisten. Als Sulphonylhamstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, als Biguanid sei beispielhaft und vorzugsweise genannt Metformin, als Meglitinid- Derivate seien beispielhaft und vorzugsweise genannt Repaglinid oder Nateglinid, als Glukosidase- Inhibitoren seien beispielhaft und vorzugsweise genannt Miglitol oder Acarbose, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1 -Rezeptor- Agonisten, Glukagon-Antagonisten, Insulin- Sensitizer, CCK 1- Rezeptor-Agonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie der Kaliumkanalöffher, wie z.B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind;
• den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan oder Telmisartan, ACE-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, beta-Rezeptoren- Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, alpha-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, ECE-Inhibitoren, Rhokinase Inhibitoren und der Vasopeptidase-Inhibitoren, sowie der Diuretika, wie beispielhaft und vorzugsweise einem Schleifendiuretikum wie Furosemid, Bumetanid oder Torsemid, oder einem Thiazid- oder Thiazid-ähnlichen Diuretikum wie Chlorthiazid oder Hydrochlorthiazid oder Al Antagonisten wie Rolofylbne, Tonopofylline und SLV-320;
• den Sympathikustonus senkende Mittel wie beispielhaft und vorzugsweise Reserpin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, oder in Kombination mit einem Kaliumkanal-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin;
• antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin, Cilostazol oder Dipyridamol, oder der Antikoagulantien wie Thrombin-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivabrudin oder Clexane, einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban, Edoxaban (DU- 176b), Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA- 1982, EMD-503982, MCM-17, MEN- 1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR- 128428, mit Heparin oder einem low molecular weight (FMW)-Heparin-Derivat oder mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin;
Aldosteron- und Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon oder Finerenon;
Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Fixivaptan oder Satavaptan (SR-121463); • organischen Nitraten und NO-Donatoren wie beispielhaft und vorzugweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, oder in Kombination mit inhalativem NO;
• IP-Rezeptor Agonisten wie wie beispielhaft und vorzugweise Iloprost, Treprostinil, Beraprost und Selexipag (NS -304);
• positiv-inotrop wirksame Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Herzglycosiden (Digoxin), beta-adrenergen und dopaminergen Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin oder Dobutamin;
• Calcium-Sensitizem, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil sowie PDE 3 -Inhibitoren wie Milrinone;
• natriuretischen Peptiden, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• NO-unabhängigen, jedoch Häm-abhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbin dungen;
• NO- und Häm-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat und DX-890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase- Inhibitoren und Multikinase Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib; und/oder
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussenden Verbindungen, wie beispielweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine und Trimetazidine.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend mindestens eine der Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Diuretika, beta-
Rezeptoren-Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin All- Antagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor- Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien, sowie deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend mindestens eine der Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heparin, Antidiabetika, ACE-Hemmer, Diuretika und Antibiotika, sowie deren Verwendung in einem Verfahren zur Förderung diabetischer Wundheilung und zur Behandlung und/oder Prävention von diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer der Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite in einem Verfahren zur Förderung diabetischer Wundheilung und zur Behandlung und/oder Prävention von diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, wobei die Verbindung der Formel (I) zusätzlich zu einer oder mehreren der folgenden physikalischen und/oder topischen Therapien eingesetzt wird: Wundmanagement wie Verbände, Wundausschneidung, Gewichtsabnahme bei angepasstem Schuhwerk, PDGF (Regranex), hyperbare Sauerstofftherapie, Wundtherapie mit negativem Druck.
Die Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfmdungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite abgebende Applikationsformen, die die erfmdungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaft resistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfmdungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Fyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Fösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die orale Applikation.
Bei der beispielhaften Verwendung der Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite zur Förderung der diabetischen Wundheilung, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, ist neben der oralen Applikation auch die Applikation in Form einer topischen Formulierung bevorzugt.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nicht toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei oraler Applikation Mengen von etwa 0,1 bis 250 mg je 24 Stunden, bevorzugt von 0, 1 bis 50 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Die Dosis kann in mehrere Applikationen pro Tag aufgeteilt werden. Beispiele sind eine zwei- oder dreimal tägliche Applikation. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite , wie zuvor beschrieben, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST- Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite ,wie zuvor beschrieben, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von Herzinsuffizienz, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten und CREST-Syndrom, sowie zur diabetischen Wundheilung, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite , wie zuvor beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST- Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite , wie zuvor beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von Herzinsuffizienz, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten und CREST-Syndrom, sowie zur diabetischen Wundheilung, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite , wie zuvor beschrieben, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite , wie zuvor beschrieben, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, Antidiabetika, Blutdruck-Senkern, Sympathikustonus senkenden Mitteln, durchblutungsfördemd und/oder antithrombotisch wirkenden Mitteln sowie Antioxidantien, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, organischen Nitraten und NO-Donatoren, IP- Rezeptor Agonisten, positiv inotrop wirksamen Verbindungen, Calcium- Sensitizem, ACE Inhibitoren, cGMP und cAMP modulierenden Verbindungen, natriuretischen Peptiden, NO-unabhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, NO-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase, die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, den Energiestoffwechsel des Herzens modulierenden Verbindungen, Chemokin-Rezeptor- Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika, Analgetika, Antidepressiva und anderen Psychopharmaka.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST- Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite , wie zuvor beschrieben, oder eines Arzneimittels, wie zuvor beschrieben. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Prophylaxe von primären und sekundären Formen von Herzinsuffizienz, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten und CREST-Syndrom, sowie zur diabetischen Wundheilung, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) und dessen Metabolite , wie zuvor beschrieben, oder eines Arzneimittels, wie zuvor beschrieben.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise " 10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Er findung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Tri- fluoracetat", "Oxalat-Salz", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "xC204 2 ", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist. A) Beispiele
Abkürzungen:
ACN Acetonitril
ca. circa
d Tag(e), Dublett (bei NMR)
DC Dünnschicht-Chromatographie
dd Doppeltes Dublett (bei NMR)
DIPEA A', A'- D i i so p ro p y 1 c th y 1 am in
DMF A', A'- D i m c th y 1 fo rm am i d
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
h Stunde (n)
HATU <A-(7-Azabcnzotriazol- l-yl)-A', A', A" A'-tctramcthyluronium- Hcxafluorphosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HV Hochvakuum
m Multiplett (bei NMR)
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
MWCO Molecular weight cut-off
NMR Kemresonanzspektroskopie
q Quartett (bei NMR)
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (bei NMR)
SPE Solid Phase Extraction
t Triplett (bei NMR)
T3P Propylphosphonsäureanhydrid 50%ig in Essigsäureethylester oder DMF
TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 m 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— 1.2 min 5% A— 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— 0.2min 98% A— > 3.0 min 5% A— 4.5 min 5% A ; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument MS: Agilent 6200 Series TOF; Instrument HPLC: Agilent 1290 Infinity Serie, Säule: Kinetex® CI 8, 50x2.1 mm, 1.7 qm; Eluent A: 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0-0.2 min 5% B— >-3.0 min 90 % B— >-3.5 min 90% B; Ofen: 40 °C, Fluss: 1 ml/min, UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS): Instrument: Thermo Scientific FT-MS UHPLC+ System; Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 qm; Eluent A: 1 1 water + 0.01% Ameisensäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01% Ameisensäure: 0.0 min 10% B 2.5 min 95% B— > 3.5 min 95% B; Ofen: 50°C; Flussrate: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210 nm/ Optimum Integration Path 210-300 nm
Methode 5 (LC-MS): Instrument: Agilent 6200 series TOF/6500 series, Q-TOF B.06.01 (B6172 SP1); Säule: Kinetex, 50 x 2,1 mm, C18 1,7 qm; Eluent A: water + 0.1% Ameisensäure; Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure: 0,0 min 5% B— 0,2 min 5% B— 3,0 min 90% B— 3,5 min 90% B; Ofen: 40°C; Flussrate: 1.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
Methode 1 (HPLC-UV): Nucleodur® Gravity C18, 250 x 4 mm, 5 qm, Eluent A: 0.2% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril, 0 min 95% A— 60 min 15% B; Ofen: 20 °C, Fluss: 1 ml/min, UV-Detektion: 270 nm.
Methode 2 (HPLC-UV): Phenomenex Synergi HydroRP®, 150x2 mm, 4 qm, Eluent A: 0.2% Trifluoressigsäure, Eluent B: Acetonitril, isokratisch 85%A/15%B; Ofen: 20 °C, Fluss: 0.375 ml/min, UV-Detektion: 268 nm.
Methode 3 (HPLC-UV): Nucleodur® Gravity CI 8, 250 x 4 mm, 5 qm, Eluent A: 0,2% Phosporsäure, Eluent B: Acetonitril, 0 min 0% B— > 5 min 0% B— > 35 min 100% B; Fluss: 1,5 ml/min, UV-Detektion: 210 nm. Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
tert-Butyl-4-(3 ,4-dihydroisochinolin-2( lH)-yl)piperidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000030_0001
150 g (753 mmol) tert-Butyl-4-oxopiperidin-l -carboxylat sowie 120 g (903 mmol) 1,2, 3, 4- Tetrahydroisochinolin wurden in 1500 ml THF gelöst und mit 239 g (1129 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt wobei die Temperatur des Gemisches bei ca. 30°C gehalten wurde. Es wurde ca. 1 h bei RT nachgerührt und anschließend mit ca. 1000 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Es wurde mit ca. 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit weiteren 500 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung sowie mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 234 g (98% d. Th.) des Zielproduktes erhalten, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde.
LC-MS [Methode 1]: Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 317 (M + H)+
^-NMR (400MHz, CDCE): d [ppm]= 1.47 (s, 9 H) 1.48 - 1.60 (m, 2 H) 1.75 - 1.94 (m, 3 H) 2.56 - 2.66 (m, 1 H) 2.67 - 2.81 (m, 2 H) 2.81 - 2.93 (m, 4 H) 3.78 (s, 2 H) 4.08 - 4.27 (m, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 3 H).
Beispiel 2A
2-(Piperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Figure imgf000030_0002
210 g (664 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A wurden in 1600 ml Dichlormethan gelöst und mit 830 ml (3318 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt wobei die Temperatur des Gemisches bei 25- 30°C gehalten wurde. Das Produkt begann nach ca. 1/3 der Zugabe zu kristallisieren. Es wurde ca. 20 h bei RT nachgerührt und anschließend mit ca. 2000 ml tert-Butyl-methylether versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit tert-Butyl-methylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 185 g (97% d. Th.) des Zielproduktes als weißer Feststoff erhalten. LC-MS rMethode 21 : Rt = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 217 (M + H)+
^-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1.96 - 2.20 (m, 2H), 2.28 - 2.44 (m, 2H), 2.81 - 3.51 (m, 6H),
3.51 - 3.80 (m, 3H), 4.33 - 4.51 (m, 2H), 7.17 - 7.35 (m, 4H), 8.92 - 9.10 (m, 1H), 9.12 - 9.32 (m, 1H), 11.47 (br. s, 1H).
Beispiel 18A
2-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000031_0001
17.7 g Methyl-2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)pyrimidin-5-carboxylat (75mmol) wurden in 120 ml Ethanol vorgelegt und mit 148 ml 1 molarer Natriumhydroxidlösung versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und anschließend erst in ca. 150 ml Wasser gelöst und dann mit 1 M Salzsäure auf pH 5 gestellt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es wurden 16.3 g Produkt (98 % d. Th.) isoliert.
LC-MS IMethode 21 : Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 222 (M + H)+
^-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.30 (s, 4H), 4.73 (s, 4H), 8.74 (s, 2H), 12.87 (br. s, 1H).
Beispiel 30A
Benzyl-(l-{[2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)pyrimidin-5-yl]carbonyl}piperidin-4-yl)carbamat
Figure imgf000031_0002
11,3 g (51,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A und 15,0 g (64,0 mmol) 4-Cbz-aminopiperidin (CAS 182223-54-7, kommerziell erhältlich z. B. Apollo Scientific Produkt Code OR301035 ) wurden in 225 ml Dichlormethan vorgelegt, 35,7 ml (205 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben und dann T3P (50 Gew.-% Lsg. in Dichlormethan, Euticals) bei max 25°C zugetropft. Es wurde bei RT gerührt, nach lh 75 ml Wasser zugegeben und 30 min stark gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, anschließend filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit 100 ml Diisopropylether versetzt, Dichlormethan bis 320mbar/ 40°C Badtemperatur abdestilliert und die erhaltene Suspension mit 150 ml Diisopropylether versetzt. Es wurde über Nacht gerührt, der Feststoff isoliert, zweimal mit 25 ml Diisopropylether gewaschen und bei 35°C im Vakuum getrocknet (28 g Rohprodukt). 16,3g dieses Rohprodukts wurden in 100 ml 2-Propanol aufgenommen und bei RT für 0,5h verrührt. Der Feststoff wurde isoliert, zweimal mit 15 ml 2-Propanol gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Es wurden 10,8 g (48% d. Th.) der Zielverbindung als Feststoff erhalten.
LC-MS IMethode 11: Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 438 (M+H)+ H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.26 - 1.49 (m, 2 H) 1.96 - 2.12 (m, 2 H) 2.97 - 3.21 (m, 2 H) 3.64 - 3.88 (m, 2 H) 4.14 (br. s, 1 H), 4.34 (s, 4 H) 4.54 - 4.77 (m, 1 H) 4.86 (s, 4 H) 5.04 - 5.17 (m, 2 H) 7.35 (s, 5 H) 8.41 (s, 2 H)
Beispiel 31A
(4-Aminopiperidin-l-yl)[2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)pyrimidin-5-yl]methanon
Figure imgf000032_0001
10,8 g (24,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A wurden in einem Glas-Druckreaktor in 200 ml Methanol vorgelegt und mit 2 g 10% Palladium auf Aktivkohle (K-218M, Heraeus) versetzt. Der Reaktor wurde inertisiert, mit 3 bar Wasserstoff beaufschlagt und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Nach Inertisierung wurde über Kieselguhr filtriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat in Vakkum zu einem schaumigen Rückstand eingeengt. Man erhält 8,2 g der Zielverbindung ( > 100% d. Th.) als Rohprodukt, das direkt weiter umgesetzt wurde.
LC-MS rMethode 41: Rt = 0.21 min; MS (ESIpos): m/z = 404 (M + H) Ausführunesbeispiele
Beispiel 8 (Verbindung I)
[4-(3 ,4-Dihydroisochinolin-2( lH)-yl)piperidin- 1 -yl] [2-(2-oxa-6-azaspiro [3.3]hept-6-yl)pyrimidin-5 - yl]methanon
Figure imgf000033_0001
Eine Mischung von 15.5 g (70.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A und 20.27 g (70.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 320 ml Acetonitril wurde mit 61.0 ml (350.3 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 50.05 ml (84.1 mmol) T3P (50 Gew.-% Lsg. in Essigsäureethylester) versetzt und anschließend 3 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 100 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt und 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurde mit weiteren 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mi 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde je einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit 100 ml Methanol versezt auf 55°C erhitzt wobei keine klare Lösung entstand. Unter Rühren wurde auf RT abgekühlt und mit 250 ml Diethylether versetzt. Nach 30 min wurde der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Diethylether gewaschen und im LTV getrocknet. Es wurden 17.2 g (59% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS IMethode 11: Rt = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 420 (M + H)+
^-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1.43 - 1.60 (m, 2H), 1.77 - 1.93 (m, 2H), 2.63 - 2.73 (m, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.81 - 3.15 (m, 2H), 3.5 - 4.7 (br. M, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.26 (s, 4H), 4.73 (s, 4H), 6.99 - 7.13 (m, 4H), 8.43 (s, 2H).
Beispiel I-A’-2
{2-[3,3-Bis(hydroxymethyl)azetidin-l-yl]pyrimidin-5-yl} [4-(3,4-dihydroisochinolin-2(lH)-yl)piperidin- l-yl]methanon
Figure imgf000033_0002
Eine Suspension von 20 g (48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 in 60 ml Wasser wurde mit konz. Schwefelsäure (5.1 ml, 95 mmol) versetzt und anschließend für 3,5 h auf 70°C erwärmt. Die gelb-orange Lösung wurde auf RT abgekühlt, filtriert und das Filtrat anschließend lyophilisiert. Das erhaltene Lyophilisat wurde in THF gelöst, mit IN Natronlauge extrahiert und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt und zweimal jeweils in Dichlormethan aufgenommen und wieder im Vakuum zu einem getrockneten Schaum eingeengt (28,6 g Rohprodukt).
15 g Rohprodukt wurden mittels Kieselgel-Flashchromatographie (Eluent Dichlormethan/Methanol 10% 90%) gereinigt, die Produktfraktion im Vakuum zur Trockene eingeengt (7,3 g), in tert- Butylmethylether (100 ml) suspendiert und über Nacht bei RT gerührt. Der Feststoff wurde isoliert, mit tert-Butylmethylether gewaschen und über Nacht im Vakkum bei 35°C getrocknet. Es wurden 6,3 g (30% d. Th.) der Zielverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
LC-MS IMethode 41 : Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 438 (M + H)+
(I-A‘-2): H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.65 - 1.87 (m, 2 H) 2.02 - 2.24 (m, 2 H) 2.90 - 3.23 (br. m, 4 H) 3.31 - 3.43 (m, 1 H) 3.54 (s, 4 H) 3.60 - 3.80 (br.m, 2 H) 3.83 (s, 4 H) 4.44 - 4.50 (m, 4 H, unter breitem Signal) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.25 - 7.39 (m, 3 H) 8.44 (s, 2 H) 9.84 (br. s, 1 H), 1H nicht sichtbar (OH).
Beispiel I-C-l
2-(l-{[2-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)pyrimidin-5-yl]carbonyl}piperidin-4-yl)isochinolinium*
Figure imgf000034_0001
*Diese Verbindung liegt als ein Gemisch aus Chlorid und Formiat-Salz vor
Figure imgf000034_0002
7,5 g (24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A und 8,2 g (24 mmol) 2-(2,4- Dinitrophenyl)isochinoliniumchlorid (Herstellung nach Barbier et al, J. Org. Chem, 1996, Vol. 61, 9596 - 9598) wurden in 60 ml wasserfreiem -Butanol suspendiert und für 1 h bei 100°C gerührt. Die rot-braune Lösung wurde auf RT abgekühlt, 60 ml Wasser und 100 ml tert. -Butylmethylether zugegeben und anschließend filtriert. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase mit 25 ml tert-Butylmethylether gewaschen und die vereinigten organischen Phasen mit 15 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mittels präparativer HPLC gereinigt (Injektionsvolumen: je 3.6 ml Lösung; Säule: Phenomenex Luna C18(2), 250 mm x 20.1 mm, 5 pm, Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: + 0.1% Ameisensäure, Gradient 0min = 90% A, 10min = 70% A, 10, 1min = 5% A, 15min = 5% A 25 min= 5% A; Fluss 20 ml/min, UV-Detektion: 210 nm). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt und am HV getrocknet. Es wurden 0,69 g (9 % d. Th.) der Zielverbindung als gemischtes Chlorid/Formiat-Salz isoliert.
LC-MS IMethode 11: Rt = 0.42 min; MS (ESIpos): m/z = 416 (M)+
(I-C-l):‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.11 - 2.37 (m, 4 H) 2.96 - 3.76 (br. m, 4 H, unter breitem Signal) 4.22 - 4.27 (m, 1 H) 4.22 - 4.28 (m, 4 H) 4.73 (s, 4 H) 5.05 - 5.22 (m, 1 H) 8.01 - 8.14 (m, 1 H) 8.28 (d, J=l . l Hz, 1 H) 8.36 (br d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.48 - 8.54 (m, 3 H) 8.63 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=6.7 Hz, 1 H) 10.20 (s, 1 H, Formiat-Salz). Mischung enthält 4.7gew% Chlorid, 3.1gew% Formiat.
Beispiel I-B-l und I-A‘-3
[4-(Isochinolin-2( lH)-yl)piperidin- 1 -yl] [2-(2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6-yl)pyrimidin-5 -yljmethanon
(I-B-l)
Figure imgf000035_0001
[4-(4-Hydroxy-3,4-dihydroisochinolin-2(lH)-yl)piperidin-l-yl][2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- yl)pyrimidin-5 -yljmethanon (I-A’-3)
Figure imgf000035_0002
145.2 mg der Verbindung (I) aus Beispiel 8 wurden in 4.33 mL Acetonitril gelöst. In einem separaten Gefäß wurden 5.31 g Codexis® MCYP-RXN BUFFER (Codexis Ine., US) in 146.25 mU entionisiertem Wasser gelöst. Zu 121.25 mU der Codexis® MCYP-RXN BUFFER-Uösung wurden 3.75 mL der Acetonitrilstammlösung der Verbindung (I) aus Beispiel 8 zugegeben. Der pH-Wert wurde kontrolliert (7.98). In einem Erlenmeyerkolben mit Schikanen wurden 93.75 mg des Enzyms Codexis® MCYP- P1.2F02 in 25 mL der Codexis® MCYP-RXN BUFFER Lösung vorgelöst und anschließend 121.25 mL der gepufferten Lösung von der Verbindung (I) aus Beispiel 8 zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 32.5 °C und 150 rpm in einem Wasserbad für 24 h inkubiert (Substratkonzentration: 2 mM, Enzymkonzentration: 6 mM). Die ausgefallenen Proteine wurden mittels Zentrifugation entfernt und der Überstand mittels Tangentialflussfiltration (Vivaflow 50®, MWCO = 30 kDa, Sartorius AG, DE). Die Tangentialflussfiltrationskassette wurde 3x mit 30-50 mL H2O/ACN 90/10 (v/v) gewaschen und die vereinigten Phasen unter reduziertem Druck auf ein Gesamtvolumen von ca. 25 mL aufkonzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wurde in mehreren Portionen mittels präparativer HPLC gereinigt (Nucleodur® Gravity C18, 250x21 mm, 5 pm, 30 ml/min, ACN/0.2% Ameisensäure; 0 min 5% ACN, 34 min 9.5% ACN, 36 min 50% ACN, 45 min 50% ACN, 254 nm). Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, mit 0.2% wässr. Ameisensäure verdünnt und über 3 SPE-Kartuschen eluiert (BondElut C18, 10 g, 60 mL Volumen, Agilent Technologies, Ine., US). Die SPE-Kartuschen wurden jeweils mit 50 mL 0.2% wässr. Ameisensäure/ACN 10/90 (v/v) eluiert, das Eluat mit 200 mL ACN verdünnt, unter reduziertem Druck aufkonzentriert und im Vakuum über P2O5 getrocknet. Es verblieben (M-l) (2.6 mg, 6.3 pmol, 2.1% d.
Th., 93% Reinheit) und M-5 (7.4 mg, 17.0 pmol, 5.7% d. Th., 98.9% Reinheit) neben kleineren Mengen
(M-2).
LC-MS IMethode 31:
(M-l): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 418 (M+H)+
(M-5): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 436 (M+H)+
HPLC-UV IMethode 11:
(M-l): Rt = 26.17 min, (M-5): R = 21.58 min
(M-l):‘H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.68-1.75 (m, 4 H), 3.16-3.22 (m, 1 H), 4.24 (m, 2 H), 4.22-4.27 (m, 4 H), 4.73 (s, 4 H), 5.21 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.75-6.83 (m, 1 H), 6.89-6.93 (m, 1 H), 6.93-6.98 (m, l H), 7.01-7.06 (m 1 H), 8.44-8.48 (m, 2 H), nicht sichtbar 2x NfOU-
Figure imgf000036_0001
ppm 1.43-1.58 (m, 2 H), 1.81-1.86 (m, 2 H), 2.43-2.48 (m, 1 H), 2.67-2.74 (m, 1 H), 2.98-3.05 (m, 1 H), 3.57-3.59 (m, 2 H), 4.26 (s, 4 H), 4.56-4.61 (m, 1 H), 4.73 (s, 4 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 7.13-7.20 (m, 2 H), 7.40-7.44 (m, 1 H), 8.44 (s, 2 H ), 1 H nicht sichtbar (OH), nicht sichtbar 2x N(CtT-CtU). Beispiel I-A‘-l
2-[3,3-Bis(hydroxymethyl)azetidin-l-yl]pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000037_0001
693 mg 2-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)pyrimidin-5-carbonsäure (Beispiel 18A) (3.13 mmol,
1.0 Äquiv.) wurden in 15 mL Schwefelsäure (10% v/v) gelöst und unter Mikrowellenbedingungen bei 60 °C für 2.5 h gerührt. Die erhaltene Rohmischung wurde ohne weitere Aufreinigung im nächsten Syntheseschritt eingesetzt.
LC-MS IMethode 31: Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 240 (M+H)
2-[3-Carboxy-3-(hydroxymethyl)azetidin-l-yl]pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000037_0002
Der pH-Wert der Rohmischung des vorherigen Syntheseschritts wurde mit 2 mL wässr. NaOH (50% v/v) auf pH 14 eingestellt und Kaliumpermanganat (988 mg, 6.26 mmol, 2.0 eq.) in zwei Portionen zugegeben. Die dunkle Reaktionsmischung wurde für 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Entstandenes MnCf wurde nach 24 h abfiltriert. Nach vollständiger Reaktion wurden erneut entstandene Feststoffe abfiltriert, vorsichtig mit Methanol gewaschen, das Filtrat mit Ameisensäure angesäuert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der verbliebene Feststoff wurde in 2 x mit Methanol suspendiert und für 2 h im Ultraschallbad gehalten. Die vereinigten Extrakte wurden unter reduziertem Druck bis zur Trockne aufkonzentriert. Die erhaltene Rohmischung wurde ohne weitere Aufreinigung im nächsten Syntheseschritt eingesetzt.
LC-MS rMethode 31: Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 254 (M+H) 2-[3-(Hydroxymethyl)-3-(methoxycarbonyl)azetidin-l-yl]pyrimidin-5-carbonsäure
Figure imgf000038_0002
2-[3-Carboxy-3-(hydroxymethyl)azetidin-l-yl]pyrimidin-5-carbonsäure (378 mg, 0.84 mmol, l .O Äquiv.) wurde in trockenem Methanol (10 mL) aufgenommen und eine kleine Menge NaaSCE zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, wobei Thionylchlorid (244 pL, 3.35 mmol, 4.0 Äquiv.) in 4 Portionen über 2 Tage zugegeben wurde. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck zur Trockne aufkonzentriert und das Rohprodukt mittels präp. HPLC in 3 Portionen gereinigt (Phenomenex Aqua® C18, 150x21 mm, 5 pm, 25 ml/min, 0.2% Ameisensäure/ACN = 85/15, v/v, 274 nm). Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt, mit 70 mL 0.2% HCOOH verdünnt, über eine SPE- Kartusche (BondElut C18, 20 g, Agilent Technologies, Ine., US) gegeben und mit einer Mischung aus MeOH + 0.2% HCOOH (160 mL) eluiert. Das Filtrat wurde zur Trockne aufkonzentriert und im Vakuum getrocknet. Der gewünschte Ester verblieb als weisser Feststoff (107.2 mg, 0.40 mmol, 48%).
LC-MS IMethode 31: Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 268 (M+H)+
Methyl-l-(5-{[4-(3,4-dihydroisochinolin-2(lH)-yl)piperidin-l-yl]carbonyl}pyrimidin-2-yl)-3-
(hydroxymethyl)azetidin-3-carboxylat
Figure imgf000038_0001
2-[3-(Hydroxymethyl)-3-(methoxycarbonyl)azetidin-l-yl]pyrimidin-5-carbonsäure (17 mg, 63.6 pmol. l .O Äquiv.) und 2-(Piperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid (18.4 mg, 63.3 mihoΐ. l .O Äquiv.) wurden in trockenem DMF (I mL) suspendiert. Nach Zugabe von DIPEA (55 pL, 318.1 pmol, 5.0 Äquiv.) und HATU (29 mg, 76.3 pmol, 1.2 Äquiv.) wurde die Mischung für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Rohmischung wurde ohne weitere Aufreinigung direkt im Anschluss für die finale Esterverseifungsreaktion eingesetzt. LC-MS rMethode 31: Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+
l-(5- { [4-(3,4-Dihydroisochinolin-2(lH)-yl)piperidin-l-yl] carbonyl}pyrimidin-2-yl)-3- (hydroxymethyl)azetidin-3-carbonsäure (M-3)
Figure imgf000039_0001
Zur Rohmischung des vorherigen Syntheseschrits wurde wässrige NaOH (0.5 mL, 1 N) zugegeben und die Mischung für eine weiter Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 1 mL HCOOH angesäuert und unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt. Reinigung über präp. HPLC (Phenomenex Synergi HydroRP® C18, 250x10 mm, 5 pm, 7 ml/min, 0.4% TFA/ACN = 85/15, v/v, 268 nm) lieferte das gewünschte Produkt als weissen Feststoff (25.8 mg, 57.2 pmol, 90%).
LC-MS IMethode 31: Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+
HPLC-UV IMethode 21 :R, = 4.11 min
(I-A‘-l): H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.70-1.84 (m, 2 H), 2.04-2.21 (m, 2 H), 3.06-3.16 (m,
2 H), 3.33-3.42 (m, 1 H), 3.65-3.71 (m, 1 H), 3.76 (br s, 1 H), 3.78 (br s, 2 H), 4.05 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 4.19 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 4.45-4.49 (m, 2 H), 7.21-7.24 (m, 1 H), 7.26-7.30 (m, 1 H), 7.30-7.34 (m, 1 H), 8.47 (s, 2 H), 12.9 (br s, 1 H, COOH), 1 H nicht sichtbar, OH, nicht sichtbar 2x N(CH?-CH2).
Beispiel I-A‘-3
[4-(4-Hydroxy-3,4-dihydroisochinolin-2(lH)-yl)piperidin-l-yl] [2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- yl)pyrimidin-5-yl]methanon
Figure imgf000040_0001
l,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-4-ol hydrochloride (0.70 g, 5.12 mmol) wurde in 15 ml THF vorgelegt. Tert-butyl 4-oxopiperidine-l-carboxylate (1.02 g, 5.12 mmol) und Essigsäure (0.292 ml, 5.12 mmol) wurden zugesetzt. Nach der portionsweisen Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (1.70 g, 8.02 mmol) wurde für 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von gesättigter Sodium hydrogencarbonate Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Kieselgel-Flashchromatographie (Eluent Dichlormethan/Methanol
Figure imgf000040_0002
25%) eingesetzt. Zur weiteren Aufreinigung wurde die Kieselgel-Flashchromatographie mit dem Eluent Heptan/Essigester 20% 100% wiederholt. Es wurden 1,1 g der Zwischenverbindung tert-Butyl-4-(4-hydroxy-3,4- dihydroisochinolin-2(lH)-yl)piperidin-l-carboxylat erhalten.
LC-MS IMethode 51: Rt = 0.943 min; MS (ESIpos): m/z = 333 (M + H)+.
Die vollständige Menge der Zwischenverbindung wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst und im Eisbad gekühlt. Chlorwasserstoff, 4 N Loesung in 1,4-Dioxan (8,3 ml) wurde zugsetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einrotieren wurde der Rückstand mit tert-Butanol gewaschen, in Methanol gelöst und wieder einrotiert. Es wurden 0.9 g der Zwischenverbindung 2-(Piperidin-4-yl)-l,2,3,4- tetrahydroisochinolin-4-ol hydrochlorid erhalten.
LC-MS IMethode 51: Rt = 0.107 min; MS (ESIpos): m/z = 233 (M + H)+.
Ein Aliquot von 0,69 g der Zwischenverbindung und 0,62 g (2,80 mmol) 2-(2-Oxa-6-azaspiro[3 3]heptan- 6-yl)pyrimidin-5 -carbonsäure wurden in 40 ml Acetonitril suspendiert. Die Suspension wurde im Eisbad gekühlt und 2,70 ml (15,50 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2,70 ml (4,56 mmol) Propanphosphonsaeure-cyclo-anhydrid, 50 Gew.-% Lsg. in Essigsaeureethylester wurden zugesetzt. Die entstehende klare Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der schwerlösliche Rückstand wurde durch Einrotieren aus Essigssäureethylester auf Kieselgel aufezogen und das beladene Kieselgel wurde zu einer Kieselgel- Flashchromatographie (Eluent Essigsäureethylester/Methanol 20%
Figure imgf000041_0001
88% mit je 0, 1 ml Triethylamin pro 100 ml Eluent) eingesetzt. Es wurden 0,85 g des gewünschten Zielprodukts mit einer unzureichenden Reiheit erhalten. Nach Vereinigung mit dem Produkt aus einem Testansatz wurde die Gesamtmenge von 1,08 g überpräp. HPLC (Nucleodur C18 Gravity® 5 pm, 250 x 21 mm„ 5 pm, 25 ml/min, 0,2% TEA/ACN = 80/20, v/v, 268 nm) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer aufkonzentriert und eine Festphasen-Extraktion über ein 20 g RP- 18 -Kartusche lieferte das gewünschte Produkt als farblosen Feststoff (0,67 g, 1,54 mmol, 30%).
Reinheit HPLC-UV IMethode 31: 99,4%,
LC-MS IMethode 51: Rt = 0.697 min; MS (ESIpos): m/z = 436 (M + H)+
(I-A‘ -3) : H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.44 (s, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 4H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.46 - 3.75 (br, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.01 (br dd, J= 11.0, 5.0 Hz, 1H), 3.17 - 2.77 (br, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.46 (br dd, J= 10.9, 7.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 2H)
Bl Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
B-l) In vitro Assavs
B-lal Antagonismus auf Adrenorezeptoren
Antagonismus auf den Adrenorezeptoren a.24 , a2u und a.2t: wurde an humanen rekombinanten RBL Zellen ((Ϊ2A), HEK-293 Zellen (O.2B) und humanen CHO Zellen (012c) getestet. Als Stimulus wurde Epinephrine (oi2A und 012c) bzw Dexmedetomidin (O.2B) verwendet. Diese Untersuchungen wurden bei Eurofins CEREP Panlabs unter Standardbedingungen unter der Study ID:FR095-0003115 Report 100042683 durchgeführt. Die Ergebnisse für den Antagonismus auf die Adrenorezeptoren 012A , Ö.2B und 0.2c sind in Tabelle 1 gezeigt:
Tabelle 1:
Figure imgf000042_0001
B-lbl Bindungsstudien an humanen a2-adrenergen-Rezeptoren
Die Bindung der Substanzen auf den Adrenorezeptoren a.2,4 , a. und 012c wurde durch Bindungsstudien bestimmt. Die Bindungstests wurden auf Grundlage von humanen rekombinanten CHO Zellen für die unterschiedlichen Rezeptoren durchgeführt. Als Ligand diente [3H]RX 821002. Diese Untersuchungen wurden bei Eurofins CEREP Panlabs unter Standardbedingungen unter der Study ID:FR095-0003099 Report 100042685 durchgeführt. Die Ergebnisse für die Bindung auf die Adrenorezeptoren a.2,4 , oi2B und 012c sind in Tabelle 2 gezeigt:
Tabelle 2:
Figure imgf000042_0002

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der allgemeinen Formel allgemeinen Formel (I-A), (I-B) oder der allgemeinen Formel (I-C)
Figure imgf000043_0001
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000043_0002
steht, und
R2 für Wasserstoff oder Hydroxy steht, sowie ihre A'-Oxidc. Salze, Solvate, Salze der A'-Oxidc und Solvate der A'-Oxidc und Salze.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass diese die allgemeine Formel (I-A‘), (I-B) oder der allgemeinen Formel (I-C)
Figure imgf000044_0001
aufweisen, in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000044_0002
steht, und
R2 für Wasserstoff oder Hydroxy steht, sowie ihre A-Oxidc. Salze, Solvate, Salze der A-Oxide und Solvate der A-Oxide und Salze.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindung (I-A) in Form des N- Oxides der allgemeinen Formel (I-Al) vorliegt, in welcher die Reste RI und R2 die oben genannten Bedeutungen haben.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindung (I-A‘) in Form des N-Oxides der allgemeinen Formel (I-A‘ 1)
Figure imgf000045_0001
vorliegt, in welcher die Reste RI und R2 die oben genannten Bedeutungen haben.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass diese ausgewählt sind aus der
Gruppe enthaltend Verbindungen
Figure imgf000045_0002
6. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud- Phänomen, CREST-Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, Antidiabetika, Blutdruck-Senkern, Sympathikustonus senkenden Mitteln, durchblutungsfördemd und/oder antithrombotisch wirkenden Mitteln sowie Antioxidantien, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin- Rezeptor-Antagonisten, organischen Nitraten und NO-Donatoren, IP- Rezeptor Agonisten, positiv inotrop wirksamen Verbindungen, Calcium- Sensitizem, ACE Inhibitoren, cGMP und cAMP modulierenden Verbindungen, natriuretischen Peptiden, NO-unabhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, NO-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase, die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, den Energiestoffwechsel des Herzens modulierenden Verbindungen, Chemokin-Rezeptor- Antagonisten, p38 -Kinase -Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH- Inhibitoren, Antiphlogistika, Analgetika, Antidepressiva und anderen Psychopharmaka.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST- Syndrom, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien.
11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primären und sekundären Formen von diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Wundheilung, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, insbesondere zur Förderung der Wundheilung von diabetischen Fußulzera, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer erektiler Dysfunktion, diabetischer Herzinsuffizienz, diabetischen koronaren mikrovaskulären Herzerkrankungen, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, peripheren Durchblutungsstörungen, Raynaud-Phänomen, CREST-Syndrom,
Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio intermittens, und peripheren und autonomen Neuropathien, in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 6 bis 8 definiert.
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Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966781A (en) 1970-12-17 1976-06-29 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation Deuteration of functional group-containing hydrocarbons
WO1997026265A1 (en) 1996-01-17 1997-07-24 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
WO1999003861A1 (en) 1997-07-16 1999-01-28 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2000006568A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolderivate
WO2001019780A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019778A1 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019776A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019355A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen eigenschaften
WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002070462A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte aminodicarbonsäurederivate
WO2002070510A2 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015091414A2 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte piperidinyl-tetrahydrochinoline
WO2015091417A1 (de) * 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte piperidinyl-tetrahydrochinoline

Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966781A (en) 1970-12-17 1976-06-29 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation Deuteration of functional group-containing hydrocarbons
WO1997026265A1 (en) 1996-01-17 1997-07-24 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
WO1999003861A1 (en) 1997-07-16 1999-01-28 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2000006568A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolderivate
WO2001019780A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019778A1 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019776A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Neuartige dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2001019355A2 (de) 1999-09-13 2001-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen eigenschaften
WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
WO2002070462A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte aminodicarbonsäurederivate
WO2002070510A2 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen eigenschaften
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015091414A2 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte piperidinyl-tetrahydrochinoline
WO2015091417A1 (de) * 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte piperidinyl-tetrahydrochinoline

Non-Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Isotopic Compositions of the Elements 1997", PURE APPL. CHEM., vol. 70, no. 1, 1998, pages 217 - 235
ARNOLD ET AL., CHEM. EUR. J., vol. 15, 2009, pages 11723 - 11729
BARBIER ET AL., J. ORG. CHEM, vol. 61, 1996, pages 9596 - 9598
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; abstract no. 182223-54-7
ESAKI ET AL., CHEM. EUR. J., vol. 13, 2007, pages 4052
ESAKI ET AL., TETRAHEDRON, vol. 62, 2006, pages 10954
H. J. LEIS ET AL., CURR. ORG. CHEM., vol. 2, 1998, pages 131
HANZLIK ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 55, 1990, pages 3992 - 3997
J. ATZRODT ET AL., ANGEW. CHEM., INT. ED., vol. 46, 2007, pages 7744
J. R. MORANDI ET AL., J ORG. CHEM., vol. 34, no. 6, 1969, pages 1889
K. MATOISHI ET AL., J. CHEM. SOC, CHEM. COMMUN., 2000, pages 1519 - 1520
M. JARMAN ET AL., CARCINOGENESIS, vol. 16, no. 4, 1993, pages 683 - 688
N. H. KHAN, J. AM. CHEM. SOC., vol. 74, no. 12, 1952, pages 3018
P. J. REIDER ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 52, 1987, pages 3326 - 3334
R. P. HANZLIK ET AL., BIOCHEM. BIOPHYS. RES. COMMUN., vol. 160, 1989, pages 844
S. CHANDRASEKHAR ET AL., TETRAHEDRON, vol. 52, 2011, pages 3865
WILMA QUAGLIA ET AL: "[alpha] 2C -adrenoceptor modulators: a patent review", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 21, no. 4, 17 March 2011 (2011-03-17), pages 455 - 481, XP055468486, ISSN: 1354-3776, DOI: 10.1517/13543776.2011.565333 *
Y. Y. LOH ET AL., SCIENCE, 2017

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