CZ20031543A3

CZ20031543A3 - Farmaceutický prostředek obsahující účinné množství (1S.2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)-1-propanolu nebo jeho soli a vodu

Info

Publication number: CZ20031543A3
Application number: CZ20031543A
Authority: CZ
Inventors: Jinyang Hong; Yesook Kim
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2000-12-13
Filing date: 2001-12-05
Publication date: 2004-06-16
Also published as: NZ525742A; SK6982003A3; AU2002218454B2; KR100533407B1; AU1845402A; HRP20030473A2; HUP0400645A2; EA006489B1; ECSP034655A; JP2004515529A; US20020111366A1; OA12414A; US6635270B2; AR035607A1; DOP2001000300A; EP1347760A2; ES2239648T3; EP1347760B1; PL362080A1; IL155810A0

Description

Farmaceutický prostředek obsahující účinné množství (1S,2S)-1-(4-hydroxyfeny1)-2-(4-hydroxy-4-f enylpi per idin-l-yl)-1-propanolu nebo jeho soli a vodu

Oblast techniky

Vynález se týká stabilního farmaceutického prostředku obsahujícího antagonist receptoru N-methy1-D-asparagové kyseliny (NMDA) , (1S,2S)-1-(4-hydroxyfeny1) - 2-(4-hydroxy-4-fenylpi per idin-l-y1)-1-propanol, způsobu přípravy takového farmaceutického prostředku a způsobu ošetřování mrtvice, poškození míchy, traumatického poškození mozku, multi infarktové demence, degenerativních chorob centrálního nervového systému (CNS), jako jsou Alzheimerova nemoc, senilní demence Alzheimerova typu, Hungtingtonova nemoc, Parkinsonova nemoc, epilepsie, amyotropické laterální sklerózy, bolesti, AIDS demence, psychotických stavů, odvykání drogám, migrény, hypoglykemie, anxiolytických stavů, močové inkontinence a ischemických příhod pocházejících z CNS chirurgie, z chirurgie srdce, nebo z jakýchkoliv procesů, při kterých je zasažena funkce kai-diovaskulárního systému za použití prostředků podle vynálezu.

Dosavadní stav techniky (1S,2S)-l-(4-Hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-y 1 }-l-propanol (nadále označovaný jako ''Sloučenina), je neuroprotektivní činidlo, které se hodí k ošetřování mrtvice, poškození míchy, traumatického poškození mozku, multi infarktové demence, degenerativních chorob CNS, jako jsou Alzheimerova nemoc, senilní demence Alzheimerova typu, Hungtingtonova nemoc, Parkinsonova nemoc, epilepsie, amyotropické laterální sklerózy, bolesti, AIDS demence, psychotických stavů, odvykání drogám, migrény, hypoglykemie, anxiolytických stavů, močové • · • · · · • · ·

inkontinence a ischemických příhod pocházejících z CNS chirurgie, z chirurgie srdce, nebo z jakýchkoliv procesů, při kterých je zasažena funkce kardiovaskulárního systému. Sloučenina podle vynálezu působí jako receptorový antagonist NMDA. NMDA je excitační aminokyselina podílející se na excitační neurotransmisi v centrálním nervovém systému. Antagonisty NMDA jsou sloučeniny, které blokují receptor NMDA interakcí s vazebním m i stem receptoru.

Antagonisty neurotransmise na receptorech NMDA jsou užitečnými terapeutickými činidly při léčení neurologických poruch. Americký patentový spis číslo US 4 902695 pojednává o radě konkurenčních antagonistů NMDA, vhodných k léčení neurologických poruch, včetně epilepsie, mrtvice, úzkostiivosti, mozkové ischemie, svalových spasma a neurodegenerativních poruch jako je Alzheimerova a Huntingtonova nemoc. Americký patentový spis číslo US 4 968878 se týká druhé skupiny konkurenčních antagonistů receptoru NMDA, užitečných pro ošetřování podobných neurologických poruch a neurodegenerativních poruch. V americkém patentovém spise číslo US 5 192751 se popisuje způsob léčby močové inkontinence savců, při kterém se podává účinné množství konkurenčního antgonistu NMDA.

Podobně zaměřené americké patentové spisy číslo US 5 272160 a US 5 710168 se týkají Sloučeniny a způsobu použití Sloučeniny k léčení poruch nebo stavů, které je možno léčit blokováním míst receptoru NMDA, včetně mrtvice, poškození míchy, traumatického poškození mozku, multiinfarktové demence, CNS degenerativnich chorob, epilepsie, amyotropická laterální sklerózy, bolesti, AIDS demence, psychotických stavů, odvykání drogám, migrény, hypoglykemie, anxiolytických stavů, močová inkontinence a ischemických příhod.

Podobně zaměřený patentový spis číslo US 6 008233 se týká methansulfonáttrihydrátu Sloučeniny a jeho použití k léčení shora uvedených poruch a stavů.

Sloučenina se s výhodou podává intravenosní infuzí po dobu několika hodin. Záměrem takového podání je udržet žádanou hladinu sloučeniny v krvi po dobu léčby. Obvykle se s léčbou Sloučeninou začíná v nemocničním oddělení pro akutní případy a pokračuje se v něm po potřebnou dobu v ICU nebo v jiných jednotkách se zvýšenou péčí.

Formulace a dávkování Sloučeniny je třeba zaměřovat na vhodné a účinné podávání a mají být obzvláště vhodné pro zákroky náhlých příhod. Degradace Sloučeniny v takových prostředcích má být minimalizováno.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující (1S,2S)-1-(4-hydroxyf eny1) -2-(4-hydroxy-4-f enylpi per i d i η-1-y1)-l-propanol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a vodu a méně než přibližně dva díly na milion (ppm) volného iontu mědi a méně než přibližně dva díly na milion (ppm) volného iontu železa.

Vynálezem je poměrně stabilní prostředek Sloučeniny ve formě vodných roztocích, připravovaných se snižováním nebo vyloučením obsahu stopových kovových iontů v roztoku. Stabilita se dále zlepšuje použitím farmaceuticky účinného pufru. Další podpory stability se dosahuje snižováním obsahu kyslíku v prostředcích.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-y1)-1-propanol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, vodu a farmaceuticky přijatelné chelatační činidlo, s výhodou kyselinu ethylendiamintetraoctovou, citrónovou, jantarovou ne• · ·· · · • ·

• ·

bo vinnou nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl v koncentraci účinné k vytvoření chelatu se stopovými ionty kovu, obsaženými v takovém prostředku.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-y1)-l-propanol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve vodném roztoku, přičemž procento degradačního produktu, 4-hydroxybenzaldehydu, je nejvýše 0,15 %, vztaženo na hmotnost prostředku jako celku, po následném uskladněním při teplotě 50 C po dobu 12 týdnů, s výhodou je menší než přibližně 0,07 % a nejvýhodněji je nejvýše přibližně 0,04

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících (1S,2S)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl )-l-propanol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve vodném roztoku, přičemž procento degradačního produktu, 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu, je nejvýše 0,2 vztaženo na hmotnost prostředku jako celku, po následném uskladněním při teplotě 50 o

C po dobu 12 týdnů, s výhodou je menší než přibližně 0,1 % a nejvýhodněji je nejvýše přibližně 0,05 %Vynález se dále týká způsobu ošetřováni mrtvice, poškození míchy, traumatického poškození mozku, multiinfarktové demence, degenerativníeh chorob CNS, jako jsou Alzheimerova nemoc, senilní demence Alzheimerova typu, Hungtingtonova nemoc, Parkinsonova nemoc, epilepsie, amyotropické laterální sklerózy, bolesti, AIDS demence, psychotických stavů, odvykání drogám, migrény, hypoglykemie, anxiolytických stavů, močové inkontinence a ischemických příhod pocházejících z CNS chirurgie, z chirurgie srdce, nebo z jakýchkoliv procesů, při kterých je zasažena funkce kardiovaskulárního systému savců, kteří potřebují takové ošetření podáváním farmaceutického prostředku podle vynálezu.

• » • · « ·

Ve výhodném provedení je prostředek podle vynálezu v podstatě prost volných iontů mědi a volných iontů železa.

V jiném výhodném provedení prostředek obsahuje méně než přibližně 2 ppm jakýchkoliv volných stopových kovových iontů a výdodněji je v podstatě prostý jakýchkoliv volných stopových kovových iontů.

V jiném výhodném provedení prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný pufr udržující hodnoty pH v rozmezí přibližně

3,8 až přibližně 5,0 a výhodněji v rozmezí přibližně 4,0 až přibližně 4,5- Ve výhodnějším provedení je aniont pufru volen ze souboru zahrnujícího acetát, citrát, tartrát, formát a laktát, nejvýhodněji laktát.

Ve výhodném provedení vynálezu je prostředek v podstatě prost kyslíku.

Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu je léčeným savcem člověk.

Výrazem chelatační činidlo se zde míní jakákoli sloučenina, která sekvestruje, vytváří komplex nebo je jinak v interakci se stopovými kovovými ionty takovým způsobem, že destabilizační působení takových kovových iontů na Sloučeninu ve vodném prostředí je minimalizováno. Jako chelatační činidla se uvádějí například kyselina ethylendiamintetraoctová (EDTA) a její soli, kyselina trans-1,2-diaminocyklohexantetraoctová (DCTA) a její soli, kyselina bis-(2-aminoethyl)ethylenglykol-N,N,N',N -tetraoctová (EGTA) a její soli, kyselina diethylentriaminpentaoctová (DTPA) a její soli, tri-(2-aminoethy1)amin (třen), Ν,Ν,Ν ,N -tetra-(2-aminoethy1)ethylendiamin (penten), kyselina nitri lotrioctová (NTA) a její soli, kyselina 2,3-di-merkapto-l-propansulfonová (DMPS) a její soli, kyselina meso-2,3-dimerkaptojantarová (DMSA) a její soli, hydroxykyseliny, • · • 99 • 99 · • · · · · · · · · · ······ ·· ·· ·· * jako jsou kyselina citrónová, vinná, mléčná, jantarová a jejich soli a některé aminokyseliny, jako je glycin, histidin a glutamová kyselina a jejich soli.

Degradantem-1 se zde míní degradační produkt Sloučeniny, kterým je 4-hydroxybenzaldehyd.

Degradantem-2 se zde míní degradační produkt Sloučeniny, kterým je 4-hydroxy-4-fenylpiperidin.

Označení volný iont mědi, “volný iont železa a volný iont stopového prvku“ znamenají ionty mědi, železa a stopového prvku, které jsou-li v roztoku obsahujícím Sloučeninu, jsou ve formě nebo stavu, které jim umožňují iniciaci, podporu nebo katalytickou degradaci Sloučeniny.

Hlavový prostor znamená objemový rozdíl mezi uzavřeným kontejnerem (například lékovkou) a objemem kapaliny obsažené v takovém kontejneru. Hlavový prostor mfiže být vyjádřen procentem celkového objemu uzavřeného kontejneru.

Výrazem prostředky k odstranění iontfl stopových prvků se míní prostředky, kterých mfiže být použito k odstranění iontů kovových prvků z vadného roztoku. Například xaohou být takovými prostředky kovové chelatační pryskyřice nebo jiná chelatační reakční činidla, známá pracovníkům v oboru.

Výrazem nereaktivní plyn se zde míní jakýkoli plyn, který nereaguje chemicky s farmaceutickým prostředkem, nebo s jeho jakoukoliv složkou. Takovým plynem je s výhodou dusík, mfiže to však být argon, helium nebo jakýkoli jiný plyn, o kterém je pracovníkům v oboru známo, že má nereaktivní vlastnosti.

Výrazem procento degradantu 1 a procento degradantu 2” se zde míní procento použitelného degradačního produktu obsazeného ve farmaceutickém prostředku Sloučeniny ve hmotnostním poměru. Procento se vypočte z píkových ploch z chromatografické analýzy HPLC podle vzorce:

Procento degradantu - [(Asamp x Dsamp)/(Ravg x Clab)! xlOO, kde znamená Asamp= plocha píku nečistot

Dsamp = součinitel zředění, vypočtený jako Dsamp = Clab / Csamp Clab “ koncentrace značení Sloučeniny v testovaném prostředku (koncentrace volné zásady)

Csamp= koncentrace volné zásady Sloučeniny v testovném vzorku (založená na zředění značené koncentrace použité k přípravě vzorku)

Ravg = průměrný standardní součinitel odezvy (R) získaný z analýzy standardního roztoku, vypočtený jako =

R = Astd/CCstdxPF), kde

Astd = píková plocha Sloučeniny ve standardním roztoku Cstd = koncentrace Sloučeniny ve standardním roztoku PF = součinitel potence Sloučeniny ve standardním roztoku, vypočtený jako molekulová hmotnost volné zásady sloučeniny dělení molekulovou hmotností příslušné sloučeniny ve standardním roztoku.

Součinitel zředění, Dsamp vyjadřuje zředění, kterého je potřeba, aby testovaný vzorek byl v mezích koncentrace vyhodnocených způsobem HPLC.

Výrazem farmaceuticky přijatelný“ se zde míní nosiče, ředidla, excipienty, pufry a/nebo soli, které jsou kompatibilní s ostatními složkami prostředku a nejsou škodlivé pro ošetřovaného jedince.

Výrazem v podstatě prostý se zde míní obsah iontů stopových prvků ve farmaceutických prostředcích obsahujících Sloučeninu, který je menší než aby měl podstatný vliv na degradaci Sloučeniny v takových prostředcích. Nezávisle na shora uvede8 • ·

9 · ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 • · « · 9 9 999 99999

999 9999 99 9 • 9 9999 99 99 99 9 ném, může být takové množství menší než přibližně 2 ppm pro každý možný lont stopového prvku. Výrazu v podstatě prostý je zde použito se zřetelem na obsah kyslíku ve farmaceutickém prostředku, obsahujícím Sloučeninu nebo ve styku s ní, tedy množství kyslíku, které je menší než aby mělo podstatný vliv na degradaci Sloučeniny v takových prostředcích. Například v prostředcích plněných do uzavřených kontejnerů nebo lékovek majících hlavový prostor, kde takový hlavový prostor zaujímá 25 % nebo méně objemu kontejneru nebo lékovky, znamená výraz v podstatě prostý, že je méně než 10 % kysklíku v takovém h1avovém pros toru.

Výrazem lont stopového prvku se zde míní jakýkoli kovový iont, který, je-li obsažen ve vodném farmaceutickém prostředku obsahujícím Sloučeninu způsobuje, iniciuje, podporuje nebo katalyzuje degradaci Sloučeniny, což jsou obzvláště ionty transitních prvků, zvláště železa a mědi.

Vynález blíže objasňuje následující podrobný popis vynálezu .

Účinnou látkou ve faramaceutických prostředcích je C1S,2S)l-C4-hydroxyfenyl)-2-<4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-y1)-l-pro panol, ktený se může být ve formě volné zásady nebo farmaceuticky přijatelné soli, s výhodou ve formě soli methansulfonátové Cmesylátové). Příprava ClS,2S)-l-C4-hydroxyfenyl)-2-C4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-l-propanolu je popsána v americkém patentovém spise číslo US 5 272160 a US 6 008233. Příprava trihydrátu mesylátové soli je popsána v americkém patentovém spise číslo US 6 008233.

V representativním příkladě se podává ClS,2S)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-C4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-l-propanol pacientovi s mrtvicí nebo s úrazem hlavy v místě ohrožení nebo v nemocničním oddělení pro akutní péči intravenozni infusí.

• · ·

• · 9

9 9 9 • 9 · 9 9 9 • 9 9

9 ·· ·9·9 9 9 9·

Léčba popkračuje v ICU nebo v jiné jednotce intensivní péče. Množství podávané sloučeniny závisí částečně na tělesné hmotností pacienta.

Koncentrovaný roztok CIS,2S)-1-(4-hydroxyfeny1)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-y1)-l-propanolu, který může být pohotově zředěn podle potřeb pacienta, poskytuje požadovanou dávkovači pružnost. Koncentrovaný roztok může být případně zředěn na vhodnou koncentraci pro podání pacientovi.

Farmaceutický prostředek může být ve formě koncentrovaných roztoků, určených ke zředění ve vhodném IV ředidle před podáním. Prostředky mohou být také ve formě pohotových k použití s koncentrací, která se může podávat bez dalšího ředění- Výhodná koncentrace prostředků ve formě koncentrátu je 10 mg volné zásady účinné sloučeniny, (lS,2S)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanolu na 1 mililitr roztoku (tedy 10 mgA/ml). Výhodná koncentrace formy pohotové k použití je 1,25 mgA/ml.

Prostředek se podává jako takový nebo zředěný podle potřeby. Výhodná koncentrace k podání pacientovi je v rozmezí 0,1 mgA/ml až 10 mgA/ml. Výhodnější dávka pro podání pacientovi je v rozmezí 0,5 mgA/ml až 2,0 mgA/ml. Ještě výhodnější je koncentrace 1,25 mgA/ml. Výhodným IV ředidlem prostředku je normální solanka (0,9¾ roztok chloridu sodného).

Dva degradanty vytvořené chemickou degradací (1S,2S)-l-(4-hydroxyfeny1)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-y1)-l-propanolu ve vodných roztocích jsou 4-hydroxybenzaldehyd (Degradant. 1) a 4-hydroxy-4-fenylpiperidin (Degradant 2). Má se zato, není však záměrem omezovat vynález na jakokoliv teorii, že taková degradace je výsledkem oxidace (lS,2S)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-feny1ρ1per idin-l-yl)-l-propano1u.

9 9 ·· ·

9 9 9 9 · 9 9 9 9 • 9 · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 · · 9 9 9 9 99··

9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·····» · 9 99 9· *

Zjistilo se, že rozhodujícím činitelem degradace Sloučeniny je znečištění stopovými kovovými ionty. Příkladem takových účinků jsou pokusy s roztoky obsahujícími Sloučeninu s ionty železa nebo mědi. V tabulce I je znázorněn vliv iontů mědi v nepufrovaném vodném roztoku pro ínjektování <VFI) na degradaci produktu.

Tabulka I

Vliv znečištění ionty Fe²⁴· a Cu⁺ na degradaci prostředku. Čísla znamenají hmotnostní procento Degradantu 1

Počet dní	samotný	VFI	Fe²* <20	ppm)	Cu⁺ <20 ppm
při	teplotě 70 *C
den	0	0,002	%	0,024	%	0,085 %
den	3	0,007	%	0,061	%	0,107 %
den	7	0,009	%	0,110	%	0,128 % 7

VFI => voda pro Ínjektování. Roztoky zpracované Chelexem^a, obsahujícím 1,25 mgA/ml Sloučeniny, jsou znečištěny 20 ppm železa nebo mědi a pak drženy v autoklávu 8 minut ne teplotě 121 °C.

líčiného zlepšení chemické stability Sloučeniny se dosahuje odstraněním kovových iontů z vodného prostředku. Jedním způsobem odstraňování kovových iontů je použití činidel určených speciálně k tomu účelu. Jakožto příkladná činidla k odstraňování kovových iontů se uvádějí chelatační pryskyřice, jako je Chelex^a <Chelex je obchodní produkt společnosti Bio-Rad Laboratories, lne., Hercules, CA). Existují však i jiné farmaceuticky přijatelné chelatační pryskyřice nebo reakční činidla se stejnou funkcí, která nenarušují škodlivě Sloučeninu nebo jiné složky prostředku.

« 9

4 4 « 4

4 4 4

4 44 4

4 4 *

Ionty stopových prvků se mohou odstraňovat z jednotlivých složek prostředku před jeho konečnou formulací nebo se mohou odstraňovat z prostředku samotného. Například se stopové prvky mohou odstraňovat z vody, které se používá pro prostředek, nebo se stopové prvky mohou odstraňovat z koncentrovaného roztoku pufru před zředěním vodou a přidáním účinné látky. Nebo se mohou kovové ionty odstraňovat z vodného roztoku obsahujícího všechny složky prostředku s výjimkou účinné farmaceutické látky. Nebo se mohou stopové prvky odstraňovat z hotového prostředku, který již obsahuje všechny složky, včetně účinné látky.

Jednou alternativou odstraňování iontů stopových prvků, je začlenění určitých sloučenin do prostředku, které vytvoří chelát s ionty stopového prvku, čímž se minimalizuje jejich degradační účinek. Příklady takových chelatačních činidel jsou dvojsodná sůl ethylendiaminotetraoetové kyseliny CEDTfl) a citrátový a vinanový pufr. Koncentrace dvojsodné soli ethylendiaminotetraoetové kyseliny (EDTft) a citrátového a vinanového pufru je 10 mM. Citrát a vinan jsou považovány za chelatační činidla pro ionty stopových prvků. Za chelatační činidlo se považuje rovněž sukcinát. Pracovníkům v oboru jsou známá i jiná chelatační činidla, vhodná pro účely vynálezu.

Vodné roztoky Sloučeniny jsou náchylné k posunutí hodnoty pH. Má se zato, že Sloučenina má nej lepší chemickou stabilitu při hodnotě pH v rozmezí 4,0 až 4,5. Je-li Sloučenina forulována pouze s vodou, zvýší se hodnota pH na přibližně 5. Tento posun hodnoty pH vede ke stavu příznivému pro degradační oxidační reakci, čímž se urychluje degradace vodného prostředku.

Nárůst hodnoty pH také snižuje rozpustnost sloučeniny, čímž se zvyšuje možnost vysrážení z roztoku.

Posun hodnoty pH může být minimalizován použitím vhodného « 0 0

0 ♦·

0 0 00 00 «

0 0 0 0000 pufru. Pracovníkům v oboru le jasné, že mohou používat faramaceuticky přijatelné pufry, který udrží hodnotu pH prostředku v určitém rozmezí. Hodnota pH takových pufrů je v rozmezí přibližně 3,8 až přibližně 5,0 a nejvýhodněji v rozmezí 4,0 až

4,5. Jako výhodné pufry se příkladně, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení, uvádějí pufr acetátový, benzoátový, citrátový, formátový, laktátový a vinanový pufr, s výhodou laktátový pufr

V tabulce II jsou příklady použití různých pufrů ke stabilizaci hodnoty pH prostředků obsahujících 10 mgA/ml Sloučeniny

Tabulka II

Hodnoty pH při teplotě 70 C

Dávka pufru Počáteční (po TS)	2 dny	4 dny	7 dní	21 dní
acetát 10 mM	4_f 16	N/T	4,14	4,14	4,17
benzoát 10 mM	4,21	N/T	4_;16	4,20	N/A
citrát 10 inM	4,16	4,16	N/T	4,17	4, 11
formát 10 mM	4,17	4,18	N/T	4,16	4,13
laktát 3 mM	4,24	4,21	N/T	4,20	4^14
vinan 10 mM	4,15 1	4,17	N/T	4,17	4_?07

N/T = neodebrán

N/A = nedostupný

TS = koncová sterilizace

Aby se dále zlepšila stabilizace účinné látky, je výhodné snížit obsah kyslíku v prostředku. Toho se může dosáhnout probubláním roztoku dusíkem, argonem nebo jiným nereaktivním plynem a v případě prostředků podle vynálezu balených v lékovkách nebo v podobných kontejnerech, obsahujících hlavový prostor, vyplněním hlavového prostoru takovým inertním plynem. Jestliže jsou předmětné prostředky plněny tak, že mají hlavový prostor, • · · · · · • · · ♦ · * • « · · · • · ♦ · · · • · · · · «· ···» ·· « « « · · · · • 9 9 9 a a 9 9 ♦ a 9 9 9999· a a 9 · · «v ·· · je výhodné, je-li obah kyslíku v hlavovém prostoru menší než přibližné 12% a nejvýhodnéji méně než přibližně 8 Kyslík se může odstraňovat i jinými způsoby například použitím vakua k odstranění vzduchu a kyslíku. Jiné způsoby odstraňování kyslíku jsou pracovnaíkům v oboru známé.

S výhodou je obsah Sloučeniny podle vynálezu v množství 10 mgA/ml. Tato koncentrace je blízká maximální rozpustnosti Sloučeniny (přibližně 12 mgA/ml při teplotě 5 C). Výhodným roztokem prostředku je 10 mM laktátový pufr. Avšak pracovníkům v oboru je zřejmé, že je možno použít pufrových roztoků i jiných aniontů, příkladně, tedy nikoliv jako jakékoliv omezení, pufrových roztoků aniontů acetátových, citrátových, vinanových a formátových.

Vhodným balením prostředku jsou 40-kubíkové lékovky z litého skla Flint typu I s kaučukovým uzávěrem a s hliníkovým opláštěním. Alternativně to mohou být i jiné typy kontejnerů předběžně plněné injekční stříkačky nebo předběžně plněné sáčky IV. Jiné obalové možnosti jsou pracovníkům v oboru známy.

Lékovyk se s výhodou sterilizují konečnými ster11izačními způsoby za použití autoklávu. Sterilizace trvá s výhodou 8 mio nut při teplotě 121 C. Sterilizace může způsobovat mírný posun hodnoty pH- Ve formulaci pufrované laktátem se hodnota pH posouvá mírně dolů. K dosažení střední výhodné hodnoty pH se nastavuje výchozí hodnota pH na přibližně 4,5. Konečný steri1 izačni cyklus posouvá hodnotu pH na přibližně 4,2.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení. Procenta Degradantu 1 a Degradantu 2 jsou zjišťována HPLC analysou s reversní fází na sloupci Kromasil^H C4, 5 pm, o délce 250 mm s vnitřním průměrem o

4,6 mm (EKA Chemicals, Bohuš Sveden). Teplota sloupce 30 C ± o

C. Mobilní fáze A- objemově voda/acetonitri1/kyselina «04 ·· ···* • « ·« · · · · · * 9 4 9 « · 4 4 4 4

9 4 4 4 449 9

4 4 4 4 ·

49 44 9 trifluoroctová 90/10/0,1. Mobilní fáze B = objemově voda/acetonitri 1/kyselina trifluoroctová 40/60/0,1. Profil gradientu: lineární- Detekce: UV ® 215 nm. Průtočná rychlost: 1,5 ml/min. Objem injekce: 10 μΐ. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedení

Příklad 1

Účinek zpracování chelatační pryskyřicí

Roztoky chloridu sodného 0,3, 0,6 a 0,9¾ se zpracují 5 % Chelex^tí pryskyřice a míchají se pomalu jednu hodinu. Hodnota pH roztoků se nastaví na 4,6 za míchání s pryskyřicí Chelex. Směs se zfiltruje. Připraví se kontrolní roztoky chloridu sodného, 0,3, 0,6 a 09%T, zpracované roztokem pryskyřice Chelex.

Zpracované a nezpracované roztoky se kombinují s (1S,2S)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-<4-hydroxy-4-feny1piperidin-l-y1)-l-propano lem v koncentraci 1,25 mgň/ml a uskladní se v 5-kubíkových litých lékovkách typu Flint 1 obsahujících 4,0 ml roztoku a 2,0 o

ml hlavového prostoru při teplotě 70 C na dobu 7 dní. Výsledky tohoto pokusu jsou uvedeny v tabulce IIITabulka III

Čísla představují hmotnostní procento Degradantu 1

¾ NaCl	Nezpracováno	Zpracováno
0,3	0,034	0_ř 004
0,6	Oj 038	0_; 003
0,9	Oj 033	0,003 /

9

9 ·

9 9 9

99999

9 9

9 · · • 9 9 ·

9 9 • · · • 99 · 9 99»

9 9 ·· ·

Příklad 2

Účinek prostředku s chelatačním činidlem

Připraví se následující koncentrace po lOmM při hodnotě pH 4,2=

1. nepufrovaná normální solanka (0,9¾ NaCl)

2. lOmM citrátový pufr v normální solance (0,9¾ NaCl)

3. lOmM vinanový pufr v normální solance (0,9¾ NaCl)

4. lOmM dvojsodná sůl EDTA v normální solance (0,9¾ NaCl)

Každý z těchto roztoků se kombinuje s (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-l-propanolem v koncentraci 1,25 mgA/ml a hodnota pH se nastaví na 4,2. Každý prostředek se podrobí 8-minutovému cyklu při teplotě 121 C o

v autoklávu, načež se uloží při teplotě 70 C. Výsledky tohoto pokusu jsou v tabulce IV.

Tabulka IV

Čísla představují hmotnostní procento degradantu 1

	Solanka 0,9¾ NaCl	10 nM vinan	10 nM citrát	10 nM EDTA
Den	0	N/A	0,002¾	0,000¾	0,000¾
Den	3	N/A	0 _f003¾	0,001¾	0,000¾
Den	7	0,033¾	0,006¾	0,001¾	0,002¾

N/A » nedostupný

Příklad 3

4-Hydroxybenzaldehyd (degradant 1) »· ···· ·· ♦ • ♦ · • · · · « · ··· • · · ·· ·

Analysa se provede při teplotě okolí na spektrometru Bruker Avance DRX 500 MHz NMR pomocí širokopásmové inversní sondy Bruker s gradientem 5 mm CBruker Instruments lne. Billerica, MA). Vzorek se rozpustí v 99,9¾ deuterovaném roztoku dimethylsulfoxidu (DMSO).

13	C-NMR	1	H-NMR
uhlí (ppm)	připojený H	protomn ( ppm)	δ násobek protonu
115,84	1	6,92	dublet
128,43	0
132,10	1	7_f74	dub1et
163,32	0
190,95	1	9,77	s inglet

Příklad 4

4-Hydroxy-4-fenylpiperidin (Degradant 2)

Analysa NMR se provede při teplotě okolí na spektrometru Brukei' Avance DRX 500 MHz NMR pomocí širokopásmové inversní sondy Bruker s gradientem 5 mm. Vzorek se rozpustí v 99,9¾ deuterovaném roztoku dimethylsulfoxidu (DMSO).

¹³C-NMR	*H-	•NMR
uhlí (ppm) připojený H	proton (ppm) δ	násobek protonu
39,05 2	1,49	dublet
	1_?77	triplet
42,03 2	2,70	dublet
	2_f 92	triplet

70,41 *···

0000 00 · 000

0 00 0 0000

0 0 00 0 000 00000

000 0000 00 0 00 00 00 00 ♦· ♦· ·

124,70 1		7_;46		dublet
125,97 1		7_Z18		triplet
127,76 1		7^30		triplet
150,76 0
Příklad 5
Prostředek (1S,2S)-1-	(4-hydroxyfenyl)-2-	(4-hydroxy-	-4-fenylpi-
peridin-l-yl)-l-propanolu v	laktátovém pufru
Složka	Druh	Funkce Hmotnost Koncentrace
		(mg/f iola)	(mg/ml)
mesylát tri hydrát	farm	úč i nná	586_T01	14_?577
(IS,2S)-1-(4-hydroxy-		látka
fenyl)-2-(4-hydroxy-				(rovná
4-fenylpiperidin-1-				lOmgA/ml)
y 1) -1 -propano1u
kyselina mléčná	USP	pufr	41 _? 12	1 j 023
hydroxid sodný	NF	upravovač pH	Ca 13_;87	CaO,345
kyselina chloro-	NF	upravovač pH	0	0
vodíková
voda pro injekci	USP	nosič	39711_?76	987_z855

USP = U.S. farmakopea (United States Pharmacopoeia)

NF - Národní formulář (National Formulatory)

Počáteční hodnota pH se nastaví na 4,5 k respektování mírného posuvu pH k nižší hodnotě pří konečné sterilizaci. Ko18

Φ φ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φ Φφφ φφ φ φφ φ φφφφ φ φ φ φφ φ φφφ φφφφ φφφ φφφφ φφφ φφφφφφ φφ φφ φφ φ nečný steří lizačni cyklus posune pH na přibližně 4,2. K úpravě roztoku na požadovanou hodnotu pH se použije hydroxidu sodného a kyseliny chlorovodíkové podle potřeby.

Příklad 6

Zrychlená studie stability

Připraví se roztok 10 mgA/ral ClS,2S)-l—C4-hydroxyfenyl)— -2-C4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-l-propanolu v 10 nM laktátovém pufru. Hodnota pH tří samostatných dílů se nastaví tak, aby počáteční hodnota po sterilizaci byla 3,9, 4,2 a 4,6Prostředek se naplní do v různých koncentracích, teplotě 121 °C trvá 8 fiol obsahujících kyslík nebo vzduch Koncová sterilizace v autoklávu při minut. Vzorky se uskladní ve 40 ml fiolách typu Flint 1 se 40 ml nápní a s hlavovým prostorem 10 ml na dobu 12 týdnů při teplotách 30, 40 a 50 *C. Výsledky tohoto pokusu jsou v tabulce V a VI. CVe sloupci I je vždy charakterizace hlavového prostoru a pH, ve sloupci II hodnota počáteční, ve sloupci III hodnota po koncové sterilizaci, ve sloupci IV hodnoty při teplotě 30 *C, ve sloupci V hodnoty při teplotě 40 C a ve sloupci VI hodnoty při teplotě 50 C.

Tabulka V

Čísla představují hmotnostní procento degradantu 1

¹	II	III	IV	V	VI
4% O₂, pH 4,2	0,002%	0,004%	0)003%	0,005%	0,009%
6% 0₂, pH 4,2	0,002%	0,004%	0,004%	0,005%	0.011%
10% 0₂₎ pH 4,2	0,004%	0,003%	0,004%	0_;006%	0,015%
vzduch’, PH 4,6	0,003% Π	0)003%	0,008%	0,015%	0.033%
vzduch ’, pH 4,2	0,003%	0,004%	.0,004%	0,006%	• 0,032%
vzduch» PH 3,9	0,003%	0)003%	0,009%	0_;019%	0.040% t

• · · · · · ··«· ·« · • · ♦ · · · « ··· • · · 9 9 · · · · · • · · ·· · ··· ·····

9 9 9 9 9 9 9 9 ·

999999 99 99 ·· *

Tabulka VI

Čísla představují hmotnostní procento Degradantu 2

I	II	III	IV	v	.VI
4% 0₂, pH 4,2	0,003%	0,006%	0,008%	0,010%	0,017%
6% O₂, pH 4,2	0,003%	0,006%	0,008%	0,010%	0,019%
10% 02, pH4,2	0,002%	0,006%	0,009%	0,013%	0,024%
vzduch » pH 4,6	0.,002%	0,005% .	0,012%	0,018%	0,043%
. vzduch» pH 4,2	0,001%	0,005%	0,008%	0,012%	0,042%
vzduch » P.H 3,9	0,001%	0,003%	'0,013%	0,023%	0.051%

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečnými terapeutickými činidly při léčení neurologických poruch.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1- Farmaceutický prostředek obsahující <lS,2S}-l-(4-hydroxyfenyl5-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-l-propanol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a vodu, vyznačuj í c í se t í b, že obsahuje méně než přibližně dva díly na milion volného iontu mědi a méně než přibližně dva díly na milion volného iontu železa.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je v podstatě prostý volného iontu mědi a volného iontu železa.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje méně než přibližně dva díly na milion volných stop kovového iontu.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, v y z n a č ující se tím, že je v podstatě prostý jakýchkoliv volných stop kovového iontu.
5. Farmaceutický prostředek obsahující (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl )-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-y1)-l-propanol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sfil a vodu, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné chelatační činidlo v účinném množství ke chelataci stop kovových iontfi obsažených v prostředku.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že chelatační činidlo je voleno ze souboru zahrnujícího kyselinu ethylendiamintetraoctovou, citrónovou, jantarovou a vinnou a jejich farmaceuticky přijatelné sol i .
7.

Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 6, vyzná00 00 ·· ·

0 0 0 0 0 ·

0 0 0 0 0

0 0 «000

0 0 0 ·00

0« 0000 00

0 0 00 0 0 culící se tím, že obsahuje dále farmaceuticky přijatelný pufr v účinném množství k udržení hodnoty pH v rozmezí přibližně 3,8 až přibližně 5,0.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, v y z n a č učující se tím, že obsahuje pufr v účinném množství k udržení hodnoty pH v rozmezí přibližně 4,0 až přibližně 4,5.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 nebo 8, v y značující se tím, že anion pufru je volen ze souboru zahrnujícího anion acetátová, cltrátový, tartrátový, formátový a laktátový.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku ^vyznačující se tím, že anionem pufru je anion laktátový .
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 10, vyznačující se tím, že je v podstatě prostý kyslíku.
12. Farmaceutický prostředek obsahující <1S,2S)-1.-C4-hydroxyf eny1)-2-C 4-hydroxy-4-f eny1p i per i d i η-1-y1)-1-propano1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sfll ve vodném roztoku, vyznačující se tím, že obsahuje degradační proo dukt, 4-hydroxybenzaldehyd, po skladování při teplotě 50 C po dobu 12 týdnů v množství nejvýše přibližně 0,15 %, vztaženo na prostředek jako celek.

12. Farmaceutický prostředek obsahující ClS,2S)-l-C4-hydroxyf eny1)-2-C4-hydroxy-4-fenylpi per i d i η-1-y1)-1-propane1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sfll ve vodném roztoku, vyznačující se tím, že obsahuje degradační proo dukt, 4-hydroxybenzaldehyd, po skladování při teplotě 50 C po dobu 12 týdnů v množství nejvýše přibližně 0,15 %, vztaženo na

0000

00 0

0 0 0 0 0 · · 0 0 · • 4 · 0 · 0 · 0 0 · ·· 0 0 · · 0000 000 0»« 0 0 · 0 00 « 00 0000 >0 00 ·· · prostředek jako celek.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, ze procento degradačního produktu je nejvýše přibližně 0,07 %, vztaženo na prostředek jako celek.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že procento degradačního produktu je nejvýše přibližně 0,04 vztaženo na prostředek jako celek.
15. Způsob ošetřování mrtvice, poškození míchy, traumatického poškození mozku, multi infarktové demence, degenerativních chorob centrálního nervového systému, jako jsou Alzheimerova nemoc, senilní demence Alzheimerova typu, Hungtingtonova nemoc, Parkinsonova nemoc, epilepsie, amyotropické laterální sklerózy, bolesti, AIDS demence, psychotických stavů, odvykání drogám, migrény, hypog1ykemie, anxiolytických stavů, močové inkontinence a ischemických příhod pocházejících z CNS chirurgie, z chirurgie srdce, nebo z jakýchkoliv procesů, při kterých je zasažena funkce kardiovaskulárního systému v případě savců, vyznačující se tím, že se svacům, kteří potřebují takové ošetření, podává parmaceutický prostředek podle nároku 1 až 14.