TWI673065B - 用於製造穩定低濃度之可注射的去甲腎上腺素溶液之方法 - Google Patents
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Abstract
在第一態樣中，本發明關於一種用於製造具有低含量去甲腎上腺素之穩定的可注射溶液之方法，其包括將去甲腎上腺素及視情況存在之賦形劑溶解於經去氧或脫氣之水中；在氮氣流中過濾所得去甲腎上腺素溶液；在氮氣流中分配溶液，及殺菌，較佳熱殺菌。本發明進一步提供一種實質上不含抗氧化劑及防腐劑之具有低含量去甲腎上腺素之穩定的可注射溶液，以及其在醫療及醫藥領域內之用途。
Description
本發明關於一種用於製造穩定低濃度之可注射的去甲腎上腺素溶液之方法。
本發明起源於用於製造活性成分之醫藥技術及工業方法領域。
具體言之，本發明關於一種用於製造含有低濃度去甲腎上腺素作為活性成分之可注射溶液的方法，及典型地由此方法獲得之極穩定低濃度之可注射的去甲腎上腺素溶液。
去甲腎上腺素或正腎上腺素為兒茶酚胺或結構類似於兒茶酚且具有化學式C8H11NO3之胺化合物。根據生理學觀點，去甲腎上腺素為對交感神經系統之神經受動器接合處之神經脈衝的傳輸具有擬交感神經作用之化學介質。去甲腎上腺素釋放於節後正交感(或交感)神經末梢及腎上腺髓質，且作用於負責對各種效應器官層面之擬交感神經作用的兩種類型之腎上腺素受體，但普遍為α類型作用。
根據藥理學觀點，去甲腎上腺素進行諸多活動，但主要限於循環器官層面。其使得小動脈血管收縮的同時外周阻力及血壓增加。去甲
腎上腺素對心臟無特別明顯的作用，但可藉由反射路徑經由迷走神經反射造成心跳速率降低。去甲腎上腺素亦引起支氣管平滑肌及胃腸肌之適度鬆弛且在中樞神經系統及腦循環層面產生適度作用。
根據治療學觀點，去甲腎上腺素因為其在急性低血壓，尤其在伴隨外周血管緊張性缺失時之病況中的加壓作用而得以使用。典型地，去甲腎上腺素之作用為短暫的，因為此分子在體內經由兩種代謝路徑迅速失活：由氧化酶運作之氧化去胺基作用及由甲基轉移酶運作之甲基化作用。
去甲腎上腺素通常以溶液形式藉由靜脈內緩慢輸注投予，且應用於心血管崩潰之情況、與低外周阻力相關之休克(所謂敗血性休克)病況及用來恢復並維持生理血壓水準。
濃度為1mg/ml之注射用去甲腎上腺素溶液在市場上可獲得。
去甲腎上腺素(諸如一般的兒茶酚胺)之缺點為當曝露於空氣中的氧氣時為易分解的物質。一經與氧氣接觸，去甲腎上腺素分解得到醌副產物，亦即使醫藥溶液強烈著色之化合物，由此突出顯示活性成分之變性。
在醫藥技術之實務中，藉由向可注射的去甲腎上腺素溶液添加抗氧化劑及/或防腐劑至少部分地避免此問題。
亞硫酸鹽為通常用於穩定可注射的去甲腎上腺素溶液之抗氧化劑。然而，亞硫酸鹽之使用不無缺點，因為其在醫藥調配物中之存在與產生過敏性或敏感性反應之風險增加有關。
此外，水溶液中之亞硫酸鹽易於經由加成反應與腎上腺素發
生相互作用。此等反應會由於溶液曝露於熱而加速，諸如發生於可注射溶液之高溫殺菌處理中。
為了解決此等問題，採用充分利用高真空封裝技術之方法用於製造可注射的去甲腎上腺素溶液。
然而，可利用之技術尚未證實為可適用的，尤其當應用於溶液的最終殺菌步驟在高溫下進行之方法時。事實上，此等狀況增加了活性成分劣變之風險。氧氣或可注射溶液中甚至微量的金屬之存在足以使含於水溶液中之去甲腎上腺素變性。目前，需要用於製造用於醫療用途之低濃度可注射的去甲腎上腺素溶液之技術，該溶液穩定且生產簡單。
本發明之一個目的為提供一種用於製造具有低濃度活性成分之可注射的去甲腎上腺素溶液之方法，該溶液穩定且對患者具備改良的順應性及安全特徵。
另一目的為提供一種具有低濃度去甲腎上腺素之可注射的溶液，其極為穩定且不含防腐劑或諸如亞硫酸鹽之抗氧化致敏劑。
申請人已發現藉由採用醫藥製造技術領域內特定條件之組合可獲得甚至在無防腐劑及抗氧化劑存在下尤其穩定之注射用去甲腎上腺素溶液。
根據通用態樣，本發明關於一種用於製造在無抗氧化劑或防腐劑存在下極穩定之低濃度可注射的去甲腎上腺素溶液的方法，如技術方案1至8中任一項所定義。
根據此第一態樣，提供一種用於製造低濃度可注射的去甲腎
上腺素溶液之方法，其包含以下步驟：a.將去甲腎上腺素及視情況存在之賦形劑溶解於經去氧或脫氣之水中，b.藉由添加氫氯酸調節所得溶液之pH直至獲得在3.2至3.6範圍內之值，c.在惰性氣流中過濾所得去甲腎上腺素溶液，d.在惰性氣流中分配溶液，e.對溶液進行殺菌。
在本發明之方法中，典型地藉由鼓泡(bubbling)或吹掃(blowing)惰性氣流使用經脫氣或去氧之水及在實質上無空氣或氧氣存在下經由使用惰性氣體進行後續步驟來實質上防止去甲腎上腺素氧化。
先前報導之條件與經選擇在3.2至3.6、尤其3.3至3.6範圍內之去甲腎上腺素溶液之pH酸值組合防止或實質上降低了去甲腎上腺素氧化及/或外消旋化之發生，由此防止使治療活性降低之其變性及右旋異構體之形成。
諸位發明人發現在本發明之特定方法條件中，所獲得之去甲腎上腺素溶液具有與根據先前技術添加亞硫酸鹽之相同去甲腎上腺素濃度之可注射溶液至少相等的穩定性，同時避免了與使用防腐劑相關之風險。
此外，申請人發現外消旋化在pH值低於3下發生，而其在本發明所選擇之值下幾乎不存在。相反地，申請人發現導致形成主要降解產物(亦即去甲腎上腺酮(arterenone))之氧化現象之發生率在pH值高於4下增加。
根據另一態樣，本發明提供一種實質上不含防腐劑、錯合劑及/或抗氧化劑之穩定的可注射去甲腎上腺素溶液，如技術方案9至16中任一項所定義。
在本發明之某些具體實例中，去甲腎上腺素為去甲腎上腺素鹼或醫藥學上可接受之去甲腎上腺素鹽，諸如去甲腎上腺素酒石酸鹽或酒石酸氫鹽或酒石酸氫鹽單水合物。
根據一些具體實例，藉由上述方法獲得穩定的去甲腎上腺素溶液。
根據一些較佳具體實例，可注射溶液具有在0.04mg/ml至0.20mg/ml範圍內之低濃度去甲腎上腺素。
根據另一態樣，提供去甲腎上腺素含量在0.04mg/ml至0.20mg/ml範圍內之穩定的可注射溶液用於醫學中，尤其用於治療心臟循環崩潰、與低外周阻力相關之休克病況或用以恢復及/或保持生理壓力水準。
根據另一態樣，提供一種用於治療心臟循環崩潰、尤其與低外周阻力相關之休克病況或用來恢復及/或保持生理壓力水準之方法，該方法包含投予有效量之實質上不含防腐劑及/或抗氧化劑之穩定的可注射去甲腎上腺素溶液，如隨附技術方案9至16中任一項所定義。
典型地，藉由靜脈內或動脈內注射來投予本發明之穩定的去甲腎上腺素溶液。在某些具體實例中，提供輸注治療活性量之以上本發明之穩定的去甲腎上腺素溶液。
申請人已鑑別一種用於製造尤其低濃度之可注射的去甲腎上腺素溶液之方法，該溶液在無抗氧化劑、防腐劑及/或錯合劑存在下尤其穩定。
根據某些態樣，本發明由此關於一種用於製造尤其具有0.04mg/ml至0.20mg/ml之去甲腎上腺素含量的可注射去甲腎上腺素溶液之方法，其包含以下步驟：a.將去甲腎上腺素及視情況存在之賦形劑溶解於經去氧或脫氣之水中以得到去甲腎上腺素溶液，b.藉由添加氫氯酸水溶液來調節去甲腎上腺素溶液之pH以達至3.2至3.6之pH，c.在惰性氣體(典型地為氮氣)流中過濾由步驟b產生之去甲腎上腺素溶液，d.在惰性氣體(典型地為氮氣)流中分配步驟c.之去甲腎上腺素溶液，e.對由步驟d.獲得之去甲腎上腺素溶液進行殺菌。
根據本發明之一些具體實例，溶解步驟包括每毫升輸注水溶解0.04mg至0.20mg去甲腎上腺素。
典型地，用於製備溶液之水為用於醫藥用途之經脫氣或除氧之蒸餾無菌無熱原質水。
根據一些具體實例，藉由吹掃或鼓泡典型地基於氮氣或諸如氬氣之稀有氣體的惰性氣流來獲得經去氧或脫氣之水。
在本發明之方法中，可使用諸如氮氣、氬氣及其混合物之任
何惰性氣體以在一或多個步驟中移除氧氣或空氣且限制含於可注射水溶液中之去甲腎上腺素的氧化風險。
典型地，在步驟a)中，使去甲腎上腺素及任何視情況存在之賦形劑溶解於例如藉由鼓泡或吹掃惰性氣體除氧或脫氣之用於醫藥無菌製劑水中。可在適合的惰性容器內進行溶解，其中空氣或氧氣已藉由惰性氣體之通過移除。在去甲腎上腺素之溶解期間，可將惰性氣體吹入容器或溶液槽中以移除任何殘餘氧氣。
根據一些具體實例，當方法步驟a)完成時，所獲得之可注射去甲腎上腺素溶液中殘餘的氧氣含量等於或低於100ppb。
在方法之步驟b)中，例如典型地藉由添加1N HCI將去甲腎上腺素水溶液之pH精細地調節至3.2至3.6之所選擇範圍內、較佳3.3至3.6之pH範圍內尤其直至達到接近3.4之值以使溶液進一步穩定從而降低去甲腎上腺素之降解。申請人實際上已證實溶液pH值高於3.6使得去甲腎上腺酮之形成增加，而pH值低於3.2時出現d-去甲腎上腺素之發生率較高。
出乎意料地觀測到可注射去甲腎上腺素溶液之pH值的小變化或調節在3.1至3.2、甚至更多且尤其3.1至3.3內使得去甲腎上腺素至d-去甲腎上腺素之外消旋化顯著降低或不存在且使得可注射溶液之治療活性以及穩定性增加。
因此，本發明方法之特定條件使去甲腎上腺酮(去甲腎上腺素及d-去甲腎上腺素之對映異構體之主要降解產物)之形成降至最低，甲腎上腺酮之形成的特徵為治療活性較低。
藉由使含有去甲腎上腺素之溶液通過殺菌類型之過濾器來
進行方法之步驟c)的過濾。可藉由吹掃充當載劑之惰性氣流來使去甲腎上腺素溶液加速通過過濾器。
適合的過濾器為用於用來製備無菌的可注射溶液之醫藥技術的彼等過濾器。
在步驟d)中，較佳在惰性氣體(典型地為氮氣)存在下將去甲腎上腺素溶液分配於如經去熱源之小瓶或安瓿之適合容器中以使密封瓶頂部殘餘氧氣之體積降至最低並防止可影響溶液自身穩定性之氧化作用。
進行分別在氮氣流中過濾及填充之步驟c)與d)滿足了使可注射去甲腎上腺素溶液中殘餘氧氣之值保持在極低水準或保持其不含氧氣之主要目標。
在一些具體實例中，在步驟d)結束時，所獲得之可注射去甲腎上腺素溶液中殘餘氧氣的含量等於或低於100ppb。
可藉由典型地在高於100℃之溫度下加熱適於殺菌之時間(例如等於或大於15分鐘)來完成經稀釋去甲腎上腺素溶液之殺菌步驟。
出人意料地，在121℃下殺菌15分鐘之後低濃度之可注射的去甲腎上腺素溶液為穩定的。
諸位發明人已發現實質上不存在空氣或氧氣及使溶液之pH校正至值3.2至3.6之範圍內、尤其接近3.4單位增加了去甲腎上腺素溶液之穩定性，從而允許在室溫下長時間儲存，長達6個月。根據本發明之一些態樣，在無菌環境下進行生產方法之步驟以避免去甲腎上腺素溶液之細菌污染。
根據另一態樣，本發明提供一種穩定且實質上不含防腐劑及/或抗氧化劑、視情況含有賦形劑之可注射的去甲腎上腺素溶液，其中去甲腎上腺素之濃度在0.04mg/ml至0.2mg/ml之範圍內且pH為3.2至3.6。
在一些具體實例中，穩定之可注射去甲腎上腺素溶液實質上不含防腐劑及/或抗氧化劑且去甲腎上腺素濃度在0.04mg/ml與0.2mg/ml之間，且pH在3.2與3.6之間、較佳在3.3與3.6之間。
在本發明之範圍內，藉由術語「實質上不含防腐劑及/或抗氧化劑(substantially free of preservatives and/or anti-oxidizing agents)」意謂防腐劑及/或抗氧化劑若存在則典型地以低於0.005重量%之量之雜質而存在，如藉由HPLC-MS所測定。
在一些具體實例中，可注射的去甲腎上腺素溶液不含抗氧化劑及/或防腐劑。
典型地，該穩定的可注射溶液為基於水之溶液且可藉由上述具體實例中任一者之方法獲得。
根據一些具體實例，本發明之可注射溶液含有尤其濃度在8.2mg/ml至8.6mg/ml範圍內(例如等於8.4mg/ml)之賦形劑(典型地為NaCI)。
本發明之可注射溶液具有尤其低含量(典型地低於100ppb)之溶解於溶劑水之氧氣。
根據一些具體實例，本發明之穩定的可注射去甲腎上腺素溶液含有低於0.05重量%之去甲腎上腺酮。根據本發明之此等及其他具體實例，本發明之穩定的可注射去甲腎上腺素溶液具有在3.2至3.6、較佳3.3
至3.6範圍內選擇之酸性pH，且可具有以存在於溶液中之活性成分(呈其一種活性形式之去甲腎上腺素)的總重量計含量等於或低於5重量%之對映異構體d-去甲腎上腺素。
在一些具體實例中，本發明之可注射溶液具有3.3至3.6之pH值且具有以存在於溶液中之去甲腎上腺素的總重量計含量等於或低於2重量%或1重量%之對映異構體d-去甲腎上腺素。
根據一些具體實例，含於可注射溶液中之去甲腎上腺素呈醫藥學上可接受鹽之形式，例如酒石酸氫鹽。可注射的去甲腎上腺素溶液甚至在高溫下仍具有驚人的穩定性。諸位發明人已對可注射去甲腎上腺素溶液在40℃下的穩定性進行研究，且已發現在此等溫度條件下，穩定性可持續至少3個月。
在本發明中，諸位發明人已獲得一些顯著優點，其包括在濃度為0.04mg/ml至0.2mg/ml之情況下可注射溶液之穩定性驚人地增加且在pH為3.2至3.6、尤其3.3至3.6之情況下雜質含量驚人地低，其確定了產物安全特徵之顯著提昇。
另外，低濃度的去甲腎上腺素溶液在室溫下出人意料地穩定至少6個月。
典型地，在經改質之氛圍(例如在主要含有氮氣及/或氬氣之惰性氣體存在下)中將本發明之低濃度可注射的去甲腎上腺素溶液填充入諸如小瓶或安瓿之無菌容器中。
根據另一態樣，本發明關於一種醫藥組成物，其包含藉由上述具體實例中任一者之方法獲得之0.04mg/ml至0.2mg/ml量的去甲腎上腺
素，且關於一種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。
醫藥學上可接受之載劑及賦形劑包括通常用於醫藥及醫療裝置之製造技術中的物質。
本發明主張2014年2月27日之義大利專利申請案第MI2014A000306號之優先權，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。
下文參考以下實施例描述本發明，該等實施例僅出於說明之目的提供且不應將其理解為限制本發明。
研究4種不同濃度之經稀釋去甲腎上腺素溶液：含有0.04mg/ml(2mg/50ml)去甲腎上腺素之經稀釋溶液，含有0.06mg/ml(3mg/50ml)去甲腎上腺素之經稀釋溶液，含有0.12mg/ml(6mg/50ml)去甲腎上腺素之經稀釋溶液，含有0.20mg/ml(10mg/50ml)去甲腎上腺素之經稀釋溶液，使用藉由硝化作用去氧之水製備去甲腎上腺素溶液(殘餘氧氣<100ppb)。
用包括以下示意性步驟之方法獲得去甲腎上腺素溶液：a)將活性成分及賦形劑溶解於藉由在氮氣流中脫氣以去氧之水中b)在氮氣流中過濾溶液c)在氮氣流中分配該溶液，d)在121℃下對小瓶進行殺菌15分鐘。
載入摻合物後，藉由沸騰對注射用水進行脫氣且隨後卻至
25℃。以此順序添加氯化鈉及去甲腎上腺素酒石酸氫鹽。該溶液保持攪拌、維持氮氣持續吹掃10分鐘。
10分鐘後，量測溶液之pH值並以1N氫氯酸校正直至值達到值為3.4單位，在任何情況下在3.2至3.6之範圍內。
在氮氣壓下於氮氣流中過濾溶液並將其分配於50ml透明玻璃瓶中。隨後在殺盡(overkill)條件(121℃下持續15分鐘)下於高壓釜內使該等瓶子經受最終殺菌。
在殺菌後對小瓶進行測試得到以下結果：
經稀釋之去甲腎上腺素溶液之穩定性
穩定性：將去甲腎上腺素濃度分別為0.04mg/ml、0.06mg/ml、0.12mg/ml、0.20mg/ml之4個批料放置於25℃及40℃下。
在25℃下6個月及在40℃下3個月後，根據物理-化學之觀點溶液未改變。
去甲腎上腺素之效價保持在90%以上。去甲腎上腺酮雜質始終低於0.2%且所有其他雜質低於0.5%。對映異構體之濃度始終保持在低於10%。
低濃度可注射的去甲腎上腺素溶液
低濃度可注射之去甲腎上腺素溶液
低濃度可注射之去甲腎上腺素溶液
低濃度可注射之去甲腎上腺素溶液
Claims (16)
- 一種用於製造含有0.04mg/ml至0.20mg/ml之去甲腎上腺素之穩定的可注射溶液之方法，其特徵在於包括以下步驟：a.將去甲腎上腺素及視情況存在之賦形劑溶解於經去氧或脫氣之水中以獲得具有0.04mg/ml至0.20mg/ml之去甲腎上腺素濃度的溶液，b.藉由添加氫氯酸調節該所得溶液之pH直至獲得在3.2至3.6範圍內之值，c.在惰性氣流中過濾該所得去甲腎上腺素溶液，d.在惰性氣流中分配該去甲腎上腺素溶液，e.對該去甲腎上腺素溶液進行殺菌。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中藉由吹掃(blowing)或鼓泡(bubbling)惰性氣流來獲得該經去氧或脫氣之水。
- 如申請專利範圍第2項之方法，其中該藉由吹掃或鼓泡惰性氣流去氧之水中氧氣含量低於100ppb。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之方法，其中該惰性氣體選自氮氣、氬氣或其混合物。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟b中pH值在3.3至3.6之範圍內。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟a)中溶解之該賦形劑為氯化鈉。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟a)包含在氮氣流中攪拌該去甲腎上腺素溶液。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該殺菌步驟e)在加熱下進行。
- 一種穩定之可注射的去甲腎上腺素溶液，其具有低於0.005重量%的含量之防腐劑及/或抗氧化劑，其中溶劑為經脫氣或去氧的水，其中去甲腎上腺素之濃度在0.04mg/ml至0.2mg/ml之範圍內且藉由氫氯酸使pH為3.2至3.6。
- 如申請專利範圍第9項之穩定之可注射的去甲腎上腺素溶液，其中該pH值在3.3至3.6之範圍內。
- 如申請專利範圍第9項或第10項之穩定之可注射的去甲腎上腺素溶液，其藉由如申請專利範圍第1項之方法獲得。
- 如申請專利範圍第9項之穩定之可注射的去甲腎上腺素溶液，其進一步包含賦形劑。
- 如申請專利範圍第12項之穩定之可注射的去甲腎上腺素溶液，其中該賦形劑為氯化鈉。
- 如申請專利範圍中第9項之穩定之可注射的去甲腎上腺素溶液，其中氧氣的含量等於或低於100ppb。
- 如申請專利範圍第14項之穩定之可注射的去甲腎上腺素溶液，其中去甲腎上腺酮(arterenone)含量低於0.05重量%及d-去甲腎上腺素對映異構體之含量等於或低於5重量%。
- 一種如申請專利範圍第9項至第15項中任一項之穩定之可注射的去甲腎上腺素溶液之用途，其用於製造醫藥品，該醫藥品係用於治療心臟循環崩潰、與低外周阻力之休克有關之病況或用以恢復及/或保持生理壓力水準。
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