CZ20013737A3 - Inhibitory reninu - Google Patents
Inhibitory reninu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013737A3 CZ20013737A3 CZ20013737A CZ20013737A CZ20013737A3 CZ 20013737 A3 CZ20013737 A3 CZ 20013737A3 CZ 20013737 A CZ20013737 A CZ 20013737A CZ 20013737 A CZ20013737 A CZ 20013737A CZ 20013737 A3 CZ20013737 A3 CZ 20013737A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- propoxy
- methoxy
- benzyloxy
- quinolin
- Prior art date
Links
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- -1 1,1,1-trifluoroethyl Chemical group 0.000 claims description 141
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 68
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 claims description 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- APGAPPFYTSNKOE-LDNVYYCDSA-N 3-[7-[[(3r,4r)-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxymethyl]-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCOC1=CC=C([C@@H]2[C@H](CNCC2)OCC=2C=C3N(CCCO)CCCC3=CC=2)C=C1 APGAPPFYTSNKOE-LDNVYYCDSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- YKAHCPSTICMMFK-ILFWFZRHSA-N n-[2-[7-[[(3r,4r)-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxymethyl]-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl]ethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCOC1=CC=C([C@@H]2[C@H](CNCC2)OCC=2C=C3N(CCNC(C)=O)CCCC3=CC=2)C=C1 YKAHCPSTICMMFK-ILFWFZRHSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- JIYXNVPMEYOMAB-FJQKOURKSA-N 7-[[(3r,4r)-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxymethyl]-1-[2-(sulfamoylamino)ethyl]-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCOC1=CC=C([C@@H]2[C@H](CNCC2)OCC=2C=C3N(CCNS(N)(=O)=O)CCCC3=CC=2)C=C1 JIYXNVPMEYOMAB-FJQKOURKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- ZHDVAFKBVXLDAE-ILFWFZRHSA-N 2-[7-[[(3r,4r)-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxymethyl]-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCOC1=CC=C([C@@H]2[C@H](CNCC2)OCC=2C=C3N(CCN(C)C)CCCC3=CC=2)C=C1 ZHDVAFKBVXLDAE-ILFWFZRHSA-N 0.000 claims description 3
- QRDZRUJBYGCVHY-LDNVYYCDSA-N 2-[7-[[(3r,4r)-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxymethyl]-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl]-n-methylethanamine Chemical compound C1=CC([C@H]2CCNC[C@@H]2OCC2=CC=C3CCCN(C3=C2)CCNC)=CC=C1OCCCOCC1=CC=CC=C1OC QRDZRUJBYGCVHY-LDNVYYCDSA-N 0.000 claims description 3
- HVHJMVSTXSNLMS-FJQKOURKSA-N 2-[7-[[(3r,4r)-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxymethyl]-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCOC1=CC=C([C@@H]2[C@H](CNCC2)OCC=2C=C3N(CCN)CCCC3=CC=2)C=C1 HVHJMVSTXSNLMS-FJQKOURKSA-N 0.000 claims description 3
- MNESJTXOCUSAJR-ILFWFZRHSA-N 4-[7-[[(3r,4r)-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxymethyl]-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCOC1=CC=C([C@@H]2[C@H](CNCC2)OCC=2C=C3N(CCCCN)CCCC3=CC=2)C=C1 MNESJTXOCUSAJR-ILFWFZRHSA-N 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- QYNJAFQKTSKUEP-LDNVYYCDSA-N n-[2-[7-[[(3r,4r)-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxymethyl]-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl]ethyl]methanesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCOC1=CC=C([C@@H]2[C@H](CNCC2)OCC=2C=C3N(CCNS(C)(=O)=O)CCCC3=CC=2)C=C1 QYNJAFQKTSKUEP-LDNVYYCDSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- CFKIJOFSCDDIFI-LDNVYYCDSA-N 1-(2-methoxyethyl)-7-[[(3r,4r)-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxymethyl]-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2CCNC[C@@H]2OCC2=CC=C3CCCN(C3=C2)CCOC)=CC=C1OCCCOCC1=CC=CC=C1OC CFKIJOFSCDDIFI-LDNVYYCDSA-N 0.000 claims description 2
- GVSUANRLVRYLIG-FJQKOURKSA-N 2-[7-[[(3r,4r)-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxymethyl]-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl]ethanol Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCOC1=CC=C([C@@H]2[C@H](CNCC2)OCC=2C=C3N(CCO)CCCC3=CC=2)C=C1 GVSUANRLVRYLIG-FJQKOURKSA-N 0.000 claims description 2
- UKBXGPMAPYFPIQ-BHYZAODMSA-N 7-[[(3r,4r)-4-[4-[3-(cyclopropylmethoxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxymethyl]-1-(3-methoxypropyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2CCNC[C@@H]2OCC2=CC=C3CCCN(C3=C2)CCCOC)=CC=C1OCCCOCC1CC1 UKBXGPMAPYFPIQ-BHYZAODMSA-N 0.000 claims description 2
- PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N N-ethylacetamide Chemical compound CCNC(C)=O PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 59
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 9
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 6
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003530 tetrahydroquinolines Chemical class 0.000 description 6
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- QKPIUCOVZPYVLI-ILFWFZRHSA-N 7-[[(3r,4r)-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxymethyl]-1-(3-methoxypropyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2CCNC[C@@H]2OCC2=CC=C3CCCN(C3=C2)CCCOC)=CC=C1OCCCOCC1=CC=CC=C1OC QKPIUCOVZPYVLI-ILFWFZRHSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZBJLKLNROHUFU-UHFFFAOYSA-N 7-(bromomethyl)quinoline;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=NC2=CC(CBr)=CC=C21 ZZBJLKLNROHUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- KNRAIWICVIHBCU-RTWAWAEBSA-N (3R,4R)-3-hydroxy-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound COc1ccccc1COCCCOc1ccc(cc1)[C@H]1CCN(C[C@@H]1O)C(O)=O KNRAIWICVIHBCU-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- LYTNTSNZJXPQRR-PPTMTGTBSA-N (3R,4R)-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-ylmethoxy)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(COCCCOC2=CC=C(C=C2)[C@@H]2[C@H](CN(CC2)C(=O)O)OCC2=CC=C3CCCNC3=C2)C=CC=C1 LYTNTSNZJXPQRR-PPTMTGTBSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDXMEGAPGXAJMR-BLPFIKBVSA-N 1-(2-imidazol-1-ylethyl)-7-[[(3r,4r)-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxymethyl]-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCOC1=CC=C([C@@H]2[C@H](CNCC2)OCC=2C=C3N(CCN4C=NC=C4)CCCC3=CC=2)C=C1 YDXMEGAPGXAJMR-BLPFIKBVSA-N 0.000 description 2
- UKBFNAFIUSTHIV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxymethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCCl UKBFNAFIUSTHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQVZUXMDZSRRQJ-FJQKOURKSA-N 2-[7-[[(3r,4r)-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxymethyl]-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl]acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCOC1=CC=C([C@@H]2[C@H](CNCC2)OCC=2C=C3N(CC#N)CCCC3=CC=2)C=C1 FQVZUXMDZSRRQJ-FJQKOURKSA-N 0.000 description 2
- IBUAGGBOCLIDBP-UHFFFAOYSA-N 2-[7-[[4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxymethyl]-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl]ethylurea Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCOC1=CC=C(C2C(CNCC2)OCC=2C=C3N(CCNC(N)=O)CCCC3=CC=2)C=C1 IBUAGGBOCLIDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIMQOCVVFLHLCA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]-3-[[1-[3-(methylamino)propyl]-3,4-dihydro-2H-quinolin-7-yl]methoxy]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CCCNC)CCCC2=CC=C1COC1CN(C(O)=O)CCC1C(C=C1)=CC=C1OCCCOCC1=CC=CC=C1OC YIMQOCVVFLHLCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical class [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical class [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000001 cobalt(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- AJASTZDEVUUDKP-KGLIPLIRSA-N tert-butyl (3r,4r)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1C1=CC=C(O)C=C1 AJASTZDEVUUDKP-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- GEWXYELXMQFQTN-NOZRDPDXSA-N (3R,4R)-4-[4-(3-methylsulfonyloxypropoxy)phenyl]-3-(quinolin-7-ylmethoxy)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCCCOS(=O)(=O)C)=CC=C1[C@@H]1[C@@H](OCC=2C=C3N=CC=CC3=CC=2)CN(C(O)=O)CC1 GEWXYELXMQFQTN-NOZRDPDXSA-N 0.000 description 1
- MUOFXXNLRLAXAE-IAPPQJPRSA-N (3R,4R)-4-[4-[3-(cyclopropylmethoxy)propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-ylmethoxy)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@H]2CCN(C[C@@H]2OCC=2C=C3NCCCC3=CC=2)C(=O)O)=CC=C1OCCCOCC1CC1 MUOFXXNLRLAXAE-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBNWLFUZQQYJKA-UHFFFAOYSA-N 1h-quinolin-2-one;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CC=CC2=NC(O)=CC=C21 OBNWLFUZQQYJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMPXPINEWPNXON-FJQKOURKSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[2-[7-[[(3r,4r)-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxymethyl]-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl]ethyl]acetamide Chemical group COC1=CC=CC=C1COCCCOC1=CC=C([C@@H]2[C@H](CNCC2)OCC=2C=C3N(CCNC(=O)C(F)(F)F)CCCC3=CC=2)C=C1 AMPXPINEWPNXON-FJQKOURKSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- IVJYHGCKJRQFDK-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-ylmethoxy)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound N1CCCC2=CC=C(C=C12)COC1N(CCCC1)C(=O)O IVJYHGCKJRQFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)oxane Chemical compound BrCCCOC1CCCCO1 HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBFFMNUMVNUAI-ILFWFZRHSA-N 3-[7-[[(3r,4r)-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidin-3-yl]oxymethyl]-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl]-n-methylpropan-1-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2CCNC[C@@H]2OCC2=CC=C3CCCN(C3=C2)CCCNC)=CC=C1OCCCOCC1=CC=CC=C1OC IRBFFMNUMVNUAI-ILFWFZRHSA-N 0.000 description 1
- UVGALLLAQSOIRD-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-7-yl]methoxy]-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC(=O)OCC)CCCC2=CC=C1COC1CN(C(O)=O)CCC1C(C=C1)=CC=C1OCCCOCC1=CC=CC=C1OC UVGALLLAQSOIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXQPXRVTGZUBE-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(2-methoxy-2-oxoethyl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-7-yl]methoxy]-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC(=O)OC)CCCC2=CC=C1COC1CN(C(O)=O)CCC1C(C=C1)=CC=C1OCCCOCC1=CC=CC=C1OC QRXQPXRVTGZUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNRAIWICVIHBCU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[4-[3-[(2-methoxyphenyl)methoxy]propoxy]phenyl]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1COCCCOC1=CC=C(C2C(CN(CC2)C(O)=O)O)C=C1 KNRAIWICVIHBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBDJYELCKVSSGT-UHFFFAOYSA-N 7-(bromomethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=NC2=CC(CBr)=CC=C21 WBDJYELCKVSSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMRCKSBBNJCMR-KMZPNFOHSA-N Angiotensin III Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 QMMRCKSBBNJCMR-KMZPNFOHSA-N 0.000 description 1
- 101800000738 Angiotensin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102400000348 Angiotensin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- SHGAPOVUZXSWIF-VEEOACQBSA-N C1(CC1)COCCCOC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1[C@H](CN(CC1)C(=O)O)OCC1=CC=C2CCCN(C2=C1)CCCO Chemical compound C1(CC1)COCCCOC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1[C@H](CN(CC1)C(=O)O)OCC1=CC=C2CCCN(C2=C1)CCCO SHGAPOVUZXSWIF-VEEOACQBSA-N 0.000 description 1
- IBPVQJAVCFRBAJ-FJQKOURKSA-N COC1=C(COCCCOC2=CC=C(C=C2)[C@@H]2[C@H](CN(CC2)C(=O)O)OCC2=CC=C3CCCN(C3=C2)CCNC(=O)N)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(COCCCOC2=CC=C(C=C2)[C@@H]2[C@H](CN(CC2)C(=O)O)OCC2=CC=C3CCCN(C3=C2)CCNC(=O)N)C=CC=C1 IBPVQJAVCFRBAJ-FJQKOURKSA-N 0.000 description 1
- WFTTUAYNNZFXQV-PXJZQJOASA-N CS(=O)(=O)OCCCN1CCCC2=C1C=C(C=C2)CO[C@H]3CN(CC[C@@H]3C4=CC=C(C=C4)OCCCOCC(F)(F)F)C(=O)O Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCN1CCCC2=C1C=C(C=C2)CO[C@H]3CN(CC[C@@H]3C4=CC=C(C=C4)OCCCOCC(F)(F)F)C(=O)O WFTTUAYNNZFXQV-PXJZQJOASA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N Mefruside Chemical compound C=1C=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=CC=1S(=O)(=O)N(C)CC1(C)CCCO1 SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfide Substances CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 239000002857 endothelin converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000012372 hydroboration reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910001505 inorganic iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004678 mefruside Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- KQEVIFKPZOGBMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)CCBr KQEVIFKPZOGBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- HSKNJSHFPPHTAQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCl HSKNJSHFPPHTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006259 organic additive Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- IGULNRVSSUDBSL-VEEOACQBSA-N tert-butyl (3r,4r)-4-[4-[3-(cyclopropylmethoxy)propoxy]phenyl]-3-(quinolin-7-ylmethoxy)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC([C@H]2CCN(C[C@@H]2OCC=2C=C3N=CC=CC3=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCCCOCC1CC1 IGULNRVSSUDBSL-VEEOACQBSA-N 0.000 description 1
- AJASTZDEVUUDKP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound OC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=C(O)C=C1 AJASTZDEVUUDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LEAHFJQFYSDGGP-UHFFFAOYSA-K trisodium;dihydrogen phosphate;hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP([O-])([O-])=O LEAHFJQFYSDGGP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká nových piperidinových derivátů, jejich výroby a jejich použiti jako léků. Přesněji se předkládaný vynález týká nových piperidinových derivátů obecného vzorce (I)
PP <Μν/' 3Ϊ3Ρ
Inhibitory reninu
Oblast techniky
kde
| R1 znamená (a) | - (CH2) k-N (R3, R4) , | kde k | j e 2, 3 nebo 4; |
| (b) | - (CH2) k-O-R3, kde | k je | 2, 3 nebo 4; |
| (c) | -(CH2)m-R5, kde m | ίθ 1 | nebo 2; |
| (d) | -(CH2)i-R6, kde 1 | je 1, | 2 nebo 3; |
R2 znamená nižší cykloalkyl, 1,1,1-trifluorethyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl jsou volitelně nezávisle substituované jedním až třemi halogeny, kyano, Ci-C3-alkoxy nebo nitro skupinami;
R3 znamená vodík nebo Ci-C3-alkyl;
R4 znamená vodík, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-C3-alkylaminosulfonyl, C1-C3alkylaminokarbonyl, Ci-C3-alkylkarbonyl, trifluormethylkarbonyl, trifluormethylsulfonyl, aminokarbonyl;
R5 znamená Ci-C3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-C3alkylaminokarbonyl, di-Ci-C3-alkylaminokarbonyl nebo kyan;
·-» · ·
R6 znamená imidazolyl nebo triazolyl; s podmínkou, že 1 je 2 nebo 3, pokud je imidazolyl nebo triazolyl vázán prostřednictvím C-N-vazby;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo adjuvans.
Piperidinové deriváty podle předkládaného vynálezu mají inhibiční aktivitu k přirozenému enzymu reninu. Proto mohou být použity při léčbě onemocnění, která jsou asociována s restenosou, glaukomem, infarktem myokardu, vysokým krevním tlakem a konečným poškozením orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience. Dále se předkládaný vynález týká způsobu pro profylaktickou a/nebo terapeutickou léčbu onemocnění, která jsou asociovaná s restenosou, glaukomem, infarktem myokardu, vysokým krevním tlakem a konečným poškozením orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience, kde uvedený způsob zahrnuje podání sloučeniny vzorce (I) člověku nebo zvířeti. Dále se předkládaný vynález týká použití takových sloučenin pro přípravu léků pro léčbu onemocnění, která jsou asociovaná s restenosou, glaukomem, infarktem myokardu, vysokým krevním tlakem a konečným poškozením orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin vzorce (I) .
Dosavadní stav techniky
WO 97/09311 popisuje piperidinové deriváty podobné
struktury. Nicméně, tyto tetrahydrochinolinové sloučeniny vykazuji slabou účinnost in vitro.
Pokud není. uvedeno jinak, máji následující termíny použité v předkládaném vynálezu následující významy.
Termín nižší, jak je zde použit, označuje skupinu skládající se z jednoho až sedmi, výhodně jednoho až čtyř atomů uhlíku.
Termín alkyl označuje rozvětvený nebo přímý monovalentní alkylový radikál tvořený jedním až dvanácti atomy uhlíku, výhodně jedním až šestnácti atomy uhlíku.
Termín nižší alkyl označuje rozvětvený nebo přímý monovalentní alkylový radikál tvořený jedním až sedmi atomy uhlíku, výhodně jedním až čtyřmi atomy uhlíku. Příklady jsou radikály jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, terc-butyl a podobně.
Termín cykloalkyl označuje monovalentní karbocyklický radikál tvořený 3 až 10 atomy uhlíku, výhodně 3 až 6 atomy uhlíku.
Termín cykloalkylalkyl označuje monovalentní nasycený alifatický uhlíkový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 5, lépe 1 až 4 atomy uhlíku obsahující monovalentní karbocyklický radikál tvořený 3 až 10, výhodně 3 až 6 atomy uhlíku.
Termín halogen označuje fluor, chlor, brom a jod, výhodně chlor a fluor.
c ·
Termín alkoxy- označuje skupinu R'-0-, kde R' je alkyl.
Termín alkylsulfonyl označuje skupinu -SO2-R', kde R' znamená nižší alkyl.
Termín aminosulfonyl- označuje skupinu NH2-SO2-.
Termín alkylaminosulfonyl- označuje skupinu R'-NH-SC>2-, kde R' znamená alkyl.
Termín alkylaminokarbonyl- označuje skupinu R'-NH-C(O)-, kde R' znamená alkyl.
Termín alkylkarbonyl- označuje skupinu R'-C(O)-, kde R' znamená alkyl.
Termín aminokarbonyl- označuje skupinu H2N-C(0)-.
Termín alkoxykarbonyl- označuje skupinu R'-C(O)-, kde R' znamená alkoxy.
Termín di-alkylaminokarbonyl- označuje skupinu R'R-N-C (O)-, kde R' a R znamenají alkyl.
Termín farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje soli sloučenin vzorce (I) s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně, které jsou netoxické pro živé organismy.
• ···· ·*·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce (I)
kde
R1 znamená (a) - (CH2) k-N (R3, R4) , kde k je 2, 3 nebo 4;
(b) - (CH2) k-O-R3, kde k je 2, 3 nebo 4;
(c) -(CH2)m-R5, kde m je 1 nebo 2;
(d) -(CH2!i-R6r kde 1 je 1, 2 nebo 3;
R2 znamená nižší cykloalkyl, 1,1,1-trifluorethyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl jsou volitelně nezávisle substituované jedním až třemi halogeny, kyano, Ci-C3-alkoxy nebo nitro skupinami;
R3 znamená vodík nebo Ci-C3-alkyl;
R4 znamená vodík, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-C3-alkylaminosulfonyl, C1-C3alkylaminokarbonyl, Ci-C3-alkylkarbonyl, trifluormethylkarbonyl, trifluormethylsulfonyl, aminokarbonyl;
R5 znamená Ci-C3~alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-C3alkylaminokarbonyl, di-Ci-C3-alkylaminokarbonyl nebo kyan;
R6 znamená imidazolyl nebo triazolyi; s podmínkou, že 1 je 2 nebo 3, pokud je imidazolyl nebo triazolyi vázán prostřednictvím C-N-vazby;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
• · · · · · • « * ·* · · • · « · · ·
Sloučeniny vzorce (I) obsahují alespoň dva asymetrické atomy uhlíku a mohou existovat ve formě opticky čistých enantiomerů nebo jako racemáty, ve kterých je relativní konfigurace dvou substituentů piperidinového kruhu trans, jak je uvedeno ve vzorci (I). Vynález zahrnuje všechny tyto formy.
Přesněji se předkládaný vynález týká sloučenin výše uvedeného vzorce (I), kde R1 znamená - (CH2) k~N (R3,R4) , výhodně - (CH2) 2-N (R3,R4) . ještě lépe je R1 ethylacetamid. V těchto prrpadech je R výhodné vodrk.
V dalším výhodném provedení vynálezu znamená R1 -(CH2)k-O-R3, kde k je 2, 3 nebo 4, lépe znamená R1 -(CH2)2-O-R3 nebo (CH2)2-O-R3, například sloučeniny, kde R1 znamená methoxypropyl nebo hydroxypropyl. V těchto případech je R3 výhodně vodík a Ci-C3-alkyl, lépe vodík a methyl.
Dále se předkládaný vynález týká sloučenin, kde R znamená benzyl volitelně substituovaný 1-3 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogeny, kyano-, Ci-C3-alkoxya nitro skupiny, výhodně je R2 benzyl volitelně substituovaný
1-3 Ci-C3-alkoxy skupinami, například methoxy skupinami. Ve výhodném provedení je výše uvedený substituent, například methoxy skupina, v ortho pozici vzhledem k substituentu zprostředkujícímu spojení s fenylpiperidinem sloučenin vzorce (I) · v z z 2
Ve dalsrm výhodném provedenr předkládaného vynalezu je R benzyl substituovaný jednou až třemi Ci-C3-alkoxy- skupinami v kombinaci s jedním až třemi halogeny. Výhodně je benzylová skupina substituovaná jednou Ci-C3-alkoxy skupinou v kombinaci s jedním až třemi halogeny. Ve výhodném provedení je alkoxy skupinou methoxy skupina a je v ortho pozici vzhledem • · v · · ·
k substituentu zprostředkujičímu spojení s fenylpiperidinem sloučenin vzorce (I), a halogenem je fluor.
V jiném výhodném provedení znamená R4 Ci-C3-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-C3-alkylkarbonyl, trifluormethylkarbonyl, trifluormethylsulfonyl, aminokarbonyl nebo Ci-C3-alkylkarbonyl, lépe methansulfonyl, aminosulfonyl, acetyl, trifluoracetyl, trifluormethansulfonyl nebo aminokarbonyl, ještě lépe C1-C3alkylkarbonyl a nejlépe acetyl.
V dalším výhodném provedení znamená R5 kyan nebo aminokarbonyl a R znamená imidazolyl.
Vynález se zejména týká sloučenin vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných solí vybraných ze skupiny zahrnující:
1. (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl] -piperidin-3-yloxymethyl] -3,4-dihydro-2H-chinolin--l-yl] ethyl]-acetamid;
2. Ethylester kyseliny (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4dihydro-2H-chinolin-l-yl]-octové;
3. (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-acetamid;
4. (3R,4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-propan-l-ol;
5. (3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethanol;
6. Methylester kyseliny (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-
-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-ylJ-octové;
7. Methylester kyseliny (3R,4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-díhydro-2H-chinolin-l-yl]-propionové;
8. (3R,4R)-[3-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-propyl]-methyl-amin;
9. (3R,4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-methyl-amin;
10. (3R, 4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-propylamin;
11. (3R,4R)-N-[3-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-propyl]-acetamid;
12. (3R,4R)-4-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-butylamin;
13. (3R,4R)-1-(2-imidazol-l-yl-ethyl)-7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin;
14. (3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-1-(3-methoxy-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin;
15. (3R, 4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethylamin;
16. (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-acetonitril;
17. (3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]• · · · · · ► · · • · · ·
-piperidin-3-yloxymethyl]-1-(2-methoxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin;
18. (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-methansulfonamid;
19. (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-sulfamid;
20. (3R,4R)-[2-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-dimethyl-amin;
21. (3R,4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-močovina;
22. (3R,4R)-2,2,2-trifluor-N-[3-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-acetamid;
23. (3R,4R)-7-[4-[4-(3-cyklopropylmethoxy-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-1-(3-methoxy-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin; a
24. (3R,4R)-1-(3-methoxy-propyl)-7-[4-[4-[3-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zejména výhodnou sloučeninou je (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-acetamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Jinými výhodnými sloučeninami jsou (3R,4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-propan-l-ol a • · • «
• t «·· · · « · * · (3R,4R)-7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperídin-3-yloxymethyl)-1-(3-methoxy-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny definované výše a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo přísadu. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat dále jednu nebo více sloučenin aktivních při léčbě restenosy, glaukomu, infarktu myokardu, vysokého krevního tlaku a konečného poškození orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience. Příklady těchto dalších sloučenin jsou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, například kaptopril, lisinopril, enalapril a cilazapril; antagonisté receptoru pro angiotensin-(1), například lorsartan a valsartan; diuretika, například hydrochlorthiazid, mefrusid a furosemid; antagonisté endothelinového receptoru, například bosentan; inhibitory enzymu konvertujícího endothelin nebo inhibitory neutrální endopeptidasy; blokátory vápníkového kanálu (antagonisté), například nifedipine, verapamil, a diltiazem; nitráty, například glyceroltrinitráty (nitroglycerin) a isosorbiddinitrát; beta-blokátory, například carvedilol, alprenolol a propranolol; a-1 antagonisté, například prazosin a terazosin; a reserpin.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká použití sloučenin definovaných výše pro přípravu léků pro léčbu nebo profylaxi restenosy, glaukomu, infarktu myokardu, vysokého krevního tlaku a konečného poškození orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience.
V dalším provedení se vynález týká způsobu pro profylaktickou a/nebo terapeutickou léčbu onemocnění, při • · «··· ·· · ·· ·· • · · · « · * Λ * · · • · · » · · « » t « * · · · · ·«·· · • · · · « ··· ······· «Ο ··· «· «··· kterých hraje významnou patogenní úlohu renin, zejména restenosy, glaukomu, infarktu myokardu, vysokého krevního tlaku a konečného poškození orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience, kde uvedený způsob zahrnuje podání sloučeniny definované výše člověku nebo zvířeti.
Sloučeniny definované výše mohou být připraveny odštěpením chránící skupiny ze sloučeniny vzorce (II):
kde P1 znamená chránící skupinu a zbývající symboly mají významy uvedené výše.
Štěpení chránící skupiny P1 může být provedeno způsobem známým v oboru. Příklady chránících skupin P1 jsou obvyklé chránící skupiny pro amino skupinu, jako je tercbutoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, allyloxykarbonyl, vinyloxykarbonyl, alkylsilylalkyloxykarbonyl, jako je 2(trimethylsilyl)ethoxykarbonyl, a trichlorethoxykarbonyl.
Štěpení těchto chránících skupin se provede kyselou nebo alkalickou hydrolýzou, redukčními metodami nebo pomocí
Lewisových kyselin nebo fluoridových solí. Roztok anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně, • · · · · · ► · · • · · ·
v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, je výhodně použit pro kyselou hydrolýzu. Vhodnými rozpouštědly jsou alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, chlorované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, a podobně. Hydroxidy alkalických kovů a uhličitany alkalických kovů, jako je hydroxid draselný nebo hydroxid sodný, nebo uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, organické aminy, jako je piperidin, a podobně, mohou být použity pro alkalickou hydrolýzu. Inertní organická rozpouštědla uvedená výše pro kyselou hydrolýzu mohou být použita jako solubilizační činidla. Reakční teplota pro kyselou a alkalickou hydrolýzu může být v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku, a reakce je výhodně provedena při teplotě přibližně 0 °C až teplotě místnosti. Tercbutoxykarbonylová skupina je výhodně odštěpena pomocí kyseliny chlorovodíkové, chlorovodíku, kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny mravenčí, za přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla. Dále, terc-butoxykarbonylová skupina může být odštěpena pomocí bezvodého bromidu zinečnatého za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je methylenchlorid. Štěpení trichlorethoxykarbonylové skupiny může být výhodně provedeno redukcí se zinkem v ledové kyselině octové. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 °C do 40 °C a výhodně je reakce provedena při teplotě místnosti. Štěpení 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonylové skupiny může být provedeno za použití fluoridových iontů za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je acetonitril, dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, výhodně za použití tetrabutylammoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, při teplotách od přibližně 0 °C do přibližně teploty místnosti.
Sloučeniny vzorce (II) mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu.
R1/R3 ^R2/P2
Sloučeniny vzorce 1 byly popsány ve WO 97/09311 a mohou být použity jako výchozí materiál pro přípravu sloučenin vzorce 2.
vazba skupiny -(CH2) 3-O-R2/P2 může být provedena selektivně reakcí s derivátem skupiny, která má být vložena, který nese vhodnou odštěpitelnou skupinu, ačkoliv požadovaná skupina může být také připravena postupně nebo může obsahovat vhodně chráněné funkční skupiny (P2) , které umožňují další strukturální modifikace v pozdějších stadiích syntézy.
Chloridy, bromidy, jodidy, tosyláty nebo mesyláty mohou být použity jako alkylační činidla. Selektivní vazba s fenolickým alkoholem se provede alkylaci známou v oboru, za přítomnosti baze, jako je uhličitan draselný, v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je například ether, například tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, nebo polární rozpouštědlo, jako je N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, aceton, methylethylketon nebo pyridin, při teplotě mezi přibližně 0 °C a 140 °C.
Sloučeniny obecného vzorce 3 a 4 mohou být získány ze sloučenin 2 alkylaci s chinolinovým nebo tetrahydrochinolinovým derivátem obsahujícím methylenovou skupinu v pozici 7 funkcionalizovanou odštěpitelnou skupinou, jako je bromid, chlorid, tosyloxy nebo mesyloxy skupina. Alkylace sekundárního alkoholu se provede známými způsoby, například v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako například v etherových rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, nebo v N,Ndimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, za přítomnosti baze vytvářející alkohol, jako je hydrid sodný nebo terc-butoxid draselný, při teplotách mezi 0 °C a 40 °C. Jako alkylační činidlo může být použit chinolinový nebo tetrahydrochinolinový derivát obsahující methylenovou skupinu v pozici 7 funkcionalizovanou odštěpitelnou skupinou, jako je bromid, chlorid, tosyloxy nebo mesyloxy skupina. Jako vhodný chinolinový derivát může být použit 7-brommethyl-chinolin, hydrobromid (J. Am. Chem. Soc. 77: 1054 (1955)). V případě tetrahydrochinolinového derivátu jako alkylačního činidla může být dusík substituován chránící skupinou nebo substituentem, • · · · ·· ···· · · • · · * * • · · · · · který je nakonec vhodný jako meziprodukt.
Chinolinové deriváty obecného vzorce 3 mohou být redukovány na tetrahydrochinolinový derivát obecného vzorce 4 za použití borohydridu sodného za přítomnosti soli niklu(II) nebo kobaltu(II) v alkoholickém roztoku, například v methanolu nebo ethanolu, při teplotách mezi 0 °C a 40 °C.
V případě, že vložený 4'-substituent obsahuje chránící funkci P2 a nepředstavuje konečný požadovaný substituent, může být chránící funkce, například tetrahydropyranylová skupina, odstraněna po vložení chinolyl-methylové jednotky. Primární alkohol s odstraněnými chránícími skupinami může být potom přeměněn na tosylat, mesylat nebo vhodný halogenid a může reagovat s alkoholátem jako je cyklopropylmethanolat nebo trifluorethanolat v etherovém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, nebo v N,N-dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, za zisku požadovaného 4'-substituentu.
N-alkylace tetrahydrochinolinové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce 4 může být provedena za použití alkylačního činidla, jako je halogen, tosyloxy- nebo mesyloxy-alkanol nebo alkylether, ester kyseliny halogen-octové, amid kyseliny halogen-octové, halogen-acetonitril, ester kyseliny halogenpropionové nebo halogen-N-alkyl-amid, za přítomnosti baze, jako je hydrid sodný, hydrogenfosforečnan sodný, uhličitan sodný nebo triethylamin, v rozpouštědle jako je toluen, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, aceton, methyl-ethyl-keton, N-methyl-pyrrolidon nebo pyridin, při teplotách mezi 0 °C a 140 °C, a případně za přítomnosti katalyzátorů, kterými mohou být anorganické jodidové soli, jako je jodid sodný, jodid lithný, výhodně jodid draselný, nebo organické jodidové soli, jako je tetramethylaramonium• · · · nebo tetrabutylammoniumjodid.
Použitá alkylační činidla mohou buď obsahovat celé požadované substituenty, nebo případně vhodně chráněné funkční skupiny, které umožňují další strukturální modifikace v pozdějším stadiu syntézy. Dalšími strukturálními variacemi mohou být (i) redukce nitrilové funkce na amino funkci, nebo (ii) transformace alkoholu na amin nebo azid. Redukce nitrilu může být provedena za použití borohydridu sodného za přítomnosti soli niklu(II) nebo kobaltu(II) v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotách mezi 0 °C a 40 °C. Získaný amin může být dále derivatizován způsoby známými z literatury, například transformací na amidový, sulfonamidový, močovinový nebo sulfonylmočovinový derivát. Transformace alkoholu na amin nebo azid může být provedena transformací alkoholu na halogenid, mesylát nebo tosylát a potom substitucí primárním, sekundárním nebo terciárním aminem nebo substitucí azido skupinou, která může být potom redukována na primární amin způsoby dobře známými z literatury.
Konečné odstranění Boc-chránící skupiny P1 může být provedeno za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, trifluoroctová, v různých rozpouštědlech, jako jsou alkoholy a směsi alkohol/voda, ethery a chlorované uhlovodíky. Bocchránící skupina může být také odštěpena pomocí bezvodého bromidu zinečnatého za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan.
V souladu s tím předkládaný vynález zahrnuje způsob popsaný výše zahrnující reakci sloučeniny vzorce 1
OH kde P1 je stejný, jak byl definován výše, s aktivovaným derivátem vzorce - (CH2) 3~R2/P2, kde R2 je stejný, jak byl 2 2 definován výše a P je chránící skupina pro R ; a potom reakci získané sloučeniny vzorce 2
r2/p s aktivovaným chinolinovým nebo tetrahydrochinolinovým derivátem nesoucím methylenovou skupinu v pozici 7, a případně redukci chinolinového produktu za zisku sloučeniny vzorce 4,
P
I
N.
O °-R 2/p2 • · · a potom N-alkylaci sloučeniny vzorce 4 s alkylačním činidlem za zisku sloučeniny vzorce 5
kde - (CH2) n—R1/R3 znamená R1 jak byl definován výše volitelně obsahující další chránící skupinu, a potom případně provedení odštěpení jakýchkoliv chránících skupin za zisku sloučenin vzorce (I), jak byly definovány výše.
Výchozí sloučeniny vzorce 1 jsou známé v oboru a mohou být připraveny způsoby popsanými ve WO 97/09311 nebo následující reakcí:
Sloučeniny vzorce 7
kde A je arylen, například fenyl; R1 je -C*R3R4R5; R2 je -Chatky!, -0-cykloalkyl, -0-alkenyl, -0-aryl, -0-aralkyl, -0alkylsulfonyl, -O-arylsulfonyl, chlor, brom nebo jod; R3 je vodík; R4’ je aryl; R5’ je alkyl, cykloalkyl, aryl, alkoxyalkyl nebo hydroxyalkyl; a kde C* je asymetrický atom uhlíku; se hydrogenoboruje za zisku sloučenin vzorce 8
a potom se případně provede izolace požadovaného stereoizomerů. Hydrogenoborační reakce může být provedena jako jakákoliv hydrogenoborační reakce známá v oboru, například za použití achirálních nebo chirálních hydroboračních činidel. Výhodnými příklady takových sloučenin jsou NaBH4/BF3*Et2O, komlex BHa-dimethylsulfid, komplex BHs-triethylamin, 9borbicyklo(3.3.1)nonan a isopinokamfeyl-boran nebo chemické ekvivalenty jakékoliv z výše uvedených sloučenin. Zejména výhodný je výše uvedený proces, ve kterém sloučenina vzorce 2 reaguje s NaBH4/BF3*Et2O, BH3-THF nebo isopinokamfeyl-boranem. Výhodnější jsou NaBH4/BF3*Et2O a isopinokamfeyl-boran. Nakonec mohou být chirální pomocné skupiny R1 a R2 etherové funkce odštěpeny za použití způsobů popsaných v literatuře, jako je hydrogenolýza. Piperidinová skupina může být chráněna chránící skupinou P1, jak je popsána výše.
Předkládaný vynález se také týká všech sloučenin vzorce (I) připravených některým způsobem popsaným výše.
··*· ·· · ·· «· ♦ · ···· · · · · ···· ·· · · Β Β • ···· ···· » • · · · · ··· ··· ··· ·· »·· ·· 4···
Vynález se také týká použití sloučenin definovaných výše pro léčbu onemocnění, která jsou asociována s vysokým krevním tlakem a srdeční insuficiencí, stejně jako s glaukomem, infarktem myokardu, renální insuficiencí a restenosou.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky použitelné soli mají inhibiční aktivitu k přirozenému enzymu reninu. Tento enzym je vylučován ledvinami do krve a zde štěpí angiotensinogen za vzniku dekapeptidu angiotensinu I, který je potom štěpen v plících, ledvinách a jiných orgánech na oktapeptid angiotensin II. Angiotensin II zvyšuje krevní tlak nejen přímo arteriální konstrikcí, ale také nepřímo uvolněním aldosteronu - hormonu zadržujícího sodík - z nadledviny, což je spojeno se zvýšením objemu extracelulární tekutiny. Toto zvýšení se přisuzuje působení angiotensinu II samotnému nebo hepapeptidu angiotensinu III, který se tvoří z angiotensinu II štěpením. Inhibitory aktivity reninu snižují tvorbu angiotensinu I a v důsledku toho způsobují nižší tvorbu angiotensinu II. Snížení koncentrace tohoto aktivního peptidového hormonu přímo způsobuje snížení krevního tlaku, které je způsobeno inhibitory reninu.
Účinnost inhibitorů reninu in vitro může být prokázána zde popsanými testy (W. Fischli et al·., Hypertension, svazek. 18 (1), 22-31 (1991), nebo Hypertension svazek 22 (1), 9-17 (1993). Testy mohou být provedeny způsobem popsaným v D. T. Pals et al., Hypertension svazek 8, 1105-1112 (1986), nebo J. Eoger et al., v J. Med. Chem. 28, 1779-1790 (1985), nebo J. F. Dellaria et al., v J. Med. Chem. 30, 2137-2144 (1987), nebo T. Kokubu et al., Biochem. Biophys. Res. Coramun. 118, 929-933 (1984) .
«···«· ·* · ·« * , • · · ♦··· ···· • · · · · · · ·· · • · · · · ·«·· « • «*·· ·«· ···· ··· ·· ··· «· ····
In vitro test s čistým lidským reninem:
Test se provede v Eppendorfových testovacích zkumavkách.
Inkubační směs obsahuje (1) 100 μΐ lidského reninu v pufru A (0,1 M roztok fosforečnanu sodného) pH 7,4, obsahující 0,1% hovězí sérový albumin, 0,1% azid sodný a 1 mM kyseliny ethylendiaminetetraoctové)) v množství dostatečném pro aktivitu reninu 2-3 ng angiotensinu I/ml/h; (2) 145 μΐ pufru A;
(3) 30 μΐ 10 mM lidského tetradekapeptidového reninového substrátu (hTD) v 10 mM kyselině chlorovodíkové; (4) 15 μΐ dimethylsulfoxidu s nebo bez inhibitoru; a (5) 10 μΐ 0,03 molárního roztoku hydroxychinolinsulfátu ve vodě.
Vzorky se inkubují po dobu tří hodin při teplotě 37 °C a, v příslušném pořadí, 4 °C, v trojím provedení. Pro měření produkce angiotensinu I pomocí RIA (standardní radioimunotest; klinický test na pevné fázi) se použijí 2 x 100 μΐ vzorky na testovací zkumavku. Zkřížené reaktivity protilátky použité v RIA jsou: angiotensin I 100%; angiotensin II 0,0013%; hTD (angiotensin I-Val-Ile-His-Ser-OH) 0,09%. Produkce angiotensinu I je určena podle rozdílu mezi testem při 37 °C a při 4 °C.
Provedou se následující kontroly:
(a) Inkubace hTD vzorků bez reninu a s inhibitorem při teplotě 37 °C a 4 °C. Rozdíl mezi těmito dvěma hodnotami je maximální hodnota produkce angiotensinu I.
V každém vzorku se základní hodnota produkce angiotensinu I odečte od produkce angiotensinu I, která je určována. Rozdíl mezi maximální hodnotou a základní hodnotou je hodnota maximální hydrolýzy substrátu (=100%) reninem « 1 ·· ···
Výsledky jsou uvedeny jako hodnoty IC50, které označují koncentraci inhibitoru, při které je enzymatická aktivita inhibována z 50%. Hodnoty IC50 jsou určeny z lineární regresní křivky z logit-iog grafu.
Výsledky získané v tomto testu jsou uvedeny v následující tabulce:
Tabulka
Sloučenina
A
B
C
D
E
F
G
H
I
J
K
Hodnota IC50 v nMol/1 0,05 0,05 0,08 0,02 0,04 0, 05 0,07 0,07 0,06 0,09 0,05
A = (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-acetamid;
B = Ethylester kyseliny (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-octové;
C = (3R,4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l23 • · · · · · w · • · · · · · • ··· · · • · · · v ··· · ··· *· ··· ·· ·· • 9 9 9 • · · ·· 9999
-yl]-propan-l-ol;
D = Methylester kyseliny (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-octové;
E = (3RS,4R)-3-[7-{4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-propionové;
F = (3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-1-(3-methoxy-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin;
G = (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-acetonitril;
H = (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-methanesulfonamid;
I =(3R,4R)-N—[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-sulfamid;
J =(3R,4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy] -fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-močovina;
K = (3R, 4R)-2,2,2-trifluor-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-acetamid.
Je třeba si uvědomit, že sloučeniny obecného vzorce (I) podle předkládaného vynálezu mohou být derivatizovány ve funkčních skupinách tak, aby byly připraveny proléčiva, která mohou být přeměněna na původní sloučeninu in vivo. Příklady takových proléčiv jsou fyziologicky přijatelné a metabolicky labilní esterové deriváty, jako jsou methoxymethyiestery, methylthiomethylestery a pivaloyloxymethylestery. Dále, ·· ·«·« » · » • « · « jakýkoliv fyziologicky přijatelný ekvivalent sloučenin obecného vzorce (I), podobný metaboiicky labilním esterům, ze kterého může in vivo vzniknout sloučenina obecného vzorce (I), spadá do rozsahu vynálezu.
Jak bylo uvedeno výše, léky obsahující sloučeninu vzorce (I) jsou také předmětem předkládaného vynálezu, stejně jako způsob přípravy takových léků, který zahrnuje přípravu jedné nebo více sloučenin vzorce (I) a - pokud je to vhodné - jedné nebo více terapeuticky hodnotných substancí, do galenické formy vhodné pro podání.
Farmaceutické prostředky mohou být podány orálně, například ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, kapslí z tuhé nebo měkké želatiny, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání může být také provedeno rektálně, například za použití čípků; lokálně nebo perkutánně, například za použití mastí, krémů, gelů nebo roztoků; nebo parenterálně, například intravenosně, intramuskulámě, podkožně, intrathekálně nebo transdermálně, za použití, například, injekčních roztoků. Dále může být podání provedeno sublinguálně nebo ve formě očního prostředku, jako je aerosol, například ve formě spraje.
Pro přípravu tablet, potahovaných tablet, dražé nebo kapslí z tuhé želatiny může být sloučenina podle předkládaného vynálezu smísena s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými přísadami. Příklady vhodných přísad pro tablety, dražé nebo kapsle z tuhé želatiny jsou laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek nebo kyselina stearová nebo její soli.
Vhodnými přísadami pro použití v kapslích z měkké želatiny jsou například rostlinné oleje, tuky, semi-solidní nebo ·» ···· ·· · »· ·· • · »· - .. .
» · · · · « . ·····«.
><·> ·«* ,2. *,;.r kapalné polyoly atd.; podle charakteru aktivní složky mohou být případy, kdy při přípravě kapsle z měkké želatiny není nutné přidání žádné další přísady.
Pro přípravu roztoků a sirupů patří mezi vhodné přísady voda, polyoly, sacharosa, invertovaný cukr a glukosa.
Pro injekční roztoky patří mezi použitelné přísady například voda, alkoholy, polyoly, glycerin a rostlinné oleje.
Pro čípky a lokální nebo perkutánní podání patří mezi vhodné přísady přirozené nebo ztužené oleje, vosky, tuky a semi-solidní nebo kapalné polyoly.
Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat konzervační činidla, solubilizační činidla, stabilizační činidla, smáčecí činidla, emulgační činidla,sladidla, barviva, činidla upravující zápach, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, potahovací činidla a antioxidační činidla. Jak bylo uvedeno výše, mohou také obsahovat další terapeutická činidla.
Požadavkem je, aby všechny přísady použité při výrobě prostředků byly netoxické.
Intravenosní, intramuskulární nebo orální podání je výhodnou formou použití. Sloučeniny vzorce (I) jsou podány v účinných dávkách, které závisejí na charakteru specifického aktivního činidla, věku a požadavcích pacienta a na způsobu aplikace. Obecně přicházejí v úvahu denní dávky od přibližně 1 mg - 1000 mg, lépe 10 mg až 300 mg.
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález, ale nijak neomezují jeho rozsah.
• · • · · · r ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (a) Roztok 16,50 g (56,24 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-hydroxy-4-(4-hydroxy-fenyl)-piperidin-l-karboxylové 40 ml N,N-dimethylformamidu se zpracuje postupně 12,68 g (59,06 mmol) 1-(3-chlor-propoxymethyl)-2-methoxy-benzenu (WO 97/09311) a 12,44 g (90,00 mmol) uhličitanu draselného. Tato směs se mísí při teplotě 120°C po dobu 26 hodin. Potom se sůl odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Filtrát se zahustí ve vysokém vakuu pro eliminaci N,N-dimethylformamidu, nalije se do 300 ml směsi led-voda a vodná fáze se extrahuje 3-krát 100 ml dichlormethanu. Kombinované organické fáze se promyjí malým množstvím vody, suší se přes síran hořečnatý, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt (31,64 g) se separuje na silikagelu za použití 99:1 směsi dichlormethanu a methanolu jako eluens za zisku 25,4 g (53,85 mmol) (95,8% teoretického výtěžku) tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 489 (M+NH4+) + .
(b) 3,40 g (7,20 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové a 2,18 g (7,20 mmol) 7-brommethyl-chinolinhydrobromid (1:1) [J- Am. Chem. Soc. 11) 1054 (1955)] se rozpustí v 50 ml absolutního N,N-dimethylformamidu pod atmosférou argonu a potom se po malých podílech přidá 0,83 g (19,0 mmol) disperze hydridu sodného (55% v minerálním oleji) při teplotě místnosti. Potom se směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se nalije do směsi • · · · • · led-voda, produkt se extrahuje se 3-krát ethylacetátem, kombinované organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou a potom se suší přes síran hořečnatý, přefiltrují se a zahustí se. Surový produkt (5,2 g, žlutý olej) se zpracuje chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu/hexanu 2:1, za zisku 3,77 g (6,15 mmol, 85,4 % teoretického výtěžku) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(chinolin-7-yl-methoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 613 (M+H)*.
(c) 3,77 g (6,15 mmol) terc-butylesteru kyseliny <3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(chinolin-7-yl-methoxy)-piperidin-l-karboxylové a 0,73 g (3,08 mmol, 0,5 ekv.) hexahydrátu chloridu nikelnatého se rozpustí v 50 ml methanolu. 0,93 g (24,8 mmol) borohydridu sodného se přidá po malých podílech při teplotě 0°C během 30 minut. Získaná černá suspenze se potom mísí po dobu 1 hodiny při teplotě 0°C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pomalu nalije do míšené směsi 150 ml 5% roztoku chloridu amonného a 400 ml etheru. Po dalším míšení po dobu 30 minut se organická fáze separuje. Namodralá vodná fáze se dále extrahuje 5-krát 50 ml etheru. Kombinované organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, potom se suší přes síran hořečnatý, přefiltrují se a zahustí se. Surový produkt (3,2 g, žlutý olej) se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu/hexanu (1:1) za zisku 2,92 g (4,73 mmol, 77,0% teoretického výtěžku) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 617 (M+H)+.
(d) Roztok 2,07 g (3,36 mmol) terc-butylesteru kyseliny • ·
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3(1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové v 6 ml acetonitrilu se zpracuje postupně 0,82 g (6,72 mmol, 2,0 ekv.) N-2-chlorethylacetamidu, 0,53 g (5,04 mmol, 1,5 ekv.) bezvodého uhličitanu sodného a 0,056 g (0,34 mmol, 0,1 ekv.) jodidu draselného. Tato směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 48 hodin. Potom se nalije do 100 ml směsi led/voda a extrahuje se 3-krát 50 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se promyjí 3-krát 20 ml vody, suší se přes síran hořečnatý, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se separuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako eluens za zisku 0,91 g (1,30 mmol, 39,2% teoretického výtěžku) tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-acetylamino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě žlutého olej; MS: 702 (M+H)+.
(e) Roztok 0,88 g (1,25 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-acetylamino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové v 9 ml 1,2-dichlorethanu se zpracuje 0,62 g (2,75 mmol, 2,2 ekv.) bezvodého bromidu zinečnatého. Suspenze se mísí po dobu 2 hodin při teplotě 50°C pod atmosférou argonu. Potom se suspenze nalije do a směsi 100 ml ledu/vody a 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje 5-krát 50 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se promyjí 3-krát 20 ml vody, suší se přes síran hořečnatý, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 100:10:1 obj./obj./obj. směsi dichlormethan/methanol/28% roztok hydroxidu amonného jako eluens za zisku 0,36 g (0,60 mmol,
48,0% teoretického výtěžku) (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]ethyl]-acetamidu ve formě světle žlutého oleje; MS: 602 (M+H)+.
Příklad 2 (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu l(a) se tercbutylester kyseliny (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxy-fenyl)-piperidin-l-karboxylové (WO 97/09311) zpracuje l-(3-chlor-propoxymethyl)-2-methoxy-benzenem (WO 97/09311) za zisku terc-butylesteru kyseliny (3RS,4RS)3-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého pevného materiálu; MS: 489 (M+NH4 +) + .
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1(b) se tercbutylester kyseliny (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové alkyluje s 7-brommethyl-chinolinhydrobromidem (1:1) [J. Am. Chem. Soc.
77, 1054 (1955)} za zisku terc-butylesteru kyseliny (3RS,4RS)-4- [4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě amorfní světle žluté pevné látky; MS: 613 (M+H)+.
(c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu l(c) se tercbutylester kyseliny (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoy)-piperidin-1-karboxylové redukuje borohydridem sodným za přítomnosti hexahydrátu chloridu nikelnatého za zisku terc-butylesteru kyseliny (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy] -fenyl] -3-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 617 (M+H)+.
(d) Roztok 0,67 g (1,09 mmol) terc-butylesteru kyseliny • ··
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové v 10 ml absolutního N,N-dimethylformamidu se postupně zpracuje se při teplotě 0°C 0,21 g (1,30 mmol, 1,2 ekv.) ethylbromacetatu a 0,057 g (1,30 g, 1,30 mmol, 1,2 ekv.) disperze hydridu sodného (55% v minerálním oleji). Směs se potom mísí po dobu 2 hodin při teplotě 80 °C. Potom se přidá 0,047 g (1,09 mmol, 1,0 ekv.) suspenze hydridu sodného (55% v minerálním oleji) a 0,18 g (1,09 mmol, 1,0 ekv.) ethylbromacetátu a suspenze se mísí po dobu dalších 8 hodin při teplotě 80°C. Potom se suspenze nalije se do 100 ml směsi led/voda a extrahuje se 3-krát 50 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se promyjí 3-krát 20 ml vody, suší se přes síran hořečnatý, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 19:1 směsi dichlormethanu a ethylacetátu jako eluens za zisku 0,25 g (0,36 mmol, 33,0% teoretického výtěžku) tercbutylesteru kyseliny (3RS,4RS)-3-(1-ethoxykarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy ) -propoxy] -fenyl] -piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 703 (M+H)+.
(e) Analogicky k postupu popsanému v příkladu l(e) se tercbutylester kyseliny (3RS,4RS)-3-(1-ethoxykarbonylmethyl-1,2,3, 4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-[4-(3-(2-methoxy -benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové zbaví chránících skupin pomocí bromidu zinečnatého v dichloroethanu za zisku ethylesteru kyseliny (3RS,4RS)-[7-(4-[4-(3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-octové ve formě žlutého oleje; MS: 603 (M+H)+.
Příklad 3 (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 2(d) se tercbutylester kyseliny (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové [příklad 2(c)] alkyluje jodacetamidem za zisku terc-butylesteru kyseliny (3RS,4RS)-3-{1-karbamoyl-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-(3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-1-karboxylové ve formě žlutého oleje; MS: 674 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu l(e) se z tercbutylesteru kyseliny (3RS,4RS)-3-(1-karbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-4-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové odstraní chránící skupiny pomocí bromidu zinečnatého za zisku (3RS,4RS)-2-(7-[4-(4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-acetamidu ve formě bezbarvého oleje; MS: 574 (M+H)+.
Příklad 4 (a) Roztok 2,08 g (3,37 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové [příklad l(c)] a 1,41 g (10,14 mmol, 3,0 ekv.) 3-brom-l-propanolu v 10 ml toluenu a 0,1 ml N-methyl-pyrrolidonu se zpracuje 1,44 g (10,14 mmol, 3,0 ekv.) bezvodého hydrogenfosforečnanu sodného. Suspenze se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin pod inertní atmosférou. Potom se reakční směs nalije do 200 ml směsi ledu/vody a extrahuje se 3-krát 150 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se promyjí 5-krát 20 ml vody, suší se přes síran hořečnatý, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 1:1 směsi hexanu a ethylacetátu jako eluens za zisku 1,94 g (2,87 mmol, 85,2% teoretického výtěžku) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(3-hydroxy-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě žlutého oleje; MS: 675 (M+H)+.
(b) Roztok 0,200 9 (0,296 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(3-hydroxy-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl] -piperidin-l-karboxylové v 1,5 ml methanolu se zpracuje 1,5 ml HCl 2N/methanolu. Směs se mísí po dobu 6 hodin při teplotě 50°C. Reakční směs se nalije se do směsi 100 ml ledu/vody a 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje 5-krát 50 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se promyjí 3-krát 20 ml vody, suší se přes síran hořečnatý, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 100:10:1 obj./obj./obj. směsi dichlormethan/methanol/28% roztok hydroxidu amonného jako eluens za zisku 0,126 g (0,219 mmol, 74,1 % teoretického výtěžku) (3R,4R)—3—£1—(3-hydroxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-piperidin ve formě světle žlutého oleje ; MS: 575 (M+H)+.
Příklad 5 (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4(a) se tercbutylester kyseliny (3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)
-piperidin-l-karboxylové [příklad l(c)] zpracuje 2-brom-l
-ethanolu za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2• · · ·
-hydroxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin~7~ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-lkarboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 661 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4(b) se z tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-3-(1-(2-hydroxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové odstraní chránící skupiny pomocí HCl/methanolu za zisku (3R,4R)-2-(7-[4-[4-(3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethanolu ve formě světle žlutého oleje; MS: 561 (M+H)+.
Příklad 6 (a) Roztok 0,133 g (0,189 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3RS,4RS)-3-(1-ethoxykarbonylmethyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-piperidin-l-karboxylové (příklad 2(d)) v 5 ml methanolu se zpracuje 0,10 g (0,72 mmol) bezvodého uhličitanu draselného. Suspenze se mísí po dobu 1 hodiny při teplotě 25°C. Soli se odfiltrují a filtrát se zahustí. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 2:1 směsi hexanu a ethylacetátu jako eluens, za zisku 0,060 g (0,087 mmol, 46,1% teoretického výtěžku) tercbutylesteru kyseliny (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(1-methoxykarbonylmethyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě žlutého oleje; MS: 689 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu l(e) se z tercbutylesteru kyseliny (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(1-methoxykarbonylmethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové • · · · · · • · · · • · ·* · ·
odstraní chránící skupiny pomocí bromidu zinečnatého v dichloroethanu za zisku methylesteru kyseliny (3RS,4RS)-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-octové ve formě bezbarvého oleje; MS; 589 (M+H)+.
Příklad 7 (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4(a) se tercbutylester kyseliny (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy) -piperidin-l-karboxylové [příklad 2(c)] alkyluje s methyl-3 -brompropanoatem za zisku terc-butylesteru kyseliny (4RS,5RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-[1-(2-methoxykarbonyl-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 703 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (e) se z tercbutylesteru kyseliny (4RS,5RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-[1-(2-methoxykarbonyl-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové odstraní chránící skupiny za zisku methylesteru kyseliny (3RS,4RS)-3-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-propionové ve formě bezbarvého oleje; MS: 603(M+H)+.
Příklad 8 (a) Přesně podle postupu popsaného v příkladu 4(a) se tercbutylester kyseliny (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(1,2,3,4 tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy) -piperidin-l-karboxylové [příklad 2(c)] alkyluje s 3-brom-l -propanolem za zisku terc-butylesteru kyseliny (4RS,5RS)-3-[1-(3-hydroxy-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]35 » · * · · · * • · · · · • ··· · · — 4—[4—[3—(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-1-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 675 (M+H)+.
(b) Do ledově chladného roztoku 0,040 g (0,059 mmol) tercbutylesteru kyseliny (4RS,5RS)-3-[1-(3-hydroxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové a 0,078 g (0,077 mmol, 1,3 ekv.) triethylaminu v 2 ml dichlormethanu po kapkách přidá 0,074 g (0,065 mmol, 1,1 ekv.) methansulfonylchloridu. Reakční směs se potom mísí po dobu 1 hodiny při teplotě 0°C, 1 hodinu při teplotě místnosti, nalije se do 100 ml směsi led/voda a extrahuje se 3-krát 50 ml ethylacetát. Kombinované organické fáze se promyjí 3-krát 20 ml vody, suší se přes síran hořečnatý, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 2:1 směsi hexanu a ethylacetátu jako eluens za zisku 0,029 g (0,039 mmol, 66,1% teoretického výtěžku) tercbutylesteru kyseliny (4RS,5RS)-3-[1-(3-methansulfonyloxy-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2 -methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 753 (M+H)+.
(c) 0,029 g (0,039 mmol) terc-butylesteru kyseliny (4RS,5RS)-3-[1-(3-methansulfonyloxy-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-piperidin-l-karboxylové se rozpustí v 1 ml 33% roztoku methylaminu v ethanolu. Po 5 hodinovém míšení při teplotě 25°C se reakční směs nalije do 25 ml směsi led/voda a extrahuje se 3-krát 25 ml dichlormethanu. Kombinované organické fáze se promyjí 2-krát 20 ml vody, odpaří se za redukovaného tlaku, a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 100:10:1 • φ
I · · • · ···♦ obj./obj./obj. směsi dichlormethan/methanol/28% roztok hydroxidu amonného jako eluens za zisku 0,019 g (0,028 mmol, 71,8% teoretického výtěžku) terc-butylesteru kyseliny (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-3-[1-(3-methylamino-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové ve formě žlutého oleje; MS: 688 (M+H)+.
(d) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4(b) se z tercbutylesteru kyseliny (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-[1-(3-methylamino-propyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové odstraní chránící skupiny pomocí HCl/methanolu za zisku (3RS,4RS)-[3-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-methyl-aminu ve formě světle žlutého oleje; MS: 588 (M+H)+.
Příklad 9 (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 8(b) se tercbutylester kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-hydroxy-ethyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy -benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové [příklad 5(a)] zpracuje methansulfonylchloridem za zisku tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-methanesulfonyloxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2 -methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě žlutého oleje; MS: 739 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 8(c) se tercbutylester kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-methansulfonyloxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové zpracuje • * · · • · · · ·· · · · *
9· 9··9 methylaminem za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-[1-(2-methylamino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-1-karboxylové ve formě žlutého oleje; MS: 674 (M+H)+.
(c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4(b) se tercbutylester kyseliny (3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-3-[1-(2-methylamino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro -chinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HCl/methanol za zisku (3R,4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-methylaminu ve formě žlutého oleje; MS: 574 (M+H)+.
Příklad 10 (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 8(b) se tercbutylester kyseliny (3R,4R)-3-[1-(3-hydroxy-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy -benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové [příklad 4 (a) ] zpracuje methansulfonylchloridem za zisku tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(3-methansulfonyloxy-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2 -methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové, který se použije v dalším stupni bez další charakterizace.
(b) Roztok 0,200 g (0,266 mmol) surového terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(3-methansulfonyloxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy) -propoxy] -fenyl] -piperidin-l-karboxylové v 1,8 ml absolutního N,N-dimethylformamidu se zpracuje se 0,025 g (0,398 mmol, 1,5 ekv.) bezvodého azidu sodného a mísí se po dobu 45 min. při teplotě 50°C. Reakční směs se potom nalije se do 50 ml směsi led/voda a extrahuje se 3-krát 50 ml • » 4 4 4 4 ethylacetátu. Kombinované organické fáze se promyjí 2-krát 20 ml vody, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 3:1 směsi hexanu a ethylacetátu jako eluens za zisku 0,162 g (0,231 mmol, 86,8% teoretického výtěžku) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(3-azido-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 700 (M+H)+.
(c) 0,026 g (0,695 mmol, 3,0 ekv.) borohydridu sodného se přidá ve čtyřech podílech do dobře míšeného roztoku 0,162 g (0,231 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(3-azido-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové a 0,028 g (0,116 mmol, 0,5 ekv.) hexahydrátu chloridu nikelnatého v 1,5 ml methanolu. Po míšení po dobu 15 minut při teplotě 25°C se reakční směs nalije do důkladně míšení směsi 50 ml ledu/vody a 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a mísí se po dobu 15 min. Světle modrá vodná fáze se extrahuje 3-krát 50 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se promyjí 2-krát 20 ml vody, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 140:10:1 obj./obj./obj. směsi dichlormethan/methanol/28% roztoku hydroxidu amonného jako eluens za zisku 0,120 g (0,178 mmol, 77,1% teoretického výtěžku) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)3-[1-(3-amino-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS:
674 (M+H)+.
(d) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4(b) se terč39
butylester kyseliny (3R)4R)-3-[l-(3-amino-propyl)-l,2,3,4-tetrahydro-chínolin-7-ylmethoxy]-4- [4 - [3-(2-methoxybenzyloxy) -propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HCl/methanolu za zisku (3R)4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-propylaminu ve formě žlutého oleje. MS: 574 (M+H)+.
Příklad 11 (a) Do ledově chladného roztoku 0,070 g (0,104 mmol) tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(3-amino-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy) -propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové [příklad 10(c) ] a 0,013 g (0,125 mmol, 1,2 ekv.) triethylaminu v 1 ml dichlormethanu se přidá po kapkách 0,009 g (0,114 mmol, 1,1 ekv.) acetylchloridu. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, nalije se do 50 ml směsu ledu/vody a extrahuje se
3-krát 50 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se promyjí dvakrát 20 ml vody, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako eluens za zisku 0,068 g (0,095 mmol, 91,3% teoretického výtěžku) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(3acetylamino-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-1-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 716 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1(e) se z tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(3-acetylamino-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy) -propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové odstraní chránící skupiny pomocí bromidu zinečnatého za zisku (3R,4R)-N-[3-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]• · • · · 4 • < ·
-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl ]
-propyl]-acetamidu ve formě světle žlutého oleje; MS: 616 (M+H)+.
Příklad 12 (a) Do dobře míšeného roztoku 0,200 g (0,266 mmol) surového terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(3-methansulfonyloxy-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2 -methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové [příklad 10(a)] v 1,8 ml absolutního N,N-dimethylformamidu se přidá 0,026 g (0,399 mmol, 1,5 ekv.) kyanidu draselného. Po míšení po dobu 45 min při teplotě 50°C se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti, nalije se do 50 ml směsi led/voda a extrahuje se 3-krát 50 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se promyjí 2-krát 20 ml vody, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu za použití 2:1 směsi hexanu a ethylacetátu jako eluens za zisku 0,130 g (0,190 mmol, 71,4 % teoretického výtěžku) tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(3-kyan-propyl)-1,2,3,4tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 684 (M+H)+.
(b) Do důkladně míšeného roztoku 0,130 g (0,190 mmol) tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(3-kyan-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové v 0,5 ml absolutním THF se přidá po kapkách 1 ml a 1M roztoku komplexu boran-THF v THF. Po míšení po dobu 3 hodin při teplotě 70°C se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti, nalije se do 50 ml směsi led/voda a extrahuje se 3-krát 50 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se promyjí 2-krát 20 ml vody, • · · ·
odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 140:10:1 obj./obj./obj. směsi dichlormethan/methanol/28% roztok hydroxidu amonného jako eluens za zisku 0,090 g (0,131 mmol, 68,9% teoretického výtěžku) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(4-amino-butyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 688 (M+H)+.
(c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4(b) se z tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(4-amino-butyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové odstraní chránící skupiny pomocí HCl/methanolu za zisku (3R,4R)-4-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-butylaminu ve formě světle žlutého oleje; MS: 588 (M+H)+.
Příklad 12 (a) Roztok 0,220 g (0,298 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-methanesulfonyloxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-piperidin-l-karboxylové [příklad 9(a)] a 0,30 g (0,446 mmol, 1,50 ekv.) imidazolu v 1,8 ml absolutního N,Ndimethylformamidu se mísí po dobu 4 hodin při teplotě 80°C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, nalije se do 50 ml směsi led/voda směs a extrahuje se 3-krát 50 ml diethyletheru. Kombinované organické fáze se promyjí dvakrát ml vody, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 20:1 obj./obj. směsi dichlormethan/methanol jako eluens, za zisku 0,067 g (0,094 • ·
mmol, 31,5% teoretického výtěžku) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-imidazol-l-yl-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 711 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4(b) se zl tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-imidazol-l-yl-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové odstraní chránící skupiny pomocí HCl/methanolu za zisku (3R,4R)-1-(2-imidazol-l-yl-ethyl)-7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, ve formě žlutý olej; MS: 611 (M+H)+.
Příklad 14 (a) Do ledově chladného roztoku 0,240 g (0,319 mmol) surového terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(3-methanesulfonyloxy-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]—4—[4—[3—(2 — -methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové [příklad 10(a)] v 3 ml absolutním methanolu se přidá 0,017 g (0,383, 1,2 ekv.) hydridu sodného (55% suspenze v minerálním oleji). Reakční směs se potom mísí po dobu 6 hodin při teplotě 50°C, nechá se vychladnout na teplotu místnosti, nalije se do 50 ml směsi led/voda a extrahuje se 3-krát 50 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se promyjí dvakrát 20 ml vody, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 2:1 obj./obj. směsi hexanu a ethylacetátu jako eluens za zisku 0,143 g (0,208 mmol,
65,2 % teoretického výtěžku) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-4-(4-(3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(1-(3
-methoxy-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]·· · · · · * ·· ···
-piperidin-l-karboxylové ve formě žlutého oleje; MS: 689 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4(b) se tercbutylester kyseliny (3R,4R)-4-(4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(1-(3-methoxy-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HCl/methanolu za zisku (3R,4R)-4-[4-(3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-[1-(3-methoxy-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-piperidinu ve formě žlutého oleje; MS: 589 (M+H)+.
Příklad 15 (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 10(b ) se tercbutylester kyseliny (3R,4R)-3-(1-(2-methanesulfonyloxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-(3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové [příklad
9(a)] zpracuje se azidem sodným za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-(1-(2-azido-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-(4-(3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-píperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 686 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 10(c) se tercbutylester kyseliny (3R,4R)-3-[l-(2-azidoethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové redukuje borohydridem sodným za přítomnosti hexahydrátu chloridu nikelnatého za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-amino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-(3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-1-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 660 (M+H)+.
*·*· ··· ·· ·«« «· ··«· (c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4(b) se z tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-amino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-(3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové odstraní chránící skupiny pomocí HCl/methanolu za zisku (3R,4R)-2-[7-[4-[4-(3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethylaminu ve formě světle žlutého oleje; MS: 560 (M+H)+.
Příklad 16 (a) Roztok 2,50 g (4,05 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové [příklad l(c)] a 0,968 g (8,10 mmol, 2,0 ekv.) bromacetonitrilu v 15 ml toluenu a 2 ml N-methylpyrrolidonu se zpracuje 2,88 g (20,27 mmol, 5,0 ekv.) bezvodého hydrogenfosforečnanu sodného. Suspenze se mísí po dobu 18 hodin při teplotě 50°C, nechá se vychladnout na teplotu místnosti, nalije se do 100 ml směsi led/voda a extrahuje se 3-krát 200 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se promyjí dvakrát 50 ml vodou, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 10:1 obj./obj. směsi dichlormethanu a ethylacetátu jako eluens za zisku 2,28 g (3,48 mmol, 85,9% teoretického výtěžku) tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-3-(1-kyanmethyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy)-fenyl)-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 656 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4(b) se tercbutylester kyseliny (3R,4R)-3-(1-kyanmethyl-l,2,3,445
Μ ΦΦΦΦ ·· φ • * · · »* • · ·· » · · * φφφφ · • · · Φ · ··· ··· ·· Φ·Φ »· ·Φ • « · φ • · Φ • Φ ΦΦΦΦ
-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl)-piperidin-l-karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HCl/methanolu za zisku (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-acetonitrilu ve formě žlutého oleje; MS: 556 (M+H)+.
Příklad 17 (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 14(a) se tercbutylester kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-methanesulfonyloxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové [příklad (a)] zpracuje methanolem/hydridem sodným za zisku tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-4-(4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy)-fenyl]-3-[1-(2-methoxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 675 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4(b) se z tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-[1-(2-methoxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové odstraní chránící skupiny pomocí HCl/methanolu za zisku (3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-1-(2-methoxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolinu ve formě světle žlutého oleje; MS: 575 (M+H)+.
Příklad 18 (a) Do ledově chladného roztoku 0,250 g (0,379 mmol) tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-amino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy·· *·** • · »· • « U«fc fctfc *· * ·· ·· • * ·♦ · · · « • · «· ♦ · fc • · * · · · *** *· · fct
-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové [příklad
15(b)] a 0,049 g (0,493 mmol, 1,3 ekv.) triethylaminu v 5 ml dichlormethanu se po kapkách při teplotě 0°C přidá 0,047 g (0,417 mmol, 1,1 ekv.) methanesulfonylchloridu. Po míšení po dobu 30 minut při teplotě 0°C se reakční směs nalije do 50 ml směsi led/voda a extrahuje se 3-krát 50 ml ethylacetátu.
Kombinované organické fáze se promyjí 2-krát 25 ml vody, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu.
Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 1:2 obj./obj. směsi hexanu a ethylacetátu jako eluens za zisku 0,247 g (0,335 mmol, 88,3% teoretického výtěžku) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-methansulfonylamino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS:
736 (M+H)+.
(b)Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4(b ) se tercbutylester kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-methansulfonylamino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2
-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HCl/methanolu za zisku (3R,4R)-3-[1-(2-methansulfonylamino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidinu ve formě světle žlutého oleje; MS: 638 (M+H)+.
Příklad 19 (a) Roztok 0,100 g (0,152 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-amino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové [příklad 15(b)] a 0,029 g (0,303 • · · ·
mmol, 2,0 ekv.) sulfamidu v 3 ml tetrahydrofuranu se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 72 hodin. Reakční směs se nalije do 50 ml směsi ledu/vody a extrahuje se 3-krát 50 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se promyjí 2-krát 25 ml vody, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 100:10:1 obj./obj./obj. směsi dichloromethan/methanol/28% roztok hydroxidu amonného jako eluens, za zisku 0,071 g (0,096 mmol, 63,2% teoretického výtěžku) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-sulfamoylamino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě žlutého oleje; MS: 739 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu l(e) se z tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-sulfamoylamino-ethyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy -benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové odstraní chránící skupiny pomocí bromidu zinečnatého v 1,2-dichlorethanu za zisku (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-sulfamidu ve formě žlutého oleje; MS: 639 (M+H)+.
Příklad 20 (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 8(c) se tercbutylester kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-methanesulfonyloxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]—4—[4—[3—(2 —
-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové [příklad 9(a)) zpracuje dimethylaminem v ethanolu za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-dimethylamino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]—4—[4—[3—(248
-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 688 (M+H)+.
(b)Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4 (b) se (3R,4R)-3-[1-(2-dimethylamino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HCl/methanolu za zisku (3R,4R)-[2-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy -benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-dimethyl-aminu ve formě žlutého oleje; MS: 588 (M+H)+.
Příklad 21 (a) Do roztoku 0,103 g (0,156 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-amino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové [příklad 15(b)] v 2 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 0,101 g (1,56 mmol, 10,0 ekv.) kyanatanu sodného v 1 ml vody. Získaná suspenze se ochladí se na teplotu 0°C a po kapkách se přidá 0,156 ml (0,156 mmol, 1,0 ekv.) 1 N roztoku HCI. reakční zkumavka se uzavře a suspenze se mísí po dobu 2 hodin při teplotě 25°C. Reakční směs se nalije se do 50 ml směsi led/voda, pH se upraví na pH 8 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se extrahuje 3-krát 50 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se promyjí dvakrát 25 ml vody, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 100:10:1 obj ./obj ./obj . směsi dichlormethan/methanol/28% roztok hydroxidu amonného jako eluens, za zisku 0,106 g (0,133 mmol, 85,3% teoretického výtěžku) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy• · · ·
-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-[1-(2-ureido-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové ve formě žlutého oleje; MS: 799 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4(b) se z tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-[1-(2-ureido-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové odstraní chránící skupiny pomocí HCl/methanolu za zisku (3R,4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-močoviny ve formě žlutého oleje; MS: 603 (M+H)+.
Příklad 22 (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 11 (a) se tercbutylester kyseliny (3R,4R)-3-[1-(2-amino-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové [příklad 15(b)] acyluje trifluoracetylchloridem za zisku tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-[1-[2-(2,2,2-trifluor-acetylamino)-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-1-karboxylové ve formě žlutého oleje; MS: 756 (M+H)\ (b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu l(e) se z tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-[1-[2-(2,2,2-trifluor-acetylamino)-ethyl] -1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-1-karboxylové odstraní chránící skupiny pomocí bromidu zinečnatého v 1,2-dichlorethanu za zisku (3R,4R)-2,2,2-trifluor-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l·· ···· ·· · ·· »·· ···· · • · · · ·· · · * ♦ · · · · · » • · · · · ·
..............
-yl]-ethyl]-acetamidu ve formě žlutého oleje; MS: 656 (M+H)+.
Příklad 23 (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1(a) reaguje terc-butylester kyseliny (3R,4R)-3-hydroxy-4-(4-hydroxy-fenyl)-piperidin-l-karboxylové s rac-2-(3 -brompropoxy)tetrahydro-2H-pyranem [J.Org.Chem. 53, (1988),
25, 5903-5908] a uhličitanem draselným v N,N-dimethylformamidu za zisku 1:1 směsi terc-butylesterů kyseliny (3R,4R)-3-hydroxy-4-[4-[3-[(R)- a (S)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 435 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu I (b) reaguje 1:1 směs terc-butylesterů kyseliny (3R,4R)-3-hydroxy-4-[4-[3-[(R)a (S)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-propoxy]-fenyl]-piperidin-1-karboxylové s 7-brommethyl-chinolinhydrobromidem (1:1) [J.
Am. Chem. Soc. 77, 1054 (1955)] v N,N-dimethylformamidu za přítomnosti suspenze hydridu sodného za zisku směsi tercbutylesterů kyseliny (3R,4R)-3-(chinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-[(R)- a (S)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-propoxy]-fenyl] -piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS:
577 (M+H)+.
(c) Do ledově chladného roztoku 8,74 g (15,15 mmol) směsi terc-butylesterů kyseliny (3R,4R)-3-(chinolin-7-ylmethoxy)-4—[4—[3—[(R)— a -[(S)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové v 25 ml methanolu se přidá 25 ml 2N HCl/methanolu. Směs se potom zahřeje na teplotu místnosti a mísí se po dobu 1 hodiny. Reakční směs se nalije do 200 ml směsi led/voda, pH se upraví na pH 8 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se • · · · extrahuje 4-krát 200 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se promyjí 2-krát 25 ml vody, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se přečistí krystalizací z etheru za zisku 5,40 g (10,96 mmol, 72,3% teoretického výtěžku) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-4-[4-(3-hydroxy-propoxy)-fenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bílé pevné látky; MS: 493 (M+H)+.
(d) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 8(b) reaguje terc-butylester kyseliny (3R,4R)-4-[4-(3-hydroxy-propoxy)-fenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové s methansulfonylchloridem za zisku (3R,4R)-4-[4-(3methansulfonyloxy-propoxy)-fenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého pevného materiálu; MS: 571 (M+H)+.
(e) Do ledově chladného roztoku 3,50 g (6,13 mmol) tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-4-[4-(3-methansulfonyloxy-propoxy)-fenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-lkarboxylové a 4,97 ml (4,42 g, 61,33 mmol, 10,0 ekv.) cyklopropylkarbinolu ve 25 ml tetrahydrofuranu se po částech přidá 0,535 g (12,27 mmol, 2,0 ekv.) disperze hydridu sodného (55% v minerálním oleji). Směs se zahřeje na teplotu 55°C a mísí se po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se nalije do 200 ml směsi led/voda, pH se upraví na pH 8 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se extrahuje
4-krát 200 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se promyjí dvakrát 25 ml vody, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 1:2 obj./obj. směsi hexanu a ethylacetátu jako eluens za zisku 3,32 g (6,07 mmol, 99,0% teoretického výtěžku) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-4-[4-(3-cyklopropylmethoxy-propoxy)-fenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 547 (M+H)+.
(f) Analogicky k postupu popsanému v příkladu l(c) se tercbutylester kyseliny (3R,4R)-4-[4-f3-cyklopropylmethoxy-propoxy)-fenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-lkarboxylové redukuje borohydridem sodným za přítomnosti Ni (II) chloridu, hexahydrátu, za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)— 4 —[4 —(3-cyklopropylmethoxy-propoxy)-fenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 551 (M+H)+.
(g) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4(a) reaguje terc-butylester kyseliny (3R,4R)-4-[4-(3-cyklopropylmethoxy-propoxy)-fenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové s l-brom-3-hydroxy-propanem za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-4-[4-(3-cyklopropylmethoxy-propoxy)-fenyl]-3-[1-(3-hydroxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinoiin-7-ylmethoxy-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 609 (M+H)+.
(h) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 8(b) reaguje terc-butylester kyseliny (3R,4R)-4-[4-(3-cyklopropylmethoxy-propoxy)-fenyl]-3-[1-(3-hydroxy-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro -chinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové s methansulfonylchloridem za zisku surového terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-4-[4-(3-cyklopropylmethoxy-propoxy)-fenyl]-3-[1-(3-methanesulfonyloxy-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové, který se použije bez dalšího přečištění nebo charakterizace.
(i) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 14(a) se surový
terc-butylester kyseliny (3R,4R)-4-[4-(3-cyklopropylmethoxy-propoxy)-fenyl]-3-[1-(3-methanesulfonyloxy-propyl)-1,2,3,4 -tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové zpracuje hydridem sodným/methanolem za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-4-[4-(3-cyklopropylmethoxy-propoxy)-fenyl]-3-[1-(3-methoxy-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě žlutého oleje;
MS: 623 (M+H)+.
(j) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4(b) se tercbutylester kyseliny (3R,4R)-4-[4-(3-cyklopropylmethoxy-propoxy) -fenyl]-3-[1- (3-methoxy-propyl) -1,2, 3,4-tetrahydro -chinolin-7-ylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HCl/methanolu za zisku (3R,4R)-7-[4- [4-(3-cyklopropylmethoxy-propoxy)-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-l- (3-methoxy-propyl) -1,2,3,4-tetrahydro-chinolinu ve formě světle žlutého oleje; MS: 523 (M+H)+.
Příklad 24 (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 23 (e) reaguje terc-butylester kyseliny (3R, 4R) —4—[4—(3-methansulfonyloxypropoxy) -fenyl]-3-chinolin-7-ylmethoxy) -piperidin-l-karboxylové s (příklad 23(d)) s 2,2,2-trifluor-ethanolem a suspenzí hydridu sodného v tetrahydrofuranu za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-(chinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2,2,2trifluor-ethoxy) -propoxy) -f enyl]-3~) -piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 575 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu l(c) se tercbutylester kyseliny (3R,4R)-3-(chinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2,2,2-trifluor-ethoxy) -propoxy]-fenyl] -piperidin-1-karboxylové redukuje za zisku terc-butylesteru kyseliny • · (3R,4R)-3-{1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)—4—[4—[3— -(2,2,2-trifluor-ethoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-1-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 579 (M+H)+.
(c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 4(a) se tercbutylester kyseliny (3R,4R)-3-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové alkyluje s l-brom-3-hydroxypropanem za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(3-hydroxy-propyl)-1,2,3, 4-tetrahydra-chinolin-7-ylmethoxy]—4—[4—[3— -(2,2,2-trifluor-ethoxy)-propoxy]-fenyl·]-piperidin-1-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 637 (M+H)+.
(d) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 8(b) reaguje terc-butylester kyseliny (3R,4R)-3-[1-(3-hydroxy-propyl)-1)2)3)4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-(3-(2,2,2-trifluorethoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové s methansulfonylchloridem za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)—3—[1—(3-methansulfonyloxy-propyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové, který se použije bez dalšího přečištění nebo charakterizace.
(e) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 14 (a) se surový terc-butylester kyseliny (3R,4R)-3-[1-(3-methansulfonyloxy-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-1-karboxylové zpracuje hydridem sodným/methanolem za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[1-(3-methoxy-propyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2,2,2-trif luor-ethoxy) -propoxy]-fenyl ] -piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 651 (M+H)+.
(f) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (e) se z tercbutylesteru kyseliny (3R,4R)-3-[l-(3-methoxy-propyl)-l,2,3,4-tetrahydro-chinolín-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluorethoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové odstraní chránící skupiny za zisku (3R)4R)-3-[1-(3-methoxy-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidinu ve formě žlutého oleje; MS: 551 (M+H)+.
Příklad A: Kapsle
Složení:
1) Sloučenina vzorce (I), například (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin
-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-acetamid 50 mg
2) Mono-, diglycerid se středním řetězcem 950 mg
Příprava: 2) se zkapalní opatrným zahřátím a 1) se rozpustí v 2). Směs se plní do kapslí z měkké nebo tuhé želatiny vhodné velikosti. Kapsle z tuhé želatiny mohou být uzavřené, například za použití Quali-Seal techniky.
Příklad B: Injekční roztok ve formě roztoku směsných micel
Složení
Sloučenina vzorce (I), například (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin -3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-acetamid Glykocholát sodný
3,0 mg 98,5 mg
Sojový lecitin
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Voda pro injekce
158,2
1,8
9,5 ad 1,0 mg mg mg ml
Příprava: Sloučenina vzorce (I), glykocholát sodný a sojový lecitin se rozpustí v požadovaném množství ethanolu (nebo adekvátního těkavého rozpouštědla). Rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku a mírného zahřívání. Zbytek se rozpustí v pufrované vodné fázi. Roztok se zpracuje běžným způsobem.
Příklad C: Tablety
Složení:
(1) Sloučenina vzorce (I), například (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin -3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-
| -chinolin-l-yl]-ethyl]-acetamid | 200 mg |
| (2) Bezvodá laktosa | 160 mg |
| (3) Hydroxypropylmethylcelulosa | 18 mg |
| (4) Karboxymethylcelulosa sodná | 20 mg |
| (5) Magnesium-stearát | 2 mg |
| Hmotnost tablety | 4 00 mg |
Příprava: Složky (1) a (2) se důkladně promísí. Směs se potom zvlhčí vodným roztokem (3) a promísí se a získaná hmota se granuluje, suší se a proseje se. Granulát se promísí se složkou (4) a (5) a lisuje se na tablety vhodné velikosti.
Claims (32)
- Patentové nároky kde
(a) - (CH2) k-N (R3, R4) , kde k je 2, 3 nebo (b) - (CH2) k-O-R3, kde k je 2, 3 nebo 4; (c) - (CH2) m-R5, kde m je 1 nebo 2; (d) -<CH2)i~R6, kde 1 je 1, 2 nebo 3; R2 znamená nižší cykloalkyl, 1,1,1-trifluorethyl, fenyl nebo benzyl, kde fenyl nebo benzyl jsou volitelně nezávisle substituované jedním až třemi halogeny, kyano, Ci-C3-alkoxy nebo nitro skupinami;R3 znamená vodík nebo Ci-C3-alkyl;R4 znamená vodík, Ci-C3-alkyl, Ci-Cs-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Ci-C3-alkylaminosulfonyl, C1-C3alkylaminokarbonyl, Ci-C3~alkylkarbonyl, trifluormethylkarbonyl, trifluormethylsulfonyl, aminokarbonyl;R5 znamená Ci-C3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-C3alkylaminokarbonyl, di-Ci-C3-alkylaminokarbonyl nebo kyan;R6 znamená imidazolyl nebo triazolyl; s podmínkou, že 1 je 2 nebo 3, pokud je imidazolyl nebo triazolyl vázán prostřednictvím C-N-vazby;a jejich farmaceuticky přijatelné soli. - 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená - (CH2) k~N (R3, R4) a kde k znamená 2, 3 nebo 4.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R1 znamená -(CH2)2N(R3,R4) .
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R1 znamená ethylacetamid.
- 5. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, kde R3 znamená vodík.
- 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená -(CH2)k-O-R3 a kde k znamená 2, 3 nebo 4.
- 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R1 znamená -(CH2)2-O-R3 nebo (CH2)3-O-R3, výhodně methoxypropyl nebo hydroxypropyl.
- 8. Sloučenina podle jakéhokoliv z vodík nebo Ci-C3~alkyl.nároků 6 až 7, kde R3 znamená
- 9. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 nebo 8, kde R2 znamená benzyl volitelně substituovaný skupinou nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující 1-3 halogeny, kyano, C1-C3alkoxy nebo nitro skupiny.
- 10. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 9, kde R2 znamená benzyl volitelně substituovaný skupinou nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující 1-3 Ci-C3~alkoxy skupiny.
- 11. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 10, kde R2 znamená benzyl substituovaný jednou Ci-C3-alkoxy skupinou.
- 12. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 9, kde R2 znamená benzyl substituovaný 1-3 Ci-C3-alkoxy skupinami a 1-3 halogeny.
- 13. Sloučenina podle nároku 12, kde R2 znamená benzyl substituovaný jednou Ci-C3~alkoxy skupinou a 1-3 halogeny.
- 14. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 13, kde R4 znamená Ci-C3-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C1-C3alkylkarbonyl, trifluormethylkarbonyl, trifluormethylsulfonyl nebo aminokarbonyl.
- 15. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 14, kde R4 znamená methansulfonyl, aminosulfonyl, acetyl, trifluoracetyl, trifluormethansulfonyl nebo aminokarbonyl.
- 16. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 15, kde R4 znamená Ci-C3-alkylkarbonyl.
- 17. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 16, kde R4 znamená acetyl.
- 18. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 17, kde R5 znamená kyan nebo aminokarbonyl.
- 19. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků znamená imidazolyl.1 až18, kde R6
- 20. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující:1. (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]ethyl]-acetamid;2. Ethylester kyseliny (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,460 • · «« dihydro-2H-chínolin-l-yl]-octové;3. (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-acetamid;4. (3R,4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-propan-l-ol;5. (3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethanol;6. Methylester kyseliny (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-octové;7. Methylester kyseliny (3R,4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-propionové;8. (3R, 4R)-[3-[7-[4-(4-(3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-propyl]-methyl-amin;9. (3R,4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-methyl-amin;10. (3R,4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-propylamin;11. (3R,4R)-N-[3-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-propyl]-acetamid;12. (3R,4R)-4-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-butylamin;13. (3R, 4R)-1-(2-imidazol-l-yl-ethyl)-7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-1,2,3,4• · · «· · · • · · ♦ · ♦ · « · © « · ► · © · I • · • · «© • · · · · ·· ··· · · ····-tetrahydro-chinolin;14. (3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperídin-3-yloxymethyl)-1-(3-methoxy-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin;15. (3R,4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidín-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethylamin;16. (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-acetonitrii;17. (3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-1-(2-methoxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin;18. (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-methansulfonamid;19. (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-sulfamid;20. (3R, 4R)-[2-[7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-dimethyl-amin;
- 21. (3R,4R)-[[2-(7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-močovina;
- 22. (3R,4R)-2,2,2-trifluor-N-[3—[7—(4—[4—[3—(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-acetamid;
- 23. (3R,4R)-7-[4-[4-(3-cyklopropylmethoxy-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-1-(3-methoxy-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin; a
- 24. (3R,4R)-1-(3-methoxy-propyl)-7-[4-[4-[3-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-1,2,3,462 ·* ·» • · · « • · 4-tetrahydro-chinolin.21. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (3R,4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-ethyl]-acetamid.22. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (3R,4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl]-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl]-propan-l-ol.23. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (3R,4R)-7-(4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxymethyl)-1-(3-methoxy-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin.24. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 23 a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo přísadu.
- 25. Farmaceutický prostředek podle nároku 24 vyznačující se tím, že dále obsahuje jakoukoliv sloučeninu aktivní proti restenose, glaukomu, infarktu myokardu, vysokému krevnímu tlaku a konečnému poškození orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience.
- 26. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 23 pro přípravu léku obsahujícího sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 23 pro léčbu nebo profylaxi restenosy, glaukomu, infarktu myokardu, vysokého krevního tlaku a konečného poškození orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience.····
- 27. Způsob pro profylaktickou a/nebo terapeutickou léčbu onemocnění, u kterých má významnou patogenní úlohu renin, jako je restenosa, glaukom, infarkt myokardu, vysoký krevní tlak a konečné poškození orgánů, jako je například srdeční insufícience a renální insuficience, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje podání sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 23 člověku nebo zvířeti.
- 28. Způsob přípravy sloučenin podle jakéhokoliv z nároků 1 až 23 vyznačující se tím, že zahrnuje odštěpení chránící skupiny P1 ze sloučeniny vzorce (II) kde R1 a R2 jsou stejné, jak byly definovány v nároku 1 a P1 je NH-chránící skupina.
- 29. Způsob podle nároku 28 vyznačující se tím, že NH-chránící skupina je terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, allyloxykarbonyl, vinyloxykarbonyl, alkylsilylalkyloxykarbonyl a trichlorethoxykarbonyl.
- 30. Sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 23 připravené způsobem podle nároku 28 a 29.
- 31. Sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 23 pro léčbu onemocnění, která jsou asociovaná s restenosou, glaukomem, infarktem myokardu, vysokým krevním tlakem a konečným poškozením orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience.kde P1 je NH-chránící skupina a R1 a R2 jsou stejné, definovány v nároku 1.jak byly
- 33. Nové sloučeniny, způsoby a procesy, stejně jako použití takových sloučenin, jak bylo popsáno výše.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99108200 | 1999-04-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013737A3 true CZ20013737A3 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=8238051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013737A CZ20013737A3 (cs) | 1999-04-27 | 2000-04-20 | Inhibitory reninu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6197959B1 (cs) |
| EP (1) | EP1180103B1 (cs) |
| JP (1) | JP3602449B2 (cs) |
| KR (1) | KR100476916B1 (cs) |
| CN (1) | CN1323079C (cs) |
| AR (1) | AR018717A1 (cs) |
| AT (1) | ATE363478T1 (cs) |
| AU (1) | AU761392B2 (cs) |
| BR (1) | BR0010076A (cs) |
| CA (1) | CA2370244C (cs) |
| CO (1) | CO5170512A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013737A3 (cs) |
| DE (1) | DE60035039T2 (cs) |
| ES (1) | ES2286021T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0200881A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA01010855A (cs) |
| PE (1) | PE20010068A1 (cs) |
| PL (1) | PL362903A1 (cs) |
| SK (1) | SK15172001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200103067T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000064887A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200108739B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040214832A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Cuiman Cai | Piperazine derivative renin inhibitors |
| TW200900399A (en) * | 2003-10-01 | 2009-01-01 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
| AR045950A1 (es) * | 2003-10-09 | 2005-11-16 | Speedel Experimenta Ag | Compuestos derivados de piperazina, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos. |
| DE602004022704D1 (de) | 2003-11-26 | 2009-10-01 | Novartis Ag | 4-phenylpiperidinderivate als renininhibitoren |
| TW200613274A (en) * | 2004-07-09 | 2006-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
| CN101102755B (zh) | 2004-10-08 | 2013-01-02 | 诺瓦提斯公司 | 肾素抑制剂在制备预防或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭的药物中的用途 |
| GB0428526D0 (en) | 2004-12-30 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0500784D0 (en) * | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0609534A2 (pt) * | 2005-03-31 | 2010-04-13 | Speedel Experimenta Ag | piperidinas 3,4,5-substituìdas |
| EP1707202A1 (de) * | 2005-03-31 | 2006-10-04 | Speedel Experimenta AG | Organische Verbindungen |
| EP1897879A3 (en) * | 2005-03-31 | 2008-06-11 | Speedel Experimenta AG | 2,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors |
| AR055756A1 (es) * | 2005-03-31 | 2007-09-05 | Speedel Experimenta Ag | Piperidinas sustituidas; procesos de preparacion y su uso como medicamentos |
| ES2352564T3 (es) * | 2005-03-31 | 2011-02-21 | Novartis Ag | Piperidinas sustituidas. |
| GB0508992D0 (en) * | 2005-05-03 | 2005-06-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP5306811B2 (ja) * | 2005-05-11 | 2013-10-02 | ライフ テクノロジーズ コーポレーション | ２本鎖ｄｎａへの高い選択性を有する蛍光化学物質及びそれらの使用 |
| KR100963455B1 (ko) | 2005-05-27 | 2010-06-18 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 신규한 피페리딘 카르복실산 아미드 유도체 |
| GB0514203D0 (en) * | 2005-07-11 | 2005-08-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2430139T3 (es) * | 2005-12-30 | 2013-11-19 | Novartis Ag | Compuestos de piperidina 3,5-sustituido como inhibidores de renina |
| TW200804359A (en) * | 2006-01-19 | 2008-01-16 | Speedel Experimenta Ag | Substituted 4-phenylpiperidines |
| EP1908761A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-04-09 | Speedel Experimenta AG | Organic compounds |
| EP2181105B1 (en) | 2007-06-25 | 2015-04-29 | Novartis AG | N5-(2-ethoxyethyl)-n3-(2-pyridinyl)-3,5-piperidinedicarboxamide derivatives for use as renin inhibitors |
| TW200934499A (en) * | 2007-11-02 | 2009-08-16 | Speedel Experimenta Ag | 4,4-disubstituted piperidines |
| WO2010129467A1 (en) * | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor |
| WO2013045505A1 (en) | 2011-09-28 | 2013-04-04 | Novartis Ag | Biomarkers for raas combination therapy |
| EP2810644A1 (en) | 2013-06-06 | 2014-12-10 | Ferrer Internacional, S.A. | Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100384979B1 (ko) * | 1995-09-07 | 2003-10-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 심부전증및신부전증치료용의신규한4-(옥시알콕시페닐)-3-옥시-피페리딘 |
-
2000
- 2000-04-04 US US09/542,598 patent/US6197959B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-20 JP JP2000614239A patent/JP3602449B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-20 HU HU0200881A patent/HUP0200881A3/hu unknown
- 2000-04-20 CZ CZ20013737A patent/CZ20013737A3/cs unknown
- 2000-04-20 BR BR0010076-5A patent/BR0010076A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 WO PCT/EP2000/003597 patent/WO2000064887A1/en not_active Ceased
- 2000-04-20 CA CA002370244A patent/CA2370244C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-20 KR KR10-2001-7013726A patent/KR100476916B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-20 MX MXPA01010855A patent/MXPA01010855A/es active IP Right Grant
- 2000-04-20 TR TR2001/03067T patent/TR200103067T2/xx unknown
- 2000-04-20 CN CNB008067988A patent/CN1323079C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-20 PL PL00362903A patent/PL362903A1/xx unknown
- 2000-04-20 ES ES00929401T patent/ES2286021T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 AT AT00929401T patent/ATE363478T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 SK SK1517-2001A patent/SK15172001A3/sk unknown
- 2000-04-20 AU AU47501/00A patent/AU761392B2/en not_active Ceased
- 2000-04-20 EP EP00929401A patent/EP1180103B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 DE DE60035039T patent/DE60035039T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-24 PE PE2000000377A patent/PE20010068A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-25 CO CO00029684A patent/CO5170512A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-25 AR ARP000101933A patent/AR018717A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-10-23 ZA ZA200108739A patent/ZA200108739B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60035039D1 (de) | 2007-07-12 |
| CN1349524A (zh) | 2002-05-15 |
| KR20020005017A (ko) | 2002-01-16 |
| DE60035039T2 (de) | 2008-02-07 |
| CO5170512A1 (es) | 2002-06-27 |
| AU4750100A (en) | 2000-11-10 |
| AU761392B2 (en) | 2003-06-05 |
| CA2370244C (en) | 2007-03-27 |
| MXPA01010855A (es) | 2002-05-06 |
| US6197959B1 (en) | 2001-03-06 |
| HUP0200881A3 (en) | 2003-05-28 |
| JP3602449B2 (ja) | 2004-12-15 |
| ES2286021T3 (es) | 2007-12-01 |
| ZA200108739B (en) | 2003-01-23 |
| CN1323079C (zh) | 2007-06-27 |
| BR0010076A (pt) | 2002-01-15 |
| PL362903A1 (en) | 2004-11-02 |
| HUP0200881A2 (en) | 2002-08-28 |
| PE20010068A1 (es) | 2001-01-29 |
| CA2370244A1 (en) | 2000-11-02 |
| EP1180103A1 (en) | 2002-02-20 |
| SK15172001A3 (sk) | 2002-06-04 |
| AR018717A1 (es) | 2001-11-28 |
| TR200103067T2 (tr) | 2002-05-21 |
| ATE363478T1 (de) | 2007-06-15 |
| WO2000064887A1 (en) | 2000-11-02 |
| JP2002543072A (ja) | 2002-12-17 |
| EP1180103B1 (en) | 2007-05-30 |
| KR100476916B1 (ko) | 2005-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20013737A3 (cs) | Inhibitory reninu | |
| JP3808706B2 (ja) | レニンインヒビター | |
| KR0179053B1 (ko) | 인돌 유도체 | |
| SG188642A1 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors | |
| CS226405B2 (en) | Method of preparing piperidinepropoxyquinoline and piperidinepropoxycoumarin | |
| HU184238B (en) | Process for preparing piperidino-propyl-derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| CN1216988A (zh) | 4'－三氟甲基联苯基－2－羧酸[2－(2h－[1,2,4]三唑－3－基甲基)－1,2,3,4－四氢－异喹啉－6－苯]酰胺的制备方法和用于制备它们的中间体 | |
| IL179437A (en) | Benzimidazol-2-ylidene propane-1,3-dione derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0505465B1 (en) | 4-Heterocyclyl-piperidine derivatives, their preparation and their use as inhibitors of calcium overload in brain cells | |
| DE60118970T2 (de) | Indol- und dihydroindolderivate | |
| US20100222365A1 (en) | Substituted triazole deriviatives as oxytocin antagonists | |
| US7498347B2 (en) | Hydroxycarbonylphenyl substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5HT4 antagonists | |
| US6458821B1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |