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KR100384979B1 - 심부전증및신부전증치료용의신규한4-(옥시알콕시페닐)-3-옥시-피페리딘 - Google Patents

심부전증및신부전증치료용의신규한4-(옥시알콕시페닐)-3-옥시-피페리딘 Download PDF

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KR100384979B1
KR100384979B1 KR10-1998-0701707A KR19980701707A KR100384979B1 KR 100384979 B1 KR100384979 B1 KR 100384979B1 KR 19980701707 A KR19980701707 A KR 19980701707A KR 100384979 B1 KR100384979 B1 KR 100384979B1
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볼커 브로이
다니엘 부르
발터 피슬리
롤프 구엘러
조르쥬 이르트
한스-페터 마에르키
마르셀 무엘러
크리스티안 외프너
하인즈 스태들러
에릭 비에이라
모리스 윌렘
볼프강 보스틀
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

신규한 피페리딘 유도체는 하기 화학식 I을 가지며, 예를 들어 고혈압, 심부전증 및 신부전증을 치료하기 위해 사용될 수 있다;
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, Q, X, W, Z, m 및 n은 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

심부전증 및 신부전증 치료용의 신규한 4-(옥시알콕시페닐)-3-옥시-피페리딘{NEW 4-(OXYALKOXYPHENYL)-3-OXY-PIPERIDINES FOR TREATING HEART AND KIDNEY INSUFFICIENCY}
본 발명은 신규한 피페리딘 유도체, 이들의 제조방법 및 이들의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 피페리딘 유도체 및 그의 약학적으로 사용가능한 염(단, 4-(4-플루오로페닐)-3-(3,4-메틸렌디옥시벤질옥시)피페리딘 화합물 및 그의 염산염을 제외한다)에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R2는 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 시클로헥실, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 옥소-피리디닐, 디아지닐, 트리아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피롤릴 또는 푸릴이고, 이들 기는 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 할로-저급-알킬, 히드록시-저급 알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 시아노-저급-알킬, 카복시-저급-알킬, 저급-알카노일옥시-저급-알킬, 저급-알콕시-카보닐옥시-저급-알킬, 저급-알콕시카보닐, 저급-알콕시기 또는 저급 알킬렌디옥시 및/또는 L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U기로 치환될 수 있고;
L1, L2, L3, L4및 L5는 서로 독립적으로 단일 결합, C1-8-알킬렌, C2-8-알케닐렌 또는 C2-8-알키닐렌을 나타내거나 또는 존재하지 않고;
T1, T2, T3및 T4는 서로 독립적으로 (a) 단일 결합을 나타내거나, 존재하지 않거나, 또는 (b) -CH(OH)-, (c) -CH(OR6)-, (d) -CH(NR5R6)-, (e) -CO-, (f) -CR7R8-, (g) -O- 또는 -NR6-, (h) -S(O)0-2-, (i) -SO2NR6-, (j) -NR6SO2-, (k) -CONR6-, (l) -NR6CO-, (m) -O-CO-, (n) -CO-O-, (o) -O-CO-O-, (p) -O-CO-NR6-, (q) -NR6-CO-NR6-, 및 (r) -NR6-CO-O-의 기중 하나를 나타내고, (b), (d), (e) 및 (g) 내지 (r)로부터의 결합은 인접 기의 탄소원자와 연결되고, 이 탄소원자는 상기 결합이 헤테로 원자로부터 발생할때 포화되며, (b)-(f)기중 두개 이하, (g)-(h)기중 세개 이하 및 (i)-(r)기중 한개 이하가 존재하며;
R3는 수소, 히드록시, 저급-알콕시 또는 저급-알케닐옥시를 나타내고;
R4는 수소, 저급-알킬, 저급-알케닐, 저급-알콕시, 히드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 벤질, 옥소 또는 R4a-Z1-X1-기를 나타내고;
R4a는 (a) H-, (b) 저급-알킬-, (c) 저급-알케닐-, (d) 히드록시-저급-알킬-, (e) 폴리히드록시-저급-알킬-, (f) 저급-알킬-O-저급-알킬-, (g) 아릴-, (h) 헤테로시클릴-, (i) 아릴알킬-, (j) 헤테로시클릴알킬-, (k) 아릴옥시알킬-, (l) 헤테로시클릴옥시알킬-, (m) (R5R6)-N-(CH2)1-3-, (n) (R5R6)-N-, (o) 저급-알킬-S(O)0-2-, (p) 아릴-S(O)0-2-, (q) 헤테로시클릴-S(O)0-2-, (r) HO-SO3- 또는 그의 염, (s) H2N-C(NH)-NH- 또는 (t) NC-를 나타내고, (n)-(t)로부터의 결합은 인접 기의 탄소원자와 연결되고, 이 탄소원자는 상기 결합이 헤테로 원자로부터 발생할때 포화되고;
Z1은 (a) 단일 결합을 나타내거나, 존재하지 않거나, 또는 (b) 저급-알킬렌-, (c) 저급-알케닐렌-, (d) -O-, -N(R11)-, -S(O)0-2-, (e) -CO-, (f) -O-CO-, (g) -O-CO-O-, (h) -O-CO-N(R11)-, (i) -N(R11)-CO-O-, (j) -CO-N(R11)-, (k) -N(R11)-CO-, (l) -N(R11)-CO-N(R11)-, 및 (m) -CH(OR9)-의 기중 하나를 나타내고, (d) 및 (f)-(m)으로부터의 결합은 인접 기의 탄소원자와 결합하고, 이 탄소원자는 상기 결합이 헤테로 원자로부터 발생할때 포화되고;
X1은 (a) 단일 결합을 나타내거나, 존재하지 않거나, 또는 (b) -O-, (c) -N(R11)-,(d) -S(O)0-2-, 및 (e) -(CH2)1-3- 의 기중 하나를 나타내거나;
R3및 R4가 함께 단일 결합을 나타내고;
R5및 R6는 수소, 저급-알킬, 저급-알케닐, 아릴-저급-알킬 또는 아실을 나타내거나, 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 추가적인 질소원자, 산소원자, 황원자, SO기 또는 SO2기를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 추가적인 질소원자는 임의로 저급-알킬로 치환될 수 있고;
R7및 R8는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 하나 또는 두 개의 산소원자, 황원자, SO기 또는 SO2기를 함유할 수 있는 3 내지 7원 고리를 나타내고;
R9는 수소, 저급-알킬, 아실 또는 아릴알킬을 나타내고;
R10은 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 알킬 또는 수소를 나타내고;
R11은 수소 또는 저급-알킬을 나타내고;
U는 수소, 저급-알킬, 시클로알킬, 시아노, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;
Q는 에틸렌을 나타내거나 존재하지 않고;
X는 단일 결합, 산소, 황 또는 -CH-R11-, -CHOR9-, -O-CO-, -CO- 또는 -C=NOR10-기를 나타내고, 산소 또는 황원자로부터 발생한 결합은 Z기의 포화 탄소원자 또는 R1에연결되고;
W는 산소 또는 황을 나타내고;
Z는 저급-알킬렌, 저급-알케닐렌, 히드록시-저급-알킬리덴, -O-, -S-, -O-Alk-, -S-Alk-, -Alk-O- 또는 -Alk-S-를 나타내는데(Alk는 저급 알킬렌을 나타낸다), 단
a) Z가 -O- 또는 -S-를 나타낼 때, X는 -CH-R11-이고, R2는 L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U 치환체를 함유하거나 또는 R4는 수소이외의 상기 정의된 치환체이고;
b) Z가 -O-Alk- 또는 -S-Alk-를 나타낼 때, X는 -CH-R11-이고;
c) X가 단일 결합을 나타낼 때, Z는 저급-알케닐렌, -Alk-O- 또는 -Alk-S-를 나타내고;
n은 1이거나, 또는 X가 -O-CO-을 나타낼 때 0 또는 1을 나타내고;
m은 0 또는 1이다.
본원에서 사용되는 "저급"이란 용어는 탄소원자 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개를 갖는 기를 지칭한다. 저급 알킬 및 알콕시기의 예는 각각 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 및 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시이다. 저급-알킬렌디옥시기는 바람직하게는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 프로필렌디옥시이다. 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴은 저급-알카노일기의 예이다. 시클로알킬은 탄소원자를 3 내지 6개 갖는 포화된 시클릭 탄화수소기(예 : 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)를 의미한다. C1-8-알킬렌기는 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌이고; C2-8-알케닐렌기는 예를 들면, 비닐렌 및 프로페닐렌이고; C2-8-알키닐렌기는 예를 들면, 에티닐렌이다. 아실기는 알카노일기, 바람직하게는 저급-알카노일기 또는 아로일기(예 : 벤조일)이다. 아릴은 하나 이상의 치환체(예 : 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 치환된 테트라히드로나프틸)를 함유할 수 있는 단핵 또는 다핵 방향족기이다. 아릴기상의 치환체의 예는 저급-알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 저급-알케닐, 저급-알콕시, 저급-알킬카보닐옥시, 히드록시, 할로겐, 시아노, 카바모일 및 저급-알킬렌디옥시 및 임의적으로 할로-, 저급-알킬-, 저급-알콕시- 또는 디히드록시-저급-알킬아미노카보닐-치환된 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐-저급-알킬 또는 페닐-저급-알콕시이다. 아릴기상의 또 다른 치환체는 저급-알콕시카보닐페닐, 히드록시-저급-알킬-페닐, 벤질옥시, 피리딜카보닐아미노-저급-알킬, 저급-알케닐옥시, 저급-알콕시-저급-알콕시, 메톡시벤질옥시, 히드록시벤질옥시, 페네틸옥시, 메틸렌디옥시벤질옥시, 디옥솔라닐-저급-알콕시, 시클로프로필-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, 카바모일옥시-저급-알콕시, 피리딜-카바모일-옥시-저급-알콕시, 벤조일옥시-저급-알콕시; 및 임의적으로 할로-, 저급-알킬-, 저급-알콕시- 또는 디히드록시-저급-알킬아미노카보닐-치환된 피리딜, 피리딜옥시, 피리딜티오, 피리딜아미노, 피리딜-저급-알킬, 피리딜-저급-알콕시, 피리미디닐, 피리미디닐옥시,피리미디닐티오, 피리미디닐아미노, 피리미디닐-저급-알킬, 피리미디닐-저급-알콕시, 티에닐, 티에닐-저급-알킬, 티에닐-저급-알콕시, 푸릴, 푸릴-저급-알킬 및 푸릴-저급-알콕시이다.
헤테로시클릴이란 용어는 1 내지 4개의 질소원자 및/또는 1 내지 2개의 황원자 또는 산소원자를 갖는 일환 또는 이환의 포화 및 불포화된 헤테로시클릭기를 지칭하며, 이들은 일치환 또는 다치환될 수 있고, 특히 (불포화 헤테로시클릴기의 경우에) 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로 또는 할로겐으로 치환되거나, 아릴기에 대해서 상기 정의한 치환체로 치환되거나, 또는 (포화 헤테로시클릴기의 경우에) 알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴기의 예는 피리딜, 티에닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸릴, 피리미디닐, 모폴리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 이소퀴놀릴, 벤조[b]티에닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 2-옥소-벤즈이미다졸릴 또는 티아졸릴이다. 치환된 헤테로시클릴기의 예는 니트로벤즈티아졸릴, 페닐-테트라졸릴, 페닐-옥사디아졸릴, 페닐-옥사디아졸릴, 티에닐-옥사디아졸릴, 푸라닐-옥사디아졸릴, 벤질-옥사디아졸릴 및 페닐-옥사졸릴이다. 포화 헤테로시클릴기의 예는 디옥솔라닐, 디옥사닐, 디티올라닐, 디티아닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 2-히드록시메틸피롤리디닐, 3-히드록시피롤리디닐, 3,4-디히드록시피롤리디닐, 4-히드록시피페리디닐, 4-옥소피페리디닐, 3,5-디메틸모폴리닐, 4,4-디옥소티오모폴리닐, 4-옥소티오모폴리닐, 2,6-디메틸모폴리닐, 2-옥소-이미다졸리디닐, 2-옥소-옥사졸리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 2-옥소-[1,3]옥사지닐 및 2-옥소-테트라히드로-피리미디닐 등이다.
R1, R4a및 R9의 경우, 아릴, 아로일 및 헤테로시클릴기는 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알콕시 또는 헤테로시클릴알콕시알킬(예 : 피페리디노알킬, 피페리디노알콕시, 피페리디노알콕시알킬, 모폴리노알킬, 모폴리노알콕시, 모폴리노알콕시알킬, 피페라지노알킬, 피페라지노알콕시, 피페라지노알콕시알킬, N-메틸피페라지노알킬, N-메틸피페라지노알콕시, N-메틸피페라지노알콕시알킬 및 알킬아미노알킬, 알킬아미노알콕시, 알킬아미노-알콕시알킬, 모노- 및 폴리히드록시-알킬, 모노- 및 폴리히드록시 -알콕시, 모노- 및 폴리히드록시-알콕시알킬, 및 모노- 및 폴리히드록시-알콕시알콕시, 카바모일알킬옥시, 저급-알콕시, 아미노-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시 또는 -O-CH2CH(OH)CH2NRx기(NRx는 모노- 또는 디-저급-알킬-아미노, 피페리디노, 모폴리노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노기를 나타낸다)로 추가로 치환될 수 있다. NR5R6으로 표시되는 5- 및 6-원 헤테로시클릭 고리의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 2-히드록시메틸-피롤리디닐, 3-히드록시피롤리디닐, 3,4-디히드록시피롤리디닐, 4-히드록시피페리디닐, 4-옥소피페리디닐, 3,5-디메틸모폴리닐, 4,4-디옥소티오모폴리닐, 4-옥소티오모폴리닐, 2,6-디메틸모폴리닐, 2-옥소-이미다졸리디닐, 2-옥소-옥사졸리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 2-옥소-[1,3]옥사지닐 및 2-옥소-테트라히드로-피리디미닐 등이다. 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디티올라닐 및 1,3-디티아닐이 CR7R8으로 표시되는 3 내지 7원 고리의 예이다. 폴리히드록시 알킬이란 용어는 2 내지 6개의 히드록시기로 치환될 수 있는 C1-C7-알킬기(예 : 글리세릴, 아라비틸, 솔비틸 등)를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 둘 이상의 비대칭 탄소원자를 갖고, 따라서 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 라세미체 또는 부분입체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재하거나 또는 메소 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 형태 모두를 포함한다. 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 라세미체 또는 부분입체 라세미체의 혼합물은 일반적인 방법, 예를 들면 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 및 HPLC 등을 사용하여 분리할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물이다:
상기 식에서,
R1내지 R4, Q, W, X, Z, n 및 m은 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 그룹은 하기 화학식 I-1의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 염(단, 4-(4-플루오로페닐)-3-(3,4-메틸렌디옥시벤질옥시)피페리딘 화합물 및 그의 염산염을 제외한다)을 포함한다:
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;
R2는 페닐; 시클로헥실; 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급-알킬, 할로-저급-알킬, 히드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 시아노-저급-알킬, 카복시-저급-알킬, 저급-알카노일옥시-저급-알킬, 저급-알콕시카보닐옥시-저급-알킬, 저급-알콕시카보닐, 저급-알콕시, 저급-알킬렌디옥시 또는 L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U기로 치환된 페닐 또는 시클로헥실; 나프틸; 또는 아세나프틸이고;
L1, L2, L3, L4및 L5는 서로 독립적으로 단일 결합, C1-8-알킬렌, C2-8-알케닐렌 또는 C2-8-알키닐렌을 나타내거나, 또는 존재하지 않고;
T1, T2, T3및 T4는 서로 독립적으로 (a) 단일 결합을 나타내거나, 존재하지 않거나, 또는 (b) -CH(OH)-, (c) -CH(OR6)-, (d) -CH(NR5R6)-, (e) -CO-, (f) -CR7R8-, (g) -O- 또는 -NR6-, (h) -S(O)0-2-, (i) -SO2NR6-, (j) -NR6SO2-, (k) -CONR6-, (l) -NR6CO-, (m) -O-CO-, (n) -CO-O-, (o) -O-CO-O-, 및 (p) -O-CO-NR6-의 기중 하나를 나타내고, (b), (d), (e) 및 (g)-(p)로부터의 결합은 인접 기의 탄소원자와 연결되고, 이 탄소원자는 상기 결합이 헤테로 원자로부터 발생할때 포화되며, (b)-(f)기중 두개 이하, (g)-(h)기중 세개 이하 및 (i)-(p)기중 한개 이하가 존재하며;
R3는 수소, 히드록시, 저급-알콕시 또는 저급-알케닐옥시를 나타내고;
R4는 수소, 저급-알킬, 저급-알케닐, 저급-알콕시, 히드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬 또는 벤질을 나타내고;
R5및 R6는 수소, 저급-알킬 또는 아실을 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 추가적인 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R7및 R8는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 하나 또는 두 개의 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 고리를 나타내고;
U는 수소, 저급-알킬, 시클로알킬, 시아노, 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;
Q는 에틸렌을 나타내거나 또는 존재하지 않고;
X는 산소, 황, 또는 -CH2-, -CHOR9- 또는 -OCO-기를 나타내고;
R9는 수소, 저급-알킬, 아실 또는 아릴알킬을 나타내고;
W는 존재하지 않거나 또는 R3가 수소를 나타낼 때 산소 또는 황을 나타낼 수 있고;
Z는 저급-알킬렌을 나타내거나 또는 존재하지 않는다.
또한, W가 존재하지 않는 화학식 I 및 화학식 IA의 화합물, 및 Q가 존재하지 않는 이들 화합물이 바람직하다. X는 바람직하게는 산소, 황 또는 -CO-이고, Z는 바람직하게는 메틸렌이다.
바람직한 R1기는 페닐; 및 저급-알킬, 저급-알케닐, 저급-알콕시, 저급-알킬티오, 할로겐, 히드록시, 히드록시-저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알콕시, 저급-알킬설피닐, 저급-알킬설포닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복시, 시클로부틸메톡시-저급-알킬, 저급-알킬렌디옥시, 페닐, 페녹시, 저급-알콕시카보닐페닐, 히드록시-저급-알킬페닐, 2,3-디히드록시-프로필아미노카보닐페닐, 벤질옥시, 벤조일, 피리딜-저급-알콕시-저급-알킬 또는 니코티노일아미노-저급-알킬로 치환된 페닐이다.
다른 바람직한 R1기는 나프틸; 히드록시, 옥소, 저급-알콕시, 저급-알케닐옥시, 저급-알콕시-저급-알콕시, 디-저급-알킬아미노, 2,3-디히드록시프로폭시, 2,3-디히드록시프로폭시-저급-알콕시, 2,3-디메톡시프로폭시, 저급-알콕시카보닐-저급-알콕시, 카바모일-저급-알콕시, 메톡시벤질옥시, 히드록시벤질옥시, 페네틸옥시, 메틸렌디옥시벤질옥시, 디옥솔라닐-저급-알콕시, 시클로프로필-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, 카바모일옥시-저급-알콕시, 피리딜-카바모일옥시-저급-알콕시, 모폴리노-저급-알콕시, 3-모폴리노-2-히드록시프로폭시,N-메틸-피페라지노-N-저급-알콕시, 벤조일옥시-저급-알콕시 또는 피콜릴옥시로 치환된 나프틸; 테트라히드로나프틸; 메틸-치환된 테트라히드로나프틸; 또는 인다닐이다.
마찬가지로, 바람직한 R1기는 피리딜, 벤즈이미다졸릴, 디-저급-알콕시피리미디닐 또는 2- 및 5-벤조[b]티에닐, 6- 및 7-퀴놀릴, 6- 및 7-이소퀴놀릴, 6- 및 7-테트라히드로퀴놀릴, 6- 및 7-테트라히드로이소퀴놀릴, 6-퀴녹살리닐, 6- 및 7-퀴나졸리닐; 및 히드록시, 옥소, 저급-알콕시, 저급-알케닐옥시, 저급-알콕시-저급-알콕시, 디-저급-알킬아미노, 2,3-디히드록시프로폭시, 2,3-디히드록시프로폭시-저급-알콕시, 2,3-디메톡시프로폭시, 저급-알콕시카보닐-저급-알콕시, 카바모일-저급-알콕시, 메톡시벤질옥시, 히드록시벤질옥시, 페네틸옥시, 메틸렌디옥시벤질옥시, 디옥솔라닐-저급-알콕시, 시클로프로필-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, 카바모일옥시-저급-알콕시, 피리딜-카바모일-옥시-저급-알콕시, 모폴리노-저급-알콕시, 3-모폴리노-2-히드록시프로폭시, N-메틸피페라지노-N-저급-알콕시, 벤조일옥시-저급-알콕시 또는 피콜릴옥시로 치환된 6- 및 7-퀴놀릴, 6- 및 7-이소퀴놀릴, 6- 및 7-테트라히드로퀴놀릴, 6- 및 7-테트라히드로이소퀴놀릴, 6-퀴녹살리닐, 또는 6- 및 7-퀴나졸리닐이다.
바람직한 R2기는 페닐, 및 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급-알킬, 할로-저급-알킬, 히드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 시아노-저급-알킬, 카복시-저급-알킬, 저급-알카노일옥시-저급-알킬,저급-알콕시카보닐옥시-저급-알킬, 저급-알콕시카보닐, 저급-알콕시 또는 저급-알킬렌디옥시로 치환된 페닐이다.
마찬가지로, 바람직한 R2기는 L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U기로 치환된 페닐이고, 여기에서 L1및 L2는 바람직하게는 존재하지 않거나 또는 C1-8-알킬렌이고, L3은 존재하지 않고 U는 수소; 저급-알킬; 시클로-저급-알킬; 페닐; 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알킬티오, 저급-알킬설피닐, 저급-알킬렌디옥시, 할로겐, 벤조일-저급-알킬, 할로-저급-알킬, 저급-알카노일옥시 또는 히드록시로 치환된 페닐; 나프틸; 피리딜; 티에닐; 피라지닐; 트리아졸릴; 이미다졸릴; 페닐-옥사디아졸릴; 티에닐-옥사디아졸릴; 푸릴-옥사디아졸릴; 페닐-옥사졸릴; 벤즈티아졸릴; 푸릴; 피리미디닐; 니트로벤즈티아졸릴; 페닐테트라졸릴; 또는 모폴리닐을 나타낸다.
T1-T4기에서, 상기에서 정의한 (a)-(c), (e)-(h), (m) 및 (n)의 의미가 바람직하다.
특히 바람직한 R2기의 예는 페닐; 또는 2-벤조티아졸릴-티오-저급-알킬, 2-벤질옥시-3-메톡시프로폭시, 2-벤조일옥시-3-메톡시프로폭시, 2,3-디히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-벤질아미노-프로폭시, 2-히드록시-3-페녹시프로폭시, 2-히드록시-3-페닐티오프로폭시, 2-메톡시-3-페녹시프로폭시, 2-메톡시-3-벤질옥시프로폭시, 2-메틸-3-플루오로-페닐부티릴옥시-저급-알콕시, 2-저급-알케닐옥시-4-페닐부틸, 3,4,5-트리메톡시페닐-옥사디아졸릴-저급-알콕시, 6-니트로-2-벤조티아졸릴-티오-저급-알킬, 벤즈아미도-저급-알콕시, 벤즈아미도-저급-알킬, 벤조일-저급-알콕시 및 그의 케탈, 벤조일-저급-알킬 및 그의 케탈, 벤조일-저급-알킬-아미노카보닐-저급-알킬, 벤조일-저급-알콕시카보닐-저급-알킬, 벤조일-저급-알킬아미노카보닐, 벤조일옥시, 벤조일옥시-저급-알킬-벤조일옥시-저급-알콕시, 벤조일옥시-저급-알콕시, 벤조일옥시-저급-알킬, 벤즈티아졸릴티오-저급-알콕시, 벤즈티아졸릴티오-저급-알킬, 벤질카바모일-저급-알콕시, 벤질옥시-저급 알킬카보닐옥시-저급-알킬, 벤질옥시-저급-알콕시, 벤질티오-저급-알콕시, 카바모일옥시-저급-알콕시, 카바모일옥시-저급-알킬, 카복시-저급-알콕시, 카복시-저급-알킬, 시아노, 시아노-저급-알콕시, 시아노-저급-알킬, 시아노페닐-저급-알콕시, 시클로헥실카보닐옥시-저급-알킬, 시클로프로필카보닐옥시-저급-알킬, 시클로프로필옥시-벤질옥시-저급-알콕시, 디옥솔라닐-저급-알콕시, 푸릴-옥사디아졸릴-저급-알콕시, 푸로일옥시-저급-알콕시, 할로-페녹시-저급-알킬, 할로벤조일-저급-알콕시, 할로벤조일옥시-저급-알킬, 할로벤조일옥시-저급-알콕시, 할로벤질옥시-저급-알콕시, 할로겐, 할로겐-저급-알킬, 할로페녹시, 할로페닐-옥사디아졸릴-저급-알콕시, 히드록시, 히드록시-벤조일옥시-저급-알킬, 히드록시-벤질옥시-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, 히드록시-저급-알킬, 이미다졸릴카보닐옥시-저급-알킬, 메톡시벤조일-저급-알킬, 메톡시벤질옥시-저급-알콕시, 메틸렌디옥시벤조일-저급-알콕시, 모폴리노-저급-알콕시, 모폴리노카보닐옥시-저급-알콕시, 모폴리노카보닐옥시-저급-알킬, N-메틸아미노페닐-카보닐옥시-저급-알킬, N-메틸-벤질아미노-저급-알콕시, N-메틸피롤릴카보닐옥시-저급-알콕시, N-저급-알킬벤즈아미도-저급-알킬, 나프틸-저급-알콕시, 니코티노일옥시-저급-알콕시, 니코티노일옥시-저급-알킬, 저급-알카노일벤조일옥시-저급-알킬, 저급-알카노일옥시-저급-알콕시, 저급-알카노일옥시-저급-알킬, 저급-알케닐-벤질옥시-저급-알콕시, 저급-알케닐옥시, 저급-알케닐옥시-벤질옥시-저급-알콕시, 저급-알콕시, 저급-알콕시-벤조일옥시-저급-알킬, 저급-알콕시-카보닐, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시벤조일아미노-저급-알킬, 저급-알콕시벤질카보닐옥시-저급-알킬, 저급-알콕시-벤질옥시-저급-알콕시, 저급-알콕시-벤질티오-저급-알콕시, 저급-알콕시카보닐, 저급-알콕시카보닐-저급-알콕시, 저급-알콕시카보닐-저급-알킬, 저급-알콕시페닐-옥사디아졸릴-저급-알콕시, 저급-알킬, 저급-알킬벤질옥시-저급-알콕시, 저급-알킬렌디옥시, 저급-알킬렌디옥시벤질옥시-저급-알콕시, 저급-알킬설포닐벤조일-저급-알콕시, 저급-알킬티오벤조일옥시-저급-알콕시, 저급-알킬티오-벤질옥시-저급-알콕시, 벤조일옥시벤질-저급-알콕시, 히드록시벤질-저급-알콕시, 저급-알콕시벤질-저급-알콕시, 저급-알콕시벤질카보닐옥시-알콕시, 페녹시-벤질옥시-저급-알콕시, 페녹시카보닐-저급-알킬, 페녹시-저급-알케닐옥시, 페녹시-저급-알키닐옥시, 페닐-저급-알카노일아미노-저급-알킬, 페닐-저급-알케닐옥시, 페닐-저급-알콕시, 페녹시-저급-알킬, 페닐-저급-알킬아미노카보닐, 페녹시-저급-알킬카보닐-저급-알콕시, 페닐-저급-알킬아미노카보닐-저급-알킬, 페닐아미노카보닐옥시-저급-알콕시, 페닐아미노카보닐옥시-저급-알킬, 페닐-히드록시-저급-알킬, 페닐-옥사디아졸릴-저급-알콕시, 페닐-옥사디아졸릴-저급-알콕시, 페닐-옥사디아졸릴-저급-알킬, 페닐-옥사졸릴-저급-알콕시, 페닐옥시-저급-알콕시, 페닐설파모일-저급-알킬, 페닐설피닐-저급-알킬, 페닐설포닐-저급-알콕시, 페닐설포닐-저급-알킬, 페닐테트라졸릴-티오-저급-알킬, 페닐티오-저급-알콕시, 페닐티오-저급-알킬, 피라지닐카보닐옥시-저급-알킬, 피리딜아미노카보닐옥시-저급-알콕시, 피리딜아미노카보닐옥시-저급-알킬, 피리딜카바모일옥시, 피리딜-저급-알콕시-저급-알콕시, 피리딜-저급-알콕시-저급-알킬, 피리딜-옥사디아졸릴-저급-알콕시, 피리딜티오-저급-알킬, 피리미디닐옥시-저급-알콕시, 피리미디닐티오-저급-알킬, 테노일옥시-저급-알콕시, 테노일옥시-저급-알킬, 티에닐-옥사디아졸릴-저급-알콕시, 트리아졸릴-저급-알콕시, 트리플루오로메틸벤질옥시-저급-알콕시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이다.
바람직한 R4기는 2-옥소-이미다졸리딘-1-일-저급-알킬, 4-히드록시-피페리딘-1-일-저급-알콕시, 4-히드록시-피페리딘-1-일-저급-알콕시-저급-알킬, 4-메틸-피페라진-1-일-저급-알콕시, 4-메틸-피페라진-1-일-저급-알콕시-저급-알킬, 4-메틸-피페라진-1-일-저급-알킬-카바모일옥시-저급-알킬, 1,2,4-트리아졸릴-저급-알킬, 아미노, 아미노-저급-알킬, 아미노-저급-알킬-아미노, 아미노-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 아미노-저급-알콕시, 아미노-저급-알콕시-저급-알킬, 아미노카보닐옥시-저급-알킬, 벤질옥시; 또는 저급-알킬, 저급-알케닐, 저급-알콕시, 트리플루오로메톡시, 저급-알킬티오, 히드록시 또는 할로겐으로 치환된 벤질옥시; 벤질옥시-저급-알킬; 또는 저급-알킬, 저급-알케닐, 저급-알콕시 또는 할로겐으로 치환된 벤질옥시-저급-알킬; 카바모일옥시-저급-알킬, 시아노-저급-알킬, 디-저급-알킬-아미노, 디-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 디-저급-알킬-아미노-저급-알킬-(N-저급-알킬)-아미노-저급-알킬, 디-저급-알킬-아미노-저급-알킬-아미노, 디-저급-알킬-아미노-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 디-저급-알킬-아미노-저급-알콕시, 디-저급-알킬-아미노-저급-알콕시-저급-알킬, 디히드록시-저급-알콕시, 디히드록시-저급-알콕시-저급-알킬, 디히드록시-저급-알킬-아미노, 디히드록시-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 구아니디닐-저급-알콕시-저급-알킬, 구아니디닐-저급-알킬, 히드록시, 히드록시-저급-알킬, 설포옥시-저급-알킬, 히드록시-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시-저급-알킬, 모폴린-4-일-저급-알콕시, 모폴린-4-일-저급-알콕시-저급-알킬, 모폴린-4-일-저급-알킬-카바모일옥시-저급-알킬, 나프틸-알콕시, 또는 저급-알콕시로 치환된 나프틸-알콕시, 저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알킬, 저급-알킬설포닐아미노-저급-알킬, 페녹시-저급-알킬, 또는 저급-알킬이나 저급-알콕시로 치환된 페녹시-저급-알킬, 페닐-티오-저급 알킬, 또는 저급-알킬이나 저급-알콕시로 치환된 페닐-티오-저급-알킬, 피페라진-4-일-저급-알콕시, 피페라진-4-일-저급-알콕시-저급-알킬, 피페리딘-1-일-저급-알킬-카바모일옥시-저급-알킬, 피페리딘-4-일-저급-알콕시, 피페리딘-4-일-저급-알콕시-저급-알킬, 피리딜-저급-알콕시, 피리딜-저급-알콕시-알킬, 피리딜티오-저급-알킬, 피리미디닐옥시-저급-알킬, 또는 저급-알콕시로 치환된 피리미디닐옥시-저급-알킬, 또는 테트라졸릴-저급-알킬, 트리플루오로메틸설포닐아미노-저급-알킬 또는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 그룹은, R2가 시클로헥실 또는 벤조일옥시메틸시클로헥실을 나타내는 화합물; R2가 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 아세나프틸을 나타내는 화합물; R2가 피리딜, 옥소피리딜, 또는 3H-2-티오옥소-벤즈티아졸릴, 저급-알콕시페닐-저급-알콕시-저급-알콕시, 페닐-저급-알콕시-저급-알콕시, 페닐-저급-알킬, 시클로헥실-저급-알콕시, 페녹시-저급-알킬 또는 페닐-저급-알콕시-저급-알킬로 치환된 피리딜 또는 옥소피리딜을 나타내는 화합물; R2가 피리미디닐, 또는 벤조디옥사닐-저급-알콕시, 바이페닐릴옥시, 바이페닐릴-저급-알콕시, 시클로헥실-저급-알콕시, 시클로헥실옥시-저급-알콕시, 할로페닐-저급-알콕시, 할로페닐-옥사디아졸릴-저급-알콕시, 인다닐-저급-알콕시, 나프틸-저급-알콕시, 페닐-저급-알킬, N-저급-알킬-페닐-저급-알콕시-저급-알킬아미노, N-저급-알킬-페닐-저급-알킬아미노, 저급-알킬티오, 저급-알콕시, 저급-알콕시페닐-저급-알콕시-저급-알콕시, 저급-알콕시페닐-저급-알킬아미노, 할로페닐-저급-알킬아미노, 할로페녹시-저급-알콕시, 저급-알킬피리딜-저급-알콕시, 페닐-저급-알콕시-저급-알콕시, 페닐-저급-알콕시-저급-알킬티오, 페닐-저급-알콕시-저급-알킬아미노, 페녹시-페닐-저급-알콕시, 페녹시-페녹시, 페닐-저급-알키닐옥시, 저급-알콕시-페닐-저급-알콕시-저급-알콕시, 페닐티오-저급-알콕시, 페닐-옥사졸릴-저급-알콕시, 페닐-저급-알케닐옥시, 페닐-저급-알킬아미노, 페닐-피리딜-저급-알콕시 또는 페닐-피리딜-저급-알킬아미노로 치환된 피리미디닐을 나타내는 화합물; 및 마지막으로 R2가할로벤조일옥시-저급-알킬-트리아졸릴, 페닐-저급-알콕시-저급-알킬-트리아졸릴 또는 페닐-저급-알콕시-저급-알콕시-저급-알킬-트리아졸릴을 나타내는 화합물이다.
4-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에틸]-모폴린, (R)-3-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-프로판-1,2-디올, (S)-3-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-프로판-1,2-디올, (R)-3-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에톡시]-프로판-1,2-디올, (S)-3-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에톡시]-프로판-1,2-디올. 1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에틸]-4-메틸-피페라진, 1-[(3R,4S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에타논, (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-올, (3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시메틸]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘, (3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시메틸]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘, (3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[6-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시메틸]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘, (3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[6-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시메틸]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘, 4-[(3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-일옥시]-부탄-1-올, 3-[(3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-일옥시]-프로판-1-올, 1-{2-[(3R,4R,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-일옥시]-에틸}-4-메틸-피페라진, (3R,4R,5R)-4-[2-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-에틸}-모폴린, (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-5-올, (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘, (3S,4R,5R)-4-[2-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-에틸]-모폴린, (3S,4R,5R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-메톡시-메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘, (3S,4R,5R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸 [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-카바메이트, (3S,4R,5R)-4-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-피리딘, 2-(4-시클로헥실-부톡시)-5-[(3R,4R)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘, (3'R,4'R)-6-(3-시클로헥실-프로폭시)-3'-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리딘, (3S,4R,5R)-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일]-메탄올, (3S,4R,5R)-N-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸]-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민, (3S,4R,5R)-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸]-디에틸-아민, 1-[(3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에타논, (3R,4R)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘, (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3,4,5-트리메톡시-벤질옥시)-피페리딘, (3R,4R,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘, (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘, 2-(7-{(3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸}-나프탈렌-2-일메톡시)-에탄올, 7-{(3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸}-나프탈렌-2-일메틸)-디메틸-아민, (3R,4R)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘, (3'R,4'R)-3'-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-6-[3-(2-메톡시벤질옥시)-프로폭시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리딘, (3R,4R)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘, (3S,4R,5R)-1-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸]-이미다졸리딘-2-온, (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘, (3R,4R)-3-(이소퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘, (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘, 1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에틸]-4-메틸-피페라진, 1-[2-[7-[(3R,4S,5S)-5-히드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에틸]-4-메틸-피페라진, (3R,4S,5S)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-5-올, (3R,4R,5S)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-5-(1H-테트라졸-5-일메틸)-피페리딘 및 (3'S,4'S)-3'-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[1,4']-바이피리딘-2-온이 특히 바람직하다.
"약학적으로 사용가능한 염"이란 용어는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 또는 유기산을 갖는 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물로부터 보호기(들)를 절단하고, 필요시에 상기와 같이 수득된 화학식 I의 화합물의 반응기를 기능적으로 개질시키고/시키거나 화학식 I의 화합물을 약학적으로 사용가능한 염으로 전환시켜서 제조할 수 있다(단, 4-(4-플루오로페닐)-3-(3,4-메틸렌디옥시벤질옥시)피페리딘 화합물 및 그의 염산염의 제조는 제외한다):
상기 식에서,
P1은 보호기를 나타내고;
나머지 부호는 제 1항에서 정의된 바와 동일하고;
R1, R2및 R4에 함유될 수 있는 히드록시기는 보호된 형태로 존재할 수 있다.
존재할 수 있는 P1보호기 및 히드록시 보호기의 절단은 공지된 방식으로 실시할 수 있다. P1보호기의 예는 통상적인 아미노 보호기(예 : 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알킬실릴알킬옥시카보닐(예 : 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐) 및 트리클로로에톡시카보닐)이다. 히드록시 보호기의 예는 에테르 보호기(예 : 테트라히드로피라닐, 알릴, 2-(트리메틸실릴)에톡시-메틸, 트리틸, 3급-부틸디메틸실릴) 또는 에스테르 보호기(예 : 아세틸)이다.
이들 보호기의 절단은 산 가수분해, 염기 가수분해 또는 가수소 분해, 환원 방법 또는 루이스산에 의해 이루어진다. 불활성 용매 또는 용매 혼합물중 광산(예 : 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등)의 용액은 산성 가수분해에 사용하기에 유리하다. 적절한 용매는 알코올(예 : 메탄올 또는 에탄올), 에테르(예 : 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 염소화 탄화수소(예 : 염화메틸렌) 등이다. 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 탄산염(예 : 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨) 및 유기 아민(예 : 피페리딘) 등을 염기 가수분해에 사용할 수 있다. 산 가수분해에 대해 상기에서 언급한 불활성 유기 용매를 가용화제로서 사용할 수 있다. 산 및 염기 가수분해에서의 반응 온도는 0℃ 내지 환류온도 범위에서 다양할 수 있으며, 약 0℃ 내지 실온에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 3급-부톡시카보닐기는 편의적으로 염산, 염화수소, 트리플루오로아세트산 또는 포름산을 사용하여 불활성 용매 존재하에 또는 부재하에 절단된다. 또한, 3급-부톡시카보닐기는 불활성 용매 존재하에, 바람직하게는 염화메틸렌 존재하에 무수 브롬화 아연을 사용하여 절단될 수 있다. 트리클로로에톡시카보닐기의 절단은 유리하게는 빙초산중에서 아연을 사용하여 환원적으로 이루어질 수 있다. 반응 온도는 0 내지 40℃의 범위일 수 있으며, 반응은 실온에서 수행하는 것이 바람직하다. 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐기의 절단은 불활성 용매(예 : 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란) 존재하에 불소 이온을 사용하여, 바람직하게는 테트라히드로푸란중에 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 약 0℃ 내지 약 실온에서 이루어질 수 있다.
화학식 II의 화합물은 신규하며, 또한 본 발명의 목적물이다. 이들의 제조방법을 하기 반응식 1 내지 15 및 실시예에서 더욱 상세히 기재하였다.
반응식 1에 따르면, 그 자체로 공지된 방식으로 화학식 1의 화합물을, 하기 화학식 2의 화합물로부터 제조된 금속-유기 유도체, 바람직하게는 리튬 또는 마그네슘 유도체와 반응시켜서 화학식 3의 화합물을 수득할 수 있다:
상기 식에서,
Ra는 수소, 또는 반응 조건하에서 불활성이거나 반응기가 보호된 형태로 존재하는 치환체를 나타낸다.
Ra가 할로겐, 저급-알콕시 또는 벤질옥시를 나타내는 화학식 2의 화합물을 사용하고, 이들 치환체를 반응 순서의 적절한 후반 단계에서 또 다른 목적 치환체를 합성하는데 이용하는 것이 바람직하다.
금속-유기 화합물과의 반응은 예를 들면, 반응 조건에서 불활성인 에테르 등의 용매에서 약 -78 내지 75℃의 온도에서 그 자체로 공지된 방법에 따라 이루어진다. 화학식 6의 화합물이 산 또는 또다른 물-절단제의 존재하에, 임의적으로는 염기 존재하에 유기 용매중에서 수득될 수 있다. 산으로서, 예를 들면 염산, 트리플루오로아세트산 또는 p-톨루엔설폰산이 고려되며, 물-절단제로서 피리딘중 옥시 삼염화인을 사용할 수 있다. 반응 온도는 0 내지 120℃이며, 용매로서 예를 들면, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 알코올을 사용할 수 있다.
또한, 화학식 6의 화합물은 화학식 4의 화합물(Tf는 트리플루오로메틸설포닐(트리플레이트)과 같은 활성기이다)로부터 출발하여, 실온내지 150℃ 사이의 온도에서 불활성 용매(예 : 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디메틸포름아미드)중에 적합한 촉매(예 : 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐)를 사용하여 금속-유기 화합물, 특히 화학식 5의 주석 유도체(R은 부틸과 같은 저급-알킬) 또는 상응하는 아릴붕산 유도체와 반응시켜 직접 수득할 수 있다.
화학식 7의 화합물은 화학식 6의 화합물로부터 수소화 붕소 첨가반응 및 이어지는 염기성 산화 후처리에 의해 수득될 수 있다. 수소화 붕소 첨가반응은, 예를 들면 반응 조건하에서 불활성인 에테르와 같은 용매(예 : 1,2-디메톡시에탄)중에서 약 0℃ 내지 70℃의 온도에서 디보란-함유 또는 디보란-방출 시약(예 : 테트라히드로푸란중 보란, 또는 소듐 보로하이드라이드 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트의 혼합물)을 사용하여 그 자체로 공지된 방법으로 이루어질 수 있다. 중간물질로서 형성되는 카보보란은 약 실온 내지 120℃의 온도에서 염기(예 : 수산화칼륨) 및 산화제(예 : 과산화수소)와 반응시켜 화학식 7의 2급 알코올로 전환시킬 수 있다.
Ra가 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시 또는 저급-알킬렌디옥시인 화학식 8의 화합물은, R1기를 생성시키는 화합물을 사용하여 알킬화시키므로써 화학식 7의 화합물로부터 수득될 수 있다. 2급 알코올의 알킬화는 반응 조건하에서 불활성인 에테르(예 : 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄) 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 알코올레이트-형성 염기(예 : 수소화나트륨)를 사용하여 약 0 내지 40℃의 온도에서 R1을 생성시키는 화합물로서 할라이드, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드 또는 황산 에스테르(예 : 메실레이트 또는 토실레이트)를 사용하여 그 자체로 공지된 방법에 따라 이루어진다. Ra가 저급-알콕시인 화학식 7의 화합물은 알킬-아릴 에테르 절단에 의해 화학식 9의 화합물로 전환될 수 있다. 에테르 절단은, 바람직하게는 Ra가 메톡시인 화합물로부터 출발하여, 반응 조건에서 불활성인 용매(예 : 할로겐화 탄화수소)중에서 약 -10℃ 내지 실온의 온도로 알킬-아릴 에테르와 광산(예 : 브롬화수소산 또는 요오드화수소산), 또는 바람직하게는 루이스산(예 : 삼염화붕소 또는 삼브롬화붕소)을 반응시켜서 그 자체로 공지된 방법에 따라 이루어진다.
화학식 9의 화합물은 Rb가 -T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-U기이고, T1이 산소, (m), (o) 또는 (p)이며, 나머지 부호 L2, L3, L4, T2, T3, T4및 U가 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 10의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다. -L2-T2-L3-T3-L4-T4-U기의 결합은, 적당한 이탈기를 갖는, 도입될 상기 기의 유도체와 반응시켜 선택적으로 이루어질 수 있으나, 목적기는 또한 단계적으로 축적될 수 있다. 페놀계 알코올과의 선택적인 결합은 염기(예 : 탄산 칼륨) 존재하에 그 자체로 공지된 알킬화 방법 또는 아실화 방법에 따라 이루어진다. 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트 또는 메실레이트를 알킬화제로 고려한다. 상기 반응은 반응 조건에서 불활성인 에테르(예 : 테트라히드로푸란) 또는 방향족 탄화수소(예 :톨루엔, 피리딘, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤)와 같은 용매에서 약 0 내지 100℃에서 이루어진다. 적절한 아실화제는 광학적으로 활성화된 에스테르, 산 할라이드, 산 무수물 또는 혼합된 산 무수물과 같은 활성화 유도체이다. 상기 반응은 반응 조건에서 불활성인 에테르(예 : 테트라히드로푸란), 방향족 탄화수소(예 : 톨루엔) 및 염소화 탄화수소(예 : 염화메틸렌 또는 클로로포름) 등과 같은 용매중에서 약 0 내지 50℃에서 이루어진다.
도입할 기중에 이탈기 이외에 케토 또는 히드록시기와 같은 반응기가 바람직하게는 적당한 방법으로 보호된 형태(예 : 아세탈, 에스테르, 카바메이트 및 실릴 유도체)로 존재한다. 이들 보호기를 절단한후, 계속적으로 -T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-U기를 단계적으로 합성시킬 수 있다. 이와 같이 수득된 피페리딘 고리중에 히드록시기를 함유한 화합물은 화합물 7에서 화합물 8로의 전환에서 기재한 바와 같이 알킬화될 수 있다.
상기 식에서,
R16은 저급 알킬이고;
R17은 수소, 알킬, 벤질이고;
R18은 알킬, 벤질이고;
R19는 COOR16, CN 또는 OR20이고;
R20은 알킬, 벤질, 실릴알킬이고;
R21은 COOR16, CH2-CH2-OH이다.
화학식 12 내지 16의 화합물은, Rc가 활성화 유도체 형태(예 : 트리플레이트)에서 염소, 브롬, 요오드 및 히드록시이고 R15가 수소, 또는 반응 조건하에서 불활성인 기인 화학식 11의 화합물로부터 출발하여, 일산화탄소, 시아나이드, 아민, 화학식 H2C=CH-R19또는 HC≡C-R19의 화합물(여기에서, R19는 -COOR16, -CN 또는 -OR20이다)과 공지된 방법으로 팔라듐-촉매화된 커플링 반응을 수행하므로써 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
팔라듐 촉매로서, 예를 들면 PdCl2(CH3CN)2또는 Pd(OAc)2와 1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 또는 트리(o-톨릴)포스핀의 동일 반응계에서 제조된 착화합물을 사용할 수 있다. 이와 같이 수득된 화합물중의 -HC=CH-R19또는 -C≡C-R19기는 치환체 L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-U의 추가의 단계적인 합성을 위해 유도될 수 있다. C≡C 삼중 결합은 이중 결합으로 전환될 수 있으며, 이중 결합은 단일 결합으로 전환될 수 있다. 시아노기는 아미드, 알데히드, 산, 에스테르 또는 아민으로 전환될 수 있다. R17및 R18이 벤질인 화학식 13의 화합물은 탈벤질화될 수 있으며, 이와 같이 형성된 2급 또는 1급 아미노기는 또한 추가의 유도반응에 사용될 수 있다. 이러한 변형 또는 유도 반응 모두는 반응식 3 내지 9에서 비제한적인 방식으로 제시되며, 공지된 방법으로 이루어질 수 있다.
화학식 17 내지 22의 화합물은, 팔라듐 촉매 작용에 의해 화학식 11의 화합물과 일산화탄소를 반응시켜 수득한 화학식 12의 화합물로부터 반응식 3에 따라 수득할 수 있다.
화학식 24 내지 29의 화합물은, 팔라듐 촉매 작용에 의해 화학식 11의 화합물과 아크릴산 에스테르를 반응시켜 수득한 화학식 23의 화합물로부터 반응식 4에 따라 수득할 수 있다.
화학식 31 내지 34의 화합물은, 팔라듐 촉매 작용에 의해 화학식 11의 화합물과 아크릴로니트릴을 반응시켜 수득한 화학식 30의 화합물로부터 반응식 5에 따라 수득할 수 있다.
화학식 36 내지 40의 화합물은, 팔라듐 촉매 작용에 의해 화학식 11의 화합물과 비닐 에테르를 반응시켜 수득한 화학식 35의 화합물로부터 반응식 6에 따라수득할 수 있다.
피페리돈 1에 대해 기재한 바와 유사하게, 피페리딘 유도체(I)를 합성하기 위한 출발 물질로서 하기 화학식 41의 피페리돈을 사용할 수 있다. 이 피페리돈은 문헌[벡켓트(A.H.Beckett) 등, Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry Vol 1(1), 37-58, 1959]의 방법과 유사하게 수득될 수 있다. 화학식 41의 피페리돈은, 하기 화학식 42의 프로피온산 유도체의 분자내 폐환반응에 의해 수득될 수 있다:
상기 식에서,
R4는 상기에서 정의된 바와 같거나, 반응 조건에서 불활성인 치환체 또는 반응기가 적당하게 보호된 형태로 존재하는 치환체를 나타낸다.
바람직하게, R4는 반응 순서중 적당한 후반 단계에서 또 다른 바람직한 치환체를 임의적으로 구성할 수 있도록 선택한다. P1은 메틸 또는 벤질이다. 폐환반응은 염기, 예를 들면 소듐 알코올레이트, 수소화나트륨 또는 크실렌중 나트륨 분산액의 존재하에 실시된다. 이어서, 이와 같이 수득된 하기 화학식 43 또는 44의 화합물을 염산을 사용하여 탈카브알콕실화시켜서 화학식 41의 화합물로 만든다:
R4가 알릴 또는 벤질을 나타내는 화학식 43의 유도체는, 상기 벡켓트 등에 의해 기재된 방법과 유사하게 알릴디메틸아닐리늄 브로마이드 또는 벤질디메틸 아닐리늄브로마이드를 사용하여 하기 화학식 45의 화합물의 나트륨염을 C-알킬화시키는 직접적인 방식으로 제조될 수 있다:
R4가 히드록시 작용기에서 적당하게 보호된 히드록시메틸을 나타내는 화학식 41의 유도체는, 화학식 45의 화합물로부터 문헌[예거(E. Jaeger) 및 비엘(J.H.Biel), J. Org. Chem. 30(3), 740-744, 1965]에 기재된 방법과 유사하게 디올을 환원시키고, 1급 알코올에 적당한 보호기(예 : 트리틸)를 도입하고, 수득된 2급 알코올을 산화시켜서 수득할 수 있다.
또한, 화학식 46의 유도체는 문헌[Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals Vol. XXXIII, No. 8, 783-794, 1993]에 기재된 윌콕스(K. Willcocks) 등의 방법과 유사한 방법으로 화학식 6의 화합물을 히드록시메틸화시켜서 제조할 수 있다:
R3가 수소이고 W가 산소 또는 황인 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 47의화합물로부터 출발하여 에폭시화 반응에 의해 수득될 수 있다:
화학식 47의 화합물은 문헌[펠레스(M.Ferles) 및 얀코프스키(M.Jankovsky), Coll. Czechoslov. Chem. Commun. Vol. 35, 2802-2809, 1970]중에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 그 다음, 에폭시드는 문헌[파이오니(R.Paioni), German Offenlegungsschrift 2738477호]에 기재된 바와 같이 적절한 티오-페놀레이트 및 페놀레이트와 반응시켜 개환될 수 있다. 화학식 II의 화합물의 추가 합성이 상기한 바와 같이 이루어질 수 있다.
반응식 7에 따르면, 화학식 46의 화합물로부터 우선 반응 조건하에서 불활성인 용매(예 : 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 톨루엔)중에서 실온 내지 110℃의 온도에서 문헌[룬드벡크(J.M.Lundbeck) 등, 유럽 특허원 EP 0 374 674호]에 기재된 바와 같은 수소화 리튬 알루미늄 또는 소듐 디히드리도-비스-(2-메톡시에톡시)알루미네이트와 같은 착수소화물을 사용하여 이중 결합을 환원시키거나, 또는 촉매를 사용하여 이중 결합을 수소로 수소화시켜서 화학식 48의 화합물을 수득한후 화학식 51의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 48의 화합물은 문헌[먼큐소(A.J.Mancuso) 및 스원(D.Swern), Synthesis, 1981, 165]에 기재된 바와 같이, 예를 들면 옥살릴 클로라이드 및 디메틸 설폭시드를 사용하는 일반적인 산화 방법으로 화학식 49의 상응하는 알데히드로 전환될 수 있다.
반응 조건하에서 불활성인 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매중에서 -80℃ 내지 실온에서 화학식 49의 알데히드와 그리나드(Grignard) 또는 리튬 화합물을 축합시키면 화학식 50의 화합물이 되며, 이 화합물은 공지된 방법에 따라 화학식 51의 상응하는 에스테르 또는 에테르 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 8에 따르면, 반응 조건하에서 불활성인 클로로포름 또는 염화메틸렌과 같은 용매중에서 0 내지 50℃에서 인산수소이나트륨과 같은 완충염을 사용하여 화학식 1의 화합물을 브롬화시켜 우선 화학식 52의 화합물을 형성하고, 아세톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 실온 내지 100℃에서 티올의 알칼리 금속염과 반응시켜서 하기 화학식 53의 화합물을 생성시킴으로써 화학식 54의 화합물을 수득한다. 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 불활성 용매중에서 -80℃ 내지 실온에서 이들과 그리나드 또는 리튬 화합물을 축합시키면 화학식 54의 화합물이 된다.
반응식 9에 따르면, 화학식 6의 화합물을 화학식 55의 화합물로 디히드록시화시켜서 화학식 56의 화합물을 수득할 수 있다. 전술된 방법에 따르면, 이들을 알킬화시켜서 화학식 56의 화합물을 생성한다. 디히드록시화 반응은 공지된 방법에 따라 이루어질 수 있으며, 예를 들면 반응 조건하에서 불활성인 아세톤 또는 3급-부탄올과 같은 용매에서 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 히드록시화제(예 : 사산화오스뮴 및 과산화수소)를 사용하여 이루어질 수 있다.
또한, 반응식 2 내지 9에서 제조된 화합물은 R2에 임의적으로 존재하는 -L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-U 치환체를 추가로 합성하기 위한 출발 물질로서 상기한 바와 같이 사용할 수 있다.
에틸렌 브릿지 Q가 존재하는 화학식 II의 화합물은 반응식 1 내지 9에 기재된 방법 및 전술되었고 실시예에 더 상세히 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
출발 물질로서 사용할 수 있는 하기 화학식 57의 트로피논은, 특히 문헌[루나스마(M.Lounasmaa) 및 요한슨(C.J.Johansson), Tetrahedron Letters, No. 29, 2509, 1974; 코박스(O. Kovacs) 등, Helv. Chim. Acta Vol. XXXVII, 802(1954)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다:
화학식 57의 유도체는 하기 화학식 58의 화합물로부터 문헌[코박스 등, Helv. Chim. Acta Vol. XXXVII, 802, 1954]에 기재된 방법에 따라 디올을 환원시키고, 1급 알코올에 적절한 보호기(예 : 트리틸)를 도입하고, 수득된 2급 알코올을 산화시켜서 수득할 수 있다. 여기에서, R4는 상기에서 정의한 바와 같거나, 반응 조건에서 불활성인 치환체 또는 임의의 반응기가 보호된 형태로 존재하고 바람직하게는 반응 순서중 적절한 후반 단계에서 또 다른 목적하는 치환체를 구성할 수 있도록 선택된 치환체이다.
또한, R4가 히드록시메틸을 나타내는 하기 화학식 59의 유도체는 문헌[윌콕스 등, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals Vol. XXXIII, No. 8, 783-794, 1993]에 기재된 방법과 유사하게 하기 화학식 60의 화합물을 히드록시메틸화시키므로써 제조할 수 있다:
또한, 화학식 57의 유도체는 상응하게 치환된 아세톤디카복실산 유도체로부터 출발하여, 문헌에 공지된 방법과 유사하게 숙신디알데히드 및 아민을 반응시켜서, 상응하는 트로피논 유도체를 합성하는 동시에 화학식 57의 유도체를 제조할 수 있다. 출발 물질로서 사용되는 치환된 아세톤-디카복실산 유도체는 문헌[I.Ito and S.I.Nagai, Chem. Pharm. Bull. 22(9) 2131 (1974); T.Arslan and S.A.Benner, J. Org. Chem. 58, 2260, 1993]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
3 및 5 위치 각각에서 산소원자 또는 질소원자로 치환된 4-아릴-피페리딘을 수득할 수 있는 하나의 경로를 반응식 10에 나타내었다. 예를 들면, 중간물질로서 형성되고 수성 디옥산에 브롬을 첨가하여 수득할 수 있는 브로모히드린을 통해 올레핀 6으로부터 화학식 LXI의 옥시란 화합물이 형성될 수 있다. 이어서, 브로모히드린은 수산화나트륨 수용액을 첨가하여서 폐환반응되어 에폭시드 61로 될 수 있다. -80 내지 +60℃의 온도에서 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매중에서 메틸리튬, 부틸리튬 또는 리튬 아미드로 옥시란을 처리하여 알릴 알코올 62을 수득할 수 있으며, 이 알릴 알코올 62은 유리 OH를 사용하거나 에테르 작용기 R20를 도입한 후에 추가 가공할 수 있다. 화학식 7의 화합물의 제조에서 상기한 바와 같이, 이들 알릴 알코올 유도체 62를 수소화 붕소 첨가반응시켜서 유리 또는 일작용성 디히드록시 유도체 63를 생성한다. 제조하려고 하는 목적 분자에 따라, R20(R4aZ1- 또는 수소원자), -ZR1및 Ra의 구조 변형을 위해, R20및 -ZR1기가 상이한 순서로 도입될 수 있고 Ra기는 Rb, -T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-U기로 변형될 수 있다. 2개의 OH 작용기중 하나에 즉시 보호기를 제공하고, 합성의 후반 단계에서 보호기를 절단하거나, 필요한 경우 반응 순서의 적당한 후반 단계에서 또 다른 목적하는 치환체를 합성할 수 있도록 -ZR1기 및 R20기를 선택하는 것이 타당하다. 모노에테르-보호된 유도체 65로부터 출발하여, 유리 OH 작용기는 예를 들면 문헌[미쓰노부(Mitsunobu), Synthesis, 1981, 1]에 따라 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 포름산, 트리페닐포스핀 및 아조디카복실산 에스테르와 반응시켜서 입체화학적으로 전환될 수 있고 화학식 66의 화합물이 수득된다. 유사한 조건하에 포름산 대신에 디페닐포스포릴 아지드를 사용하므로써 화학식 66의 화합물로부터 출발하여 동일 중심에서 갱신된 역위에 의해 아지도 작용기를 도입할 수 있으며, 아지도 작용기는 실온 내지 80℃의 온도에서 테트라히드로푸란중에서 트리페닐포스핀/물로 환원시켜 1급 아미노 작용기로 전환될 수 있다(문헌[Synth. Commun. 17, 377, 1987] 참조). 이와 같이, 화학식 67의 화합물이 수득되며, 이어서 이 화합물은 알킬화되거나 아실화된다.
반응식 11에 따르면, 문헌에서 공지되어 있는 신남산 유도체 68는 양성자성 용매(예 : 에탄올 또는 메탄올) 또는 비양성자성 용매(예 : N,N-디메틸-포름아미드, 디메틸 설폭시드, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴)중에서 말론산 모노에스테르 모노아미드 69와 함께 염기(예 : 3급-부틸산 칼륨 또는 수소화나트륨)를 사용하여 실온 내지 130℃에서 시클릭 이미드 70로 전환될 수 있다. 이들 이미드 70는 비양성자성 용매(예 : 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산)중에서 수소화 환원제(예 : 수소화 리튬 알루미늄, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 또는 소듐 디히드리도-비스-(2-메톡시에톡시)알루미네이트)로 실온 내지 120℃에서 환원시켜서 피페리딘 모노- 및 디메탄올 71을 생성하며, 이 피페리딘 모노- 및 디메탄올 71은 적당한 보호기를 갖는 피페리딘 질소에서 제공될 수 있다. 화학식 71의 모노- 및 디히드록시 화합물은 현재 모노- 및 디히드록시 화합물 7, 10, 62, 63, 64에 대해 전술한 바와 유사한 방식으로 단계적으로 선택적으로 작용화될 수 있거나, 또는 상응하는 브로모, 클로로 또는 요오도 화합물 또는 아릴- 또는 알킬설폰산 에스테르로 전환된후 통상적인 방법에 따라 알코올레이트, 페놀레이트 또는 티오페놀레이트를 사용하여 친핵 치환시킬 수 있다. 이에 의해, ZR1, Z1R4a는 화학식 I에서 상기 정의한 바와 같은 치환체 또는 적당한 선구물질을 나타낼 수 있고, 이들은 반응 조건하에서 불활성이거나 또는 바람직하게는 필요시에 반응 순서중 적당한 후반 단계에서 또 다른 바람직한 치환체를 합성할 수 있도록 선택된 적당하게 보호된 형태로 존재한다. Ra및 Rb는 상기에서 설정한 정의에 상응한다. 또는, 모노히드록시 화합물 71, 디히드록시 화합물 71, 또는 디히드록시 화합물 71의 유도체 73, 구조적으로 변형된 히드록시 작용기는 예를 들면 스원(디메틸 설폭시드, 옥살릴 클로라이드) 등의 문헌[J. Org. Chem. 43, 2480(1978)]에 따라 산화반응에 의해 알데히드 74로 전환될 수 있다. 불활성 용매(예 : 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄)중에 -78℃ 내지 실온에서 공지된 방법에 따라 그리나드 화합물 또는 리튬 화합물을 첨가하면 알코올 76(R9는 수소이다)을 생성하며, 이 알코올 76은 예를 들면 스원 등에 따라 임의적으로 알킬화, 아실화 또는 다시 산화되어 유도체 76(R9는 수소가 아니다) 또는 각각 케톤 77을 형성시킨다. 화학식 78 및 80의 화합물은 디히드록시 화합물 71로부터 출발하여 상기한 바와 유사하게 알데히드 75에 의해 두 개의 히드록시 작용기를 동시에 전환시키므로써 수득할 수 있다. 알데히드 74, 75의 케톤 77, 80으로의 변형은 또한 산으로의 산화반응(예를 들어, 문헌[J. Am. Chem Soc. 110, 2242, 1988]에 따라 아세톤/물과 같은 용매중에 0℃ 내지 실온에서 소듐 클로라이트, 아미도설폰산 및 이소프로페닐 아세테이트를 사용함) 및 이어서 공지된 방법에 따라 N,O-디메틸히드록시아민을 사용하여 N-메틸-N-메톡시 아미드로의 아미드 커플링 및 이를 불활성 용매(예 : 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄)중에서 -78℃ 내지 실온에서 유기리튬 또는 유기마그네슘 화합물과 반응시켜서 이루어질 수 있다(문헌[Synthesis 1986, 944]에 기재되어 있음). 케톤 77은 용매(예 : 피리딘)중에서 촉매량 또는 화학량론적 양의 강산의 존재하에 실온 내지 120℃에서 임의로 치환된 히드록실아민 유도체와 반응시켜서 옥심 79(R10은 화학식 I에서 정의한 바와 같을 수 있다)으로 전환시킬 수 있다.
피페리딘 고리의 4-위치에 헤테로시클릭 치환체를 함유하는 화학식 88 및 90의 화합물은 반응식 12에 따라, 예를 들면 이후에 기재되는 바와 같이 단계적으로합성될 수 있다.
4-헤테로아릴-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 유도체 83는, 에놀 트리플레이트의 형태로 활성화된 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 유도체 81로부터 예를 들면, 주석 화합물 형태로 활성화된 적절히 작용화된 헤테로방향족 화합물과 함께 축합되어 수득될 수 있다. 이러한 유형의 커플링 반응은 바람직하게는 불활성 용매(예 : 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드)중에서 촉매(테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐)를 사용하여 130℃ 이하의 온도에서 실시된다. 주석 화합물 대신에, 비교가능한 반응 조건하에서 유사한 붕산 유도체 82를 사용할 수 있거나, 또는 에놀 트리플레이트 81와 유사한 비닐-주석 화합물이 마찬가지로 비교가능한 조건하에서 헤테로시클릭 할로 화합물 또는 트리플레이트 82와 반응할 수 있고, 두 경우에서 반응은 동일한 생성물을 생성시킨다. 그러나, 4-헤테로아릴-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 유도체 86는 또한 화합물 84와 같은 피리딜-헤테로아릴-바이아릴 유도체로부터 공지된 방법, 즉 N-메틸화, 적당한 수소화제(예 : 소듐 보로하이드라이드)를 사용하는 메틸화된 피리딘 고리의 부분 수소화 및 이어지는 탈메틸화 카바모일화 반응에 의한 N-메틸 작용기의 적당한 보호기로의 전환에 의해 수득될 수 있다(예를 들면, 상기에 기재한 문헌[J. Org. Chem. 49, 2081 (1984)]을 참조한다).
화학식 87 및 89의 화합물은 수소화 붕소 첨가반응 및 이어지는 화학식 83 및 86의 화합물의 염기성 산화 후처리에 의해 수득될 수 있다. 수소화 붕소 첨가반응은 공지된 방법에 따라, 예를 들면 반응 조건에서 불활성인 에테르(예 : 1,2-디메톡시에탄)와 같은 용매에서 약 0 내지 70℃의 온도에서 디보란을 함유하거나 방출하는 시약(예 : 테트라히드로푸란중 보란, 보란-디메틸설파이드 또는 소듐 보로하이드라이드와 보론 트리플루오라이드 에테레이트의 혼합물)을 사용하여 이루어질 수 있다. 중간물질로서 형성되는 카보보란은 약 실온 내지 120℃에서 염기(예 : 수산화칼륨) 및 산화제(예 : 과산화수소, 과붕산 나트륨 또는 과탄산 나트륨)와 반응하거나, 염기 및 산화제의 혼합물과 반응하거나, 또는 염기를 첨가하지 않고 트리메틸아민 N-옥사이드와 반응하여 화학식 87 및 89의 2급 알코올로 전환될 수 있다.
-ZR1이 아릴 또는 헤테로아릴 작용기를 함유하는 치환체를 나타내는 화학식 88 및 90의 화합물은, -ZR1기를 생성시키는 화합물을 사용하여 알킬화시키므로써 화학식 87 및 89의 화합물로부터 수득될 수 있다. 2급 알코올의 알킬화는 공지된 방법에 따라, 예를 들면 반응 조건하에서 불활성인 에테르(예 : 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄) 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 알코올레이트-형성 염기(예 : 수소화나트륨)를 사용하여 약 0 내지 40℃의 온도에서, -ZR1을 생성시키는 화합물로서 할라이드, 바람직하게는 클로라이드 또는 브로마이드, 또는 설폰산 에스테르(예 : 메실레이트 또는 토실레이트)를 사용하여 이루어질 수 있다. Ra기는 상기한 알킬화 반응전 또는 후에 구조적으로 변형될 수 있다. Ra기의 Rb기, -T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-U기로의 변형 반응은 작용기의 제거 및 재도입과 같은 일반적인 변형 반응, 알코올 및 아민 작용기의 알킬화 및 아실화, 설파이드의 설폭시드 및 설폰으로의 산화반응 및 문헌에 충분히 기재되어 있는 기타 변형 반응을 포함한다. Ra기의 Rb기로의 특수한 구조적 변형의 예를 하기 반응식 13에 나타내었다:
피페리딘의 3-위치에 이미 적절하게 치환된 2-메틸설포닐 피리딘 및 피리미딘 유도체 91는 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸-포름아미드 또는 디메틸 설폭시드중 알코올레이트, 티올레이트 및 아민을 사용하여 실온 내지 약 150℃에서 상응하게 치환된 헤테로아릴 화합물로 전환될 수 있다. 피페리딘의 3-위치에 OH 또는 OZR1을 갖는 페놀계 피리딘 또는 피라진 유도체 92는 공지된 방법에 따라 염기 및 알킬화제를 사용하여 페놀계 O 작용기에서 알킬화될 수 있으며, 이 경우에 N-알킬화 생성물의 양은 다양해질 수 있다. 반면에, 문헌[미쓰노부, Synthesis 1981, 1]에 따라 상기 반응을 트리페닐포스핀 존재하의 알코올 및 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 용매중 아조디카복실산 에스테르를 사용하여 수행하면, 거의 O-알킬화 생성물만 생성된다. 따라서, 화학식 93 내지 96의 반응 생성물중 -OR22, -R6NR22및 -SR22각각은 -T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-U기를 나타내며, 여기에서 T1은 산소, 질소 또는 황이다.
화학식 104, 105 및 108 내지 110의 화합물은 반응식 14에 따라 옥시란 화합물 98로부터 수득될 수 있다. 옥시란 화합물 98은 과아세트산 또는 과벤조산, 바람직하게는 3-클로로-퍼벤조산과 같은 과산을 사용하여 상응하는 올레핀을 산화시켜서 수득될 수 있다. 이들은 에탄올 또는 메탄올과 같은 양성자성 용매 또는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 디메틸 설폭시드와 같은 비양성자성 용매중에서 루이스산(예 : 과염소산 리튬 또는 황산 마그네슘)을 첨가하거나 첨가하지 않고 50 내지 150℃의 온도에서 아지드 음이온을 사용하여 아지도 화합물 101로 전환될 수 있으며, 피페리딘 고리의 3-위치에 아지도 작용기를 갖고 4-위치에 OH 작용기를 갖는 에폭시드-개환 생성물이 다양한 양으로 형성된다. 피페리딘 고리의 3-위치에 아지도 작용기를 갖는 바람직하지 않은 이성질체 화합물은 예를 들면, 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 3-위치에 적절한 에테르 작용기를 도입한 후에, 아지도 화합물은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 비극성 용매중에서 60 내지 160℃의 온도에서 적합한 아세틸렌 화합물 103(예 : 프로파길 알코올)과 축합시켜서 화학식 104 및 105의 N-트리아졸릴 화합물의 2개 이성질체로 전환될 수 있다. 상기 2개 이성질체는, 작용기의 제거 및 재도입, 알코올 및 아민 작용기의 알킬화 및 아실화, 설파이드의 설폭시드 및 설폰으로의 산화반응 및 문헌에 충분히 기재되어 있는 변형 반응과 같은 Ra기의 Rb기로의 특수한 변환 반응을 사용하여 트리아졸 고리의 치환체 상에 적절한 측쇄를 도입한 후 및 피페리딘 고리의 질소원자상의 보호기를 절단한 후에 강력한 레닌 저해제가 된다. 화학식 106의 화합물은 치환된 피리돈으로부터 수득된 음이온을 사용하여 화학식 98의 옥시란을 친핵성 개환시켜서 합성될 수 있다. 친핵성 개환은 공지된 방법에 따라, 예를 들면 반응 조건하에서 불활성인 용매(예 : 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄 또는 N,N-디메틸포름아미드) 중에서 약 실온 내지 120℃에서 촉매(예 : 염화 암모늄 또는 과염소산 리튬)를 사용하여 이루어질 수 있으며, 다양한 양으로 발생하는 에폭시드-개환 생성물의 이성질체는 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 분리된다. 화학식 109의 화합물은, 화학식 98의 화합물로부터 출발하여, 우선 시아나이드 이온을 사용하여 옥시란을 친핵적으로 개환시켜서 화학식 99의 화합물을 공급하여 수득될 수 있다. 친핵성 개환은 예를 들면 반응 조건하에서 불활성인 용매(예 : 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄 또는 N,N-디메틸-포름아미드)중에서 약 실온 내지 120℃의 온도에서 촉매(예 : 염화 암모늄, 트리플루오로아세트산 아연 또는 테트라플루오로붕산 리튬, 특히 과염소산 리튬)를 사용하는 공지된 방법에 따라 이루어질 수 있으며, 다양한 양으로 발생하는 에폭시드-개환 이성질체 생성물은 편의적으로 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 분리된다. 화학식 107의 화합물은 화학식 99의 화합물로부터 암모니아의 직접 첨가에 의해 또는 화학식 100의 상응하는 티오아미드를 통해 수득될 수 있다. 상기 첨가는 예를 들면 가압하에 니트릴과 암모니아 및 염화 암모늄을 반응시키거나, 또는 바람직하게는 황화 수소 형태인 황-함유 수소와 니트릴을 반응시켜서 공지된 방법에 따라 이루어질 수 있으며, 화학식 100의 티오아미드를 제공한다. 이는, 예를 들면 문헌[Helv. Chim. Acta Vol. 69, 1224 (1986)]에 기재된 절차에 따라 요오드화 메틸 또는 요오드화 에틸을 사용하여 상응하는 설포늄 유도체로 알킬화시킬 수 있으며, 이를 염화 암모늄을 사용하여 가암모니아 분해시켜서 화학식 107의 아미딘이 된다. 화학식 109의 화합물은 화학식 107의 아미딘과 상응하는 말론디알데히드의 폐환반응에 의해 제조할 수 있다. 피리미딘 단위의 합성은 공지된 절차에 따라, 예를 들면 반응 조건에서 불활성인 메탄올과 같은 용매중에 약 실온 내지 120℃에서 2-치환된 말론디알데히드의 디아세탈 또는 에나민과 아미딘을 반응시켜 이루어질 수 있다.
제조시에 목적 분자에 따라, 화합물 106 및 109로부터 출발하여, 우선 -ZR1을 도입한후 Ra기가 Rb기로 변형될 수 있거나, 또는 역 합성 경로를 사용할 수 있다.
화학식 113의 화합물은 반응식 15에 따라 우선 Z-R1기를 방출하는 화합물을 사용하여 2급 알코올을 알킬화시켜서 화학식 99의 화합물로부터 수득될 수 있고, 필요시에 목적 치환체의 추가 합성이 반응 순서의 후반 단계에서 이루어질 수 있다. 2급 알코올의 알킬화 반응은 공지된 절차에 따라, 예를 들면 반응 조건하에서 불활성인 에테르(예 : 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄) 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 알코올레이트-형성 염기(예 : 수소화나트륨)를 사용하여 약 0 내지 40℃의 온도에서 Z-R1을 방출하는 화합물로서 할라이드, 바람직하게는 클로라이드 또는 브로마이드, 또는 설폰산 에스테르(예 : 메실레이트 또는 토실레이트)를 사용하여 이루어진다.
염기(예 : 소듐 메틸레이트) 존재하에 편의적으로 40 내지 100℃에서 화학식 111의 화합물과 히드록시아민을 반응시키면 화학식 112의 아미독심을 제공한다. 화학식 118의 카복실산의 반응성 작용기 유도체와 화학식 112의 아미독심을 반응시켜서 화학식 113의 화합물을 수득한다. 이 반응은 불활성 용매(예 : 디메틸포름아미드)중에서 약 70 내지 130℃에서 수시간동안 가열하므로써 편의적으로 이루어진다. 중간 물질로서 형성된 비환화 축합 생성물은 주어진 반응 조건하에서 자발적으로 환화된다. 화학식 118의 카복실산의 반응성 작용기 유도체로서, 공지된 절차에 따라, 예컨대 불활성 용매(예 : 디메틸 포름아미드)중에서 1,1'-카보닐-디이미다졸과 반응시키므로써 상응하는 유리 카복실산으로부터 제조될 수 있는 상응하는 이미다졸리드를 사용할 수 있다. 또한, 카복실산의 반응성 작용기의 유도체로서염화 티오닐 또는 염화 옥살릴을 사용하여 상응하는 유리 카복실산으로부터 제조될 수 있는 카복실산 클로라이드를 사용할 수 있다.
화학식 116의 화합물은 상기한 바와 같이 화학식 114의 화합물로부터 화학식 115의 화합물을 알킬화시켜서 수득될 수 있다. 이어서, 이들은 카복실산의 반응성 작용기 유도체로 전환되고 화학식 119의 하이드라지드와 반응한다. 이 반응은 편의적으로 실온 내지 50℃에서 불활성 유기 용매(예 : 디메틸포름아미드)중에서 이루어진다. 이와 같이 생성된 비환화 축합 생성물은 단리시킬 수 있으며, 이어서 약 100℃에서 다인산을 사용하여 수시간동안 가열하여 화학식 116의 화합물로 환화시킬 수 있다.
화학식 117의 화합물은 반응식 15에 따라 화학식 115의 화합물로부터 카복실산의 반응성 작용기 유도체와 화학식 120의 아미독심을 반응시켜서 수득될 수 있다. 이 반응은 편의적으로 불활성 용매(예 : 디메틸포름아미드) 중에서 약 70 내지 130℃로 수시간 가열하여 이루어진다. 중간 물질로서 형성되는 비환화 축합 생성물은 주어진 반응 조건하에서 자발적으로 환화된다.
화학식 114 및 118 내지 120의 화합물은 일반적으로 공지된 화합물 부류에 속하며, 따라서 당분야의 숙련자가 용이하게 수득할 수 있을 것이다.
또한, R2가 5-원 방향족기를 의미하는 화학식 II의 화합물 또한 반응식 12에 기재된 합성 경로와 매우 유사하게 제조될 수 있으며, 여기에서 특수하게 작용화된 6-원 방향족 신톤 82은 상응하는 5-원 방향족 신톤으로 대체되어야 한다.
또한, 화학식 I의 피페리딘은 광학적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 광학 대칭체로의 분리는, 공지된 방법에 따라, 예를 들면 바람직하게는 (+)- 또는 (-)-만델산과 같은 광학 활성 산을 사용하는 염 형성 및 분별 결정에 의한 부분입체 이성질체염의 분리에 의해 합성의 초기 단계에서, 또는 예를 들면, (+)- 또는 (-)-염화 캄파모일과 같은 키랄성 보조 물질을 사용한 유도 및 크로마토그래피에 의한 부분입체 이성질체 생성물의 분리 및/또는 결정화 및 이어지는 키랄성 보조 물질에의 결합 절단에 의해 합성의 후반 단계에서 이루어질 수 있다. 수득된 피페리딘의 절대 배열을 결정하기 위하여, 순수한 부분입체 이성질체염 및 유도체를 통상적인 광학분석법으로 분석할 수 있으며, 단일 결정에 대한 X-선 광학분석법이 특히 적절한 방법이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 염은 천연 효소 레닌에 대해 저해 활성을 갖는다. 천연 효소 레닌은 신장으로부터 혈액으로 통과하여 안지오텐시노겐을 절단하고, 폐, 신장 및 기타 조직에서 옥타펩티드 안지오텐신 II로 절단되는 데카펩타이드 안지오텐신 I을 형성한다. 안지오텐신 II은 동맥 수축에 의해 직접적으로 및 아드레날 샘으로부터 나트륨 이온-억제 호르몬인 알도스테론 방출에 의해 간접적으로 혈압을 증가시키며, 이는 세포외액 부피의 증가와 연관된다. 이러한 증가는 안지오텐신 II의 작용 또는 이로부터 절단 생성물로서 형성되는 헵타펩티드 안지오텐신 III에 기인한다. 레닌 효소 활성의 저해제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시키며, 이로 인해 더 소량의 안지오텐신 II가 형성된다. 이 활성 펩티드 호르몬의 농도 감소는 레닌 저해제의 혈압-저하 활성에 직접적인 원인이 된다.
레닌 저해제의 생체내 효력은 문헌[피쉴리(W. Fischli) 등, Hypertension, Vol. 18(1), 22-31, 1991; Hypertension, Vol.22(1), 9-17, 1993]에 기재된 바와 같이, 이후에 기재된 시험에 의해 실험적으로 증명된다. 이 시험은 문헌[팔스(D T. Pals) 등, Hypertension, Vol.8, 1105-1112, 1986; 보거(J. Boger) 등, J, Med. Chem. 28, 1779-1790, 1985; 델라리아(J.F.Dellaria) 등, J. Med. Chem. 30, 2137-2144, 1987; 코코부(T. Kokobu) 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 118, 929-933, 1984]에 기재된 바와 유사하게 실시할 수 있다.
순수 인간 레닌을 사용한 생체외 시험
에펜도르프(Eppendorf) 시험관을 사용하여 시험을 수행한다. 배양 혼합물은, (1) 안지오텐신 I 2 내지 3ng/㎖/hr의 레닌 활성에 충분한, 완충액 A(0.1% 송아지 혈청 알부민, 0.1% 아지드화 나트륨 및 1mM 에틸렌 디아민테트라아세트산을 함유한 0.1M 인산 나트륨 용액, pH 7.4)중 인간 레닌 100㎕; (2) 완충액 A 145㎕; (3) 10mM 염산중 10mM 인간의 테트라데카펩타이드 레닌 기질(hTD) 30㎕; (4) 저해제를 갖거나 갖지않는 디메틸 설폭시드 15㎖; 및 (5) 물중 히드록시퀴놀린 설페이트의 0.03M 용액 10㎕로 이루어진다.
상기 샘플을 3시간동안 37℃ 및 4℃에서 각각 3회 배양하였다. 시험관당 2 x 100㎕ 샘플을 사용하여 RIA(표준 방사 면역 분석 시험(standard radioimmunoassay); 임상 분석 고상 장치)를 통해 안지오텐신 I의 생성을 측정한다. RIA에서 사용된 항체의 교차 반응성은 안지오텐신 I이 100%, 안지오텐신 II가0.0013%, hTD(안지오텐신 I-Val-Ile-His-Ser-OH) 0.09%이다. 안지오텐신 I의 생성은 37℃에서의 시험과 4℃에서의 시험간의 차이에 의해 측정된다.
하기 대조용 시험을 실시한다:
(a) 레닌 및 저해제를 함유하지 않는 hTD 샘플을 37℃ 및 4℃에서 배양시킨다. 이들 두 수치간의 차이는 안지오텐신 I 생성의 기준치를 제공한다.
(b) 레닌을 함유하지만 저해제를 함유하지 않는 hTD 샘플을 37℃ 및 4℃에서 배양시킨다. 이들 두 수치간의 차이는 안지오텐신 I 생성의 최대치를 제공한다.
각 샘플에서 안지오텐신 I 생성의 기준치를 안지오텐신 I 생성 측정치로부터 뺀다. 최대치와 기준치간의 차이는 레닌에 의한 최대 기질 가수분해의 수치(=100%)를 제공한다.
상기 결과는, 효소 활성이 50% 억제되는 저해제 농도를 지칭하는 IC50수치로 제공된다. IC50수치는 종방향 로그형 그래프로부터 직선회귀 곡선으로 결정된다.
상기 시험에서 수득된 결과를 하기 표 1에 기재하였다.
상기 식에서 사용된 약어는 다음과 같다:
A=(3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페녹시]에틸 티오펜-2-카복실레이트 하이드로클로라이드 (실시예 58-4),
B=(3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페녹시]-에틸-2-클로로-벤조에이트 하이드로클로라이드(실시예 54-2),
C=(3RS,4RS)-2-[4-[3-[4-(2-메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸 벤조에이트 하이드로클로라이드 (실시예 55-2),
D=(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메톡시)-피페리딘 (실시예 86-54),
E=(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘 트리플루오로아세테이트 (실시예 86-34),
F=(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘 트리플루오로아세테이트 (실시예 86-36),
G=(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐설파닐-프로필)-페닐]-피페리딘 (실시예 86-19),
H=(3RS,4RS)-3-[4-[4-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-에틸]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-1-올 (실시예 86-23),
I=(3RS,4RS,5SR)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-5-프로필-피페리딘 (실시예 64),
J=(3SR,4RS,5RS)-4-(4-벤질옥시메틸-페닐)-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 (실시예 86-60),
K=(SR)- 또는 (RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에틸 벤조에이트 하이드로클로라이드 (실시예 75b),
L=(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄 (실시예 84e),
M=(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘,
N=4-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에틸]-모폴린 하이드로클로라이드 (1:2) (실시예 90-07),
O=(RS)- 및 (SR)-3-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-프로판-1,2-디올의 혼합물(실시예 90-08),
P=(RS)- 및 (SR)-3-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에톡시]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드의 혼합물(1:1) (실시예 98),
Q=1-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에틸]-4-메틸-피페라진 하이드로클로라이드 (1:3) (실시예 90-13),
R=1-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에타논 하이드로클로라이드 (1:1) (실시예 100),
S=(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-올 (실시예 109-04),
T=(3RS,4RS)- 및 (3SR, 4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-[(RS)-2,3-디히드록시-프로폭시메틸]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘의 혼합물 (실시예 106-02),
U=(3RS,4RS)- 및 (3SR, 4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[6-[(RS)-2,3-디히드록시-프로폭시메틸]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘의 혼합물 (실시예 106-01),
V=4-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-일옥시]-부탄-1-올 (실시예 110-08),
W=3-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-일옥시]-프로판-1-올 (실시예 110-07),
X=1-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-일옥시]-에틸}-4-메틸-피페라진 (실시예 110-02),
Y=4-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-일옥시]-에틸}-모폴린 (실시예 110-09),
Z=(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-5-온 (실시예 109-28),
AA=(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘 (실시예 109-27),
BB=(3SR,4RS,5RS)-4-[2-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-에틸]-모폴린 (실시예 149-04),
CC=(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 (실시예 148),
DD=(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸 [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-카바메이트 (실시예 150-01),
EE=(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-피리딘 (실시예 149-02),
FF=2-(4-시클로헥실-부톡시)-5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘(실시예 139-03),
GG=(3'RS,4'RS)-6-(3-시클로헥실-프로폭시)-3'-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']-바이피리딘 (실시예 140-01),
HH=(3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일]-메탄올 하이드로클로라이드 (실시예 149-01),
II=(3SR,4RS,5RS)-N-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸]-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민 (실시예 149-06),
JJ=(3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸]-디에틸-아민 (실시예 149-05),
KK=1-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에타논 (실시예 101),
LL=(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘 (실시예 123-27),
MM=(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3,4,5-트리메톡시-벤질옥시)-피페리딘 (실시예 109-29),
NN=(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-[1,2,4]-트리아졸-1-일메틸-피페리딘 하이드로클로라이드 (실시예 149-07),
OO=(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘 (실시예 120-07),
PP=2-(7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸}-나프탈렌-2-일메톡시)-에탄올 (실시예 106-03),
QQ=7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸}-나프탈렌-2-일메틸)-디메틸-아민 (실시예 106-03),
RR=(3R,4R)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 (실시예 154-06),
SS=(3S,4S)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 (실시예 154-07),
TT=(3'RS,4'RS)-3'-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-6-[3-(2-메톡시벤질옥시)-프로폭시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리딘 (실시예 140.02),
UU=(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘 (실시예 123.32),
VV=(3SR,4RS,5RS)-1-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸]-이미다졸리딘-2-온 (실시예 149.08),
WW=(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘 (실시예 120.10),
XX=(3RS,4RS)-3-(이소퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘 (실시예 120.11),
YY=(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘 (실시예 120.12),
ZZ=(3RS,4SR,5SR)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-5-올 (실시예 112-11).
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 염은 예를 들면, 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 정제, 피복 정제, 당제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유제 또는 현탁액의 형태로 입을 통해, 코 분사기 등의 형태로 코를 통해, 또는 좌제의 형태로 직장을 통해 소장으로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 예를 들면, 주사액의 형태로 근육내로 또는 정맥내로 비경구적으로 이루어질 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 염은, 정제, 피복 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 상기 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐에 사용하기 위한 부형제 등으로 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 사용하기에 적절한 부형제는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고형 폴리올 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적절한 부형제는 예를 들면, 물, 폴리올, 수크로즈, 전화 당 및 글루코즈 등이다.
주사액에 사용하기에 적절한 부형제는 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일, 담즙산 및 레시틴 등이다.
좌제에 적절한 부형제는 예를 들면, 천연 오일, 경화유, 왁스, 지방, 반액체형 폴리올 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용제, 점도 증가제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압을 변화시키는 염, 완충액, 마스킹제(masking agent) 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 약학 제제는 치료적으로 유용한 다른 물질을 함유할 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 사용가능한 염은 고혈압, 심부전증, 녹내장, 심근경색, 신부전증 및 재발협착증을 저해 또는 예방하는데 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 심혈관 활성을 갖는 하나 이상의 약제, 예를 들면, 펜톨아민, 페녹시벤즈아민, 프라조신, 테라조신, 톨라진, 아테노롤, 메토프로롤, 나도롤, 프로프라노롤, 티모롤, 카테오롤 등과 같은 α- 및 β-수용체의 차단제; 하이드랄라진, 미녹시딜, 디아족사이드, 니트로프루사이드, 플로세퀴난 등과 같은 혈관 확장제; 암리논, 벤시클란, 딜티아젬, 펜딜린, 플루나리진, 니카디핀, 니모디핀, 퍼헥실렌, 베라파밀, 갈로파밀, 니페디핀 등과 같은 칼슘 길항제; 실라자프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 등과 같은 ACE 저해제; 피나시딜과 같은 칼륨 활성화제; 케탄세린과 같은 항-세로토닌제; 트롬복산 합성효소 저해제; 안지오텐신 II 길항제; 및 하이드로클로로티아자이드, 클로로티아자이드, 아세트아졸아미드, 아밀로라이드, 부메타나이드, 벤즈티아자이드, 에타크린산, 푸로세마이드, 인다크리논, 메톨라존, 스피로노락톤, 트리암테렌, 클로르탈리돈 등과 같은 이뇨제; 메틸도파, 클로니딘, 구아나벤즈, 레세르핀과 같은 교감신경 마비제; 및 고혈압, 심부전증, 또는 당뇨병에 걸린 인간 및 동물의 혈관 장애, 또는 급성 또는 만성 신장 질환과 같은 신장 장애의 치료에 적절한 기타 약물을 조합하여 투여할 수 있다. 이러한 조합은 별도로 또는 여러 성분을 함유하는 제제로 사용될 수 있다.
투여량은 광범위한 한도내에서 다양할 수 있으며, 물론 각 구체적인 경우에서 개별적인 필요에 따라 적합시킬 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 일일 투여량은 바람직하게는 1 내지 3회(이들은 동량일 수 있다)의 투여량으로 나누어 약 3㎎ 내지 약 3g, 바람직하게는 약 10㎎ 내지 약 1g(예 : 성인 1인(70㎏)당 약 300㎎)이 충분할 수 있으나, 주어진 상한치는 처방된 경우에 초과할 수 있다. 일반적으로, 소아는 이들의 나이 및 체중에 비해 적은 투여량을 투여한다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이나, 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하지 않는다. 모든 온도는 섭씨(℃)로 제공된다. 하기의 약자는 다음과 같은 의미로 사용된다:
BOC: 3급-부톡시카보닐
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: 디메틸포름아미드
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
EDC: N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드
THP: 테트라히드로피라닐
TROC: 트리클로로에톡시카보닐
TPTU: O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트
HBTU: O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
SEM: 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸
실시예 1
(a) 무수 에테르 250㎖중 1,3-디브로모벤젠 23.6g(100mmol)의 용액을 -75℃까지 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산중 1.6M) 62.5㎖(100mmol)의 용액을 45분 이내에 적가하였다. 생성된 현탁액을 -75℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 이어서, 무수 에테르 100㎖중 1-벤질-4-피페리돈 19.0g(100mmol)의 용액을 -70℃ 내지 -75℃에서 30분이내에 적가한 후, 이 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 에테르와 염화암모늄 포화 용액사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에서 제거하였다. 염화메틸렌 및 헥산의 1:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. 1-벤질-4-(3-브로모페닐)-피페리딘-4-올 28.3g(이론치의 82%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS:345, 347(M)+.
(b) 톨루엔 600㎖중 4-(3-브로모페닐)-피페리딘-4-올 28.2g(81.4mmol)의 용액을 p-톨루엔설폰산 일수화물 30g(157mmol)으로 처리하고, 가열하여 4시간동안 수분리기상에서 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 3N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 10으로 조정하였다. 그후, 염화메틸렌 500㎖을 사용하여 우선 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 매회 물 200㎖을 사용하여 3회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압하에 증발시켰다. 염화메틸렌 및 헥산의 1:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. 1-벤질-4-(3-브로모페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 9.5g(이론치의 36%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS:327, 329(M+H)+.
(c) 소듐 보로하이드라이드 3.15g(83.3mmol)을 실온에서 무수 디메톡시에탄(DME) 65㎖중 1-벤질-4-(3-브로모페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 9.5g (28.9mmol)의 현탁액에 나누어서 첨가하였다. 그후, DME 11㎖중 보론 트리플루오라이드 에테레이트 17.7㎖(20.0g, 140.9mmol)의 용액을 15 내지 20℃에서 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 물 100㎖중 수산화칼륨 18.3g(326mmol)의 용액을 30분이내에 20 내지 25℃에서 적가하였다. 마지막으로, 30% 과산화수소 용액 55㎖를 30분이내에 20 내지 25℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 3시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에 분리된 붕산을 여과해내었다. 이어서, 여액을 염화메틸렌과 물사이에 분배시키고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 염화메틸렌의 1:1 혼합물을 용리액으로 사용하여실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. (3RS,4RS)-1-벤질-4-(3-브로모페닐)-피페리딘-3-올 6.3g(이론치의 63%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS:345, 347(M)+.
(d) 무수 테트라히드로푸란 3㎖중 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(3-브로모페닐)-피페리딘-3-올 691㎎(2.00mmol)의 용액을 탄산리튬 163㎎(2.20mmol)으로 처리하고 -50℃까지 냉각시켰다. 여기에, 톨루엔 4㎖중 β-트리메틸실릴에틸 클로로포르메이트 722㎎(4.00mmol)의 용액(문헌[Synthesis 346 (1987)]을 참조)을 -50℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 24시간동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 염화메틸렌과 물사이에 분배시키고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 마지막으로 용매를 감압하에 제거하였다. 조질의 생성물(0.8g)은 염화메틸렌을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 2-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(3-브로모페닐)-3-(2-트리메틸실릴-에톡시카보닐옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 470㎎(이론치의 43%)을 연한 황색 오일로서 수득하였으며, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
(e) 무수 테트라히드로푸란 3㎖중 2-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(3-브로모페닐)-3-(2-트리메틸실릴-에톡시카보닐옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 470㎎(0.863mmol)의 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(THF중 1.1M) 2.65㎖(2.91mmol)으로 처리하고, 2.5시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 염화메틸렌과 탄산나트륨 포화 용액사이에 분배시키고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 제거하였다. 조질의 생성물(440㎎)은 염화메틸렌, 메탄올 및 25% 암모니아의 6.5:1:0.1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. (3RS,4RS)-4-(3-브로모-페닐)-피페리딘-3-올 180㎎(이론치의 81%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS:255, 257(M)+.
(f) 무수 디메틸포름아미드 1㎖중 (3RS,4RS)-4-(3-브로모페닐)-피페리딘-3-올 180㎎(0.702mmol)의 용액을 0℃에서 트리에틸아민 0.1㎖(73㎎, 0.72mmol)으로 처리하였다. 여기에 디메틸포름아미드 0.5㎖중 디-3급-부틸 디카보네이트 167㎎(76.5mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 20시간동안 교반하였다. 용매를 50 내지 55℃ 및 0.1mmHg에서 증류시켰다. 이어서, 수득된 잔류물을 염화메틸렌과 물사이에 분배시키고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 제거하였다. 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트의 4:1 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(3-브로모페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 220㎎(이론치의 92%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS:299, 301 (M-C4H8)+.
(g) 디메틸포름아미드 2㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(3-브로모페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 168㎎(0.47mmol) 및 2-브로모메틸나프탈렌 157㎎(0.71mmol)의 용액을 수소화나트륨(정제 오일중 60% 분산액) 28㎎(0.7mmol)으로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시키고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:4 혼합물을 용리액으로하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(3-브로모페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 173㎎(이론치의 74%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS: 439, 441(M-C4H8)+.
(h) 메탄올 6㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(3-브로모페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 173㎎(0.35mmol)의 용액을 메탄올중 염화수소의 2N 용액 6㎖을 사용하여 처리하고 50℃에서 4시간동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% 탄산수소나트륨 용액사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 제거하였다. 염화메틸렌, 메탄올 및 25% 암모니아의 10:1:0.1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. (3RS,4RS)-4-(3-브로모페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 126㎎(이론치의 91%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS: 396, 398 (M+H)+.
실시예 2
실시예 1(h)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 BOC기를 절단하여 하기에 기재한 화합물을 수득하였다:
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-4-페닐-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS: 298(M+H)+;
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-브로모페닐-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-브로모페닐-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 376, 378(M+H)+;
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 366(M+H)+;
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-4-p-톨릴-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-4-p-톨릴-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 312(M+H)+;
5) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-페닐-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS: 318(M+H)+;
6) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-브로모페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-브로모페닐)-3-(나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 396, 398(M+H)+;
7) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 386(M+H)+;
8) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-시클로헥실-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-시클로헥실-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS: 324(M+H)+;
9) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-p-톨릴-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-p-톨릴-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 332(M+H)+;
10) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-나프탈렌-2-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-나프탈렌-2-일-3-(나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 367(M)+;
11) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 372(M+H)+;
12) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-나프탈렌-1-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-나프탈렌-1-일-3-(나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 367(M)+;
13) 3급 부틸 (3RS,4RS)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘을 무색 수지로서 수득하였다. MS: 377(M)+;
14) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-아세나프텐-5-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-아세나프텐-5-일-3-(나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 394(M+H)+;
15) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-클로로페닐)-3-(3-페녹시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-클로로페닐)-3-(3-페녹시-벤질옥시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 394, 396(M+H)+;
16) 3급-부틸 (3RS,4SR)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4SR)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-페닐-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 분말로서 수득하였다. MS: 318(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 화합물은 하기와 같이 제조하였다.
실시예 1의 (b)와(c) 및 (f)와 (g)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 하기의화합물을 수득하였다:
(a) 4-페닐-피페리딘-4-올로부터, 탈리에 의해 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 159(M)+. 이어서 수소화 붕소 첨가반응하여 (3RS,4RS)-4-페닐-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 제공하였다; MS: 177(M)+. BOC기를 도입하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 277(M)+. 4-메톡시벤질브로마이드를 사용하여 알킬화시킨 후에, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 340(M-C4H9)+.
(b) 4-(4-브로모페닐)-피페리딘-4-올로부터, 탈리에 의해 4-(4-브로모페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 연한 황색 고체로서 수득하였다; MS: 237, 239(M)+. 이어서 수소화 붕소 첨가반응하여 (3RS,4RS)-4-(4-브로모페닐)-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 제공하였다; MS: 255, 257(M)+. BOC기를 도입하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-브로모페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 생성하였다; MS: 299, 301(M-C4H8)+. 4-메톡시벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시킨 후에, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-브로모페닐)-3-(4-메톡시벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 418, 420(M-C4H9)+.
(c) 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘-4-올로부터, 탈리에 의해 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 무색 고체로서 수득하였다;MS: 227(M)+. 이어서 수소화 붕소 첨가반응하여 (3RS,4RS)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 제공하였다; MS: 245(M)+. BOC기를 도입하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 생성하였다; MS: 289(M-C4H8)+. 4-메톡시벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시킨 후에, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-메톡시벤질)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 408 (M-C4H9)+.
(d) 1-벤질-4-(p-톨릴)-피페리딘-4-올로부터, 탈리에 의해 1-벤질-4-(p-톨릴)-1,2,3,6-테트라히드로 피리딘을 연한 황색 고체로서 수득하였다; MS: 263(M)+. 이어서, 수소화 붕소 첨가반응하여 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(p-톨릴)-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 공급하였다;MS: 281(M)+.
(e) 메탄올 100㎖중 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(p-톨릴)-피페리딘-3-올 2.5g(8.9mmol)의 용액을 실온에서 18시간동안 팔라듐(10%)-탄소 촉매를 사용하여 5바아에서 수소화시켰다. 후처리하기 위해, 상기 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 수득된 용액을 감압하에 증발시켰다. 정제시키기 위해, 염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아의5:1:0.1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. (3RS,4RS)-4-(p-톨릴)-피페리딘-3-올 1.15g(이론치의 68%)을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 191(M)+.
(f) (3RS,4RS)-(4-p-톨릴)-피페리딘-3-올로부터 BOC기를 도입하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(p-톨릴)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다;MS: 291(M)+. 4-메톡시벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시킨 후에, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-4-(p-톨릴)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 354(M-C4H9)+.
실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 하기에 기재된 화합물을 수득하였다.
(g) 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 417(M)+.
(h) 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-브로모페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이르를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-브로모페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 495, 497(M)+.
(i) 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 485(M)+.
(j) 메탄올 100㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트 4.0g(13.8mmol)의 용액을 150바아로 100℃에서 18시간동안 로듐(5%)-알루미늄 옥사이드 촉매를 사용하여 수소화시켰다. 후처리하기 위해, 상기 촉매를 여과시키고, 메탄올로 세척하고, 수득된 용액을 감압하에 증발시켰다. 정제시키기 위해, 헥산 및 에틸 아세테이트 4:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 상기 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-시클로헥실-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 2.32g(이론치의 59%)을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 283(M)+.
(k) 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-시클로헥실-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-시클로헥실-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 423(M)+.
(l) 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(p-톨릴)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-p-톨릴-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS:431(M)+.
나머지 출발 물질을 하기와 같이 수득하였다.
(m) 2-브로모나프탈렌 및 1-벤질-4-피페리돈으로부터, 실시예 1(a)와 유사한 방식으로 1-벤질-4-나프탈렌-2-일-피페리딘-4-올을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 317(M)+. 실시예 1(b)에 기재된 방식과 유사한 방식으로 탈리시켜, 1-벤질-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 연한 갈색 오일로서 생성하였다; MS: 299(M)+. 이어서, 실시예 1(d)와 유사하게 벤질기를 절단하여 2-트리메틸실릴에틸 4-나프탈렌-2-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 제공하였다; 4-MS: 325(M-C2H4)+. 실시예 1(e)와 유사한 방식으로 테트라히드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여, 4-나프탈렌-2-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 209(M)+. 이어서, 실시예 1(c)와 유사한 방식으로 수소화 붕소 첨가반응하여 (3RS,4RS)-나프탈렌-2-일-4-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 227(M)+. 실시예 1(f)와 유사하게 BOC기를 도입하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-나프탈렌-2-일-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수두하였다; MS: 327(M)+. 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시킨후, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-나프탈렌-2-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 467(M)+.
(n) 실시예 2(e)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 (3RS,4RS)-1-벤질-4-나프탈렌-2-일-피페리딘-3-올을 촉매적으로 수소화시켜서 (3RS,4RS)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 231(M)+. 실시예 1(f)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 BOC기를 도입하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 331(M)+. 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 471(M)+.
(o) 실시예 1(c)와 유사한 방식으로 수소화 붕소 첨가반응시켜 1-벤질-4-나프탈렌-1-일-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(EP-A-372 776호)으로부터, (3RS,4RS)-1-벤질-4-나프탈렌-1-일-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 317(M)+. 실시예 2(e)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 촉매적 수소화[팔라듐(10%)-목탄, 에탄올, 80℃, 24시간, 50바아, 이론치의 21%]시켜서 벤질기를 제거하였다. (3RS,4RS)-4-나프탈렌-1-일-피페리딘-3-올을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 227(M)+. 실시예 1(f)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 BOC기를 도입하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-나프탈렌-1-일-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 327(M)+. 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-나프탈렌-1-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 467(M)+.
(p) 1-벤질-4-(3,4-디메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘(JP 60 146 872호)으로부터 실시예 1(c)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 수소화 붕소 첨가반응시켜 (3RS,4RS)-1-벤질-(3,4-디메톡시-페닐)-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 327(M)+. 실시예 2(e)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 촉매적 수소화[팔라듐(10%)-목탄, 메탄올, 실온, 18시간, 5바아, 이론치의 81%]시켜서 벤질기를 제거하였다. (3RS,4RS)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 237(M)+. 실시예 1(f)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 BOC기를 도입하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 337(M)+. 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4RS)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 477(M)+.
(q) 실시예 1(a)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 5-브로모-아세나프텐 및 1-벤질-4-피페리돈으로부터 4-아세나프텐-5-일-1-벤질-피페리딘-4-올을 황색 오일로서 수득하였다; MS: 343(M)+. 실시예 1(b)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 탈리시켜서 4-아세나프텐-5-일-1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 연한 갈색 오일로서 수득하였다; MS: 325(M)+. 이어서, 실시예 1(c)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 수소화 붕소 첨가반응시켜 (3RS,4RS)-1-벤질-아세나프텐-5-일-4-피페리딘-3-올을 황색 오일로서 수득하였다; MS: 343(M)+. 실시예 2(e)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 촉매적 수소화[팔라듐(10%)-목탄, 메탄올, 실온, 18시간, 5바아, 이론치의 95%)시켜서 벤질기를 제거하였다. (3RS,4RS)-4-아세나프텐-5-일-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 253(M)+. 실시예 1(f)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 BOC기를 도입하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-아세나프텐-5-일-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 353(M)+. 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-아세나프텐-5-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다; MS: 493(M)+.
(r) 4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-올로부터 실시예 1(b)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 탈리시켜서 4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 연한황색 고체로서 수득하였다; MS: 193, 195(M)+. 실시예 1(c)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 수소화 붕소 첨가반응시켜 (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 211, 213(M)+. 실시예 1(f)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 BOC기를 도입하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-클로로페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 255, 257(M-C4H9)+. 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 4-페녹시베질 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-클로로페닐)-3-(4-페녹시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS; 437, 439(M-C4H9)+.
(s) (3RS,4RS)-4-페닐-피페리딘-3-올(문헌[J.A.Gauthier et al., US 4132710 호]을 참조)로부터 BOC기를 도입하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; m.p:134-134.5℃. 이어서, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 417(M+).
실시예 3
3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 130mg(0.31mmol)을 메탄오르 5㎖에 용해시키고, 메탄올중 염화수소의 2N 용액 5㎖로 처리하고, 50℃에서 4시간동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% 탄산수소나트륨 수용액사이에 분배시키고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 정제시키기 위해, 염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아 10:1:0.1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘 76mg(이론치의 78%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 316(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 하기와 같이 제조하였다.
(a) (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 하이드로클로라이드 20.0g(93.6mmol)을 무수 디메톡시에탄 160㎖중에 현탁시켰다. 소듐 보로하이드라이드 10.6g(280mmol)을 실온에서 조금씩 나누어 첨가하였다. 이후에, 디메톡시에탄 30㎖중 보론 트리플루오라이드 에테레이트 62㎖(500mmol)의 용액을 15 내지 20℃에서 적가하고 이 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 이어서, 물 340㎖중 수산화칼륨 65g(1.16mmol)의 용액을 20 내지 25℃에서 60분이내에 적가하였다. 그 다음, 과산화수소 용액(30%) 55㎖을 20 내지 25℃에서 30분이내에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 3시간동안 환류하에 끓였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 침전된 붕산을 여과해내었다. 이어서, 여액을 염화메틸렌과 물사이에 분배시키고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아 3:1:0.1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-3-올 9.1g(이론치의 50%)을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 195(M)+.
(b) (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-3-올 4.10g(21.0mmol)을 무수 디메틸포름아미드 35㎖에 용해시켰다. 여기에, 0℃에서 트리에틸아민 3.2㎖(23.0mmol)을 첨가하고, 이어서 디메틸-포름아미드 15㎖중 디-3급-부틸 디카보네이트 5.04g(23.1mmol)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 20시간동안 교반하였다. 용매를 50 내지 55℃에서 0.1mmHg에서 증류시켰다. 이어서, 수득된 잔류물을 염화메틸렌과 물사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 제거하였다. 조질의 생성물(7.09g)은 에틸 아세테이트 및 헥산 2:3의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로 페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 5.45mg(이론치의 88%)를 수득하였다; MS:239(M-C4H8)+.
(c) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 200mg(0.68mmol) 및 4-메톡시벤질 클로라이드 159mg(1.01mmol)을 디메틸포름아미드 3㎖에 용해시켰다. 60% 수소화나트륨 현탁액 40mg(1.01mmol)을 첨가하였고, 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산 1:3의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 250mg(이론치의 90%)를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:358(M-C4H9)+.
실시예 4
하기 화합물을 실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS:336(M+1)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(3-벤질옥시-벤질옥시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(3-벤질옥시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS:392(M+1)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시-퀴나졸린-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시-퀴나졸린-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS:368(M+1)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(벤조[b]티오펜-5-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(벤조[b]티오펜-5-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS:342(M+1)+.
5) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(인단-5-일-메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(인단-5-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS:326(M+1)+.
6) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(5,6,7,8-테트라-히드로나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS:340(M+1)+.
7) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(이소퀴놀린-6-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(이소퀴놀린-6-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS:337(M+1)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 실시예 3(c)에 기재된 알킬화 방법과 유사한 방식으로 하기와 같이 수득하였다.
- 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 및 2-나프틸메틸 브로마이드로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:436(M+1)+.
- 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 및 3-벤질옥시-벤질클로라이드(문헌[J. Med. Chem. 31(3), 606(1988)]을 참조)로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(3-벤질옥시-벤질옥시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS:492(M+1)+.
- 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 및 2-브로모메틸-4-메톡시-퀴나졸린으로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시-퀴나졸린-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS:492(M+1)+.
- 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 및 5-브로모메틸-벤조[b]-티오펜(문헌[J. Med. Chem. 34(1), 65(1991)]을 참조)으로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(벤조[b]티오펜-5-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 수지로서 수득하였다; MS:442(M+1)+.
- 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 및 5-클로로메틸인단(문헌[Recl. Tray. Chim. Pays-Bas77, 792(1988)] 참조)으로부터 3급-부틸 (3RS,4FS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(인단-5-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS:426(M+1)+.
- 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 및 6-클로로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌(문헌[J. Chem. Soc. 684(1941)]을 참조)으로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 수지로서 수득하였다; MS:440(M+1)+.
- 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 및 6-브로모메틸이소퀴놀린 하이드로브로마이드로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(이소퀴놀린-6-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 수지로서 수득하였다; MS:437(M+1)+.
2-브로모메틸-4-메톡시-퀴나졸린
(a) 6-메틸퀴녹살린으로부터 6-브로모메틸퀴녹살린의 제조(문헌[J. Het. Chem. 11, 595(1974)]을 참조)에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 사염화탄소중 N-브로모숙신이미드를 사용하여 2-메틸-4-메톡시-퀴나졸린(문헌[Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 76, 401(1957)] 참조)을 브롬화시켜서, 2-브로모메틸-4-메톡시-퀴나졸린을 연한 황색 고체로서 수득하였다; MS:252, 254(M)+.
6-브로모메틸-이소퀴놀린 하이드로브로마이드
(b) 이소퀴놀린-6-카복실산(문헌[J. Am., Chem. Soc. 61, 183 (1939)]을 참조)으로부터 에탄올/황산을 사용하여 에스테르화시켜서, 에틸 이소퀴놀린-6-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS:201(M+1)+. 이어서, 환원시켜서 6-이소퀴놀린-메탄올을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
(c) 빙초산 1㎖중 6-이소퀴놀린-메탄올 190mg(1.19mmol)의 용액을 빙초산중 30% 브롬화수소산 2㎖으로 처리하고, 이 혼합물을 70℃에서 45분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르 20㎖로 처리하고, 0℃에서 30분동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르를 사용하여 세척하고, 고 진공에서 건조하였다. 6-브로모메틸-이소퀴놀린 하이드로브로마이드(이론치의 73%)를 연한 갈색 고체로서 수득하였다; MS:221 223(M)+.
실시예 5
β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 70mg(0.141mmol)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라히드로푸란중 1M) 1.0㎖에 용해시키고, 실온에서 1시간동안교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 염화메틸렌과 5% 탄산수소 나트륨 수용액사이에 분배시킨후, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 조질의 생성물(72mg)은 염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아 10:1:0.1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 41mg(이론치의 83%)을 무색 고체로서 수득하였다; MS:352(M)+.
출발 물질로서 사용된 β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 에틸 4-히드록시-나프탈렌-2-카복실레이트(문헌[J. Agric. Chem. Soc. Japan24, 313 (1950)] 참조) 17.87g(82.64mmol)을 염화메틸렌 900㎖중에 현탁시키고, 이 현탁액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 이어서 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸클로라이드(SEM 클로라이드) 17.9㎖(91.02mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 28.3㎖(165.31mmol)으로 처리하였다. 황색 용액을 실온까지 가온시키고, 2시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류시키고, 조질의 생성물(58g)은 추가의 정제없이 염화메틸렌 및 헥산의 3:2 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 에틸 4-(2-트리메틸-실릴에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-카복실레이트 15.81g(이론치의 99%)를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:322 324(M)+.
(b) 디에틸 에테르 480㎖중 에틸 4-(2-트리메틸-실릴에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-카복실레이트 28.31g(81.70mmol)의 용액을 90분이내에 -5 내지 0℃에서 아르곤하에 디에틸 에테르 230㎖중 수소화 리튬 알루미늄 3.29g(86.69mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 25㎖ 및 칼륨 나트륨 타르트레이트 포화 용액 50㎖로 적가 처리하였다. 백색 침전물을 함유한 연한 황색 용액이 생성되었다. 이 용액을 실온까지 가온시키고, 침전물로부터 윗물을따라내었다. 잔류물을 디에틸 에테르를 사용하여 3회 현탁시키고, 매번 용매의 윗물을 따라내었다. 모아진 유기상을 물로 세척하고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 마지막으로 용매를 감압하에 제거하였다. 조질의 생성물(26.4g)은 에틸 아세테이트 및 헥산 3:7의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. [4-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄올 23.72g(이론치의 95%)를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 304(M)+.
(c) [4-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일)]-메탄올 23.72g(77.91mmol)을 사염화탄소 350㎖중에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 그 즉시, 아세토니트릴 350㎖ 및 트리페닐포스핀 26.54g(1.012mmol)을 첨가하였다. 연한 황색 용액을 0℃에서 30분동안 교반하고, 실온까지 가온시키고, 추가로 2시간동안 교반하였다. 트리페닐포스핀 10.14g(38.7mmol)을 추가로 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 90분동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 염화메틸렌과 물사이에 분배시키고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 마지막으로 용매를 감압하에 제거하였다. 염화메틸렌 및 헥산 3:7의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 2-클로로메틸-4-(β-트리메틸실릴에톡시메톡시)-나프탈렌 15.81g(이론치의 63%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 332, 324(M)+.
(d) 에탄올 150㎖중 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-3-올 4.00g(20.5mmol)의 용액을 탄산나트륨 2.80g(26.4mmol)으로 처리하고 환류시켰다.에탄올 50㎖중 벤질 브로마이드 2.50㎖(21.1mmol)의 용액을 1시간 이내에 적가한 후, 이 혼합물을 2시간동안 환류 온도로 유지하였다. 옅은 갈색의 현탁액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 염화메틸렌과 물사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥산 2:3의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-3-올 4.34g(이론치의 74%)을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 285(M)+.
(e) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-클로로메틸-4-(β-트리메틸실릴에톡시메톡시)-나프탈렌을 사용하여 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-3-올을 알킬화시켜서, (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 572(M)+.
(f) 실시예 1(d)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘으로부터 β-트리메틸실릴에틸 클로로포르메이트를 사용하여 벤질기를 절단하여서, β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 626(M)+.
(g) β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 4.65g(7.43mmol)을 메탄올 40㎖중에 용해시키고, 메탄올중 염화수소의 2N 용액 40㎖으로 처리하고, 50℃에서 90분동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 염화메틸렌과 5% 탄산수소나트륨 수용액사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 조질의 생성물(6.8g)은 에틸아세테이트 및 헥산 3:7의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 2.93g(이론치의 80%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 496(M)+.
실시예 6
실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방식으로 하기의 화합물을 수득하였다.
1)β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(1-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 4-(4-플루오로페닐)-3-(1-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 연한 갈색 고체로서 수득하였다; MS:351(M)+.
2)β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 4-(4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS:351(M)+.
3)β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(6-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 4-(4-플루오로페닐)-3-(6-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS:351(M)+.
4)β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 4-(4-플루오로페닐)-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 연한 갈색 고체로서 수득하였다; MS:351(M)+.
5)β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(8-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 4-(4-플루오로페닐)-3-(8-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 연한 황색 수지로서 수득하였다; MS:352(M)+.
출발 물질로서 사용되는 트리메틸실릴에틸 카바메이트는 실시예 5(a)-(f)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 하기와 같이 수득하였다.
(a) 메틸 1-히드록시-나프탈렌-2-카복실레이트(문헌 [J. Chem. Soc. 309(1948)] 참조)로부터, 보호기를 도입하여 메틸 1-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)-나프탈렌-2-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:333(M+H)+.
(b) 메틸 (2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-카복실레이트를 환원시켜서 [1-(2-트리메틸실릴/에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄올을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:305(M+H)+.
(c) [1-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄올을 염소화시켜2-클로로-메틸-1-(β-트리메틸실릴에톡시메톡시)-나프탈렌을 무색 오일로서 생성하였다; MS:322, 324(M)+.
(d) 2-클로로메틸-1-(β-트리메틸실릴에톡시메톡시)-나프탈렌을 사용하여 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-올을 알킬화시켜서 (3RS,4RS)-1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-트리메틸실릴에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:572(M+H)+.
(e)β-트리메틸실릴에틸 클로로포르메이트를 사용하여 (3RS,4RS)-1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-트리메틸실릴에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘으로부터 N-벤질기를 절단하여β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS:626(M+H)+.
(f)β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 SEM기를 절단하여β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(1-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS:494(M-H)+.
(g) 5-히드록시-나프탈렌-2-카복실산(문헌[Bull. Soc. Chim. Fr., 857 (1953)]으로부터, 우산 메탄올/황산을 사용하여 에스테르화시켜서메틸-5-히드록시-나프탈렌-2-카복실레이트를 연한 황색 고체로서 수득하였다; MS:202(M)+. 보호기를 도입하여 메틸 5-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:333(M+H)+.
(h) 메틸 5-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-카복실레이트를 환원시켜서 [5-(2-트리메틸실릴-에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄올을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:305(M+H)+.
(i) [5-(2-트리메틸실릴-에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄올을 염소화시켜서 2-클로로메틸-5-(β-트리메틸-실릴에톡시-메톡시)-나프탈렌을 무색 오일로서 수득하였다; MS:322, 324(M)+.
(j) 2-클로로메틸-5-(β-트리메틸-실릴에톡시-메톡시)-나프탈렌을 사용하여 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-올을 알킬화시켜서, (3RS,4RS)-1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-3-[5-(2-트리-메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:572(M+H)+.
(k)β-트리메틸실릴에틸 클로로포르메이트를 사용하여 (3RS,4RS)-1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-3-[5-(2-(트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘으로부터 N-벤질기를 절단하여β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[5-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS:626(M+H)+.
(l)β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[5-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트중에서 SEM기를 절단하여 β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS:494(M-H)+.
(m) 에틸 6-히드록시-나프탈렌-2-카복실레이트(문헌[J. Chem. Soc.123, 1654 (1923)] 참조)로부터, 보호기를 도입하여 에틸 6-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:346(M)+.
(n) 에틸 6-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-카복실레이트를 환원시켜서 [6-(2-트리메틸실릴-에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄올을 무색 고체로서 수득하였다; MS:304(M)+.
(o) [6-(2-트리메틸실릴-에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄올을 염소화시켜서 6-클로로메틸-1-(β-트리메틸실릴에톡시메톡시)-나프탈렌을 무색 오일로서 수득하였다; MS:322, 324(M)+.
(p) 6-클로로메틸-1-(β-트리메틸실릴에톡시메톡시)-나프탈렌을 사용하여 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-올을 알킬화시켜서 (3RS,4S)-1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-3-[6-(2-트리메틸-실릴에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 연한 황색 오일로서 사용하였다; MS:572(M+H)+.
(q)β-트리메틸실릴에틸 클로로포르메이트를 사용하여 (3RS,4S)-1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-3-[6-(2-트리메틸-실릴에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘으로부터 N-벤질기를 절단하여β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[6-(2-트리메틸실릴에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일-메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS:626(M+H)+.
(r)β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[6-(2-트리메틸실릴에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일-메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 SEM기를 절단하여 β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(6-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 수득하였다; MS:495(M)+.
(s) 7-히드록시-나프탈렌-2-카복실산(문헌[Bull. Soc. Chim. Fr. 573 (1952) 참조)으로부터 우선 메탄올/황산으로 에스테르화시켜서 메틸 7-히드록시-나프탈렌-2-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS:202(M)+. 보호기를 도입하여 메틸 7-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:332(M)+.
(t) 메틸 7-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-카복실레이트를 환원시켜 [7-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄올을 연한 황색 오일로서 공급하였다; MS:304(M)+.
(u) [7-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄올을 염소화시켜서 2-클로로메틸-7-(β-트리메틸-실릴에톡시메톡시)-나프탈렌을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:322, 324(M)+.
(v) 2-클로로메틸-7-(β-트리메틸-실릴에톡시메톡시)-나프탈렌을 사용하여 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-올을 알킬화시켜서, (3RS,4RS)-1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-3-[7-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:572(M+H)+.
(w) β-트리메틸실릴에틸 클로로포르메이트를 사용하여 (3RS,4RS)-1-벤질-3-(4-플루오로페닐)-3-[7-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘으로부터 N-벤질기를 절단하여 β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[7-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS:626(M+H)+.
(x) β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[7-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 SEM기를 절단하여 β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:495(M)+.
(y) 8-히드록시-나프탈렌-2-카복실산(문헌[Bull. Soc. Chim. Fr., 857 (1953)]으로부터 우선 메탄올/황산으로 에스테르화시켜서 메틸 8-히드록시-나프탈렌-2-카복실레이트를 연한 황색 고체로서 수득하였다; MS:202(M)+. 보호기를 도입하여 메틸 8-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS:274[M-(C2H4+CH2O)]+.
(z) 메틸 8-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-카복실레이트를 환원시켜서 [8-(2-트리메틸실릴-에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄올을 무색 오일로서 수득하였다; MS:304(M)+.
(aa) [8-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄올을 염소화시켜서 2-클로로메틸-8-(2-트리메틸실릴에톡시-메톡시)-나프탈렌을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:322, 324(M)+.
(bb) 2-클로로메틸-8-(2-트리메틸실릴에톡시)-나프탈렌을 사용하여 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-올을 알킬화시켜서 (3RS,4RS)-1-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-3-[8-(2-트리메틸실릴에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:572(M+H)+.
(cc) β-트리메틸실릴에틸 클로로포르메이트를 사용하여 (3RS,4RS)-1-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-3-[8-(2-트리메틸실릴에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘으로부터 N-벤질기를 절단시켜서 β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[8-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS:626(M+H)+.
(dd) β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[8-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 SEM기를 절단하여 β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(8-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS:494(M-H)+.
실시예 7
하기의 화합물을 실시예 3 및 5에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
1) (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(3-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘
실시예 3 및 5(g)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[3-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올 염산을 사용하여 2개의 보호기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(3-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS:351(M)+.
출발 물질로서 사용된 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[3-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 5(a)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 메틸 3-히드록시-나프탈렌-2-카복실레이트로부터, 보호기를 도입하여 메틸 3-(2-트리메틸-실릴-에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:274(M-[C2H4+CH2O])+.
(b) 실시예 5(b)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 메틸 3-(2-트리메틸실릴-에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-카복실레이트를 환원시켜서 [3-(2-트리메틸실릴에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄올을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:304(M)+.
(c) [3-(2-트리메틸실리에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄올 400mg (1.30mmol) 및 사브롬화탄소 462mg(1.81mmol)을 무수 아세토니트릴 5㎖에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 여기에, 무수 아세토니트릴 6㎖중 트리페닐포스핀 446mg(1.68mmol)의 용액을 0℃에서 10분이내에 적가한후, 이 혼합물을 0℃에서 추가로 30분동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증류시키고, 추가의 후처리없이 염화메틸렌 및 헥산의 2:3 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. 2-브로모-메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)-나프탈렌 314mg(이론치의 65%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:336, 368(M)+.
(d) 실시예 3(c)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-브로모메틸-3-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[3-(2-트리메틸실릴-에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:523(M-[C2H4+CH2O])+.
2) (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘
실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 BOC 보호기를 절단하여 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 365(M)+.
출발 물질로서 사용된 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 하기와 같이 수득하였다.
(e) 실시예 5(b)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 메틸 1-메톡시-나프탈렌-2-카복실레이트(문헌[J. Chem. Soc.121, 1657(1922)]을 참조)을 환원시켜서 [1-메톡시-나프탈렌-2-일]-메탄올을 무색 고체로서 수득하였다; MS:188(M)+.
(f) 실시예 7(c)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, [1-메톡시-나프탈렌-2-일]-메탄올을 브롬화시켜서 2-브로모메틸-1-메톡시-나프탈렌을 무색 고체로서 수득하였다; MS:250, 252(M)+.
(g) 실시예 3(c)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-브로모메틸-1-메톡시-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 3(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 수득하였다; MS:465(M)+.
3) (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(3-메톡시-나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘
실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 BOC 보호기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(3-메톡시-나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS:365(M)+.
출발 물질로서 사용된 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 하기와 같이 수득하였다.
(h) 실시예 5(b)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3-메톡시-나프탈렌-2-카복실레이트(문헌[J. Chem. Soc. 2351 (1950)]을 참조)를 환원시켜서, [3-메톡시-나프탈렌-2-일]-메탄올을 무색 고체로서 수득하였다; MS:188(M)+.
(i) 실시예 7(c)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, [3-메톡시-나프탈렌-2-일]-메탄올을 브롬화시켜서, 2-브로모메틸-3-메톡시-나프탈렌을 무색 고체로서 수득하였다; MS:250, 252(M)+.
(j) 실시예 3(c)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-브로모메틸-3-메톡시-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시에 3(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[3-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 수득하였다; MS:465(M)+.
실시예 8
(a) 미리 테트라히드로푸란으로 도포시킨 마그네슘 세이빙(shaving) 1.46g에 무수 테트라히드로푸란 30㎖중 5-브로모-벤조[1,3]디옥솔 12.06g(60mmol)의 용액을 적가하고, 이어서 1-벤질-4-피페리돈 11.35g(60mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간동안 교반한 후에 얼음 및 염화 암모늄 용액에 부었다. 생성된 4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-벤질-피페리딘-4-올을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용액을 농축시켜 결정화시켰다. 백색 결정 10.85g(이론치의 58%)을 수득하였다; m.p.:144℃.
(b) 실시예 2(e)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-벤질-피페리딘-4-올로부터 표준압에서 4시간이내에서 촉매적 수소화시켜서 4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피페리딘-4-올을 정량적인 양의 무색 고체로서 수득하였다; MS:221(M)+.
(c) 실시예 1(b)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피페리딘-4-올로부터 탈리시켜 4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS:203(M)+.
(d) 실시예 1(f)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘으로부터 BOC기를 도입하여 3급-부틸 4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS:304(M+H)+.
(e) 실시예 1(c)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3급-부틸 4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트를 수소화 붕소첨가시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 백색 결정으로서 수득하였다; m.p.: 112℃.
(f) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 헥산으로부터 결정화시킨 후에 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-벤조-[1,3]디옥솔-5-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 백색 결정으로 수득하였다; m.p.: 128-129℃.
(g) 메탄올 5㎖ 및 25% 염산 수용액의 혼합물중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-벤조-[1,3]디옥솔-5-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 190mg (0.41mmol)의 용액을 1시간동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 이 용매 혼합물을 감압하에 증류하였다. 메탄올 및 에테르의 혼합물로부터 잔류물을 재결정시킨 후에, (3RS,4RS)-4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘 하이드로클로라이드 130mg(이론치의 73%)를 백색 분말로서 수득하였다; MS:362(M+H)+.
실시예 9
산을 사용하여 BOC기를 절단하므로써 실시예 8(g)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 하기 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-페닐-3-(2-{[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 피리딘-3-카복실산 (3RS,4RS)-2-(4-페닐-피페리딘-3-일옥시메틸)-벤질아미드 하이드로클로라이드를 베이지색 분말로서 수득하였다; MS:402(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(2-카바모일-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-(4-[1,3]벤조디옥솔-5-일-피페리딘-3-일옥시메틸)-벤즈아미드 하이드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다; MS: 355(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체는 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-브로모메틸벤조니트릴을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 2(a)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(2-시아노-벤질옥시)-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 393(M+H)+.
(b) 문헌[H.C.Brown et al., Synthesis 1981, 605]에 기재된 방법과 유사하게 보란-디메틸 설파이드 착화합물 0.3㎖를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(2-시아노-벤질옥시)-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트 528mg(1.35mmol)를 환원시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(2-아미노메틸-벤질옥시)-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트 480mg(이론치의 90%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 397(M+H)+.
(c) 염화메틸렌 2㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(2-아미노메틸-벤질옥시)-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트 150mg(0.38mmol)의 용액을 트리에틸아민 229mg(2.26mmol), 니코틴산 139mg(1.05mmol), EDC 216mg(1.13mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 10mg(0.08mmol)으로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 이후에, 반응 용액을 염화메틸렌을 사용하여 희석시키고, 탄산수소 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-페닐-3-(2-{[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(이론치의 53%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 502(M+H)+.
(d) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-브로모메틸-벤조니트릴을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 8(f)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(2-시아노-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 결정으로서 수득하였다; MS: 455(M+H)+.
(e) 33% 과산화수소 0.5㎖ 및 2N 수산화나트륨 용액 0.2㎖을 메탄올 5㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(2-시아노-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 236mg(0.54mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 용액을 환류하에 2시간동안 가열하였다. 이어서, 동량의 과산화수소 및 수산화나트륨 용액을 다시 첨가하고, 이 용액을 추가로 2시간동안 가열하였다. 그 다음, 이 용액을 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 및 에테르 9:1의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(2-카바모일-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 140mg(이론치의 57%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 455(M+H)+.
실시예 10
(a) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 6-클로로메틸-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신(문헌[영국 특허 제 566732호 (1943)]을 참조)으로 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 444(M+H)+.
(b) 무수 염화메틸렌 5㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 280mg(0.63mmol)의 용액을 무수 브롬화 아연 808mg(1.89mmol)으로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증류시키고, 잔류물을 메탄올 10㎖에 넣고, 2N 수산화나트륨 용액 2㎖으로 처리하고, 고체를 분리하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌과 물사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고 감압하에 증발시켰다. (3RS,4RS)-3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일-메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘 220mg(이론치의 98%)을 황색을 띤 고체로서 수득하였다; MS: 344(M+H)+.
실시예 11
실시예 10(b)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(벤조[b]푸란-5-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(벤조[b]푸란-5-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 326(M+1)+.
실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 출발 물질로서 사용된 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(벤조[b]푸란-5-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 426(M+H)+.
알킬화제로 사용된 5-브로모메틸-벤조[b]푸란은 하기와 같이 제조하였다.
5-브로모메틸-벤조[b]티오펜의 제조방법(문헌[J. Med. Chem. 34(1), 65(1991)]을 참조)과 유사한 방식으로 사염화탄소중 N-브로모숙신이미드를 사용하여 5-메틸-벤조[b]푸란(문헌[Synth. Commun. 19, 257 (1989)]을 참조)을 브롬화시켜서, 5-메틸-벤조[b]티오펜으로부터 5-브로모-메틸-벤조[b]푸란을 연한 황색 고체로서 수득하였다; MS: 210, 212(M)+.
실시예 12
(a) 실시예 1(c)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘[US 특허 3 320 265호 참조]으로부터, 테트라히드로푸란중 보란을 사용하여 수소화 붕소 첨가반응시켜서 (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올을 수득하고, 이는 염화메틸렌 및 헥산의 혼합물로부터 재결정시킨 후에 무색 결정을 형성하였다; m.p.: 99-100℃.
(b) 테트라히드로푸란 5㎖중 (3RS,4RS)-4-(4-클로로페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올 1.12g(5mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 8㎖중 수소화나트륨 0.264g (5mmol; 정제유중 50% 분산액)의 현탁액에 적가하고, 이 혼합물을 50℃에서 60분동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 5㎖중 2-브로모메틸-나프탈렌 1.10g(5mmol)으로 처리하였다. 50℃에서 2시간후에 반응 용액을 빙수 60㎖에 붓고, 매회 메틸아세이트 25㎖을 사용하여 3회 추출하였다. 유기상을 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 염화메틸렌 및 에탄올 95:5의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 0.53g(이론치의 28%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 366(M)+.
(c) 톨루엔 12㎖중 (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 0.526g(1.43mmol)의 용액을 탄산 칼륨 100mg으로 처리하고, 100℃까지 가열하였다. 이어서, 여기에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 0.423g(0.288㎖, 2mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 에틸 아세테이트 50㎖에 넣고, 물 20㎖ 및 탄산 수소 나트륨 포화 용액 20㎖으로 세척하였다. 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜서 무색 오일을 생성하고, 이를 헥산 및 에텔 아세테이트 3:2의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 2,2,2-트리클로로에틸 4-(4-클로로-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 0.426g(이론치의 57%)를 무색 오일로서 수득하였다; Rf: 0.31 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 : 3/2).
(d) 2,2,2-트리클로로에틸 4-(4-클로로-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 0.420g(0.8mmol) 및 아세트산 10㎖중 아연 300mg의 현탁액을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 용액을 물 40㎖로 희석시키고, 염화메틸렌 30㎖을 사용하여 4회 추출하였다. 유기상을 매회 1N 수산화나트륨 용액 40㎖을 사용하여 2회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 및 메탄올 9:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 0.210g(이론치의74%; MS: 210(M-C11H9)+)을 수득하였고, 이를 메탄올 중 염화수소 용액을 사용하여 비등점이 159 내지 161℃인 염화물로 전환시켰다.
실시예 13
알킬화 및 이어지는 N-메틸기의 절단에 의해 실시예 12(b)-(d)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
1) (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올 및 1-브로모메틸나프탈렌으로부터 (3RS,4RS)-4-(4-클로로페닐)-3-(나프탈렌-1-일메톡시)-피페리딘(MS: 210(M-C11H9)+)을 수득하였고, 이를 메탄올중 염화수소 용액을 사용하여 비등점이 210 내지 213℃인 염산염으로 전환시켰다.
2) (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올 및 1-브로모메틸-4-3급-부틸벤젠으로부터 (3RS,4RS)-3-(4-3급 부틸-벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘(MS: 358(M)+)을 수득하였고, 이를 메탄올중 염화수소 용액을 사용하여 비등점이 164 내지 166℃인 염산염으로 전환시켰다.
3) (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올 및 5-브로모메틸-벤조[1.3]디옥솔로부터, (3RS,4RS)-3-(벤조-[1.3]디옥솔-5-일-메톡시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘(MS: 210(M-C8H7O2)+)을 수득하였고, 이를 디옥산 및 물의 혼합물중 메탄-설폰산으로 처리하고 이어서 동결건조시켜서 상응하는 메탄설포네이트로 전환시켰다; Rf: 0.45(실리카 겔, 염화메틸렌/메탄올:9/1).
4) (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올 및 1,2-디클로로-4-클로로메틸벤젠으로부터, (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-(3,4-디클로로벤질옥시)-피페리딘(MS: 370(M)+)을 수득하였고, 이를 에탄올중 염화수소 용액을 사용하여 비등점이 156 내지 158℃인 염산염으로 전환시켰다.
5) (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올 및 2,4-디클로로-1-클로로메틸벤젠으로부터 비등점이 83 내지 84℃인 (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘을 수득하였다; MS: 370(M)+.
6) (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올 및 1-클로로-4-클로로메틸벤젠으로부터, (3RS,4RS)-3-(4-클로로벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘(MS: 210(M-C7H6Cl)+)을 수득하였고, 이를 에탄올중 염화수소 용액을 사용하여 비등점이 128 내지 130℃인 염산염으로 전환시켰다.
7) (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올 및 1-클로로메틸-3-메톡시-벤젠으로부터, (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-(2-메톡시-벤질옥시)-피페리딘(MS: 332(M)+)을 수득하였고, 이를 에탄올중 염화수소 용액으로 처리하여 비등점이 116 내지 118℃인 염산염으로 전환시켰다.
8) (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올 및 1-클로로-2-클로로메틸-벤젠으로부터 (3RS,4RS)-3-(2-클로로벤질옥시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘(MS: 210(M-C7H6Cl)+)을 수득하였고, 이를 에탄올중 염화수소 용액으로 처리하여 비등점이 145 내지 147℃인 염산염으로 전환시켰다.
9) (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올 및 4-클로로메틸-바이페닐로부터 (3RS,4RS)-3-(바이페닐-4-일메톡시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘(MS: 210(M-C13H11)+)을 수득하였고, 이를 에탄올중 염화수소 용액으로 처리하여 비등점이 177 내지 180℃인 염산염으로 전환시켰다.
10) (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올 및 2-클로로메틸-퀴놀린으로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-3-일옥시-메틸]퀴놀린을 수득하였다; MS: 353(M)+. m.p. 109-110℃.
11) (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올 및 3-클로로메틸-벤조푸란(문헌[J. Am. Chem. Soc. 73, 4400 (1951)]을 참조)으로부터, (3RS,4RS)-3-(벤조푸란-2-일메톡시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘(MS: 341(M)+)을 수득하였고, 이를 에탄올중 염화수소 용액으로 처리하여 비등점이 144 내지 146℃인 염산염으로 전환시켰다.
12) (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올 및 2-클로로메틸-벤조[b]티오펜(문헌[J. Am. Chem. Soc. 71, 2856(1949)]을 참조)으로부터 (3RS,4RS)-3-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘(MS: 210(M-C8H7S)+)을 수득하였고, 이를 에탄올중 염화수소 용액으로 처리하여 비등점이 141 내지 144℃인 염산염으로 전환시켰다.
13) (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올 및 메틸 4'-브로모메틸-바이페닐-2-카복실레이트(문헌[J. Med. Chem. 34, 2525 (1991)]을 참조)로부터, 메틸 (3RS,4RS)-4'-[4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-3-일옥시-메틸]-바이페닐-2-카복실레이트(MS: 436(M)+)을 수득하였고, 이를 에탄올중 염화수소 용액으로 처리하여 비등점이 95 내지 99℃인 염산염으로 전환시켰다.
14) (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올 및 3-클로로메틸-피리딘(문헌[J. Am. Chem. Soc. 77, 1054 (1955)]을 참조)으로부터, (3RS,4RS)-3-[4-(4-클로로-페닐-피페리딘-3-일옥시-메틸]-피리딘(MS: 303(M)+)을 수득하였고, 이를 에탄올중 염화수소 용액으로 처리하여 비등점이 78 내지 81℃인 염산염으로 전환시켰다.
15) (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올 및 6-클로로메틸-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로부터, (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘(MS: 412(M)+)을 수득하였고, 이를 에탄올중 염화수소 용액으로 처리하여 비등점이 118 내지 121℃인 염산염으로 전환시켰다.
16) (3RS,4RS)-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-올[US 특허 제 4 132 710호 (1976)] 및 4-메톡시벤질 클로라이드로부터 (3RS,4RS)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-4-(3-클로로-페닐)-피페리딘을 수득하였다; MS: 332(M)+.
실시예 14
테트라히드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 2-트리메틸실릴-에톡시카보닐기를 절단하여서 실시예 1(e)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 하기의 화합물을 제조하였다.
1) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 365(M)+.
2) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(5-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(5-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 365(M)+.
3) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(6-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(6-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS:365(M)+.
4) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(7-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(7-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 365(M)+.
5) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(8-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(8-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 366(M)+.
6) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(피리딘-2-일메톡시)-나프탈렌-2-일-메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(피리딘-2-일-메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 442(M)+.
7) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(피리딘-3-일메톡시)-나프탈렌-2-일-메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(피리딘-3-일메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 443(M+H)+.
8) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(피리딘-4-일메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(피리딘-4-일-메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 442(M)+.
9) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-(4-알릴옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(4-알릴옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 391(M)+.
10) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-(6-알릴옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(6-알릴옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 391(M)+.
11) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-이소부톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-이소부틸옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 407(M)+.
12) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-(1-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(1-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다;MS: 441(M)+.
13) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 441(M+H)+.
14) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-(5-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(5-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 442(M+H)+.
15) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-(7-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(7-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 441(M)+.
16) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-(8-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(8-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 442(M)+.
17) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 410(M+H)+.
18) β-트리메틸-실릴에틸 4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 연한 황색 고체로서 수득하였다; MS: 424(M+H)+.
19) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-(4-부톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(4-부톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 408(M+H)+.
20) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-(2-메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-(2-메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 472(M+H)+.
21) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-(3-메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-(3-메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 471(M)+.
22) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-(2-메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 471(M)+.
23) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(1-페네틸옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(1-페네틸옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 456(M+H)+.
24) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-페네틸옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-페네틸옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 456(M)+.
25) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-[4-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-[4-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 451(M)+.
26) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-[1-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-[1-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 452(M+H)+.
27) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-[4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-[4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 485(M)+.
28) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-[4-(2-시클로프로필-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-[4-(2-시클로프로필-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 419(M)+.
29) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(2-히드록시-에톡시)-나프탈렌-2-일-메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(2-히드록시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 395(M)+.
출발 물질로서 사용된 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
(a) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 99mg(0.20mmol)을 디메틸 포름아미드1㎖에 용해시키고, 무수 탄산 칼륨 69mg(0.50mmol) 및 요오드화 메틸 19㎕(43mg, 0.30mmol)으로 처리하고, 4시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 염화메틸렌과 물사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 헥산 및 염화메틸렌 4:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 85mg(이론치의 83%)를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 509(M)+.
하기의 화합물을 전술된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 요오드화 메틸로부터 β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(5-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 조질의 형태로 사용하였다.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(6-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 요오드화 메틸로부터, β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(6-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 509(M)+.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 요오드화 메틸로부터 β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(7-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 조질의 형태로 사용하였다.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(8-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 요오드화 메틸로부터 β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(8-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 조질의 형태로 사용하였다.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 2-피리딜메틸 클로라이드로부터, β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(피리딘-2-일메톡시)-나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 587(M+H)+.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 3-피리딜메틸 클로라이드로부터, β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(피리딘-3-일메톡시)-나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 조질의 형태로 사용하였다.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 4-피리딜메틸 클로라이드로부터, β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(피리딘-4-일메톡시)-나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 587(M+H)+.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 알릴 브로마이드로부터, β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-(4-알릴옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 조질의 형태로 사용하였다.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(6-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 알릴 브로마이드로부터, β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-(6-알릴옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 조질의 형태로 사용하였다.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 이소-부틸 브로마이드로부터, β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-이소부톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 조질의 형태로 사용하였다.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(1-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 벤질 브로마이드로부터, β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(1-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 조질의 형태로 사용하였다.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 벤질 브로마이드로부터, β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 586(M+H)+.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 벤질 브로마이드로부터, β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-(7-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 585(M+H)+.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 벤질 브로마이드로부터, 2-트리메틸실라닐-에틸 (3RS,4RS)-3-(5-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 585(M)+.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(8-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 벤질 브로마이드로부터, β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-3-(8-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 조질의 형태로 사용하였다.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 2-메톡시에틸 브로마이드로부터, 2-트리메틸실라닐-에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 조질의 형태로 사용하였다.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 2-메톡시프로필 클로라이드(문헌[J. Org. Chem.16, 704 (1951)]을 참조)로부터, 2-트리메틸실라닐-에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 조질의 형태로 사용하였다.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 브롬화 부틸로부터, 2-트리메틸실라닐-에틸 (3RS,4RS)-3-(4-부틸-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 조질의 형태로 사용하였다.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 2-메톡시벤질 클로라이드로부터, 2-트리메틸실라닐-에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(2-메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 조질의 형태로 사용하였다.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 3-메톡시벤질 클로라이드로부터, 2-트리메틸실라닐-에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 615(M)+.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 4-메톡시벤질 클로라이드로부터, 2-트리메틸실라닐-에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(4-메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 616(M)+.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 3-메톡시벤질 클로라이드로부터, 2-트리메틸에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(4-페네틸옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 조질의 형태로 사용하였다.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(1-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 페네틸 브로마이드로부터, 2-트리메틸실라닐-에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(1-페네틸옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 600(M+H)+.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란으로부터, 2-트리메틸실라닐-에틸 (3RS,4RS)-3-[4-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 조질의 형태로 사용하였다.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(1-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란으로부터, β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-3-[1-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 조질의 형태로 사용하였다.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 3,4-메틸렌디옥시벤질 클로라이드로부터, β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-3-[4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 조질의 형태로 사용하였다.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 2-시클로프로필-에틸 클로라이드(문헌[Justus Liebigs Ann. Chem.759, 132 (1972)]을 참조)으로부터, β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-3-[4-(2-시클로프로필-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 핑크색 오일로서 수득하였다; MS: 564(M+H)+.
- β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 2-(2-브로모에톡시)-테트라히드로피란으로부터, β-트리메틸-실라닐에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-{4-[2-[(RS)- 및 (SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-나프탈렌-2-일-메톡시}-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 624(M+H)+.
이어서, 메탄올중 염화수소의 1M 용액을 사용하여 THP 보호기를 절단하여서 (10분, 실온) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(2-히드록시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 540(M+H)+.
실시예 15
(a) 염화메틸렌 2㎖중 β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(2-히드록시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 63mg(0.116mmol)의 용액을 시안산 나트륨 38mg(0.58mmol)으로 처리하였다. 이 현탁액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 44㎕(67mg, 0.58mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 염화메틸렌과 5% 탄산수소나트륨 용액사이에 분배시키고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 수득된 조질의 β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-[4-(2-카바모일옥시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 추가로 정제하거나 특성화시키지 않으면서 다음 단계에서 사용하였다.
(b) 조질의 β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-[4-(2-카바모일옥시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, 실시예 1(e)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 테트라히드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 보호기를 절단하여서 (3RS,4RS)-3-[4-(2-카바모일옥시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 438(M)+.
실시예 16
테트라히드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 보호기를 절단하여서 실시예 1(e)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 하기의 화합물을 제조하였다.
1) β-트리메틸-실릴에틸 4-(4-플루오로페닐)-3-[4-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 4-(4-플루오로페닐)-3-[4-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 395[M-(PyNCO)]+.
2) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-[4-(2-벤조일옥시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-3-[4-(2-벤조일옥시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 500(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 β-트리메틸-실릴에틸 카바메이트는 하기와 같이 수득하였다.
(a) 톨루엔 5㎖중 β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(2-히드록시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 54 mg(0.10mmol의 용액을 2-피리딜카보닐 아지드(문헌[Monatsh. Chem.33, 397(1912)]을 참조) 30mg(0.20mmol) 및 4-디메틸-아미노피리딘 5mg으로 처리하였다. 이 용액을 아르곤하에서 2시간동안 가열하여 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌과 염화 나트륨 포화 용액사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 제거하였다. 조질의 생성물(103mg)은 에틸 아세테이트 및 헥산 1:2의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. β-트리메틸-실릴에틸-(3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-[2-(피리딘-2-일카바모일옥시)-에톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 65mg(이론치의 99%)를무색 고체로서 수득하였다; MS: 660(M+H)+.
(b) 염화메틸렌 2㎖중 β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(2-히드록시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 108mg(0.20mmol)의 용액을 트리에틸아민 56㎕(41mg, 0.40mmol)으로 처리하였다. 여기에 벤조일 클로라이드 36㎖(42mg, 0.30mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하고, 50℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 염화메틸렌과 5% 탄산수소나트륨 용액사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 제거하였다. 조질의 β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-3-[4-(2-벤조일옥시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 17
실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방식으로 하기의 화합물을 수득하였다.
실시예 5(a)-(d)와 유사하게 하기와 같이 방법을 실시하였다.
(a) 메틸 살리실레이트로부터, SEM기를 도입하여 메틸 2-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)-벤조에이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 224[M-(C2H4+CH2O)]+.
(b) 메틸 2-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-벤조에이트를 환원시켜 [2-(2-트리메틸실릴에톡시-메톡시)-페닐]-메탄올을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 226[M-(C2H4)]+.
(c) [2-(2-트리메틸실릴에톡시-메톡시)페닐]-메탄올을 염소화시켜서 1-클로로메틸-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-벤젠을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 214, 216[M-(C2H4+CH2O)]+.
(d) 1-클로로메틸-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-벤젠을 사용하여 β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산[실시예 5(g)]을 알킬화시켜서 β-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-[2-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-벤질옥시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 749(M+NH4)+.
(e) β-트리메틸-실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-[2-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-벤질옥시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터, 실시예 5에 기재된 방법과 유사하게 β-트리메틸실릴에틸 카바메이트를 테트라히드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 절단하여서 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-[2-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-벤질옥시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 장미색 오일로서 수득하였다; MS: 588(M+H)+.
(f) 실시예 5(g)에 기재된 방법과 유사하게 메탄올중 염화수소의 2N 용액을 사용하여 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-[2-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-벤질옥시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 절단하여 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-[2-히드록시-벤질옥시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 458(M+H)+.
실시예 18
2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트의 절단에 의해 실시예 12(d)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS)-4-(2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 336(M+H)+.
2) 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS)-4-(3-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(3-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS0-4-(3-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 336(M+H)+.
3) 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[3-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(3-히드록시페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 333(M)+.
출발 물질로서 사용된 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 1(a)-(c)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 방법을 수행하였다.
2-브로모플루오로벤젠 및 1-벤질-4-피페리돈으로부터 1-벤질-4-(2-플루오로페닐)-피페리딘-4-올을 황색 오일로서 수득하였다; MS: 285(M)+. 이어서 탈리시켜 1-벤질-4-(2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 267(M)+. 이어서 수소화 붕소 첨가반응시켜 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(2-플루오로페닐)-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 285(M)+.
(b) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(2-플루오로페닐)-피페리딘-3-올을 알킬화시켜서 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 황색 오일로서 수득하였다; MS: 284(M-C11H9)+. 실시예 12(c)에 기재된 방법과 유사하게 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트를 사용하여 벤질 보호기를 절단하여서 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS)-4-(2-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다; MS: 509(M)+.
(c) 실시예 1(a)-(c)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 방법을 수행하였다.
3-브로모플루오로벤젠 및 1-벤질-4-피페리돈으로부터, 1-벤질-4-(3-플루오로페닐)-피페리딘-4-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 285(M)+. 이어서 탈리시켜 1-벤질-4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 267(M)+. 이어서, 수소화 붕소 첨가반응시켜서 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(3-플루오로페닐)-피페리딘-3-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 285(M)+.
(d) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(3-플루오로페닐)-피페리딘-3-올을 알킬화시켜서 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(3-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 426(M+H)+. 실시예 12(c)에 기재된 방법과 유사하게 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트를 사용하여 벤질 보호기를 절단하여서 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS)-4-(3-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다; MS: 510(M+H)+.
(e) 실시예 1(a)-(c)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 방법을 수행하였다.
3-벤질옥시-요오도벤질(문헌[J. Chem. Soc. 2857 (1932)]을 참조) 및 1-벤질-4-피페리돈으로부터 1-벤질-4-(3-벤질옥시-페닐)-피페리딘-4-올을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 373(M)+. 이어서 탈리시켜 1-벤질-4-(3-벤질옥시-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 355(M)+. 이어서, 수소화 붕소 첨가반응시켜서 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(3-벤질옥시-페닐)-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 373(M)+.
(f) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(3-벤질옥시-페닐)-피페리딘-3-올을 알킬화시켜서, (3RS,4RS)-1-벤질-4-(3-벤질옥시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 514(M+H)+.
(g) 염화메틸렌 1.1㎖중 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(3-벤질옥시페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 250mg(0.487mmol)의 용액을 실온에서 N,N-디메틸아닐린 247㎕(236mg, 1.946mmol, 4당량) 및 삼염화 알루미늄 195mg(1.46mmol, 3.0당량)으로 처리하고 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 염화메틸렌과 5% 탄산수소나트륨사이에서 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 제거하였다. 염화메틸렌 및 헥산 4:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. (3RS,4RS)-1-벤질-4-(3-히드록시페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 65mg(이론치의 32%)을 베이지색 고체로 수득하였다; MS: 423(M)+.
(h) 실시예 12(c)에 기재된 방법과 유사하게, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트를 사용하여 벤질기를 절단하여 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[3-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 조질의 생성물로서 직접 사용하였다.
실시예 19
실시예 2(e)에 기재된 방법과 유사하게, (3RS,4RS)-1-벤질-4-(3-플루오로페닐)-피페리딘-3-올을 촉매적으로 수소화시켜서 (3RS,4RS)-4-(3-플루오로페닐)-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 196(M+H)+. 실시예 1(f)에 기재된 방법과 유사하게 BOC기를 도입하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 296(M+H)+. 이어서, 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게 4-벤질옥시-2-클로로메틸-나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(3-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 제공하였다; MS: 541(M)+. 실시예 1(h)에 기재된 방법과 유사하게 메탄올중 염화수소 용액을 사용하여 BOC기를 절단하여 마지막으로 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일-메톡시)-4-(3-플루오로페닐)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 442(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 4-벤질옥시-2-클로로메틸-나프탈렌을 하기와 같이 수득하였다.
(a) 실시예 14(a)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 벤질 브로마이드를 사용하여 에틸 4-히드록시-나프탈렌-2-카복실레이트(문헌[J. Agric. Chem. Soc. Japan 24, 313 (1950)]을 참조)를 알킬화시켜서, 에틸 4-벤질옥시-나프탈렌-2-카복실레이트를 거의 무색의 고체로서 수득하였다; MS: 216(M)+.
(b) 실시예 5(b)와 유사하게 에틸 4-벤질옥시-나프탈렌-2-카복실레이트를 환원시켜서 (4-벤질옥시-나프탈렌-2-일)-메탄올을 무색 고체로서 수득하였다; MS:264(M)+.
(c) 실시예 7(c)와 유사하게 사염화탄소를 사용하여 (4-벤질옥시-나프탈렌-2-일)-[메탄올]을 염소화시켜서 4-벤질옥시-2-클로로메틸-나프탈렌을 무색 고체로서 수득하여다; MS: 282(M)+.
실시예 20
실시예 1(h)에 기재된 방법과 유사하게 메탄올중 염화수소 용액을 사용하여 BOC기를 절단하여 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-시아노-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-시아노-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 연한 황색 고체로서 수득하였다; MS: 342(M+H)+.
2) 3급-부틸 4-[4-(페닐설포닐아미노-메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-[4-(페닐설포닐아미노-메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS:485(M-H)-.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(4-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-페닐-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-[4-(4-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-페닐-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 481(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일-메톡시)-4-[4-(페닐아세틸아미노-메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(페닐아세틸-아미노메틸)-페닐]-피페리딘을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 465(M+H)+.
5) 실시예 3 및 5(g)에 기재된 방법과 유사하게 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(벤조일아미노-메틸)-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실릴-에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 BOC 및 SEM기를 동시에 전달하여서 (3RS,4RS)-4-[4-(벤조일아미노-메틸)-페닐]-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다; MS: 467(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 아세토니트릴 2㎖중 활성화 아연 분말 20mg(0.30mmol), 시안화칼륨 76mg (1.17mmol), 트리페닐포스핀 52mg(0.20mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)-니켈(II) 디브로마이드 74mg(0.10mmol)의 현탁액을 5분동안 아르곤하에서 60℃로 가열하였다. 여기에 고체 형태의 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-브로모페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 356mg(1.00mmol)을 첨가하였다. 녹색 현탁액을 아르곤하에 60℃에서 20시간동안 교반하였다. 생성된 암갈색 현탁액을 스피덱스(Speedex) 상에서 여과하고, 불용성 물질을 염화메틸렌을 사용하여 세척하였다. 여액을 염화메틸렌과 5% 탄산수소나트륨 용액사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물(416mg)을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-시아노-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 168mg(이론치의 56%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 302(M)+.
(b) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-시아노-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-시아노-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 수지로서 수득하였다; MS: 443(M+H)+.
(c) 테트라히드로푸란 0.5㎖중 3급 부틸 (3RS,4RS)-4-(4-시아노-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 133mg(0.301mmol)의 용액을 테트라히드로푸란중 보란-테트라히드로푸란 착화합물의 1M 용액 1.5㎖(1.5mmol)으로 처리하고, 이 혼합물을 6시간동안 아르곤하에 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 염화메틸렌과 물사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 제거하였다. 조질의 생성물(163mg)은 염화메틸렌, 메탄올 및 25% 암모니아 용액 14:1:0.1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-아미노메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 106mg(이론치의 79%)를 무색 수지로서 수득하였다; MS: 447(M+H)+.
(d) 염화메틸렌 2㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-아미노메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 47mg(0.105mmol)의 용액을 트리에틸아민 18㎕(12.7mg, 0.126mmol, 1.2당량)으로 처리하고, 0℃까지 냉각시켰다. 벤젠설포닐 클로라이드 15㎕(20.4mg, 0.116mmol, 1.1당량)를 적가하고, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌과 5% 탄산수소 나트륨 용액사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 제거하였다. 조질의 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(페닐설포닐-아미노-메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 47mg을 수득하고, 이를 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(e) (d)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-아미노메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 p-아니솔 클로라이드로 아실화시켜서 조질의 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(4-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-페닐-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(f) (d)에 기재된 방법과 유사하게, 페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-아미노메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 조질의 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(페닐아세틸-아미노-메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(g) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로메틸-4-(β-트리메틸-실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-시아노-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-시아노-페닐)-3-[4-(2-트리메틸실릴-에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 530[M-(C2H4+CH20)]+.
(h) (c)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-시아노-페닐)-3-[4-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트중 니트릴기를 환원시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-아미노메틸-4-페닐)-3-[4-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 593(M+H)+.
(i) (d)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-아미노메틸-페닐)-3-[4-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 벤조일클로라이드를 사용하여 아실화시켜서, 조질의 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(벤조일아미노-메틸)-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 21
메탄올중 염화수소의 용액을 사용하여 BOC기를 절단하여서 실시예 1(h)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 348(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 226, 228[M-(C11H9)]+.
출발 물질로서 사용된 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 무수 디메틸포름아미드 20㎖중 4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 3.0g(15.5mmol)의 용액을 트리에틸아민 2.37㎖(1.72g, 17.0mmol)으로 처리하고 0℃까지 냉각시켰다. 무수 디메틸포름아미드 8㎖중 디-3급-부틸 디카보네이트 3.7g(17.0mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 20시간동안 교반하였다. 용매를 0.1mmHg에서 50 내지 55℃로 증류시켰다. 이어서, 수득된 잔류물을 염화메틸렌과 물사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 제거하였다. 조질의 생성물 (5.0g)은 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트 95:5의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 3급-부틸 4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-1-카복실레이트 4.5g(이론치의 99%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 236, 238[M-(C4H9)]+.
(b) 아세톤 20㎖중 3급-부틸4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-1-카복실레이트 2.5g(8.5mmol)의 용액을 오스뮴 사산화물 용액 0.425㎖(0.0085mmol, 0.01당량; 3급-부탄올중 0.02M) 및 30% 과산화수소 수용액 8.6㎖으로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시키고, 유기상을 10% 이아황산 나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 제거하였다. 조질의 생성물(2.2g)은 염화메틸렌 및 에틸아세테이트 3:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐)-3,4-디히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 544mg(이론치의 20%)를 무색 수지로서 수득하였다; MS: 270, 272[M-(C4H9)]+.
(c) 디메틸 설폭시드 1.5㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 128mg(0.392mmol)의 용액을 디메틸 설폭시드 3㎖중 수소화나트륨(정제유중 60% 분산액) 16mg(0.4mmol)의 현탁액에 적가하였다. 15분후에 디메틸 설폭시드 1㎖중 p-메톡시벤질 클로라이드 61mg(0.39mmol)의 용액을 실온에서 10분이내에 적가하고, 이 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 제거하였다. 조질의 생성물(200 mg)은 헥산 및 에틸아세테이트 3:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. (출발 물질 및 비스알킬화된 생성물이외에) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 63mg(이론치의 38%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 448, 450[M+H]+.
(d) (c)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-클로로페닐)-3,4-디히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-3-(나프탈렌-2-일메콕시)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 411, 413[M-(C4H8)]+.
실시예 22
(a) 헥산중 n-BuLi의 1.2M 용액 400㎖을 디에틸에테르 1200㎖ 1,4-디브로모벤젠 112.5g(0.48mol)의 용액(-70℃까지 냉각시킴)에 45분이내에 온도가 -60℃를 초과하지 않는 방식으로 적가하였다. 적가를 완료한 후에, 이 혼합물을 -70℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 이후에, 에테르 300㎖중 1-벤질-4-피페리돈 90.84g(0.48mol)의 용액을 -70 내지 -65℃에서 1시간동안 적가하였다. 적가후에 이 혼합물을 2시간동안 -70℃에서 교반하였다. 후처리하기 위해, 냉각된 반응 혼합물을 15% 염화 암모늄 용액 1200㎖에 붓고, 이 혼합물을 분액 깔때기로 옮겨서 유기상을 분리하였다. 수성상을 에테르로 2회 추출하고, 이어서 모아진 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 2회 추출하였다. 그 다음, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하게 증발시켜서 조질의 생성물을 황색 고체로 분리하였다. 정제시키기 위해, 이 생성물을 고온의 염화메틸렌에 용해시키고, 생성된 침전물을 흡입하여 여과하고, 건조시켰다. 1-벤질(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올121.65g(이론치의 73%)을 황색을 띤 고체로서 수득하였다; m.p.:106℃, MS:346, 348(M+H)+.
(b) 톨루엔 1200㎖중 1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올121.6g(0.35mol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 121.6g(0.64mol)의 혼합물을 가열하여 수 분리기상에서 4.5시간동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 3N 수산화 나트륨 용액을 사용하여 pH 10으로 조정하였다. 이후에, 이 혼합물을 우선 염화메틸렌 200㎖로 추출한 후에 염화메틸렌 500㎖로 추출하였다. 모아진 유기상을 매회 물 100㎖를 사용하여 2회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 109.1g(이론치의 99%)을 황색을 띤 고체로서 수득하였다; MS:328, 330(M+H)+.
(c) 소듐 보로하이드라이드 16.9g을 디메톡시에탄 350㎖중 1-벤질-4(4-브로모-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 51.1g(0.156mol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 이후에, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 95.2㎖를 30분동안 25내지 30℃에서 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 이후에, 물 530㎖중 수산화칼륨 98.4g의 용액을 우선 서서히 적가한 후에 30% 과산화수소 용액 80.7㎖을 15분이내에 첨가하였다. 이어서, 이혼합물을 2시간동안 환류하에 끓였다. 후처리하기 위해, 냉각된 반응 혼합물을 디칼릿트(Dicalit) 상에서 여과하고, 이를 염화메틸렌을 사용하여 세정하였다. 수득된 용액을 염화메틸렌 700㎖로 처리하고, 유기상을 분리한 후에 수성상을 염화메틸렌 300㎖을 사용하여 역추출하였다. 모아진 유기상을 매회 물 200㎖로 2회 세척하고, 황산 마그넷뮤상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 아세톤으로부터 조질의 생성물을 결정화하여 (3RS, 4RS)-1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-3-올31g(이론치의 57%)을 무색 결정으로서 수득하였다; m.p.:125 내지 129℃
(d) 슈렝크(Schlenk) 튜브에 PdCl2(CH3CN)274.9mg(0.29mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 168.0mg(0.303mmol) 및 메탄올(아르곤하에 종류) 10㎖을 아르곤하에 도입하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 적갈색 현탁액을 아르곤하에 유리 삽입부를 가진 185㎖들이 강철 오토클레이브에 옮겼다. 이후에, (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-3-올(활성 목탄으로 예비처리) 10.0g(29mmol), 메탄올 60㎖ 및 트리에틸아민 6㎖(43mmol)을 첨가하였다. 오토클레이브를 밀봉시키고, 일산화탄소를 사용하여 15바아로 가압하고, 반응 혼합물을 일정 압력하에서 20시간동안 110℃로 교반하였다. 오토클레이브를 냉각시키고 기체를 방출시킨 후에, 오렌지색 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 오렌지색 고형 잔류물을 염화메틸렌 20㎖에 용해시키고, 이 용액을 매회 5% 탄산 나트륨 용액 100㎖ 및 물 100㎖를 각각 사용하여 2회 세척하고, 감압하에 증발시켰다. 정제하기 위해, 황갈색 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 1:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 메틸 (3RS,4RS)-4-(1-벤질-3-히드록시-피페리딘-4-일)-벤조에이트 7.74g(이론치의 82%)를 백색 고체로서 수득하여다;m.p.:103-104℃;MS:326(M+H)+.
(e) 테트라히드로푸란 50㎖중 메틸 (3RS,4RS)-4-(1-벤질-3-히드록시-피페리딘-4-일)-벤조에이트 5.0g(15.3mmol)의 용액을 실온에서 리튬 보로하이드라이드 720mg(32.9mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 15시간동안 가열하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 물 20㎖로 처리하면서 얼음으로 냉각시키고, 이후에 매회 에틸 아세테이트 50㎖를 사용하여 2회 추출하였다. 유기상을 모으고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 수득된 조질의 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-히드록시메틸-페닐)-피페리딘-3-올(Rf:0.23, 염화메틸렌:메탄올:암모니아=95:5:0.1)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(f) 에탄올 100㎖중 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-히드록시메틸-페닐)-피페리딘-3-올 2.0g(6.72mmol)의 용액을 실온에서 3바아로 4시간동안 팔라듐 옥사이드/목탄 (20%) 1.0g의 존재하에 수소화시켰다. 후처리하기 위해, 촉매를 디칼릿트 상에서 흡입 여과하고 잔류물을 매회 에탄올 50㎖를 사용하여 2회 세척하였다. 에탄올 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아 65:10:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-피페리딘-3-올 1.1g(이론치의 79%)을 무색 고체로서 수득하였다; MS:207(M)+.
(g) 디메틸 포름아미드 20㎖중 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-피페리딘-3-올 1.10g(5.31mmol)의 용액을 0℃에서 트리에틸아민 0.59g(5.82mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트 1.22g(5.57mmol)로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 이어서, 디메틸포름아미드를 오일 펌프 진공에서 증류시키고, 잔류물을 염화메틸렌 및 메탄올 98:2의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 1.51g(이론치의 92%)를 무색발포체로서 수득하였다;MS:233(M-C4H10O)+.
(h) 염화메틸렌 20㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 1.50g(5.14mmol), 트리페닐클로로메탄 1.73g(6.16mmol) 및 트리에틸아민 674mg(6.68mmol)을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 물 10㎖ 및 탄산수소나트륨 포화 용액 10㎖로 세척하고, 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 톨루엔 및 에틸 아세테이트 95:5의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-트리틸옥시메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실에이트 2.08g(이론치의 77.5%)를 무색 발포체로서 수득하였다;MS:567(M+NH4)+.
(i) 수소화나트륨 (정제유중 50% 분산액) 290mg(6.05mmol)을 디메틸포름아미드 30㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-트리틸옥시메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 2.08g(3.78mmol) 및 2-브로모-메틸나프탈렌 1.0g(4.54mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 오일 펌프 진공에서 증발시키고, 잔류물을 염화 암모늄 포화 용액 100㎖과 에틸 아세테이트 100㎖사이에 분배시킨 후, 매회 에틸 아세테이트 50㎖를 사용하여 2회 추출하였다.. 모아진 에틸 아세테이트 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 염화메틸렌 및 헥산 4:1의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-(4-트리틸옥시메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 2.27g(이론치의 87%)를 무색 고체로서 수득하였다;MS:707(M+NH4)+.
(j) 염화메틸렌 15㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-(4-트리틸옥시메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 1.07g(1.48mmol)의 용액을 메탄올중 염화수소의 2N 2㎖을 사용하여 실온에서 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 탄산 나트륨 포화 용액 30㎖에 붓고, 이를 매회 에틸 아세테이트 50㎖를 사용하여 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 염화메틸렌 및 메탄올 99:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 580mg(이론치의 82%)를 무색 오일로서 수득하였다;MS:447(M)+.
(k) 염화메틸렌 5㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 45mg(0.1mmol), 트리에틸아민 12mg(0.12mmol) 및 피발로일 클로라이드 12mg(0.1mmol)의 용액을 15시간동안 실온에서 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 용액을 염화메틸렌 10㎖로 희석시킨 후, 물 5㎖로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 4:1의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 39mg(이론치의 73%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS:549(M+NH4)+.
(l) 메탄올중 염화수소의 2M 2㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 35mg(0.07mmol)의 용액을 실온에서 4.5시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 넣고, (3RS,4RS)-4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)- 벤질 2,2-디메틸-프로피오네이트 하이드로클로라이드의 일부(15mg, 이론치의 49%)를 백색 결정의 형태로 수득하였다; MS:432(M+H)+.
실시예 23
메탄올 50㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-(4-트리틸옥시메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 1.10g(1.59mmol)을 실온에서 메탄올중 염화수소의 2M 용액 30㎖으로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 탄산나트륨 포화 용액 30㎖와 에틸 아세테이트 50㎖사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 50㎖로 다시 추출한후, 유기상을 모으고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 염화메틸렌 및 메탄올 90:10의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. (3RS,4RS)-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페닐]-메탄올 462mg(이론치의 83%)을 무색 고체로서 수득하였다;MS:348(M+H)+.
실시예 24
실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게 산을 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-벤조일옥시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-벤질 벤조에이트를 무색 발포체로서 수득하였다;MS:452(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-메톡시-벤조일옥시메틸)-페닐)]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-벤질 3-메톡시-벤조에이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다;MS:482(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3,5-디메톡시-벤조일옥시메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(3-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일)-벤질 3,5-디메톡시-벤조에이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다;MS:512(M+H)+.
4) 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-[4-(2-클로로벤조일옥시메틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (4RS,3RS)-4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-벤질시클로헥산카복실레이트 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다;MS:458(M+H)+.
5) 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-[4-(2-클로로벤조일옥시메틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (4RS,3RS)-4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일]-벤질 2-클로로-벤조에이트 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다;MS:486(M+H)+.
6) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-메톡시카보닐옥시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 카본산 메틸 에스테르 (3RS,4RS)-4-(나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-벤질 에스테르 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다;MS:406(M+H)+.
7) (3RS,4RS)-4-(1-3-부톡시카보닐-3-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4일)-벤질 피리딘-4-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-벤질 피리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드를 황색 오일로서 수득하였다;MS:453(M+H)+.
8) (3RS,4RS)-4-[1-3-부톡시카보닐-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-벤질 피라진-2-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-벤질 피리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다;MS:454(M+H)+.
9) 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-클로로-벤조일옥시메틸)-페닐]-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-[3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-벤질 2-클로로-벤조에이트 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다;MS:516(M+H)+.
10) 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하고 동시에 아세탈기를 절단하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(4-히드록시-벤조일옥시메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-벤질 4-히드록시-벤조에이트 하이드로클로라이드를 황색을 띤 고체로서 수득하였다;MS:468(M+H)+.
11) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(피리딘-2-일카바모일옥시메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-벤질 피리딘-2-일-카바메이트 하이드로클로라이드를 무색 발포체(Rf: 0.15, 염화메틸렌:메탄올:암모니아=90:10:0.1)로서 수득하였다.
12) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로페닐)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-[4-(3-메톡시-프로페닐)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 황색 오일로서 수득하였다;MS:388(M+H)+.
13) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤조일옥시-프로페닐)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤조일옥시-프로페닐)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 황색 오일로서 수득하였다;MS:478(M+H)+.
14) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-클로로-벤조일옥시)-프로필]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 3-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페닐]-프로필 (3RS,4RS)-2-클로로-벤조에이트를 황색을 띤 오일로서 수득하였다;MS:514, 516(M+H)+.
실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게 출발 물질을 하기와 같이 수득하였다.
a) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 벤조일 클로라이드로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-벤조일옥시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다;MS:552(M+H)+.
(b) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 3-메톡시벤조일 클로라이드로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-메톡시벤조일옥시메틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다;MS:582(M+H)+.
(c) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 3,5-디메톡시벤조일 클로라이드로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3,5-디메톡시-벤조일옥시메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다;MS:612(M+H)+.
(d) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 시클로헥산카보닐 클로라이드로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-시클로헥산카보닐옥시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다;MS:558(M+H)+.
(e) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 2-클로로벤조일 클로라이드로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-[4-(2-클로로-벤조일옥시메틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다;MS:586(M+H)+.
(f) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 메틸 클로로포르메이트로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-메톡시카보닐옥시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
(g) 아세토니트릴 5㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 60mg(0.13mmol), 이소니코틴산 16mg(0.13mmol), 에틸디이소프로필아민 34mg(0.26mmol) 및 벤조트리아졸 1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 58mg(0.13mmol)의 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 추가로 후처리하지 않으면서 헥산 및 에틸 아세테이트 3:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. (3RS,4RS)-4-(1-3급-부톡시카보닐-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-벤질 피리딘-4-카복실레이트 15mg(이론치의 21%)를 무색 고체로서 수득하였다;MS:552(M)+.
(h) (g)에 기재된 방법과 유사하게, 1,1-카보닐디이미다졸을 축합제로 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 피라진카복실산을 축합시켜서, 4-[1-3급-부톡시카보닐-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-벤질 (3RS,4RS)-피라진-2-카복실레이트를 수득하였다;MS:554(M+H)+.
실시예 22(i)-(k)에 기재된 방법과 유사하게 하기와 같이 방법을 수행하였다.
(i) 2-브로모메틸-1-메톡시-나프탈렌을 사용하여 메틸(3RS,4RS)-4-(1-벤질-3-히드록시-피페리딘-4-일)-벤조에이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-트리틸옥시메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 제공하였다;MS:720(M+H)+.
(j) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-트리틸옥시메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 트리틸기를 절단하여서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 공급하였다;MS:478(M+H)+.
(k) 2-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 아실화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-클로로-벤조일옥시메틸)-페닐]-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 공급하였다;MS:615(M+H)+.
(l) (g)에 기재된 방법과 유사하게, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)를 축합제로서 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤조산을 축합시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시-메톡시)-벤조일옥시메틸]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다;MS:715(M+NH4)+.
메틸 4-히드록시벤조에이트를 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸 클로라이드와 반응시키고 이어서 에스테르를 염기성 비누화 반응시켜서, 실시예 5에 기재된 방법과 유사하게 4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤조산을 무색 고체로서 수득하였다.
(m) 톨루엔 3㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 57mg(0.13mmol), 피리딘-2-카보닐 아지드(문헌[사이카치(H. Saikachi) 및 키트가와(T. Kitgawa), Chem. Pharm. Bull. 25(7), 1651-1657 (1997)]을 참조) 20mg(0.14mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 3mg의 용액을 90℃에서 3시간동안 가열하였다. 이어서, 톨루엔을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌 15㎖에 넣고, 이 용액을 물 5㎖로 세척하였다. 그 다음, 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 유성 잔류물을 에테르 및 헥산의 혼합물에 넣고, 결정화시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(피리딘-2-일카바모일옥시메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 64mg(이론치의 88%)를 무색 고체로서 수득하였다;MS:568(M+H)+.
(n) Pd(OAc)225.6mg(0.114mmol), 트리(o-톨릴)포스핀 69.6mg(0.229mmol) 및 DMF(아르곤하에 종류) 20㎖를 아르곤하에 슈렝크 튜브에 도입하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반시켰다. 200㎖들이 설폰화 플라스크에 아르곤하에 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-브로모-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 25(c)] 8.15g(22.9mmol), DMF 100㎖, 에틸 아크릴레이트 3.73㎖(34.3mmol), 아세트산 나트륨 2.25g(27.5mmol) 및 황색 촉매 용액을 교반하면서 도입하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응을 완료시키기 위하여, DMF 5㎖중 Pd(OAc)2, 5.1mg 및 트리(o-톨릴)포스핀 14.3mg의 용액을 5시간후에 첨가하였다. 어두운 색의 반응 혼합물을 회전 증발기상에서 증발시켰다. 회색 고형 잔류물을 에테르내에 넣고, 혼탁한 용액을 물로 3회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트 2:1의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 250g상에서 황색 고형 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 에틸아세테이트로부터 결정화시킨 후에, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-에톡시카보닐-비닐)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 6.66g(이론치의 77%)를 무색 결정으로서 수득하였다; MS: 376(M+H)+.
(o) 실시예 22(i)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-에톡시카보닐-비닐)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-에톡시-카보닐-비닐)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 수지로서 공급하였다; MS: 516(M+H)+.
(p) 톨루엔 15㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-에톡시-카보닐-비닐)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 698mg(1.35mmol)의 용액에 -50℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAH)(헥산중 1M)의 용액 5㎖(5mmol)을 적가하고, 이 혼합물을 30분동안 -50℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -50℃에서 에탄올 10㎖로 적가 처리하고, 실온까지 가온하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 물 20㎖ 및 타르타르산 칼륨 나트륨 포화 용액 20㎖로 처리하면서 얼음으로 냉각시킨 후, 매회 에틸 아세테이트 50㎖를 사용하여 3회 추출하였다. 유기상을 모아서, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트 6:4의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로페닐)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 354mg(이론치의 55%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 474(M+H)+.
(q) 실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게, 벤조일 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로페닐)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 아실화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤조일옥시-프로페닐)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 생성하였다; MS: 578(M+H)+.
(r) 에탄올 100㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-에톡시카보닐-비닐)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 2.0g(5.35mmol)의 용액을 팔라듐/목탄(E101R 형태) 200mg으로 처리하고 실온에서 1시간동안 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 여과하고, 에탄올을 세정하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 연한 회색 잔류물(1.98g)을 3개의 유사한 수소화 배치(batch)로부터의 잔류물과 합하였다(전체 3.08g). 헥산 및 에틸 아세테이트 2:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제시킨후, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-에톡시카보닐-에틸)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 2.67g(이론치의 87%)를 무색 결정으로서 수득하였다; MS: 378(M+H)+.
(s) 실시예 22(i)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-에톡시카보닐-비닐)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실산을 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-에톡시카보닐-에틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다; MS: 518(M+H)+.
(t) 실시예 22(e)에 기재된 방법과 유사하게, 리튬 보로하이드라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-에톡시카보닐-에틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 환원시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로필)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 476(M+H)+.
(u) 실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로-벤조일 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로필)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 아실화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-클로로-벤조일옥시)-프로필]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색의 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 614.6, 616(M+H)+.
실시예 25
(a) 톨루엔 20㎖중 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-3-올[실시예 22(c)] 1.0g(2.9mmol), 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 1.36㎖(10.2mmol) 및 탄산리튬 0.90g(12.6mmol)의 혼합물을 18시간동안 105℃로 가열시켰다. 후처리하기 위해, 냉각된 반응 혼합물을 빙수 200㎖에 붓고, 이어서 매회 에틸 아세테이트 25㎖를 사용하여 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 수득된 조질의 물질을 염화메틸렌 및 헥산 2:3의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS)-4-(4-브로모-페닐)-3(2,2,2-트리클로로-에톡시-카보닐옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 1.3g(이론치의 76%)를 무색 고체로서 수득하였다; Rf: 0.17 (염화메틸렌:헥산=1:1), MS : 622, 624, 626(M+NH4)+.
(b) 빙초산 20㎖중 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS)-4-(4-브로모-페닐)-3-(2,2,2-트리클로로-에톡시-카보닐옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 1.3g(2.1mmol) 및 활성화 아연 1.54g의 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 아연을 여과하고, 잔류물을 빙초산을 사용하여 세정하고, 이어서 용액을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 탄산 나트륨 포화 용액 20㎖과 에틸 아세테이트 30㎖사이에 분배한 후에 분리된 수성상을 매회 에틸 아세테이트 30㎖을 사용하여 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥산 1:2의 혼합물을 사용하여 잔류물을 결정화하여서 (3RS,4RS)-4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-3-올 250mg(이론치의 46%)을 무색 고체로서 생성하였다; MS : 255,257(M)+. 염화메틸렌 및 메탄올 4:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 모액을 정제하였다. 추가로 101mg(이론치의 18%)을 수득하였다.
(c) 디메틸포름아미드 12㎖중 (3RS,4RS)-4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-3-올 351mg(1.37mmol)의 용액을 트리에틸아민 139mg(1.37mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트 300mg(1.37mmmol)으로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 이어서, 디메틸포름아미드를 오일 펌프 진공에서 증류시키고, 잔류물을 에테르 및 헥산 1:1의 혼합물로부터 결정화시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-브로모-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 318mg(이론치의 65%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 299, 301(M-C4H8)+. 염화메틸렌 및 메탄올 98:2의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 모액을 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 추가로 생성물96mg(이론치의 19%)을 생성하였다.
(d) 실시예 22(d)에 기재된 방법과 유사하게, PdCl2(CH3CN)2및 1,3-비스(디페닐포스피노)-프로판을 촉매로서 사용하여 트리에틸아민 존재하에 일산화탄소 10바아하에 100℃로 40시간동안 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-브로모-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 카보닐화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-메톡시카보닐-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 백색 결정으로서 수득하였다; m.p.:145.5-146℃, MS: 279(M-C4H8)+.
(e) 실시예 22(i)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸 나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-메톡시카보닐-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-메톡시카보닐-페닐)-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 476(M+H)+.
(f) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-메톡시카보닐-페닐)-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 BOC기를 절단한 후, 메틸 (3RS,4RS)-4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-벤조에이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 344(M-OCH3)+.
실시예 26
실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-벤질-옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(3-히드록시-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-[3-[3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페닐]-메탄올을 무색 무정형 분말로서 수득하였다; MS: 544(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(3-벤조일옥시메틸-페닐)-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-벤질 벤조에이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 452(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체는 하기와 같이 수득하였다.
(a) 실시예 (a) 내지 (d)에 기재된 방법과 유사하게, 3-브로모페닐리튬 및 1-벤질-4-피페리돈으로부터 출발하여, 메틸 (3RS,4RS)-3-(1-벤질-3-히드록시-피페리딘-4-일)-벤조에이트를 연한 황색 수지로서 수득하였다; MS: 325(M)+.
(b) 실시예 2(e)에 기재된 방법과 유사하게 촉매적 수소화시켜서 메틸 (3RS,4RS)-3-(1-벤질-3-히드록시-피페리딘-4-일)-벤조에이트로부터 벤질기를 절단하였다. 추가의 정제 및 특성화없이, 실시예 22(g)와 유사하게 디-3급-부틸 디카보네이트를 사용하여 메틸 (3RS,4RS)-3-(3-히드록시-피페리딘-4-일)-벤조에이트를 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(3-메톡시카보닐-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로 전환시켰다; MS: 304(M-OCH3)+.
(c) 실시예 22(i)에 기재된 방법과 유사하게, 1-벤질옥시-3클로로메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(3-메톡시카보닐-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(3-메톡시카보닐-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 무정형 분말로서 수득하였다; MS: 582(M+H)+.
(d) 실시예 22(e)에 기재된 방법과 유사하게, 리튬 보로하이드라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(3-메톡시카보닐-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 환원시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(3-히드록시메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색고체로서 수득하였다; MS: 554(M+H)+.
(e) 실시예 22(i)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸 나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(3-메톡시-카보닐-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(3-메톡시카보닐-페닐)-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 493(M+NH4)+.
(f) 실시예 22(e)에 기재된 방법과 유사하게, 리튬 보로하이드라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(3-메톡시카보닐-페닐)-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 환원시켜서 3급-부틸 4-(3-히드록시-메틸-페닐)-3(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 448(M+H)+.
(g) 실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 벤조일 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(3-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 아실화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(3-벤조일옥시메틸-페닐)-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 569(M+NH4)+.
실시예 27
실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-벤질-옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(3-메톡시카보닐-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메틸 (3RS,4RS)-3-[3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-벤조에이트를 무색 무정형 분말로서 수득하였다; MS: 482(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(3-메톡시카보닐-페닐)-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메틸 (3RS,4RS)-3-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-벤조에이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 376(M+H)+.
실시예 28
실시예 22에 기재된 방법과 유사하게 조질의 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(3-플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 57mg로부터 BOC기를 절단하여서 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(3-플루오로메틸-페닐)-피페리딘을 연한 황색 수지로서 수득하였다; MS: 456(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(3-플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 하기와 같이 제조하였다.
염화메틸렌 1㎖중 디에틸아미노-설퍼 트리플루오라이드(DAST) 18mg(0.106mmol)의 용액을 -65℃까지 냉각시키고, 여기에 염화메틸렌 1㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(3-히드록시메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 56mg(0.101mmol)의 용액을 -60 내지 -65℃에서 3분이내에 적가하였다. 생성한 황색 용액을 실온까지 가온시키고, 1시간동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 염화메틸렌과 5% 탄산수소나트륨 용액사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 조질의 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(3-플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 57mg를 수득하였고, 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 29
(a) 실시예 22(a)에 기재된 방법과 유사하게, 1-벤질-4-피페리돈 및 2-[2-(4-브로모-페닐)-에톡시]-테트라히드로피란으로부터 출발하여, (RS)-1-벤질-4-[4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-페닐]-피페리딘-4-올을 황색 오일로서 수득하였다; MS: 396(M+H)+.
(b) 메탄올 400㎖중 (RS)-1-벤질-4-[4-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-페닐]-피페리딘-4-올 78g(197mmol)의 용액을 2N 염산 479㎖로 처리하고, 실온에서 5시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화용액 1500㎖에 붓고, 이어서 매회 에틸 아세테이트 1000㎖를 사용하여 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 조질의 물질을 정제하기 위해, 염화메틸렌 및 메탄올 95:5의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피시켰다. 1-벤질-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-피페리딘-4-올 51.6g(이론치의 84%)을 황색을 띤 고체로서 수득하였다; MS: 312(M+H)+.
(c) 실시예 22(b)에 기재된 방법과 유사하게, p-톨루엔설폰산을 사용하여 1-벤질-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-피페리딘-4-올로부터 탈리 반응을 실시하여서 2-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-페닐]-에탄올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 293(M)+.
(d) 실시예 22(c)에 기재된 방법과 유사하게, 수소화 붕소 첨가반응하여 2-[4-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-페닐]-에탄올로부터, (3RS,4RS)-1-벤질-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-피페리딘-3-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 311(M)+.
(e) 실시예 2(e) 및 실시예 22(g)에 기재된 방법과 유사하게, (3RS,4RS)-1-벤질-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-피페리딘-3-올을 촉매적으로 수소화시켜서 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-피페리딘-3-올 수득하였고, 추가의 정제 및 특성화없이 디-3급-부틸 디카보네이트를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트(무색 오일)로 전환시켰다; MS: 322(M+H)+.
(f) 실시예 22(h)에 기재된 방법과 유사하게, 트리틸기를 도입하여서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(2-트리틸옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 581(M+NH4)+.
(g) 실시예 (i)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모-메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(2-트리틸옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-트리틸옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 721(M+H)+.
(h) 실시예 22(j)에 기재된 방법과 유사하게, 트리틸기를 절단하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-트리틸옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 462(M+H)+.
(i) 실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게, 시클로프로판카보닐 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 아실화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-시클로프로필카보닐옥시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 572(M+H)+.
(j) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-시클로프로필카보닐옥시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 BOC기를 절단하여서 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-에틸 시클로프로판카복실레이트 트리플루오로아세테이트를 백색 고체로서 수득하였다; MS: 430(M+H)+.
실시예 30
BOC 및 트리틸기를 동시에 절단하여서 하기의 화합물을 실시예 23에 기재된 방법과 유사하게 수득하였다.
- 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-트리틸옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-{4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페닐}-에탄올 하이드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다; MS: 362(M+H)+.
실시예 31
산을 사용하여 BOC기를 절단하여서 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤조일옥시에틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-에틸 벤조에이트 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다; MS: 466(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[2-(3-메톡시-벤조일옥시)-에틸]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복시리레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-에틸 3-메톡시-벤조에이트 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 496(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[2-(2-메톡시-벤조일옥시)-에틸]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-에틸 2-메톡시-벤조에이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 496(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤질옥시아세톡시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복시리레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-에틸 벤질옥시-아세테이트 하이드로클로라이드를 무색고체로서 수득하였다; MS: 510(M+H)+.
5) 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-메톡시-페닐)-아세톡시-에틸]-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-에틸 (4-메톡시-페닐)-아세테이트 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 510(M+H)+.
6) 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-시클로헥실카보닐옥시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-에틸 시클로헥산카복실레이트 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 472(M+H)+.
7) 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-벤조일옥시)-에틸]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-에틸 2,6-디클로로-벤조에이트 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 534(M+H)+.
8) 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2,6-디메톡시-벤조일옥시)-에틸]-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-에틸 2,6-디메톡시-벤조에이트 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 526(M+H)+.
9) 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-[4-[4-[2-(2-아세톡시-벤조일옥시)-에틸]-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘]-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-에틸 2-아세톡시-벤조에이트 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 524(M+H)+.
10) 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-[4-[2-(2-클로로-벤조일옥시)-에틸]-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-에틸-2-클로로-벤조에이트 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 500(M+H)+.
11) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-피리딘-2-일카바모일옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-에틸 피리딘-2-일-카바메이트 하이드로클로라이드를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 482(M+H)+.
12) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-페닐카바모일옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-에틸 페닐-카바메이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 598(M+H)+.
13) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-피리딘-3-일카보닐옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-에틸 피리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 467(M+H)+.
14) 2-{4-[1-3급-부톡시카보닐-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페닐}-에틸 (3RS,4RS)-피리딘-2-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-에틸 피리딘-2-카복실레이트 무색 오일로서 수득하였다; MS: 467(M+H)+.
15) 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-티오펜-3-일카보닐옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-에틸 티오펜-3-카복실레이트 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 472(M+H)+.
16) 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-티오펜-3-일카보닐옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-에틸티오펜-2-일아세테이트 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 486(M+H)+.
17) 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-이미다졸-2-일카보닐옥시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-에틸 이미다졸-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 456(M+H)+.
18) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에틸)-페닐-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-[3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일]-페닐]-에틸 벤조에이트 하이드로클로라이드를 황색을 띤 고체로서 수득하였다; MS: 572(M+H)+.
실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 출발 물질을 수득하였다.
(a) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 및 벤조일 클로라이드로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤조일옥시-에틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 583(M+NH4)+.
(b) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 및 3-메톡시벤조일 클로라이드로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[2-(3-메톡시-벤조일옥시)-에틸]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 593(M+H)+.
(c) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 및 2-메톡시벤조일 클로라이드로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[2-(2-메톡시벤조일옥시)-에틸]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; Rf: 0.35(SiO2, 헥산:에틸아세테이트=2:1)
(d) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 및 벤질옥시아세틸 클로라이드로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤질옥시아세톡시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 627(M+NH4)+.
(e) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 및 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(4-메톡시-페닐)-아세톡시]-에틸]-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 627(M+NH4)+.
(f) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 및 시클로헥산카보닐 클로라이드로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-시클로헥실카보닐옥시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 572(M+H)+.
(g) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[2-(2,6-디클로로-벤조일옥시)-에틸]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 651(M+NH4)+.
(h) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 및 2,6-디메톡시벤조일 클로라이드로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2,6-디메톡시-벤조일옥시)-에틸]-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고정형 고체로서 수득하였다; MS: 643(M+NH4)+.
(i) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 및 0-아세틸살리실로일 클로라이드로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-[4-[4-[2-(2-아세톡시-벤조일옥시)-에틸]-페닐}-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘]-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 641(M+NH4)+.
(j) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 및 2-클로로벤조일 클로라이드로부터 3급-부틸(3RS,4RS)-[4-[2-(2-클로로-벤조일옥시)-에틸]-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 617(M+NH4)+.
(k) 실시예 24(m)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 및 피리딘-2-카보닐 아지드를 반응시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-피리딘-2-일카바모일옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 결정으로서 수득하였다; MS: 582(M+H)+.
(l) 실시예 24(m)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트와 페닐 이소시아네이트를 반응시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-페닐카바모일옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일으로서 수득하였다; MS: 481(M+H)+.
(m) 실시예 24(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 및 니코틴산을 축합시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-피리딘-3-일카보닐옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일으로서 수득하였다; MS: 567(M+H)+.
(n) 실시예 24(g)에 기재된 방법과 유사하게, 축합제로서 1,1-카보닐디이미다졸을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 및 피리딘-2-카복실산을 축합시켜서 2-{4-[1-3급-부톡시-카보닐-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페닐}-에틸 (3RS,4RS)-피리딘-2-카복실레이트를 무색 오일으로서 수득하였다; MS: 467(M+H)+.
(o) 실시예 24(g)에 기재된 방법과 유사하게, 1,1-카보닐디이미다졸을 축합제로서 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 및 티오펜-3-카복실산을 축합시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-티오펜-3-일카보닐옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 백색 결정으로서 수득하였다; MS: 572(M+H)+.
(p) 실시예 24(g)에 기재된 방법과 유사하게, 1,1-카보닐디이미다졸을 축합제로서 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 및 3-티오펜아세트산을 축합시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-티오펜-3-일아세톡시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 603(M+NH4)+.
(q) 실시예 24(g)에 기재된 방법과 유사하게, 1,1-카보닐디이미다졸을 축합제로서 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 및 이미다졸-2-카복실산을 축합시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-이미다졸-2-일카보닐옥시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 556(M+H)+.
실시예 22(i)-(k)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 방법을 수행하였다.
(r) 1-벤질옥시-3-클로로메틸-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(2-트리틸옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-트리틸옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 827(M+NH4)+.
(s) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-트리틸옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 트리틸기를 절단하여서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 568(M+H)+.
(t) 벤조일 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 아실화시켜서 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에틸)-페닐-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 689(M+NH4)+.
실시예 32
산을 사용하여 BOC기를 절단하여서 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(나프탈렌-2-일메톡시-메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-나프탈렌-2-일메톡시메틸-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 488(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(4-메톡시-페녹시-메틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-[4-(4-메톡시-페녹시메틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘을 황색 발포체로서 수득하였다; MS: 454(M+H)+.
3) 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페녹시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페녹시-에틸)-페닐]-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 468(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 376(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체는 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 22(i)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(나프탈렌-2-일메톡시-메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로 수득하였다; Rf: 0.31 (SiO2, 헥산: 에틸 아세테이트=2:1).
(b) 테트라히드로푸란 10㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 200mg(0.45mmol)의 용액을 트리페닐포스핀 143mg(0.58mmol), 디에틸아조 디카복실레이트 94mg(0.58mmol) 및 히드로퀴논 모노메틸 에테르 166mg(1.35mmol)의 순서로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 염화메틸렌 20㎖로 희석시키고, 탄산 나트륨 포화 용액 20㎖로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 정제시키기 위하여, 염화메틸렌을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(4-메톡시-페녹시메틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 이외에 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 함유한 무색 오일 245mg을 수득하였다; Rf: 0.08 (염화메틸렌).
실시예 22(i)-(j)에 기재된 방법과 유사하게 하기 방법을 수행하였다.
(c) 2-브로모메틸-1-메톡시-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(2-트리틸옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-트리틸옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득한후, 트리틸기를 절단하여서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하고, 이후에 (b)에서 기재된 방법과 유사하게 페놀과 반응시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페녹시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; Rf: 0.34 (SiO2, 헥산:에틸 아세테이트 2:1).
(d) 실시예 22(i)에 기재된 방법과 유사하게, 요오드화 메틸을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-메톡시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 493(M+NH4)+.
실시예 33
실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 산을 사용하여 BOC기를 제거하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-페닐설파닐-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-페닐-설파닐-에틸)-페닐]-피페리딘 하이드로클로라이드를 백색 결정으로서 수득하였다; MS: 454(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-[(RS)- 및 -[(SR)-2-페닐설피닐-에틸]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-[(RS)- 및 -[(SR)-2-페닐설피닐-에틸]-페닐]-피페리딘의 혼합물을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 470(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-페닐설포닐-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-페닐-설포닐-에틸)-페닐]-피페리딘 하이드로클로라이드를 백색 결정으로서 수득하였다; MS: 486(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤조티아졸-2-일설파닐-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤조티아졸-2-일설파닐-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘을 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 511(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(벤조티아졸-2-일설파닐메틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-벤질설파닐]-벤조티아졸을 황색 발포체로서 수득하였다; MS: 497(M+H)+.
6) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일설파닐메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일설파닐메틸)-페닐]-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 508(M+H)+.
7) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페녹시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페녹시-에틸)-페닐]-피페리딘을 황색을 띤 발포체로서 수득하였다; MS: 438(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 피리딘 1㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 200mg(0.43mmol), 트리부틸-포스핀 263mg(1.29mmol) 및 디페닐 설파이드 284mg(1.29mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 추가로 후처리를 실시하지 않고 잔류물은 염화메틸렌을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 바로 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-페닐설파닐-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 정량적인 양의 무색 오일로서 수득하였다; MS: 554(M+NH4)+.
(b) 염화메틸렌 10㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페닐설파닐-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 128mg(0.23mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 오존 216mg(0.23mmol)의 용액을 실온에서 매우 천천히 적가하였다. 6시간후에 반응 용액을 감압하에 증발시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트 2:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켜서 이미 생성된 설폰을 분리하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-[(RS)- 및 -[(SR)-2-페닐설피닐-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물 100mg(이론치의 76%)을 무색 오일로서 수득하였고, 이는 점차 결정으로 석출되었다; MS: 570(M+H)+.
(c) (b)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 과량의 테트라부틸암모늄 옥손을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-페닐설파닐-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 출발하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-페닐-설파닐-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 603(M+NH4)+.
(d) (a)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트와 비스(벤조티아졸-2-일)-디설파이드를 반응시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤조티아졸-2-일설파닐-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득하였다; MS: 611(M+H)+.
(e) (a)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트와 (벤조티아졸-2-일)-디설파이드를 반응시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(벤조티아졸-2-일설파닐메틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 황색 발포체로서 수득하였다; MS: 597(M+H)+.
(f) (a)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트와 비스-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)-디설파이드를 반응시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일설파닐메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 630(M+Na)+.
(g) 실시예 32(b)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페녹시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 555(M+NH4)+.
실시예 34
(a) 테트라히드로푸란 10㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.22mmol)의 용액에 트리에틸아민 68mg(0.66mmol)을 첨가한후, 메탄설포닐 클로라이드 25mg(0.26mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 90분동안 실온에서 교반시킨 후에 2-메르캅토-피리미딘 38mg(0.33mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 추가로 18시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌 20㎖에 넣은 다음, 물 10㎖를 사용하여 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 이어서 감압하에 증발시켰다. 정제시키기 위해, 헥산 및 에틸 아세테이트 5:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-피리미딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(이론치의 82%)를 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 542(M+H)+.
(b) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, BOC기를 절단하여서 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-벤질설파닐]-피리미딘을 황색 발포체로서 수득하였다; MS: 442(M+H)+.
실시예 35
산을 사용하여 BOC기를 절단하여서 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(6-니트로-벤조티아졸-2-일-설파닐메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일]-벤질설파닐-6-니트로-벤조티아졸 하이드로클로라이드를 황색을 띤 발포체로서 수득하였다; MS: 542(M+H)+.
2) 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-시아노-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터(3RS,4RS)-3-{4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페닐}-프로피오니트릴 트리플루오로아세테이트를 백색 분말로서 수득하였다; MS: 371(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 수득하였다.
(a) 실시예 34(a)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트와 6-니트로-2-메르갑토벤조티아졸을 반응시켜서, 동일한 반응계에서 제조되는 메실레이트에 의해 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(6-니트로-벤조티아졸-2-일설파닐메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다; MS: 642(M+H)+.
(b) 실시예 34(a)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트와 디메틸포름아미드중 시안화칼륨을 반응시켜서, 상응하는 메실레이트에 의해 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-시아노-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 백색 분말로서 수득하였다; MS: 471(M+H)+.
실시예 36
(a) 물 100㎖ 및 빙초산 100㎖의 혼합물중에 용해시킨 과망간산 칼륨 분말 6.95g(44mmol), 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 0.73g(2mmol)을 벤젠 500㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트와 5.0g(10.83mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간동안 격렬하게 교반시켰다. 후처리하기 위해, 상들을 분리하였다. 유기상을 티오황산나트륨 포화 용액 100㎖로 세척하였다. 수성상을 티오황산나트륨 포화 용액을 첨가하여서 탈색시키고, 이어서 매회 에틸 아세테이트 100㎖ 및 염화메틸렌 100㎖를 각각 사용하여 2회 추출하였다. 유기상을 모아서, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 정제시키기 위하여, 칼럼을 염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아 90:10:0.1의 혼합물로 미리 준비시킨 후에, 염화메틸렌 및 메탄올 9:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 물질을 크로마토그래피시켰다. (3RS,4RS)-[4-(1-3급-부톡시-카보닐-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-아세트산 2.6g(이론치의 50%)을 무색의 고체로서 수득하였다; MS: 476(M+H)+.
(b) 디메틸포름아미드 5㎖중 (3RS,4RS)-[4-(1-3급-부톡시카보닐-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-아세트산 150mg(0.32mmol) 및 2-아미노-1-페닐-에타논 55mg(0.32mmol)의 용액을 트리에틸아민 44.6㎕(0.32mmol) 및 0-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU) 96mg(0.32mmol)의 순서대로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응물을 오일 펌프 진공에서 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌 20㎖내로 취하고, 물 5㎖로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 정제시키기 위하여, 염화메틸렌 및 메탄올 95:5의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 물질을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-(2-옥소-2-페닐-에틸카바모일)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트 120mg(이론치의 64%)를 무색 오일로서수득하였다; MS: 615(M+Na)+.
(c) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[(2-옥소-2-페닐-에틸카바모일)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 출발하여 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 BOC기를 절단하여서 (3RS,4RS)-2-{4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-일]-페닐}-N-(2-옥소-2-페닐-에틸)-아세트아미드 트리플루오로아세테이트를 백색 분말로서 수득하였다; MS: 493(M+H)+.
실시예 37
실시예 36(b)-(c)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 화합물을 수득하였다.
1) (3RS,4RS)-[4-(1-3급-부톡시카보닐-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-아세트산 및 3-아미노-1-페닐-프로판-1-온(문헌[H.Zinner 및 G.Brossmann, J.Prakt. Chem. 5, 91 (1958)]을 참조)으로부터, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[(3-옥소-3-페닐-프로필카바모일)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 607(M+H)+; 15154B66)를 수득하였고, 그 다음에 BOC기에 절단하여서 (3RS,4RS)-2-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페닐]-N-(3-옥소-3-페닐-프로필)-아세트아미드 트리플루오로아세테이트를 백색 분말로서 제공하였다; MS: 507(M+H)+.
2) 축합제로서 1,1-카보닐디이미다졸을 사용하여 (3RS,4RS)-[4-(1-3급-부톡시카보닐-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-아세트산 및 2-히드록시-1-페닐-에타논으로부터, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-옥소2-페닐-에톡시-카보닐메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득한 후, BOC기를 절단하여서 2-옥소-2-페닐-에틸 (3RS,4RS)-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일-페닐]-아세트아미드 트리플루오로아세테이트를 백색 분말로서 제공하였다; MS: 494(M+H)+.
3) 축합제로서 1,1-카보닐디이미다졸을 사용하여 (3RS,4RS)-[4-(1-3급-부톡시카보닐-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-아세트산 및 페놀로부터, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-페녹시카보닐메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득한 후, BOC기를 절단한 후에 페닐 (3RS,4RS)-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-아세테이트 트리플루오로아세테이트를 백색 결정으로 제공하였다; MS: 452(M+H)+.
실시예 38
(a) 디메틸포름아미드 5㎖중 (3RS,4RS)-[4-(1-3급-부톡시카보닐-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-아세트산 100mg(0.21mmol)의 용액을 1,1-카보닐디이미다졸 50mg(0.31mmol)으로 처리하고, 이 혼합물을 50℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 디메틸포름아미드 2㎖중 벤즈아미드옥심 45mg(0.33mmol)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 1시간동안 교반하였다. 후처리하기 위하여, 이 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후에 디메틸포름아미드를 오일 펌프 진공에서 증류시켰다. 염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아 98:2:0.1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 벤즈아미도옥심 에스테르 90mg(이론치의 72%)를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 594(M+H)+, Rf:0.68(SiO2, 염화메틸렌:메탄올:암모니아=95:5:0.1).
(b) 디메틸포름아미드 10㎖중 벤즈아미도옥심 에스테르 90mg(0.15mmol)의 용액을 18시간동안 130℃로 가열하였다. 후처리하기 위하여 이 혼합물을 감압하에 증발시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트 4:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 63mg(이론치의 72%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 592(M+NH4)+
(c) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 BOC기를 절단하여서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 출발하여, (3RS,4RS)-3-(3-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메틸)-페닐]-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 백색 분말로서 수득하였다; MS: 476(M+H)+
실시예 39
(a) 염화메틸렌 5㎖중 (3RS,4RS)-[4-(1-3급-부톡시카보닐-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-아세트산 100mg(0.21mmol)의 용액을 실온에서 에테리알디아조메탄 용액 1㎖로 처리하고 추가로 2시간동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 증발시키고, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-메톡시카보닐메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트(Rf:0.5; 헥산:에틸 아세테이트=2:1)를 정량적인 양으로 수득하였고, 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(b) 히드라진 수화물 0.5㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-메톡시카보닐메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 102mg(0.21mmol)의 용액을 120℃로 18시간동안 가열하였다. 후처리하기 위하여, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 빙수 3㎖로 처리하고, 매회 염화메틸렌 5㎖를 사용하여 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드라지노카보닐메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 63mg(이론치의 63%)를 무색 발포체로서 수득하였다; Rf:0.22 (SiO2, 염화메틸렌:메탄올:암모니아=95:5:0.1).
(c) 에탄올 5㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드라지노카보닐메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 60mg(0.12mmol) 및 트리에틸 오르토벤조에이트 27.7㎕(0.12mmol)의 혼합물을 환류하에 18시간동안 끓였다. 냉각시킨후, 이 혼합물을 감압하에 증발시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트 2:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(5-페닐-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 30mg(이론치의 44%)를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 575(M+H)+.
(d) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(5-페닐-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 출발하여 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(5-페닐-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일메틸)-페닐]-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 백색 분말로서 수득하였다; MS: 476(M+H)+.
실시예 40
(a) 톨루엔 10㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-시아노-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 35) 80mg(0.17mmol)의 용액에 주입기를 사용하여 페닐마그네슘 클로라이드 70mg(0.51mmol)을 첨가하였다. 반응 호합물을 환류하에 3시간동안 끓인 후, 실온까지 냉각시키고, 1N 염산 4㎖을 사용하여 가수분해시켰다. 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 1시간동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아 90:10:0.1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 실시예 1(f)에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 생성된 (3RS,4RS)-3-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-1-페닐-프로판-1-온 및(3RS,4RS)-3-{4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페닐}-프로피온산의 혼합물을 상응하는 BOC 유도체로 전환시키고, 이어서 헥산 및 에틸 아세테이트 2:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-옥소-3-페닐-프로필)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 13mg(이론치의 14%)를 무색 발포체로서 수득하였다; Rf:0.38(헥산=2:1).
(b) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-옥소-3-페닐-프로필)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 BOC기를 절단하여서 (3RS,4RS)-3-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페닐]-1-페닐-프로판-1-온트리플루오로아세테이트를 백색 분말로서 수득하였다; MS: 450(M+H)+.
실시예 41
(a) 메탄올 2㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(3-메톡시카보닐-페닐)-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 26(e)] 60mg(0.13mmol) 및 1N 수산화나트륨 용액 0.26㎖(0.26mmol)을 18시간동안 30℃에서 교반하였다. 후처리하기 위하여, 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 매회 염화메틸렌 10㎖를 사용하여 2회 추출하였다. 유기상을 모으고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 디에틸 에테르의 혼합물로부터 결정화하였다. (3RS,4RS)-3-(1-3급-부톡시카보닐-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-벤조산45mg(이론치의 75%)을 무색 결정으로 수득하였다; 462(M+H)+.
(b) 실시예 36(b)에 기재된 방법과 유사하게, 1,1-카보닐디이미다졸을 축합제로서 사용하여 (3RS,4RS)-3-(1-3급-부톡시카보닐-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-벤조산과 벤질아민을 축합시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(3-벤질-카바모일-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; 551(M+H)+.
(c) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(3-벤질-카바모일-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 BOC기를 절단하여서 (3RS,4RS)-N-벤질-3-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 하이드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다; MS: 451(M+H)+.
실시예 42
염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 BOC기를 절단하여서 실시예 11(l)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 화합물을 수득하였다.
(1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-벤질카바모일-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-N-벤질-4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-벤즈아미드를 백색 분말로서 수득하였다; MS: 453(M+H)+.
(2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-옥소-3-페닐-프로필-카바모일)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-N-(3-옥소-3-페닐-프로필)-벤즈아미드를 트리플루오로아세테이트를 백색 분말로서 수득하였다; MS: 493(M+H)+.
(3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-옥소-2-페닐-에틸-카바모일)-페닐]-피페리딘-1-카복스아미드로부터 (3RS,4RS)-4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-N-(2-옥소-2-페닐-에틸)-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트를 백색 분말로서 수득하였다; MS: 479(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 수득하였다.
(a) 실시예 41(b)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-메톡시카보닐-페닐)-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 알칼리 비누화 시켜서 (3RS,4RS)-4-(1-3급-부톡시카보닐-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-벤조산을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 461(M)+.
(b) 실시예 36(b)에 기재된 방법과 유사하게, (3RS,4RS)-4-(1-3급-부톡시카보닐-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-벤조산과 벤질아민을 축합시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-벤질카바모일-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 551(M+H)+.
(c) 실시예 36(b)에 기재된 방법과 유사하게 (3RS,4RS)-4-(1-3급-부톡시카보닐-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-벤조산과 3-아미노-1-페닐-프로판-1-온을 축합시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-옥소-3-페닐-프로필카바모일)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 593(M+H)+.
(d) 실시예 36(b)에 기재된 방법과 유사하게, (3RS,4RS)-4-(1-3급-부톡시카보닐-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-벤조산과 2-아미노-1-페닐-에타논을 축합시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-옥소-2-페닐-에틸카바모일)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 579(M+H)+.
실시예 43
(a) 메탄올 100㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-메톡시카보닐-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 1.0g(3mmol)의 용액을 알루미늄 옥사이드위의 로듐(5%) 100mg으로 처리하고, 수소 10바아하에서 50℃로 5시간동안 수소화시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 디칼릿트 30g상에서 여과시키고, 여과 보조기를 메탄올 200㎖를 사용하여 세정하고, 수득된 용액을 감압하에 증발시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(트랜스- 및 -(시스-4-메톡시카보닐-시클로헥실)-피페리딘-4-카복실레이트 2:1 또는 1:2의 혼합물을 정량적인 양으로 무색 고체로서 수득하였다; MS: 342(M+H)+.
실시예 22(e) 및 (h)-(l)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 방법을 수행하였다.
(b) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(트랜스- 및 -(시스-4-메톡시카보닐-시클로헥실)-피페리딘-4-카복실레이트의 2:1 또는 1:2 혼합물로부터 리튬 보로하이드라이드를 사용하여 환원시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-시스- 및 -트랜스-3-히드록시-4-(4-히드록시메틸-시클로헥실)-피페리딘-1-카복실레이트의 2:1 또는 1:2 혼합물을 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 314(M+H)+.
(c) 3급-부틸 (3RS,4RS)-시스- 및 -트랜스-3-히드록시-4-(4-히드록시메틸-시클로헥실)-피페리딘-1-카복실레이트의 2:1 또는 1:2 혼합물로부터, 트리틸기를 도입하여서 3급-부틸 (3RS,4RS)-시스- 및 -트랜스-3-히드록시-4-(4-트리틸옥시메틸-시클로헥실)-피페리딘-1-카복실레이트의 2:1 또는 1:2 혼합물을 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 573(M+H)+.
(d) 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-시스- 및 -트랜스-3-히드록시-4-(4-트리틸옥시메틸-시클로헥실)-피페리딘-1-카복실레이트의 2:1 또는 1:2 혼합물을 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-시스- 및 -트랜스-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-(4-트리틸옥시메틸-시클로헥실)-피페리딘-1-카복실레이트의 2:1 또는 1:2 혼합물을 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 713(M+NH4)+.
(e) 3급-부틸 (3RS,4RS)-시스- 및 -트랜스-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-(4-트리틸옥시메틸-시클로헥실)-피페리딘-1-카복실레이트의 2:1 또는 1:2 혼합물로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 트리틸기를 절단하여서 3급-부틸 (3RS,4RS)-시스- 및 -트랜스-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-(4-히드록시메틸-시클로헥실)-피페리딘-1-카복실레이트의 2:1 또는 1:2 혼합물을 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 453(M+NH4)+.
(f) 벤조일 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-시스- 및 -트랜스-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-(4-히드록시메틸-시클로헥실)-피페리딘-1-카복실레이트 2:1 또는 1:2 혼합물을 아실화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-시스- 및 -트랜스-4-(4-벤조일옥시메틸-시클로헥실)-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트의 2:1 또는 1:2 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 558(M+H)+.
(g) 3급-부틸 (3RS,4RS)-시스- 및 -트랜스-4-(4-벤조일옥시메틸-시클로헥실)-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 2:1 또는 1:2 혼합물로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서 (3RS,4RS)-시스- 및 -트랜스-4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-시클로헥실메틸 벤조에이트 2:1 또는 1:2 혼합물을 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 458(M+H)+.
실시예 44
실시예 22(a)-(c)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 방법을 수행하였다.
(a) 1-벤질-4-피페리돈 및 4-요오도아니솔로부터 1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 298(M+H)+.
(b) 1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-올로부터 탈리시켜 1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 베이지색 고체로 수득하였다; MS: 280(M+H)+.
(c) 1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 수소화 붕소 첨가하여서 (3RS-4RS)-1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올을 무색 결정으로서 수득하였다; MS: 297(M+H)+.
(d) 약 1M의 염화메틸렌중 보론 트리보로마이드 용액 49.6㎖(49.6mmol, 2당량)을 3 내지 7℃에서 10분이내에 염화메틸렌 248㎖중 (3RS-4RS)-1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올 7.38g(24.82mmol)의 용액에 적가하였다. 이 현탄액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물 750㎖에 붓고, 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 8로 만들고, 매회 염화메틸렌 500㎖을 사용하여 3회 추출하였다. 유기상을 소량의 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에 증발시키고, 고 진공에서 건조시켰다. (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-3-올 6.42g을 백색 발포체 형태로 수득하였다; MS: 283(M)+.
(e) 에틸 메틸 케톤 75㎖중 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-3-올 3.0g(10.6mmol)의 용액을 2-(2-요오도-에톡시)-테트라히드로-피란 10.84g(42.4mmol, 4.8당량) 및 탄산칼륨 5.25g(53mmol, 5당량)으로 연속 처리하였다. 이 혼합물을 95℃에서 25시간동안 교반하였다. 이어서, 수 ㎖로 농축시키고, 얼음/물 혼합물 200㎖에 붓고, 매회 염화메틸렌 300㎖을 사용하여 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 소량의 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물(11.81g)은 염화메틸렌 및 메탄올 99:1의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔상에서 분리하여서 (3RS,4RS)-1-벤질-4-[4-[2-[(RS)- 및 (SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-페닐]-피페리딘-3-올의 혼합물 3.2g(이론치의 73%)을 무색 오일로서 수득하였다; Rf: 0.55(SiO2, 염화메틸렌 : 메탄올 = 9:1).
(f) 실시예 22(i)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 (3RS,4RS)-1-벤질-4-[4-[2-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-페닐]-피페리딘-3-올의 혼합물을 알킬화시켜서 (3RS,4RS)-1-벤질-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-페닐]-피페리딘의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; Rf: 0.46(SiO2, 염화메틸렌 : 메탄올 = 1:1).
(g) 실시예 25(a)에 기재된 방법과 유사하게, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 및 탄산 칼륨을 사용하여 벤질기를 절단하여서 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 653.3, 655(M+H)+.
(h) 메탄올 10㎖중 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물 500mg(0.785mmol)의 용액을 물 1㎖ 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 1.120g(5.888mmol)로 처리하였다. 이 현탁액을 1.5시간동안 실온에서 교반한 다음, 감압하에 1/2의 부피로 농축시키고, 염화메틸렌을 사용하여 물에 대해 4회 추출하였다. 유기상을 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액 각각으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 조질의 생성물(465mg)은 염화메틸렌 및 메탄올 9:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 분리하였다. 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 344mg(이론치의 79%)를 무색 무정형 분말로서 수득하였다; MS: 569.3, 571(M+NH4)+.
(i) 실시예 24(m)에 기재된 방법과 유사하게, 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 피리딘-2-카보닐 아지드로부터 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-피리딘-2-일카바모일옥시-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 672.2, 674(M+H)+.
(j) 실시예 25(b)에 기재된 방법과 유사하게, 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-피리딘-2-일카바모일옥시-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 빙초산중 아연으로 처리하여 (3RS,4RS)-2-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸 피리딘-2-일카바메이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 498(M+H)+.
실시예45
실시예 25(b)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-카바모일옥시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸 카바메이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 421(M+H)+.
2) 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(모폴린-4-일카보닐옥시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸 모폴린-4-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 491(M+H)+.
3) 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-4-(4-메톡시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-메톡시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 무색 오일로서 수득하였다; MS: 348(M+H)+.
4) 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로피란-2-일옥시]-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 동시에 THP기를 절단하여서 (3RS,4RS)-2-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸올을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 378(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 유도체를 하기와 같이 수득하였다.
(a) 실시예 24(m)에 기재된 방법과 유사하게, 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 이소시안산 나트륨으로부터 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-카바모일옥시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; Rf: 0.28(SiO2, 염화메틸렌 : 아세톤 = 1:1).
(b) 톨루엔 20㎖중 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 250mg(0.56mmol)의 용액을 모폴린-4-카보닐 클로라이드 250㎖(2.8mmol, 5.0당량), 4-디메틸아미노피리딘 375mg(3.08mmo, 5.5당량) 및 디부틸주석 디아세테이트 20㎕(0.075mmol, 0.13당량)의 차례로 처리하였다. 이 혼합물을 64시간동안 환류하에 끓였다. 반응중에 모폴린-4-카보닐 클로라이드 125㎖(1.40mmol, 5.0당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 188mg(1.56mmol, 2.3당량)을 추가로 첨가하고, 이 혼합물을 추가로 24시간동안 환류하에 끓였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후에 얼음/물 혼합물 100㎖에 붓고, 5분동안 방치시키고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기상을 각각 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 조질의 생성물(546mg)은 헥산 및 아세톤 9:1의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔상에서 분리하였다. 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(모폴린-4-일카보닐옥시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 42mg(이론치의 14%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 665.3, 667(M+H)+.
(c) 실시예 12(b)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올[실시예 44(c)]을 알킬화 시켜서, (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 437(M)+. 이어서, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트와 반응시켜서 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-4-(4-메톡시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 오일로서 제공하였다; MS: 537, 541(M+NH4)+.
실시예 46
(a) 실시예 2(e)에 기재된 방법과 유사하게, (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-3-올[실시예 44(d)]로부터 벤질기를 가수소 분해 절단하여서 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 194(M+H)+.
(b) 실시예 22(g)에 기재된 방법과 유사하게, (3RS,4RS)-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-3-올로부터 BOC기를 도입하여서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 237(M-C4H8)+.
(c) 메틸 에틸 케톤 50㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 4.5g(15.3mmol), 2-(3-클로로프로필)-2-페닐-[1,3]-디옥솔란(문헌[J. Med. Chem. 34, 12 (1991)]을 참조) 20.8g(91.8mmol, 6.0당량), 탄산 칼륨 14.6g(105.5mmol, 6.9당량) 및 요오드화 칼륨 2.0g(0.012mmol, 0.078당량)의 혼합물을 밀봉된 내압 용기에서 100℃의 욕 온도로 60시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 물 및 염화 나트륨 용액으로 각각 1회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 헥산 및 에틸 4:1 내지 1:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 황색 오일(25.72g)을 분리하였다. 백색 결정질의 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(2-페닐-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 5.34g(이론치의 72%)를 수득하였다; MS: 484(M+H)+.
(d) 실시예 22(i)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(2-페닐-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-페닐-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 백색 결정으로서 수득하였다; MS: 624(M+H)+.
(e) 테트라히드로푸란 3㎖ 및 2N 염산 3㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-페닐-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 193mg(0.31mmol)의 용액을 실온에서 12시간동안 교반하고 50℃에서 24시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 탄산수소나트륨 포화 용액의 1:1 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 각각 1회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 고 진공에서 건조하였다. 무색 오일(165mg)을 염화메틸렌 및 메탄올 9:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 분리하였다(5부피%의 농충 NH4OH에 대한 추출). (3RS,4RS)-4-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페녹시]-1-페닐-부탄-1-온 127.4mg을 무색 오일 형태로 생성하였다; MS: 502(M+Na)+.
실시예47
실시예 46(d)-(e) 및 실시예 3(c)-(e)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(2-페닐-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 5-브로모메틸-벤조[b]티오펜을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(벤조[b]티오펜-5-일메톡시)-4-{4-[3-(2-페닐-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 수지로서 수득하였다; MS: 630(M+H)+. 이어서 BOC 및 아세탈기를 절단하여서 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(벤조[b]티오펜-5-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-1-페닐-부탄-1-온을 무색 수지로서 생성하였다; MS: 486(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(2-페닐-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 5-(클로로메틸)인단을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(인단-5-일메톡시)-4-{4-[3-(2-페닐-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 수지로서 수득하였다; MS: 614(M+H)+. 이어서, BOC 및 아세탈기를 절단하여서 (3RS,4RS)-4-[4-(3-인단-5-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-1-페닐-부탄-1-온을 무색 수지로서 생성하였다; MS: 470(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(2-페닐-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 3-클로로메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시-메틸)-나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-페닐-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로폭시]-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 수득하였다; MS: 770(M+H)+. 이어서, BOC 및 2개의 아세탈기를 절단하여서 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-1-페닐-부탄-1-온을 무색 수지로서 생성하였다; Rf: 0.17(SiO2, 염화메틸렌:메탄올=9:1, 5% 암모니아에 대해추출).
4) 실시예 46(c)와 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 1-브로모-4-(2-브로모에틸)-벤젠을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-브로모-페녹시)-에톡시]-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 수득하였다. 또한, 2-브로모메틸-나프탈렌으로 추가로 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-브로모-페녹시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였고, 이로부터 BOC기를 절단하여서 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-브로모-페녹시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 532, 534(M+H)+.
5) 실시예 44(e)와 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 2-브로모-메틸-5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 황색 무정형 고체로서 수득하였다. 또한, 2-브로모메틸나프탈렌으로 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였고, 이로부터 BOC기를 절단하여서 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메톡시)-페닐]-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 492(M+H)+.
6) 실시예 46(c)와 유사하게, (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 β-브로모페네톨을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다; MS: 414(M+H)+. 또한, 2-브로모메틸나프탈렌으로 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 554(M+H)+를 제공하였고, 이로부터 BOC기를 절단하여서 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-피페리딘을 수득하였다; MS: 454(M+H)+.
7) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 2-클로로메틸-O-SEM을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다; MS: 700(M+H)+. 이어서, BOC 및 아세탈기를 절단하여서 (3RS,4RS)-3-{4-[4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸}-나프탈렌-1-올을 수득하였다; MS: 470(M+H)+.
실시예 48
물 0.35㎖중 소듐 보로하이드라이드 18.7mg(0.494mmol, 6.7당량)의 용액을 주입기를 사용하여 디옥산 1.5㎖중 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-1-페닐-부탄-1-온 44mg(0.074mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 동량의 빙수로 처리하고, 혼합물을 2N 염산을 사용하여 pH 1로 만들었다. 실온에서 5 내지 10분동안 교반시킨 후에, 이 혼합물을 농출 암모니아로 pH 9로 조정하고, 수용액은 매회 염화메틸렌 1회마다 동일 분량으로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 45℃에서 감압하에 농축시키고, 고 진공에서 건조하였다. 갈색을 띤 고체(40.1mg)를 염화메틸렌 및 메탄올 9:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 분리하였다(5부피%의 농축 NH3수용액에 대해 추출). (3RS,4RS)-3-[4-[4-(4-히드록시-4-페닐-부톡시)-페닐]-피페리딘-4-일옥시메틸]-나프탈렌-1-올(부탄올 부분중 알려지지 않은 형태) 13mg(이론치의 35%)을 무색오일로서 생성하였다; MS: 498(M+H)+.
실시예 49
케톤을 환원시켜서 실시예 48에 기재된 바와 유사하게 하기의 알코올을 수득하였다.
1) (3RS,4RS)-4-[4-[3-인단-5-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-1-페닐-부탄-1-온으로부터 (RS)- 및 (SR)-4-[4-[(3RS,4RS)-3-(인단-5-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-1-페닐-부탄-1-올의 2:1 또는 1:2의 혼합물을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 472(M+H)+.
2) (3RS,4RS)-4-[4-[3-벤조[b]티오펜-5-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-1-페닐-부탄-1-온으로부터 (RS)- 및 (SR)-4-[4-[(3RS,4RS)-3-(벤조[b]티오펜-5-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-1-페닐-부탄-1-올의 혼합물을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 488(M+H)+.
3) (3RS,4RS)-4-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페녹시]-1-페닐-부틴-1-온으로부터 4-[4-[(3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일]-페녹시]-2-페닐-부탄-1-올(부탄올 부분중 공지되지 않은 형태)을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 482(M+H)+.
실시예 50
(a) 실시예 22(g)에 기재된 방법과 유사하게, (3RS,4RS)-4-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페녹시]-1-페닐-부탄-1-온으로부터 BOC기를 도입하여서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-옥소-4-페닐-부톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 580(M+H)+.
(b) 실시예 48과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-옥소-4-페닐-부톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 환원시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(4-히드록시-4-페닐-부톡시)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트(부톡시 부분의 공지되지 않은 형태)를 무색 고체로서 생성하였다; MS: 582(M+H)+.
(c) 실시예 22(i)와 유사하게, 요오드화 메틸을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(4-히드록시-4-페닐-부톡시)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(4-메톡시-4-페닐-부톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트(부톡시 부분의 공지되지 않은 형태)로 무색 오일로서 수득하였다; Rf:(SiO2, 헥사:에틸 아세테이트=2:1).
(d) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(4-메톡시-4-페닐-부톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 BOC기를 절단하여서 (3RS,4RS)-4-[4-(4-메톡시-4-페닐-부톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘(부톡시 부분의 공지되지 않은 형태)를 무색 수지로서 수득하였다; MS: 496(M+H)+.
실시예 51
3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(4-히드록시-4-페닐-부톡시)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트(부톡시 부분의 공지되지 않은 형태) 30mg (0.052mmol), 트리에틸아민 25.5㎕(0.186mmol, 3.6당량) 및 염화메틸렌 1.7㎖의 용액을 벤조일 클로라이드 21.6㎕(0.186mmol, 3.6당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 2mg (0.016mmol)으로 차례대로 처리하였다. 이 반응 용액을 실온에서 10시간동안 교반한 다음, 물 5㎖에 붓고, 매회 에틸 아세테이트 10㎖를 사용하여 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 연한 황색 수지(62mg)를 메탄올 1㎖에 용해시키고, 다시 농축시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 추가의 정제 및 특성화없이 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 수득된 생성물을 메탄올중 염화수소와 반응시켰다. 염화메틸렌 및 메탄올 95:5의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 황갈색 수지(56mg)를 분리하였다(5부피%의 농축 암모니아에 대해 추출). 4-[4-[(3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일]-페녹시]-1-페닐-부틸 벤조에이트(부톡시 부분의 공지되지 않은 형태) 15mg(이론치의 50%)를 무색 수지로서 수득하였다; MS: 586(M+H)+.
실시예 52
염화메틸렌 3.0㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(2-페닐-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트 600mg(0.962mmol) 및 브롬화 아연 433mg(1.92mmol, 2.0당량)의 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 각 경우에 1회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 무정형의 약간 황색의 조질 생성물을 염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아 95:5:0.1의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 분리하였다. (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-페닐-[1,3]디옥솔란-2-일)-프로폭시]-페닐]-피페리딘 355mg(이론치의 71%)을 무색 수지로서 스득하였다; MS: 524(M+H)+.
실시예 53
(a) 실시예 44(e)-(f)에 기재된 방법과 유사하게, 2-(2-요오드-에톡시)-테트라히드로-피란을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[2-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로피란-2-일옥시]-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다; Rf:0.45(SiO2, 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1).
(b) 실시예 22(i)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[2-[(RS) 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 579(M+H)+.
(c) 메탄올 11.3㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물 1.99g(3.54mmol)의 용액을 메탄올중 염화수소의 2N 용액 11.3㎖으로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 탄산수소나트륨 포화 용액의 혼합물 200㎖에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 황색 수지(1.80g)을 헥산으로부터 재결정화시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 950mg(이론치의 56%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 478(M+H)+.
(d) 실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게, 4-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 아실화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-클로로-벤조일옥시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 616(M+H)+.
(e) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-클로로-벤조일옥시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 BOC기를 절단하여서 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페녹시]-에틸 4-클로로-벤조에이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 516(M+H)+.
실시예 54
실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 산을 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-메톡시-벤조일옥시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-2-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸 4-메톡시-벤조에이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 512(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-클로로-벤조일옥시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-2-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페녹시]-에틸 2-클로로-벤조에이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 516(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤조일옥시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일 메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-2-[4-[3-(나프탈렌-2-일옥시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸 벤조에이트를 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 340(M-나프틸메틸)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-벤조일옥시메틸-벤조일옥시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-2-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸 2-벤조일옥시메틸-벤조에이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 616(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페닐설파닐-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페닐-설파닐-에톡시)-페닐]-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 고체촐서 수득하였다; MS: 470(M+H)+.
6) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페닐설포닐-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시옥시-4-[4-(2-페닐-설포닐-에톡시)-페닐]-피페리딘을 황색을 띤 발포체로서 수득하였다; MS: 502(M+H)+.
7) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-벤조일-아미노-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-N-2-[4-[3-(나프탈렌-2-일옥시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸-벤즈아미드를 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 481(M+H)+.
8) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-[1,2,4]-트리아졸-1-일-에톡시)-페닐]-피페리딘 하이드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다; MS: 428(M)+.
9) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 수득하였다; MS: 468(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도CPSMS 하기와 같이 제조하였다.
(a) 염화메틸렌 10㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 150mg(0.314mmol), 4-디메틸아미노피리딘 3.7mg(0.031mmol,0.1당량), 4-메톡시-벤조일 클로라이드 65.9mg (0.375mmol, 1.2당량) 및 트리에틸아민 51.7㎕의 용액을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 이 반응 용액을 얼음/물 혼합물 50㎖에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 각각 1회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 조질의 생성물(208mg)은 헥산 및 아세톤 95:5의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 분리하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-메톡시-벤조일옥시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 104mg(이론치의 51%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 612(M+H)+.
(b) 실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 아실화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-클로로-벤조일옥시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다; MS: 616(M+H)+.
(c) 실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게, 벤조일 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 아실화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤조일옥시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 무정형 고체로서 수득하였다; Rf: 0.61(SiO2, 헥산:아세톤=95:5).
(d) 실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로카보닐-벤질 벤조에이트를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 아실화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-벤조일옥시메틸-벤조일옥시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 716(M+H)+.
(e) 실시예 33(a)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 디페닐 설파이드로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페닐설파닐-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 570(M+H)+.
(f) 실시예 33(c)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페닐설파닐-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 산화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페닐설포닐-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 619(M+NH4)+.
(g) 피리딘 5㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 478mg(1.00mmol) 및 메실 클로라이드 93㎖의 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 얼음/물혼합물 50㎖에 붓고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 조질의 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-메틸설포닐옥시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 569mg을 생성하였고, 이를 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(h) 디메틸 설폭시드 20㎖중 조질의 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-메틸설포닐옥시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 569mg 및 아지드 나트륨 650mg의 혼합물을 80℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 용액을 얼음/물 혼합물 50㎖에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고진공에서 건조시켰다. 황색 오일(670mg)을 헥산 및 에틸 아세테이트 9:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 분리하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-아지도-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 271mg(2단계 둘다에 걸쳐 이론치의 54%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 503(M+H)+.
(i) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-아지도-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 115.9mg(0.231mmol), 트리페닐포스핀 87.4mg (0.330mmol, 1.43당량) 및 탈이온수 6.1㎕(6.1mg, 0.339mmol, 1.47당량)의 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이어서, 아세트산 3㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물에 붓고, 탄산수소 나트륨 포화 용액을 사용하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 각각 1회씩 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 조질의 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 192.3mg가 생성되었고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다; Rf:0.10(SiO2, 염화메틸렌:아세톤=95:5 + 0.1% 암모니아).
(j) 염화메틸렌 3㎖중 조질의 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 192.4mg의 용액을 트리에틸아민 51.7㎖ 및 벤조일 클로라이드 64.9mg(0.462mmol, 2.0당량)으로 0℃에서 처리하고, 이 혼합물을 0.75시간동안 0℃에서 교반하고, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물에 붓고, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 염기성으로 만들고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 각각 1회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 무색의 오일을 염화메틸렌 및 아세톤 95:5의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 시리카겔상에서 분리하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤조일아미노에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 44.9mg(이론치의 33%)를 연한 황색 오일로 수득하였다; MS: 581(M+H)+.
(k) 디메틸포름아미드 5㎖중 조질의 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-메틸설포닐옥시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 110mg (0.2mmol)의 용액을 1,2,4-트리아졸 나트륨염 70mg(1.0mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 100℃까지 6시간동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 디메틸포름아미드를 오일 펌프 진공에서 증류시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 10㎖에 넣고, 물 2㎖로 세척하고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아 95:5:0.1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-4-[4-(2-[1,2,4]-트리아졸-1-일-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 90mg(이론치의 85%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 529(M+H)+.
(l) 실시예 3(c)에 기재된 방법과 유사하게, 벤질 브로마이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다; MS: 568(M+H)+.
실시예 55
실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-클로로메틸-벤조일옥시)-에톡시]-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 동시에 BOC 및 아세탈기를 제거하여서 (3RS,4RS)-2-{4-[3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시}-에틸 2-클로로메틸-벤조에이트를 무색 오일로서 수득하였다.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤조일옥시-에톡시)-페닐]-3-[4-(2-메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-[3-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸 벤조에이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 618(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤조일옥시-에톡시)-페닐]-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시)-페닐]-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 수득하였다; MS: 574(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 3-클로로메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프날렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[2-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일]-에톡시]-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 725(M+NH4)+.
(b) 실시예 53(c)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-2-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일]-에톡시]-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 624(M+H)+.
(c) 실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 아실화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-클로로메틸-벤조일옥시)-에톡시]-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 776(M+H)+.
(d) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일]-에톡시]-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물 200mg(0.28mmol)을 0.1M 메탄올중 염화수소 7.6㎖에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 2M 메탄올중 염화수소 0.36㎖을 추가로 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 더 교반하였다. 이 반응 용액을 반-포화된 탄산수소나트륨용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 각각 1회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 황색을 띤 오일(204mg)을 헥산 및 에틸 아세테이트 1:1의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 분리하였다(농축 암모니아에 대해 추출). 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 111mg(이론치의 80%)를 무색 오일 형태로 수득하였다; Rf:0.26(SiO2헥산:에틸아세테이트=1:1).
(e) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 2-메톡시벤질 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[4-(2-메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 652(M+K)+.
(f) 실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게, 벤조일 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[4-(2-메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 아실화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤조일옥시-에톡시)-페닐]-3-[4-(2-메톡시-벤질옥시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 736(M+H)+.
(g) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 벤질 브로마이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 2배 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시)-페닐]-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
실시예 56
실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 산을 사용하여 BOC 및 SEM기를 동시에 제거하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤조일옥시]-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페녹시]-에틸 4-히드록시-벤조에이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 498(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시)-페닐]-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-[4-[4-(2-벤질옥시-에톡시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸}-나프탈렌-1-올을 수득하였다; MS: 484(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 24(l)에 기재된 방법과 유사하게, 축합제로서 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤조산으로부터 3급-부틸(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤조일옥시]-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 728(M+H)+.
(b) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 벤질 브로마이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시)-페닐]-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
실시예 57
(a) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 2-(3-브로모-프로폭시)-테트라히드로-피란을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-[( RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 무색 고체로서 수득하였다; Rf: 0.23 (SiO2, 헥산;에틸 아세테이트=4:1).
(b) 실시예 22(i)에 기재된 방법과 유사하게 2-브로모메틸-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 황색 오일로서 제공하였다; Rf: 0.35 (SiO2, 헥산:아세톤=4:1).
(c) 테트라히드로푸란 30㎖ 및 2N 염산 30㎖중 조질의 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물 5.22g의 용액을 실온에서 14시간동안 교반하고 40℃에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란을 감압하에 증류시키고, 잔류한 수성상을 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시킨후, 용매를 감압하에 증류시켰다. 생성된 황색 오일(2.9g)을 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트 9:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 1.08g(2 계 둘다에 걸쳐 이론치의 34%)를 백색 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 491(M)+.
(d) 실시예 54(h)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트와 메실 클로라이드를 반응시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-메틸설포닐옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다; Rf: 0.50 (SiO2, 헥산:에틸 아세테이트=1:1).
(e) 에탄올중 33% 메틸아민 용액 6.1㎖(48.98mmol, 32.4당량)중 조질의 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-메틸설포닐옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일-메톡시)-피페리딘-1-카복시레이트 850mg의 용액을 실온에서 14시간동안 교반하였다. 이때에, 용액을 감압하에 증류시켰다. 황색 고체(932mg)을 염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아 90:10:0.1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-메틸아미노-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 610mg(2단계 둘다에 걸쳐 이론치의 80%)를 무색 고체로서 생성하였다; MS: 505(M+H)+.
(f) 실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게, 벤조일 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-메틸아미노-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 아실화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(벤조일-메틸-아미노)-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 제공하였다; MS: 609(M+H)+.
(g) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(벤조일-메틸-아미노)-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 BOC기를 절단하여서 (3RS,4RS)-N-메틸-N-[3-[4-[3-(나프탈렌-2-일옥시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-프로필]-벤즈아미드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 509(M+H)+.
실시예 58
실시예 8(g)에 기재된 방법과 유사하게, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 2-[4-[1-3급-부톡시-카보닐-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시}-에틸 (3RS,4RS)-니코티에이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페녹시]-에틸 피리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 483(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-카복닐옥시)-에톡시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페녹시]-에틸 1,3-벤조디옥솔-5-카복실레이트하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 526(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[2-(티오펜-3-카보닐옥시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페녹시]-에틸 티오펜-3-카복실레이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 488(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-(티오펜-3-카보닐옥시)-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페녹시]-에틸 티오펜-2-카복실레이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 488(M+H)+.
5) 3급-부틸 4-[4-[2-(푸란-3-카보닐옥시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 3-[(3RS,4RS)-4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸 푸란-3-카복실레이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 472(M+H)+.
6) 3급-부틸 4-[4-[2-(푸란-2-카보닐옥시)-에톡시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 2-[(3RS,4RS)-4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸 푸란-2-카복실레이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 472(M+H)+.
7) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- 및 (SR)-메톡시페닐-아세톡시]에톡시]페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(2-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페녹시]-에틸 (RS)- 및 (SR)-메톡시-페닐 아세테이트 하이드로브로마이드의 혼합물을 갈색을 띤 고체로서 수득하였다; MS: 526(M+H)+.
8) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-메틸설파닐-벤조일옥시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페녹시]-에틸 2-메틸설파닐-벤조에이트 하이드로클로라이드를 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 528(M+H)+.
9) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[2-[(RS)- 및 (SR)-메틸설피닐-벤조일옥시]-에톡시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(2-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페녹시]-에틸 (RS)- 및 (SR)-2-메틸설피닐 벤조에이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 544(M+H)+.
실시예 24(l)에 기재된 방법과 유사하게, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)를 축합제로서 사용하여, 출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 피리딘-3-카복실산으로부터 2-[4-[1-3급-부톡시카보닐-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸 (3RS,4RS)-니코티에이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 481(M-C4H9COO)+.
(b) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 피페로닐산으로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-카보닐옥시)-에톡시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 626(M+H)+.
(c) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 티오펜-3-카복실산으로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[2-(티오펜-3-카복닐옥시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 587(M)+.
(d) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프타렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 티오펜-2-카복실산으로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-(티오펜-2-카보닐옥시)-에톡시]-페닐]-피페리딘-1카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS; 588(M+H)+.
(e) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 푸란-3-카복실산으로부터 3급-부틸 4-[4-[2-(푸란-3-카보닐옥시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 572(M+H)+.
(f) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 푸란-2-카복실산으로부터 3급-부틸 4-[4-[2-(푸란-2-카보닐옥시)-에톡시]-페닐-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 572(M+H)+.
(g) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 (RS)-α-메톡시-페닐아세트산으로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(메톡시-페닐-아세톡시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 648(M+Na)+.
(h) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 2-메틸설파닐-벤조산으로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-메틸설파닐-벤조일-옥시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 628(M+H)+.
(i) 물 2㎖중 소듐 메타페리오데이트 170mg(0.8mmol)의 용액을 메탄올 25㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-메틸설파닐-벤조일옥시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 250mg(0.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 8시간동안 교반하였다. 이후에, 용매를 감압하에 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시키고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조질의 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[2-[(RS)- 및 (SR)-2-메틸설피닐-벤조일-옥시]-에톡시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 230mg(이론치의 90%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 644(M+H)+.
실시예 59
실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, BOC기를 절단하여서 하기 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복시레이트로부터 (3RS,4RS)-4-[4-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 461(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페녹시]-프로필 2,2-디메틸-프로피오네이트를 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 476(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤조일옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페녹시]-프로필 벤조에이트 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 496(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일옥시)-피페리딘을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 424(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(2-메톡시-벤질옥시)-4-[4-(나프탈렌-2-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-3-(2-메톡시-벤질옥시)-4-(4-나프탈렌-2-일메톡시-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 454(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 에틸 아세테이트 1㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-메틸설포닐옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 200mg(0.35mmol)의 용액을 모폴린 60㎕로 처리하고, 3시간동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 반응 용액을 에틸 아세테이트 5㎖로 희석시키고, 매회 탄산수소나트륨 포화 용액 1㎖를 사용하여 2회 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 무색 오일(169mg)을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 142mg을 백색 결정 형태로 수득하였다; MS: 561(M+H)+.
(b) 실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게, 피발로일 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 아실화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-프로폭시]-페닐-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 576(M+H)+.
(c) 실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게, 벤조일 클로라이드를 사용하여 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 아실화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤조일옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; Rf: 0.84 (SiO2, 헥산:에틸 아세테이트=1:1).
(d) 디메틸포름아미드 30㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트1.0g(3.41mmol), 탄산 칼륨 471mg(34.1mmol, 10당량) 및 벤진 브로마이드 607㎖(5.11mmol, 1.5당량)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고, 80℃에서 15시간동안 교반시켰다. 이어서, 탄산 칼륨 471mg (34.1mmol, 10당량) 및 벤질 브로마이드 607㎖(5.11mmol, 1.5당량)을 다시 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 추가로 6시간동안 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음/물 혼합물 300㎖에 붓고, 에틸 아세테이트 250㎖로 3회 추출하였다. 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 각각 1회씩 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감입하에 증발시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합물을 4:1 내지 3:2의 용리 구배로 이용하여 실리카겔상에서 황색 오일(1.82g)을 분리하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 620mg(이론치의 72%)를 수득하였고, 이를 염화메틸렌 및 헥산의 혼합물로부터 재결정시킨후에 361mg(이론치의 28%)를 백색 결정질의 생성물로 제공하였다; MS: 383(M)+.
(e) 실시예 22(i)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 523(M)+.
(f) 실시예 14에 기재된 방법과 유사하게, 탄산 칼륨 존재하에 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(나프탈렌-2-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 434(M+H)+.
(g) 실시예 3(c)에 기재된 방법과 유사하게, 2-메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(나프탈렌-2-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(2-메톡시-벤질옥시)-4-[4-(나프탈렌-2-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 554(M+H)+.
실시예 60
실시예 25(b)에 기재된 방법과 유사하게, 빙초산중 아연으로 처리하여 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-카바모일옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 3-{4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시}-프로필 (3RS,4RS)-카바메이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 435(M+H)+.
2) 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(피리딘-2-일카바모일옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 3-{4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시}-프로필 (3RS,4RS)-피리딘-2-일-카바메이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 512(M+H)+.
3) 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[3-(2-피리딘-2-일카바모일옥시-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[3-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸 피리딘-2-일-카바메이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 498(M+H)+.
4) 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-4-[3-(2-카바모일옥시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[3-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸-카바메이트를 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 421(M+H)+.
5) 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[3-[2-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로피란-2-일옥시]-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 동시에 THP기를 절단하여서 (3RS,4RS)-2-[3-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에탄올을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 378(M+H)+.
6) 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS)-4-[3-(2-벤조일옥시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸 벤조에이트를 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 482(M+H)+.
7) 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{3-[3-(피리딘-2-일카바모일옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 3-{3-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시}-프로필 (3RS,4RS)-피리딘-2-일-카바메이트를 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 512(M+H)+.
8) 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-4-[3-(4-벤조일옥시-부톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-[3-[3-(나프탈렌-2-일옥시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-부틸 벤조에이트를 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 510(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트를 하기와 같이 제조하였다.
실시예 22(a)-(c)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 방법을 수행하였다.
(a) 1-벤질-4-피페리돈 및 3-요요도-아니솔로부터 1-벤질-4-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-4-올을 무색 고체로서 수득하였다; Rf: 0.18 (SiO2, 염화메틸렌:에틸 아세테이트=1:1). 이어서, p-톨루엔설폰산을 사용하여 탈리시켜 1-벤질-4-(3-메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 무색 고체로서 제공하였다; MS: 279(M)+. 이를 수소화 붕소 첨가반응시켜서 1-벤질-4-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올을 무색 분말로서 수득하였다; MS: 297(M)+.
실시예 44(d)-(i)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 방법을 수행하였다.
(b) 1-벤질-4-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-3-올로부터 염화메틸렌중 메틸 에테르 (RS)- 및 (SR)-메톡시-페닐 아세테이트 보론 트리브로마이드를 제거하여서 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(3-히드록시-페닐)-피페리딘-3-올을 옅은 황색 고체로서 수득하였다; MS: 283(M)+. 탄산 칼륨 존재하에 라세미체 2-(2-요오도-에톡시)-테트라히드로-피란을 알킬화시켜서 (3RS,4RS)-1-벤질-4-[3-2-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-페닐]-피페리딘-3-올의 혼합물을 무색 오일로서 제공하였다; MS: 410(M-H)+. 이어서, 실시예 22(i)에 기재된 방법과 유사하게 2-브로모메틸나프탈렌으로 알킬화하여서, (3RS,4RS)-1-벤질-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[3-[2-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-페닐]-피페리딘의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 552(M)+. 그 다음, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 및 탄산 칼륨을 사용하여서 실시예 25(a)에 기재된 방법과 유사하게 벤질기를 절단하여서 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[3-[2-[(RS)- 및 [(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 수득하였다; Rf: 0.60(SiO2, 염화메틸렌:에틸 아세테이트=2:1). 이어서, p-톨루엔설폰산을 사용하여 THP기를 절단하여서 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-4-[3-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 마지막으로, 실시예 24(m)에 기재된 방법과 유사하게, 피리딘-2-카보닐 아지드와 반응시켜서 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[3-(2-피리딘-2-일카바모일옥시-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다; Rf: 0.45(SiO2, 염화메틸렌:에틸아세테이트=9:1).
(c) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 라세미체 2-(3-브로모-프로폭시)-테트라히드로-피란을 사용하여 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-3-올을 알킬화시켜서 (3RS,4RS)-1-벤질-4-{4-[3-[(RS)- 및 (SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-프로폭시]-페닐}-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 426(M+H)+. 이어서, 실시예 12(b)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 (3RS,4RS)-1-벤질-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-[(RS)- 및 (SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-프로폭시]-페닐}-피페리딘을 무색 고체로서 제공하였다; MS: 566(M+H)+. 실시예 12(c)와 유사하게, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트와 추가로 반응시켜서 2,2,2-트리클로로에틸-(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-[(RS)- 및 (SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 672(M+Na)+. 실시예 44(h)와 유사하게, p-톨루엔설폰산을 사용하여 THP기를 절단하여서 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 제공하였다; MS: 583(M+NH4)+. 마지막으로, 실시예 24(m)에 기재된 방법과 유사하게 이소시안산 나트륨과 반응시켜서 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-카바모일옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 609(M+H)+.
(d) 실시예 24(m)에 기재된 방법과 유사하게, 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트와 피리딘-2-카보닐 아지드를 반응시켜서 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(피리딘-2-일카바모일옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다.
(e) 실시예 24(m)에 기재된 방법과 유사하게, 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-4-[3-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트와 이소시안산 나트륨을 반응시켜서 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-4-[3-(2-카바모일옥시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; Rf: 0.40(SiO2, 염화메틸렌:메탄올=9:1).
(f) 실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게, 벤조일 클로라이드를 사용하여 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-4-[3-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 아실화시켜서 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS)-4-[3-(2-벤조일옥시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
(g) 실시예 14에 기재된 방법과 유사하게, 탄산 칼륨 존재하에 라세미체 2-(3-브로모-프로폭시)-테트라히드로-피란을 사용하여 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(3-히드록시-페닐)-피페리딘-3-올을 알킬화시켜서 (3RS,4RS)-1-벤질-4-{3-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-3-올의 부분입체 라세미체의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; Rf: 0.38(헥산:아세톤=1:1). 이어서, 실시예 12(b)와 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 1-벤질-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{3-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘의 부분입체 라세미체의 혼합물을 무색 오일로서 제공하였다; MS: 566(M+H)+. 이어서, 실시예 12(c)와 유사하게, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트와 반응시켜서 2,2,2-트리클로로에틸 3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{3-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트의 부분입체 라세미체의 혼합물을 생성하였고, 이로부터 추가의 정제 및 특성화없이 실시예 53(c)와 유사하게 p-톨루엔설폰산과 반응시켜서 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS)-4-[3-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. 마지막으로, 실시예 24(m)에 기재된 방법과 유사하게, 피리딘-2-카보닐 아지드와 반응시켜서 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{3-[3-(피리딘-2-일카바모일옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; Rf: 0.55(염화메틸렌:에틸아세테이트=1:1).
(h) 실시예 14에 기재된 방법과 유사하게, rac-2-(4-브로모-부톡시)-테트라히드로-피란(문헌[S.W.Baldwin 등, J. Org. Chem. 1985, 50, 4432-4439]을 참조)을 사용하여 (3RS,4RS)-1-벤질-4-(3-히드록시-페닐)-피페리딘-3-올을 알킬화시키고 (g)에 기재된 바와 같이 추가로 반응시켜서 2,2,2,-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-4-[3-(4-히드록시-부톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; Rf: 0.50(염화메틸렌:에틸 아세테이트=9:1). 이어서, 실시예 22(k)와 유사하게, 벤조일 클로라이드를 사용하여 아실화시켜서, 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)-4-[3-(4-벤조일옥시-부톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 생성하였다. Rf: 0.85(SiO2, 염화메틸렌:에틸 아세테이트=95:5).
실시예 61
실시예 10(b)에 기재된 방법과 유사하게, 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-옥소-2-페닐-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-[3-(나프탈렌-2-일옥시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-1-페닐-에타논 하이드로브로마이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 452(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤조일옥시-에톡시)-페닐]-3-(2-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-2-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸 벤조에이트 하이드로브로마이드를 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 462(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-([1,3]디옥솔란-2-일메톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-[1,3]디옥솔란-2-일메톡시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 황색을 띤 고체로서 수득하였다; MS: 420(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 수득하였다.
(a) 실시예 14에 기재된 방법과 유사하게, 탄산 칼륨 존재하에 알릴 브로마이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; m.p.:113℃(헥산).
(b) 실시예 3(c)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 474(M+H)+.
(c) 에탄올 10㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 400mg(0.8mmol), 트리에틸아민 0.2㎖, 물 0.5㎖ 및 트리스-(트리페닐포스핀)로듐(Ⅰ) 클로라이드 78mg의 혼합물을 1시간동안 환류하에 교반시켰다. 부분적으로 형성된 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 434(M+H)+; 이론치의 30%)를 크로마토그래피로 분리하고, 다음 단계에서 사용하였다.
(d) 실시예 14에 기재된 방법과 유사하게, 탄산 칼륨 존재하에 페나실 브로마이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-옥소-2-페닐-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득하였다; MS: 551(M)+.
(e) 실시예 3(c)에 기재된 방법과 유사하게, 2-메톡시벤질 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[2-[(RS)- 및 [(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 53(a)]의 혼합물을 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(2-메톡시-벤질옥시)-4-{4-[2-[(RS)- 및 [(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
(f) 실시예 53(c)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(2-메톡시-벤질옥시)-4-{4-[2-[(RS)- 및 [(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 THP 에테르를 절단하여서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(2-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
(g) 실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(2-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 아실화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤조일옥시-에톡시)-페닐]-3-(2-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색의 점성 액체로서 수득하였다; MS: 562(M+H)+.
(h) 실시예 14에 기재된 방법과 유사하게, 탄산 칼륨 존재하에 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-([1,3]디옥솔란-2-일메톡시)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 무새 고체로서 수득하였다; m.p.:136-137℃(헥산).
(i) 실시예 3(c)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-([1,3]디옥솔란-2-일메톡시)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-([1,3]디옥솔란-2-일메톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 520(M+H)+.
실시예 62
메탄올 18㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-나프탈렌-2-일메톡시-5-프로필-피페리딘-1-카복실레이트 210mg(0.425mmol)의 용액을 1N 염산 12㎖로 처리하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 따뜻한 톨루엔에 넣고, 다시 증발시켜서 생성물을 분리시키기 시작하였다. (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-나프탈렌-2-일메톡시-5-프로필-피페리딘 153mg(이론치의 84%)을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 252(M-나프틸메틸)+.
출발 물질로서 사용된 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-나프탈렌-2-일메톡시-5-프로필-피페리딘-1-카복실레이트를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 메탈아민 또는 벤질아민과 반응시키고 에틸 아크릴레이트 또는 메틸 아크릴레이트와 반응시키고, 환형화시키고, 마지막으로 카복시를 이탈시켜 상응하는 아크릴산 에스테르로부터 피페리딘-4-온을 제조하기 위하여 문헌[A. Ziering 등, J. Org. Chem. 22, 1521-1528 (1957)]에 기재된 방법과 유사하게, 에틸 2-프로필-아크릴레이트 및 메틸아민으로부터 출발하여 (3RS)-1-메틸-3-프로필-피페리딘-4-온을 무색 오일로서 수득하였다; Rf: 0.38(SiO2, 염화메틸렌:메탄올=95:5).
(b) n-BuLi (헥산중 1.6N) 83.8㎖(134mmol)을 30분이내에 3급-부틸 메틸 에테르 250㎖중 1-브로모-4-클로로-벤젠 25.68g(134mmol)의 용액(-78℃까지 냉각시킴)에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 이 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. 이후에, 3급-부틸 메틸 에테르 100㎖중 (3RS)-1-메틸-3-프로필-피페리딘-4-온 10.41g(67.05mmol)의 용액을 -70 내지 -65℃에서 적가하였다. 적가한 후에, 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 분액 깔때기로 옮기고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 모아진 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 정제하기 위해 염화메틸렌, 메틴올 및 암모니아 95:5:0.1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-3-프로필-피페리딘-4-올 15.9g(이론치의 88%)을 무색 고체로서 수득하였다; MS:267(M)+.
(c) 트리플루오로아세트산 67㎖중 (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-3-프로필-피페리딘-4-올 13.68g(51.06mmol)의 용액을 환류하에 18시간동안 끓였다. 이후에, 반응 용액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 탄산나트륨 포화 용액과 에테르사이에 분배시키고, 분리된 수성상을 에테르로 역추출시키고, 마직막으로 모아진 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 정제시키고 이성질체 올레핀을 분리시키기 위하여, 염화메틸렌 및 메탄올 96:4의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. (RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 9.71g(이론치의 76%; MS:249(M)+) 및 4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-5-프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-(MS:248(M-H)+) 1.74g을 각각 황색을 띤 오일로서 수득하였다.
(d) 1,2-디메톡시에탄 80㎖중 (RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-3-프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 9.7g(39mmol)의 현탁액에 소듐 보로하이드라이드 2.23g(60mmol)을 스패튤라를 사용하여 온도가 35℃를 초과하지 않는 방식으로 첨가하였다. 이어서, 1,2-디메톡시-에탄 15㎖에 용해시킨 보론 트리플루오라이드 에테레이트 13.2㎖를 45분동안 적가시키고, 이후에 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 우선 물 60㎖에 용해시킨 수산화칼륨 15.65g(277mmol)의 용액을 천천히 약 30℃에서 적가시키고, 이후에 15분이내에 30% 과산화수소 용액 11.2㎖을 첨가하면서 온도를 40℃까지 상승시켰다. 이어서, 혼합물을 2.5시간동안 환류하에 끓였다. 후처리하기 위해, 냉각된 반응 혼합물을 디칼릿트상에서 여과하고, 이를 에틸 아세테이트를 사용하여 세정하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트 100㎖ 및 물 100㎖을 사용하여 처리하고, 유기상을 분리한 다음, 수성상을 에틸아세테이트 100㎖를 사용하여 역추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 정제시키기 위하여, 염화메틸렌 및 메탄올 95:5의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. (3RS,4SR,5RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-5-프로필-피페리딘-3-올 8.64g (이론치의 73%)을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 267(M)+.
(e) 톨루엔 200㎖중 (3RS,4SR,5RS)-4-(4-클로로-페닐)-1-메틸-5-프로필-피페리딘-3-올 7.19g(26.85mmol). 탄산리튬 5.96g(80.7mmol) 및 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 14.22g(67.1mmol)의 혼합물을 8시간동안 105℃에서 교반하였다. 후처리하기 위해, 냉각된 반응 혼합물을 탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 정제시키기 위하여, 염화메틸렌 및 헥산 1:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4SR,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-프로필-5-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 13.05g(이론치의 80%)를 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 621(M+NH4)+.
(f) 빙초산 200㎖중 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4SR,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-프로필-5-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 13.05g(21.6mmol) 및 아연 14.5g의 혼합물을 15시간동안 초음파욕에서 처리하였다. 이어서 반응을 완료시키기 위하여, 아연 5g을 추가로 첨가하고, 혼합물을 초음파욕에 추가로 5시간 더 방치하였다. 후처리하기 위하여, 아연을 흡입하에 여과하고, 잔류물을 빙초산으로 세정하고, 용액을 감압하에 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 1N 수산화나트륨과 에틸 아세테이트사이에 분배시키고, 분리된 수성상을 다시 에틸아세테이트로 추출하고, 마지막으로 모아진 유기상을 감압하에 증발시켰다. 수득된 조질의 생성물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜서 (3RS,4RS, 5SR)-4-(4-클로로페닐)-5-프로필-피페리딘-3-올 3.0g(이론치의 55%)을 무색 결정으로서 제공하였다; MS: 253(M)+. 정제시키기 위하여, 모액을 염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아 90:10:0.1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-5-프로필-피페리딘-3-올 1.1g(이론치의 20%)을 추가로 수득하였다.
(g) 디메틸 포름아미드 20㎖중 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-5-프로필-피페리딘-3-올 3.05g(12.0mmol)의 용액을 트리에틸아민 1.34g(13.2mmol) 및디-3급-부틸 디카보네이트 3.02g(13.8mmol)으로 0℃에서 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 이어서, 디메틸포름아미드를 오일 펌프 진공에서 증류시키고, 정제시키기 위하여 염화메틸렌 및 메탄올 99:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 잔류물을 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-5-프로필-피페리딘-1-카복실레이트 3.92g(이론치의 92%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 297(M-C4H8)+.
(h) 디메틸포름아미드 10㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-5-프로필-피페리딘-1-카복실레이트 200mg(0.56mmol) 및 2-브로모메틸나프탈렌 188mg(0.85mmol)의 용액에 수소화나트륨(정제유중 55% 분산액) 37mg (0.85mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 오일 펌프 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물과 에테르사이에 분배시킨 후, 분리된 수성상을 매회 에테르 50㎖로 5회 추출하였다. 모아진 에테르 추출물을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 정제시키기 위하여, 톨루엔 및 에틸 아세테이트 96:4의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-나프탈렌-2-일메톡시-5-프로필-피페리딘-1-카복실레이트 215mg(이론치의 77%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 494(M+H)+.
실시예 63
실시예 62에 기재된 방법과 유사하게, 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-5-프로필-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-5-프로필-피페리딘을 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 252(M-메톡시벤질)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-메톡시)-5-프로필-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)-5-프로필-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 412(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 수득하였다.
실시예 62(h)에 기재된 방법과 유사하게, 4-메톡시-벤질 클로라이드를 사요하여 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-5-프로필-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-5-프로필-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 416(M-C4H9)+.
실시예 62(h)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로메틸-1-에틸-1H-벤조이미다졸(문헌[Acta Pol. Pharm. 1977, 34(4), 359-369]을 참조)을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-5-프로필-피페리딘-1-카복실레이트를알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메톡시)-5-프로필-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 495(M+H)+.
실시예 64
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, 2-트리메틸실라닐에틸 (3RS,4RS,5SR)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-5-프로필-피페리딘-1-카복실레이트를 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액으로 처리하여서, (3RS,4RS,5SR)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-5-프로필-피페리딘을 거의 무색의 고체로서 수득하였다; MS: 484(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 2-트리메틸실라닐에틸 (3RS,4RS,5SR)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-5-프로필-피페리딘-1-카복실레이트를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 62(a)-(d)에 기재된 방법과 유사하게, (RS)-1-벤질-3-프로필-피페리딘-4-온(MS: 231(M)+) 및 1-브로모-4-플루오로벤젠으로부터 출발하여, (3RS,4RS,5SR)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-5-프로필-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 327(M)+.
(b0 실시예 62(h)에 기재된 방법과 유사하게, 1-벤질옥시-3-클로로메틸-나프탈렌을 사용하여 (3RS,4RS,5SR)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-5-프로필-피페리딘-3-올을 알킬화시켜서, (3RS,4RS,5SR)-1-벤질-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-5-프로필-피페리딘을 황색 수지로서 수득하였다; MS(ISP): 574(M+H)+.
(c) 실시예 1(d)에 기재된 방법과 유사하게, (3RS,4RS,5SR)-1-벤질-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-5-프로필-피페리딘과 β-트리메틸실릴에틸 클로로포르메이트(문헌[Synthesis 346 (1987)] 참조)을 반응시켜서 2-트리메틸실라닐에틸 (3RS,4RS,5SR)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-5-프로필-피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 시럽으로서 수득하였다; MS: 628(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 1-벤질옥시-3-클로로메틸-나프탈렌을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 14(a)에 기재된 방법과 유사하게, 벤질 브로마이드를 사용하여 에틸 4-히드록시-나프탈렌-2-카복실레이트(문헌[J. Agric. Chem. Soc. Japan24, 313 (1950)]을 참조)를 알킬화시켜서, 에틸 4-벤질옥시-나프탈렌-2-카복실레이트를 거의 무색의 고체로서 수득하였다; Rf: 0.53(SiO2, 헥산:에틸 아세테이트=4:1).
(b) 실시예 7(b)와 유사하게, 에틸 4-벤질옥시-나프탈렌-2-카복실레이트를 환원시켜서, (4-벤질옥시-나프탈렌-2-일)-메탄올을 무색 고체로서 수득하였다; Rf: 0.42(SiO2, 헥산:에틸 아세테이트=2:1).
(c) 실시예 7(c)와 유사하게, (4-벤질옥시-나프탈렌-2-일)-메탄올을 염소화시켜서 1-벤질옥시-3-클로로메틸-나프탈렌을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 282(M)+.
실시예 65
실시예 62에 기재된 방법과 유사하게, 하기의 화합물을 제조하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-5-이소프로필-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-5-이소프로필-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 394(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS.5SR)-4-(4-브로모-페닐)-5-이소부틸-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-브로모-페닐)-5-이소부틸-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 310(M-나프틸메틸)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS,5SR)-4-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; Rf: 0.37(SiO2, 염화메틸렌:메탄올:암모니아=95:5:0.1).
4) 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-5-벤질-4-(4-플루오르-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS,5SR)-5-벤질-4-(4-플루오르-페닐)-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 426(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 수득하였다.
실시예 62(a)-(h)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 방법을 수행하였다.
(a) 에틸 2-이소프로필-아크릴레이트 및 메틸아민으로부터 출발하여, (3RS)-1-메틸-3-이소프로필-피페리딘-4-온을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 155(M)+. 1-브로모-4-클로로벤젠과 반응시켜서, (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-이소프로필-1-메틸-피페리딘-4-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 267(M)+. 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈리시키고, 이어서 크로마토그래피로 분리하여서 2개의 이성질체 올레핀, 즉 (RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-이소프로필-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘(MS: 249(M)+) 및 4-(4-클로로-페닐)-5-이소프로필-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 각각 무색 오일로서 제공하였다. (RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-이소프로필-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 수소화 붕소 첨가반응시켜서 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-5-이소프로필-1-메틸-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 제공하였다; MS: 267(M)+. 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트와 추가로 반응시켜서 2,2,2-트리클로로에틸 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-이소프로필-5-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 619, 621, 623, 625(M+NH4)+. 빙초산중 아연을 사용하여 TROC기를 절단하여서 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-5-이소프로필-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 253(M)+. BOC기를 도입하여서 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-5-이소프로필-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 297(M-C4H8)+. 마지막으로 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-5-이소프로필-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 437(M-C4H8)+.
실시예 62(a)-(h)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 방법을 수행하였다.
(b) 메틸 2-이소부틸-아크릴레이트 및 벤질아민으로부터 출발하여, (3RS)-1-벤질-3-이소부틸-피페리딘-4-온을 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 245(M)+. 1,4-디브로모벤질과 반응시키고, 이어서 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈리시키고, 크로마토그래피로 분리하여서 2개의 올레핀 이성질체, 즉 (RS)-1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-3-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘(MS: 383(M)+) 및 1-벤질 -4-(4-브로모-페닐)-5-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 각각 갈색을 띤 오일로서 제공하였다. 이어서, (RS)-1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-3-이소부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 수소화 붕소 첨가반응시켜서 (3RS,4RS,5SR)-1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-5-이소부틸-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 제공하였다; MS: 401(M)+. 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트와 추가로 반응시켜서 2,2,2-트리클로로에틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-브로모-페닐-5-이소부틸-3-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; Rf: 0.25(SiO2, 염화메틸렌:헥산=1:1). 빙초산중 아연을 사용하여 TROC기를 절단하여서 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-브로모-페닐)-5-이소부틸-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 제공하였다; MS: 311(M)+. BOC기를 도입하여서 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-브로모-페닐)-3-히드록시-5-이소부틸-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하엿다; MS: 412(M+H)+. 마지막으로 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-브로모-페닐)-5-이소부틸-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 552(M+H)+.
실시예 62(b)-(d)에 기재된 방법과 유사하게, 하기의 방법을 수행하였다.
(c) (RS)-1-벤질-3-메틸-피페리딘-4-온 및 1-브로모-4-플루오로벤젠으로부터 출발하여, (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-피페리딘-4-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 299(M)+. 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈리시키고, 크로마토그래피로 분리하여서 2개의 올레핀 이성질체, 즉 (RS)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘(MS:281(M)+) 및 1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘(MS: 281(M)+)을 각각 갈색을 띤 오일로서 수득하였다. (RS)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 수소화 붕소 첨가반응시켜서 (3RS,4RS,5SR)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 제공하였다; MS: 299(M)+.
(d) 메탄올 20㎖중 (3RS,4RS,5SR)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-피페리딘-3-올 600mg(2mmol)의 용액을 팔라듐/목탄(10%) 60mg을 사용하여 실온에서 표준압으로 수소화시켰다. 후처리하기 위해, 촉매를 여과시키고, 따뜻한 메탄올중에서 교반시키고, 다시 여과하였다. 모아진 메탄올 용액을 감압하에 증발시켰다. 생성된 조질의 생성물(410mg)은 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. 분석 목적으로, 샘플을 에테르/헥산으로부터 재결정화하였다. (3RS,4RS,5SR)-4-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드를 무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 209(M)+.
(e) (3RS,4RS,5SR)-4-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드로부터 BOC 보호기를 도입하여 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-5-메틸-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 253(M-C4H8)+. 마지막으로, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 생성하였다; MS: 393(M-C4H8)+.
실시예 62(a)-(d) 및 (g)-(h)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 방법을 수행하였다.
(a) 에틸 2-벤질-아크릴레이트 및 벤질아민으로부터 출발하여, (3RS)-1,3-디벤질-피페리딘-4-온을 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 279(M)+. 1-브로모-4-플루오로벤젠과 반응시켜서, (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-1,3-디벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-4-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 375(M)+. 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈리시키고, 이어서 크로마토그래피로 분리하여서 2개의 올레핀 이성질체, 즉 황색 고체인 (RS)-1,3-디벤질-4-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘(MS: 357(M)+) 및 1,5-디벤질-4-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 수득하였다. 이어서, (RS)-1,3-디벤질-4-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 수소화 붕소 첨가반응시켜서 (3RS,4RS,5SR)-1,5-디벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 제공하였다; MS: 375(M)+. 상기 실시예에 기재된 방법과 유사하게 촉매적 수소화시켜서 벤질기를 절단하여서, (3RS,4RS,5SR)-5-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 생성하였다; MS: 285(M)+. BOC기를 도입하여서 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-3-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 329(M-C4H8)+. 마지막으로 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-5-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 발포체로서 생성하였다; Rf: 0.32(SiO2, 톨루엔:에틸 아세테이트=95:5).
실시예 66
3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-카복실레이트 40mg(0.08mmol)를 무수 염화메틸렌 5㎖에 용해시키고, 문헌[A. Mann 등, Synth. Comm. 19(18), 3139-3142(1989)]에 기재된 방법과 유사하게 무수 브롬화 아연 35mg(0.16mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아 90:10:0.1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 수득된 조질의 생성물을 정제하였다. (3SR,4RS,5RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 28mg(이론치의 86%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 422(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-카복실레이트를 실시예 62(a)-(h)에 기재된 방법과 유사하게 하기와 같이수득하였다.
메틸 2-(1-에틸-프로필)-아크릴레이트 및 메틸아민으로부터 출발하여, (3RS)-3-(1-에틸-프로필)-1-메틸-피페리딘-4-온을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 183(M)+. 1-브로모-4-클로로벤젠과 반응시켜서, (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-1-메틸-피페리딘-4-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 295(M)+. 이어서, 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈리시키고, 크로마토그래피로 분리하여 2개의 올레핀 이성질체, 즉 (RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘(MS: 277(M)+) 및 4-(4-클로로-페닐)-5-(1-에틸-프로필)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 각각 무색 오일로서 제공하였다. 이어서, (RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-1-메틸 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 수소화 붕소 참가반응시켜서, (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-5-(1-에틸-프로필)-1-메틸-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 296(M+H)+. 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트와 추가로 반응시켜서 2,2,2-트리클로로-에틸 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-5-(2,2,2-트리클로로-에톡시키보닐옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 653(M+Na)+. 빙초산중 아연을 사용하여 TROC기를 절단하여서 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-5-(1-에틸-프로필)-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 제공하였다;MS: 281(M)+. BOC 보호기를 도입하여서 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 325(M-C4H8)+. 마지막으로, 2-브로모메틸나프탈렌으로 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-(1-에틸-프로필)-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-카복실레이트를 생성하였다; Rf:0.41 (SiO2, 톨루엔:에틸 아세테이트=95:5).
실시예 67
실시예 66에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-이소프로필-5-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-카복실레이트로부터 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-이소프로필-5-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; Rf:0.21 (SiO2, 염화메틸렌:메탄올:암모니아=95:5:0.1).
실시예 62(h)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-5-이소프로필-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 65)를 4-메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜서, 출발 물질로서 사용된 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-클로로-페닐)-3-이소프로필-5-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-카복실레이트를 수득하였다; Rf: 0.39 (SiO2, 톨루엔:에틸 아세테이트=9:1).
실시예 68
염화메틸렌 5㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-브로모-페닐)-5-메톡시메틸-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 60mg(0.11mmol)의 용액을 메탄올 중 염화수소의 2N 용액 2㎖로 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 후처리 하기 위해, 반응 용액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜서, (3RS,4RS,5SR)-4-(4-브로모-페닐)-5-메톡시메틸-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-하이드로클로라이드 53mg(이론치의 98%)를 무색 고체로서 제공하였다; MS: 442(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-브로모-페닐)-5-메톡시메틸-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 하기와 같이 수득하였다.
(a) 디메틸포름아미드 80㎖중 (3RS,4RS)-1-벤질-3-히드록시메틸-피페리딘-4-올 및 (3SR,4RS)-1-벤질-3-히드록시메틸-피페리딘-4-올(문헌[E. Jaeger and J.H.Biel, J. Org. Chem. 30(3), 740-744, (1965)]을 참조) 7.45g(33.7mmol), 3급-부틸 디페닐클로로실란 10.89g(39.6mmol), 이미다졸 3.44g(50.5mmol) 및 4-디메틸 아미노피리딘 0.2g(1.6mmol)의 용액을 실온에서 4일동안 분자체(molecular sieve; 4Å)존재하에 교반시켰다. 후처리하기 위해 분자체를 흡입하에 여과시키고, 용액을 오일 펌프 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르 및 염화메틸렌의 혼합물중에서 4회 분쇄시키고, 수득된 용액을 모으고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 정제시키기 위하여, 염화메틸렌 및 메탄올 98:2의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-1-벤질-3-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-피페리딘-4-올의 혼합물 8.23(이론치의 53%)을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 459(M)+.
(b) 염화메틸렌 60㎖중 옥살릴 클로라이드 2.45g(19.33mmol)의 용액을 -70℃까지 냉각시킨 다음, 디메틸 설폭시드 3.02g(38.66mmol)으로 적가 처리하고, -70℃에서 5분동안 교반하였다. 여기에 염화메틸렌 15㎖중 (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-1-벤질-3-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-피페리딘-4-올의 혼합물 8.08g(17.6mmol)의 용액을 적가 처리한 다음, 이 혼합물을 15분동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 8.86g(87.6mmol)을 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시킨후(약 15분), 빙수에서 가수분해시킨 후에 매회 염화메틸렌 200㎖를 사용하여 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 정제시키기 위하여, 염화메틸렌을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. (3RS)-1-벤질-3-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-피페리딘-4-온 6.5g(이론치의 81%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 458(M+H)+.
(c) 실시예 62(b)에 기재된 방법과 유사하게, (3RS)-1-벤질-3-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-피페리딘-4-온 및 1,4-디브로모벤젠으로부터 (3RS,4RS)- 및/ 또는 (3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-3-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-피페리딘-4-올을 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 616(M+H)+.
(d) 실시예 62(c)에 기재된 방법과 유사하게, (3RS,4RS)- 및/또는 (3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-3-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-피페리딘-4-올로부터 3급 알코올을 탈리시키는 동시에 트리플루오로아세트산을 사용하여 실릴기를 절단하여서, (3RS)-[1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-3-일]-메탄올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 360(M+H)+.
(e) 실시예 62(d)에 기재된 방법과 유사하게, (3RS)-[1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-3-일]-메탄올을 수소화 붕소 첨가반응시켜서, (3RS,4RS,5SR)-1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-5-히드록시-메틸-피페리딘-3-올 및 (3RS,4RS)- 및/또는 (3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-3-히드록시메틸-피페리딘-4-올의 혼합물을 무색 발포체로서 수득하였다.
(f) (e)에 기재된 방법과 유사하게, 상기 혼합물을 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하여서, 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-브로모-페닐)-3-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐옥시)-5-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐 옥시메틸)-피페리딘-1-카복실레이트 및 2,2,2-트리클로로-에틸 (3RS,4RS)- 및/또는 (3RS,4SR)-4-(4-브로모-페닐)-4-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐옥시)-3-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐-옥시메틸)-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 무색 발포체로서 수득하였다.
(g) 실시예 62(f)에 기재된 방법과 유사하게, 상기 혼합물을 빙초산중 아연과 반응시켜서 (3RS,4RS,5RS)-4-(4-브로모-페닐)-5-히드록시메틸-피페리딘-3-올 및 (3RS,4RS)- 및/또는 (3RS,4SR)-4-(4-브로모-페닐)-3-히드록시메틸-피페리딘-4-올의4:1 혼합물을 무색 발포체로서 수득하였다.
(h) 실시예 62(g)에 기재된 방법과 유사하게, BOC기를 도입한 후 크로마토그래피 분리를 실시하여서, 무색 발포체인 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-브로모-페닐)-3-히드록시-5-히드록시메틸-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 386(M+H)+) 및 무색 고체인 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및/또는 (3RS,4SR)-4-(4-브로모-페닐)-4-히드록시-3-히드록시메틸-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 386(M+H)+)의 혼합물을 수득하였다;
(i) 염화메틸렌 8㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-브로모-페닐)-3-히드록시-5-히드록시메틸-피페리딘-1-카복실레이트 735mg(1.91mmol), 트리페닐 클로로메탄 766mg(2.75mmol) 및 트리에틸아민 324mg(3.20mmol)의 용액을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 염화메틸렌을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 직접 크로마토그래피 시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-브로모-페닐)-3-히드록시-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실레이트 1.01g(이론치의 84.5%)를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 646(M+NH4)+.
(j) 실시예 62(h)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-브로모-페닐)-3-히드록시-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-브로모-페닐)-3-나프탈렌-2-일메톡시-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 785(M+NH4)+.
(k) 염화메틸 5㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-브로모-페닐)-3-나프탈렌-2-일메톡시-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실레이트 990mg(1.29mmol) 및 염화수소/메탄올의 2N 용액 4㎖을 실온에서 45분동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 용액을 탄산 나트륨 포화 용액 40㎖에 붓고, 이를 매회 염화메틸렌 40㎖를 사용하여 2회 추출하였다. 수득된 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감암하에 증발시켰다. 정제 및 분리를 위해, 모아진 생성물을 우선 염화메틸렌 및 메탄올 98:2의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-브로모-페닐)-5-히드록시메틸-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 360mg(이론치의 54%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 528(M+H)+. 그 다음, 염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아 90:10:0.1의 혼합물을 사용하여 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-브로모-페닐)-5-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-3-일]-메탄올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 426(M+H)+.
(l) 실시예 62(h)에 기재된 방법과 유사하게, 요오드화 메틸을 사용하여 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-브로모-페닐)-5-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-3-일]-메탄올을 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-브로모-페닐)-5-메톡시메틸-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복시레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS:540(M+H)+.
실시예 69
a) 클로로포름 200㎖중 3급-부틸 4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 32.5g(163mmol)의 용액을 인산수소이나트륨 24.0g(168mmol)으로 처리하고, 5℃로 냉각시켰다. 클로로포름 75㎖중 브롬 27.9g(175mmol)의 용액을 1시간동안 적가한 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온시킨 후에 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 및 염화메틸렌으로 추출하여 후처리하고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 수분류(water-jet) 진공에서 증류시켰다. 조질의 생성물 (38g)은 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이 수득된 생성물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로부터 재결정화시켰다. 3급-부틸 3-브로모-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 19.1g(이론치의 42%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다; MS: 277, 279(M)+.
b) 무수 아세토니트릴 100㎖중 3급-부틸 3-브로모-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 2.78g(10mmol) 및 2-메트캅토메틸나프탈렌 2.09g(12mmol)의 용액을 무수 탄산칼륨 13.8(100mmol)으로 처리한 후, 이 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 빙수에 붓고, 진한 염산을 사용하여 pH 2-3으로 조정하고, 수성상을 매회 에틸아세테이트 200㎖를 사용하여 3회 추출하고, 유기상은 물 200㎖를 사용하여 1회 추출하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물(5.5g)은 헥산 및 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켰다. 3급-부틸 (3RS)-3-(나프탈렌-2-일메틸티오)-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 2.27g(이론치의 61%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 371(M)+.
c) 마그네슘 셰이빙 0.31g(12.8mmol의 원자)을 무수 테트라히드로푸란 5㎖에 아르곤하에 현탁시킨 다음, 환류하에 테트라히드로푸란 10㎖중 4-브로모-플루오로벤젠 1.75g(10mmol)의 용액과 반응시켰다. 반응이 완료된 후에, 테트라히드로푸란 10㎖중 3급-부틸 (3RS)-3-(나프탈렌-2-일메틸티오)-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 1.86g(5mmol)의 용액을 실온에서 적가하고, 혼합물을 추가로 4시간 더 교반 시켰다. 물 10㎖을 사용하여 가수분해시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 후처리하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 수분류 진공에서 증류시켰다. 조질의 생성물(2.6g)은 헥산 및 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 무색 고체인 3급-부틸 (3RS,4SR 또는 3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-(나프탈렌-2-일메틸티오)-피페리딘-1-카복실레이트 1.45g(이론치의 62%; MS: 468(M+H)+) 및 무색 고체인 3급-부틸 (3RS,4RS 또는 3RS,4SR)-4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-3-(나프탈렌-2-일메틸티오)-피페리딘-1-카복실레이트 0.37g(이론치의 16%; MS: 468(M+H)+)를 수득하였다.
d) 무수 메탄올 5㎖중 (3RS,4SR 또는 3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-3-(나프탈렌-2-일메틸티오)-피페리딘-1-카복실레이트 0.23g(0.5mmol)의 용액을 1.4M 메탄올중 염화수소 1㎖로 처리한 후, 50℃에서 3시간동안 교반시켰다. 수분류 진공에서 용매를 증류시킨 후에, 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켰다. 이와 같이, (3RS,4SR 또는 3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-(나프탈렌-2-일메틸티오)-피페리딘-하이드로클로라이드 0.18g(이론치의 89%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다; MS: 368(M+H)+.
실시예 70
무수 메탄올 5㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS 또는 3RS,4SR)-4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-3-(나프탈렌-2-일메틸티오)-피페리딘-1-카복실레이트 0.23g(0.5mmol; 실시예 70(c))의 용액을 1.4M 메탄올중 염화수소 1㎖로 처리한 후, 50℃에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 수분류 진공에서 증류시킨 후에, 잔류물을 염화메틸렌과 물사이에 분배시키고, 중탄산 나트륨 포화 용액을 사용하여 중화시키고, 추출하였다; 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물(0.15g)은 염화메틸렌 및 메탄올을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 황색 오일의 (3RS,4RS 또는 3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-3-(나프탈렌-2-일메틸티오)-피페리딘 0.041g (이론치의 22%; MS: 381(M)+) 및 옅은 황색 고체의 (3RS,4RS 또는 3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시-3-(나프탈렌-2-일메틸티오)-피페리딘 0.067g(이론치의 37%; MS: 371(M)+)를 수득하였다.
실시예 71
(a) 벤질 rac-3-아자-7-옥사-바이시클로-[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트(문헌 [S. V. D'Andrea et al., J. Org. Chem. (1991), 56(9), 3133-3137]을 참조) 2.33g(10.0mmol) 및 페놀 1.88g(20.0mmol, 2당량)을 아세토니트릴 30㎖에 용해시키고, 실온에서 2N 수산화나트륨 용액 10.0㎖으로 처리하였다. 이 용액을 95℃에서 5시간동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물 60㎖로 처리하고, 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기상을 2N 수산화나트륨 용액 100㎖로 세척하고, 물로 2회 세척한 후에 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 조질의 생성물(3.05g)은 헥산 및 에틸 아세테이트 7:3의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 분리하였다. 벤질 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-페녹시-피페리딘-1-카복실레이트 2.06g(이론치의 63%)를 무색 오일로서 생성하였다; MS: 327(M)+.
(b) 디메틸 설폭시드 40㎖중 수소화나트륨(정제유중 60% 분산액) 262mg (6.0mmol, 2당량)의 분산액을 디메틸 설폭시드 67㎖중 벤질 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-페녹시-피페리딘-1-카복실레이트 982mg(3.0mmol, 1당량)의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시키고, 디메틸 설폭시드 40㎖중 2-브로모-메틸나프탈렌 1326mg(6.0mmol, 2당량)의 용액으로 적가 처리하고, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물의 혼합물 1ℓ에 붓고, 10분동안 교반시키고 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 각각 1회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트 4:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 옅은 황색 오일(1.75g)을 분리하였다. 벤질 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-페녹시-피페리딘-1-카복실레이트 647mg (이론치의 46%)를 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 476(M-벤질)+.
(c) 벤질 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-페녹시-피페리딘-1-카복실레이트 30mg(0.065mmol)을 테트라히드로푸란 1.6㎖에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨 후에 연속하여 25분이내에 톨루엔중 70% 소듐 디히드리도-비스-(2-메톡시에톡시)-알루미네이트 용액(SDMA) 95㎖(0.32mmol, 약 5당량)의 용액 및 테트라히드로푸란 1.6㎖으로 처리하였다. 이 반응 용액을 2.5시간동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 칼륨 나트륨 타르트레이트 포화 용액 및 얼음의 혼합물에 붓고, 매회 염화메틸렌 50㎖를 사용하여 4회 세척하였다. 유기상을 물로 2회 세척하고, 감압하에 증발시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 오렌지색 수지를 염화메틸렌 및 메탄올 95:5의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 분리시켰다. (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-페녹시-피페리딘 10mg(이론치의 47%)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; Rf: 0.38(SiO2, 염화메틸렌:메탄올=9:1).
실시예 72
실시예 71에 기재된 방법과 유사하게, 벤질옥시카보닐기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다;
1) 벤질 (3RS,4RS)-4-(4-브로모-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-브로모페녹시)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 412.4, 414(M+H)+.
2) 벤질 (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐설파닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-클로로페닐설파닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 384(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 유도체는 하기와 같이 수득하였다.
(a) 실시예 71(a)-(b)에 기재된 방법과 유사하게, 벤질 rac-3-아자-7-옥사-바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트로부터 4-브로모페놀과 반응시켜서, (3RS,4RS)-1-[4-(4-브로모-페녹시)-3-히드록시-피페리딘-1-일]-2-페닐-에타논[Rf: 0.40(SiO2, 염화메틸렌:메탄올=2:1]을 무색 고체로서 수득하고, 이를 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서, 벤질 (3RS,4RS)-4-(4-브로모-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 제공하였다; MS: 454, 456(M-벤질)+.
(b) 아세토니트릴 20.5㎖중 벤질 rac-3-아자-7-옥사-바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트 2.33g(10.0mmol), p-클로로티오페놀 2.89g(20.0mmol, 2당량) 및 2N 수산화나트륨 용액 10.0㎖의 혼합물을 환류하에 4시간동안 끓였다. 이어서, 이 용액을 실온까지 냉각시키고, 물 25㎖로 처리하고, 염화메틸렌을 사용하여 3회 추출하였다. 유기상을 1N 수산화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 물로 2회 세척한 후에, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 고 진공에서 건조시켰다. 조질의 생성물(3.55g)은 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트 9:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 분리시켰다. 무색 고체인 벤질 (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐설파닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 1.89g(이론치의 46%; MS: 377(M)+) 및 벤질 (3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐설파닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 169mg(4%)를 수득하였다.
(c) 실시예 71(b)에 기재된 방법과 유사하게, 벤질 (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐설파닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서, 벤질 (3RS,4RS)-4-(4-클로로-페닐설파닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수드하였다; MS: 518(M+H)+.
실시예 73
a) 염화메틸렌 50㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 5.0g(16.9mmol)의 용액을 4-디메틸아미노-피리딘 240mg (1.96mmol) 및 트리에틸아민 4.2㎖(29mmol)으로 처리하고, 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, 2-나프토일 클로라이드 4.65g(24.4mmol)를 조금씩 나누어서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 빙수로 처리하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 수분류 진공에서 증류시켰다. 염화메틸렌을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 이와 같이 생성된 생성물 분획물을 에테르 및 n-헥산으로부터 재결정화시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(나프탈렌-2-일카보닐옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 7.4g(이론치의 97%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 450(M+H)+.
b) 염화메틸렌 18㎖중 사염화티탄 2.7㎖(24.6mmol)의 용액을 0℃에서 아르곤하에 적가하고, 테트라히드로푸란 30㎖로 수분을 제거하여 황색 현탁액을 생성시켰다. 실온까지 가온시킨 후에, 테트라메틸에틸렌디아민 15㎖(95mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분동안 교반시켰다. 아연 분진 3.6g(55mmol)을 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 추가로 30분동안 더 교반하였다. 이때, 테트라히드로푸란 30㎖에 용해시킨 디브로모메탄 2.1㎖(30mmol) 및 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(나프탈렌-2-일카보닐옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 2.7g(6.0mmol)의 용액을 온도가 36℃를 초과하지 않는 방식으로 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 60분동안 교반시킨 다음, 염화 암모늄 포화 용액에 붓고, 에테르로 추출하였다. 모아진 에테르상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 염화메틸렌 및 트리에틸아민 99:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 이로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(1-나프탈렌-2-일-비닐옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 1.23g(이론치의 46%)를 무정형 무색 고체로서 수득하였다; MS: 448(M+H)+.
c) 테트라히드로푸란 10㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(3-나프탈렌-2-일-비닐옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 70mg(0.156mmol)의 용액을 트리에틸아민 0.2㎖ 및 팔라듐/목탄 100mg으로 처리하고, 실온에서 수소 대기중에서 정상압하에 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0.8μ셀룰로즈 필터에서 흡입 여과시키고, 용매를 수분류 진공에서 증발시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-나프탈렌-2-일-에톡시]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물 68.4mg(이론치의 97%)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 450(M+H)+.
d) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-나프탈렌-2-일-에톡시]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물 69mg(0.153mmol)을 염화메틸렌 2㎖에 용해시키고, 무수 브롬화 아연 104mg(0.46mmol)으로 처리하고, 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 탄산나트륨 수용액에 붓고, 이를 염화메틸렌으로 추출하였다. 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌 및 메탄올 9:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 황색을 띤 무정형 고체인 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-나프날렌-2-일-에톡시]-피페리딘 22.1mg(이론치의 41%; MS: 350(M+H)+) 및 무색 무정형 고체인 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(SR)- 및 -[(RS)-1-나프탈렌-2-일-에톡시]-피페리딘 13.6mg(이론치의 25%; MS: 350(M+H)+)을 수득하였다.
실시예 74
a) 탄산 칼륨 13.8g(100mmol)을 에탄올 400㎖중 4-(4-플루오로-페닐)-1,2,3.6-테트라히드로-피리딘 하이드로클로라이드 10.0g(46.8mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 환류 온도까지 가열하였다. 에탄올 100㎖중 벤질 브로마이드 5.8㎖(49mmol)의 용액을 1시간이내에 적가한 후, 이 혼합물을 추가로 1시간동안 상기 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시키고, 여액을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 마지막으로 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 수분류 진공에서 증발시킨 후에, 헥산 및 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 수득된 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 8.90g (이론치의 71%)를 수득하였다; MS: 267(M)+.
b) 1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 4.5g(16.8mmol)을 물 55㎖에 현탁시킨 다음, 농축 염산 70㎖을 첨가하여 부분적으로 용해시키고, 파라포름알데히드 1.36g(45.3mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 5시간동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 5-6으로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출하였다. 유기상을 물 100㎖로 1회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 수득된 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. (RS)-[1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-3-일]-메탄올 3.91g(이론치의 78%)을 수득하였다; MS: 297(M)+.
c) (톨루엔중 70%) 소듐 디히드리도-비스-(2-메톡시-에톡시)알루미네이트 58㎖(203mmol)을 아르곤하에 실온에서 교반하면서 무수 톨루엔 580㎖중 (RS)-[1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-3-일]-메탄올 17.4g(58.5mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 4시간동안 80℃에서 교반하였다. 물 100㎖을 실온에서 반응 혼합물에 적가한 후, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하여 후처리하였다. 헥산 및 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. (3RS,4SR)-[1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일]-메탄올 3.90g(이론치의 44%)을 수득하였다; MS: 300(M+H)+.
d) (3RS,4SR)-[1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일]-메탄올 6.86g(22.9mmol)을 실온에서 팔라듐/목탄(10%) 1.5g을 첨가하여 메탄올 70㎖중에서 수소화시켰다. 촉매를 여과시킨 후, 용매를 수분류 진공에서 증류시켰다. 이와 같이, (3RS,4SR)-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일]-메탄올 4.79g(이론치의 100%)을 수득하였다; MS: 210(M+H)+.
e) 탄산수소 나트륨 4.20g(50mmol) 및 물 20㎖을 디옥산 60㎖중 (3RS,4SR)-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일]-메탄올 4.89g(23.4mmol)의 용액에 첨가한 다음, 디-3급-부틸 디카보네이트 6.10g(28mmol)를 조금씩 나누어 도입하고, 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 매회 에틸아세테이트 200㎖를 사용하여 추출하였다; 유기상을 물 300㎖로 1회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시메틸-피페리딘-1-카복실레이트 7.03g(이론치의 97%)를 수득하였다; MS: 309(M)+.
f) 디메틸 설폭시드 3.28㎖(46.2mmol)를 아르곤하에 -70℃에서 염화메틸렌 250㎖중 옥살릴 클로라이드 2.34㎖(27.3mmol)의 용액에 적가하였다. 30분후에, 여화메틸렌 75㎖중 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시메틸-피페리딘-1-카복실레이트 6.50g(21mmol)을 적가하고, 이 혼합물을 -70℃에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 7.25㎖(52.5mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 실온까지 가온시키고, 이어서 물 및 염화메틸렌으로 추출하였다. 황산 마그네슘상에서 건조시키고 수분류 진공에서 증발시킨 후, 생성물을 n-헥산으로부터 재결정화하여 정제하였다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-포르밀-피페리딘-1-카복실레이트 5.51g(이론치의 85%)를 수득하였다; MS: 279(M-CO)+.
g) 헥사부틸디스태네이트 28.0㎖(54mmol)을 테트라히드로푸란 150㎖에 0℃에서 아르곤하에 넣었다. 여기에, (n-헥산중 1.6M) n-부틸리튬 용액 31.3㎖(50mmol)을 적가하였다. 30분후에 테트라히드로푸란 50㎖중 2-브로모메틸-나프탈렌11.1g(50mmol)의 용액을 적가한 후, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간후, 용매를 수분류 진공에서 증류시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 트리부틸-나프탈렌-2-일메틸-주석산염 16.8g(이론치의 78%)을 수득하였다; MS: 432(M+H)+.
h) 트리부틸-나프탈렌-2-일메틸-주석산염 16.8g(38.9mmol)을 아르곤하에 테트라히드로푸란 150㎖에 용해시켰다. 이후에, (n-헥산중 1.6M) n-부틸리튬 용액 12.5㎖(20mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 30분후에, 테트라히드로푸란 70㎖중 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-포르밀-피페리딘-1-카복실레이트 4.80g(15.6mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 2시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 3시간동안 실온까지 가온시키고, 추가로 18시간동안 교반하였다. 용매를 수분류 진공에서 증류시킨 후에, 반응 혼합물을 물과 염화메틸렌사이에 분배시키고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물 5.50g(이론치의 78%)를 수득하였다; MS: 450(M+H)+.
i) 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물 0.45g(1mmol)을 메탄올 10㎖에 용해시켰다. 이 용액에 메탄올중 염화수소2.0㎖(2.8mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 수분류 진공에서 증류시킨 후에, 잔류물을 메탄올 및 에테르로부터 재결정화하였다. (RS)- 및 (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에탄올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물 0.16g(이론치의 42%)을 무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 350(M+H)+.
실시예 75
a) 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물 0.45g(1mmol)을 아르곤하에 디메틸포름아미드 5㎖에 용해시킨 다음, 4-디메틸아미노-피리딘 0.16g(1.2mmol) 및 벤조일 클로라이드 0.14㎖(1.2mmol)로 연속으로 처리하고, 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 빙수 및 염화메틸렌으로 추출하여 후처리하였다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 헥산 및 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4SR)-3-[(SR)- 및 -[(RS)-1-벤조일옥시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 0.27g(이론치의 49%; MS: 554(M+H)+) 및 3급-부틸 3-(3RS,4SR)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-벤조일옥시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 0.19g(이론치의 34%; MS: 554(M+H)+)를 수득하였다.
b) 3급-부틸 (3RS,4SR)-3-[(SR)- 및 -[(RS)-1-벤조일옥시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 0.15g(0.27mmol)을 50℃에서 1시간동안 메탄올 10㎖중에서 교반하고, 이때 메탄올중 염화수소 1.0㎖(1.4mmol)을 첨가하였다. 수분류 진공에서 용매를 증류시키고, 이어서 고 진공에서 건조시킨 후에, (SR)- 또는 (RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에틸 벤조에이트 하이드로클로라이드(1:1) 0.12g(이론치의 91%)를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 454(M+H)+.
실시예 76
a) 실시예 75(b)와 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4SR)-3-[(RS)- 또는 -[(SR)-1-벤조일옥시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 0.25g(0.45mmol)을 메탄올중 염화수소 1.2㎖(1.68mmol)와 반응시켰다. 이와 같이, (RS)- 또는 (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에틸 벤조에이트 하이드로클로라이드 (1:1) 0.21g(이론치의 95%)를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 454(M+H)+.
실시예 77
a) 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일에틸]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물 0.45g(1mmol)을 실시예 75(a)와 유사하게 아세틸 클로라이드 0.09㎖(1.26mmol) 및 4-디메틸아미노-피리딘 0.16g(1.3mmol)와 반응시켰다. 3급-부틸 (3RS,4SR)-3[(RS)- 및 -[(SR)-1-아세틸옥시-2-나프탈렌-2-일에틸]-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물 0.38g(이론치의 77%)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
b) 3급-부틸 (3RS,4SR)-3[(RS)- 및 -[(SR)-1-아세틸옥시-2-나프탈렌-2-일에틸]-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물 0.15g(0.31mmol)을 염화메틸렌 10㎖ 및 트리플루오로아세트산 0.5㎖(6.5mmol)으로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시켰다. 수분류 진공에서 용매를 증류시키고, 이어서 고 진공에서 건조시킨 후에, (RS)- 및 (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일에틸-아세테이트 트리플루오로아세테이트(1:1)의 혼합물 0.15g(이론치의 96%)을 무색 발포체로서 수득하였다; MS:392(M+H)+.
실시예 78
a) 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일에틸]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물 0.45g(1mmol)을 아르곤하에 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시키고, 여기에 수소화나트륨 분산액 0.07g(1.6mmol; 광유중 55%)을 실온에서 교반하에 첨가하였다. 1시간후에, 벤질 브로마이드 0.14㎖(1.2mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙수 및 염화메틸렌으로 추출하여 후처리하였다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 헥산 및 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4SR)-3-[(RS)- 또는 -[(SR)-1-벤질옥시-2-나프탈렌-2-일에틸]-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 0.21g(이론치의 39%; MS: 540(M+H)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR)-3[(SR)- 및 -[(RS)-1-벤질옥시-2-나프탈렌-2-일에틸]-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 0.17g(이론치의 31%; MS: 540(M+H)+)를 수득하였다.
b) 실시예 75(b)와 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4SR)-3-[(RS)- 또는 -[(SR)-1-벤질옥시-2-나프탈렌-2-일에틸]-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 0.12g(0.22mmol)을 메탄올중 염화수소 1.0㎖(1.40mmol)와 반응시켰다. (3RS,4SR)-3-[(RS)- 또는 -[(SR)-1-벤질옥시-2-나프탈렌-2-일에틸]-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1) 0.10g(이론치의 95%)를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 440(M+H)+.
실시예 79
a) 실시예 75(b)와 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4SR)-3-[(SR)- 또는 -[(RS)-1-벤질옥시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복시레이트 0.16g(0.3mmol)을 메탄올중 염화수소 1.0㎖(1.40mmol)와 반응시켰다. 용매를 수분류 진공에서 증류시킨 후, 잔류물을 메탄올 및 디에틸 에테르로부터 재결정화시켰다. 이와 같이, (3RS,4SR)-3-[(SR)- 또는 -[(RS)-1-벤질옥시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드 (1:1) 0.085g(이론치의 60%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS: 440(M+H)+.
실시예 80
a) 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일에틸]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물 0.45g(1mmol)을 아르곤하에 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시킨 다음, 여기에 수소화나트륨 분산액 0.07g(1.6mmol, 광유중 55%)을 실온에서 교반하에 첨가하였다. 1시간후에, 2-(브로모메틸)-나프탈렌 0.27g(1.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 빙수 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 이어서 수분류 진공에서 증발시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 헥산 및 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(SR)- 또는 -[(RS)-2-나프탈렌-2-일-1-(나프탈렌-2-일메톡시)-에닐]-피페리딘-1-카복실레이트 0.19g(이론치의 32%; 다음 단계에서 직접 사용함) 및 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)- 또는 -[(SR)-2-나프탈렌-2-일-1-(나프탈렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트 0.09g(이론치의 15%); 다음 단계에서 직접 사용함)를 수득하였다.
b) 실시예 75(b)와 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로페닐)-3-[(SR)- 또는 -[(RS)-2-나프탈렌-2-일-1-(나프탈렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트 0.19g(0.32mmol)을 메탄올중 염화수소 1.0㎖(1.40mmol)와 반응시켰다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 중화시킨 다음, 생성물을 매회 염화메틸렌 50㎖을 사용하여 2회 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 수분류 진공에서 증류시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이 수득된 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(SR)- 또는 -[(RS)-2-나프탈렌-2-일-1-(나프탈렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 0.28g(이론치의 18%)를 무정형 무색 고체로서 수득하였다; MS: 490(M+H)+.
실시예 81
a) 실시예 75(b)와 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로페닐)-3-[(RS)- 또는 -[(SR)-2-나프탈렌-2-일-1-(나프탈렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트 0.09g(0.15mmol)을 메탄올중 염화수소 1.0㎖(1.40mmol)와 반응시켰다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 중화시킨 다음, 생성물을 매회 염화메틸렌 50㎖을 사용하여 2회 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 수분류 진공에서 증류시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이 수득된 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)- 또는 -[(SR)-2-나프탈렌-2-일-1-(나프탈렌-2-일메톡시)-에틸]-피페리딘 0.036g(이론치의 49g)를 무정형 무색 고체로서 수득하였다; MS: 490(M+H)+.
실시예 82
a) 테트라히드로푸란 5㎖중 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-클로로-페닐)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄-2-올(문헌[J. Org. Chem.35, 802, 1970]을 참조) 1.08g(4.3mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 6㎖중 수소화나트륨(정제유중 50% 분산액) 0.206g(4.30mmol)의 현탁액에 적가하고, 이 혼합물을 50℃에서 60분동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 5㎖중 2-브로모메틸나프탈렌 0.95g(4.3mmol)으로 처리하였다. 50℃에서 2시간후, 반응 용액을 빙수 60㎖에 붓고, 매회 에틸 아세테이트 25㎖를 사용하여 3회 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 염화메틸렌 및 메탄올 95:5의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜서 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-클로로-페닐)-8-메틸-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄 1.04g(이론치의 62%)을 연한 황색 오일로서 생성하였다; Rf : 0.43(실리카겔, 염화메틸렌:메탄올=95:5), MS: 392(M)+.
(b) 톨루엔 40㎖중 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-클로로-페닐)-8-메틸-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄 1.02g(2.6mmol)의 용액을 탄산 칼륨 150mg으로 처리하고, 100℃까지 가열하였다. 이어서, 여기서 2,2,2-트리클로로-에틸 클로로포르메이트 0.635g(0.400㎖)(3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 70㎖에 넣고, 물 30㎖ 및 탄산수소나트륨 포화 용액 30㎖로 세척하였다. 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트 3:2의 혼합물을 사용하여서 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여서 무색 오일을 생성하였다. 2,2,2-트리클로로에틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-클로로-페닐)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄-8-카복실레이트 1.14g(이론치의 79%)를 무색 오일로서 수득하였다; Rf : 0.38(실리카겔, 헥산:에틸 아세테이트=3:2).
(c) 아세트산 10㎖중 2,2,2-트리클로로에틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-클로로-페닐)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄-8-카복실레이트 1.14g(2.06mmol) 및 아연 400mg의 현탄액을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 용액을 물 50㎖로 희석시키고, 매회 염화메틸렌 40㎖를 사용하여 4회 추출하였다. 유기상을 1N 수산화나트륨 용액 50㎖로 2회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 염화메틸렌 및 메탄올 9:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-클로로-페닐)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바아시클로[3.2.1]-옥탄 0.480g(이론치의 61%)를 수득하였다; m.p.:184-184℃, MS: 379(M+H)+.
실시예 83
실시예 82(a)-(c)에 기재된 방법과 유사하게, 하기의 화합물을 제조하였다.
1) (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-클로로-페닐)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄-2-올 및 4-클로로메틸-바이페닐으로부터 (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(바이페닐-4-일메톡시)-3-(4-클로로-페닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄(MS: 236(M-C13H11)+)을 수득하였고, 이를 에탄올중 염화수소를 사용하여 비등점이 175 내지 177℃인 염산염으로 전환시켰다.
2) (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-클로로-페닐)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄-2-올 및 3,4-디클로로메틸-1-클로로메틸벤젠으로부터 3-(4-클로로-페닐)-2-(3,4-디클로로-벤질옥시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄(MS: 236(M-C7H5Cl2)+)을 수득하였고, 이를 에탄올중 염화수소를 사용하여 비등점이 211 내지 213℃인 염사염으로 전환시켰다.
3) (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-클로로-페닐)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄-2-올 및 1-클로로-메틸-4-메톡시-벤젠으로부터 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-벤질옥시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄(MS: 358(M+H)+)을 수득하였고, 이를 디옥산/물중 메탄설폰산을 사용한후 동결건조시켜서 상응하는 메탄설포네이트로 전환시켰다; Rf: 0.26(실리카겔, 염화메틸렌:메탄올:암모니아=200:10:1).
4) (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-클로로-페닐)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄-2-올 및 3-클로로메틸-벤조-[b]티오펜(문헌[J. Am. Chem. Soc.71, 2856 (1949)]을 참조)으로부터, 2-(벤조-[b]티오펜-2-일메톡시)-3-(4-클로로-페닐)-8-아자-바이시클로-[3.2.1]-옥탄(MS: 236(M-C8H7S)+)을 수득하였고, 이를 에탄올중 염화수소를 사용하여 비등점이 196 내지 198℃인 염산염으로 전환시켰다.
5) (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-클로로-페닐)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄-2-올 및 메틸 4'-브로모메틸-바이페닐-2-카복실레이트(문헌[J. Med. Chem.34, 2525 (1991)]을 참조)로부터, 메틸-(1RS,2RS,3RS,5SR)-4'-[3-(4-클로로-페닐)-8-아자-바이시클로-[3.2.1]옥트-2-일옥시메틸]-바이페닐-2-카복실레이트(MS: 236(M-C15H13O2)+)을 수득하였고, 이를 에탄올중 염화수소를 사용하여 비등점이 101 내지 103℃인 염산염으로 전환하였다.
6) (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-클로로-페닐)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄-2-올 및 6-클로로메틸-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌으로부터, (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-클로로-페닐)-2-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄(MS: 437(M)+)을 수득하였고, 이를 에탄올중 염화수소를 사용하여 비등점이 87 내지 90℃인 염산염으로 전환시켰다.
실시예 84
(a) 4-클로로-페닐 유도체(문헌[J. Org. Chem.35, 802, 1970]을 참조)와 유사하게 수득된 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-클로로-페닐)-8-메틸-8-아자-바이시클로-[3.2.1]-옥탄-2-올과 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트를 반응시켜서 N-메틸기를 절단하여 실시예 12(c)에 기재된 방법과 유사하게 수행하였다. 이와 같이, 2,2,2-트리클로로-에틸 (1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-플루오로-페닐)-2-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐옥시)-8-아자-바이시클로-[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득하였다; MS: 587, 589, 591, 593(M+NH4).
(b) 실시예 12(d)에 기재된 방법과 유사하게, 2,2,2-트리클로로-에틸(1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-플루오로-페닐)-2-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐옥시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트로부터 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트로부터 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트를 절단하여서 (1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-플루오로-페닐)-8-아자-바이시클로-[3.2.1]옥탄-2-올을 무색 고체로서 스득하였다; MS: 221(M)+.
(c) 실시예 1(f)에 기재된 방법과 유사하게, (1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-플루오로-페닐)-8-아자-바이시클로-[3.2.1]옥탄-2-올로부터 BOC기를 도입하여 3급-부틸(1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 무색 발포체로서 수득하였다.; MS: 265(M-C4H8)+.
(d) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 1-벤질옥시-3-클로로메틸-나프탈렌(실시예 19)을 사용하여 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-8-아자-바이시클로-[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 586(M+H)+.
(e) 실시예 22(1)에 기재된 방법과 유사하게, 에탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-3-(4-플루오로-페닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 468(M+H)+.
실시예 85
에테르 10㎖중 메틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-4'-[3-(4-클로로-페닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1.]-옥트-2-일옥시-메틸]-바이페닐-2-카복실레이트 0.330g(0.71mmol)의 용액을 에티르 5㎖중 수소화 리튬 알루미늄 33㎖의 현탁액에 천천히 적가하고, 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 수성 에테르를 첨가한 다음, 수성상을 분리시키고, 유기상을 염화나트륨 포화 욕액으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아 140:10:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. [4'-[3-(4-클로로-페닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥트-2-일옥시메틸]-바이페닐-2-일]-에탄올 0.210g(이론치의 68%)을 무색 발포체로서 수득하였다; Rf:0.18(염화메틸렌:메탄올:암모니아=140:10:1), MS: 434(M+H)+.
실시예 86
BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 제조하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-(3-프로프-2-이닐옥시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 트리플루오로아세트산올 사용하여, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(프로프-2-이닐옥시)-페닐]-피페리딘 트리플루오아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; m.p:186℃.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-알릴옥시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘을 경유로서 수득하였다; MS: 374(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4RS)-4-[4-(RS)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 메탄올중 염화수소를 사용하는 동시에 이소프로필리덴기를 절단하여서, (RS)- 및 (SR)-3-[(3RS,4RS)-4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-프로판-1,2-디올의 혼합물을 황색을 띤 고체로서 수득하였다; MS: 408(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-히드록시-3-페녹시-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 트리 플루오로아세트산을 사용하여, (RS)- 및 (SR)-1-[4-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-3-페녹시-프로판-2-올 트리플루오로아세테이트의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: 484(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-벤질옥시-3-메톡시-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 트리플루오로아세테이트산을 사용하여, (RS)- 및 (SR)-4-[(3RS,4RS)-4-(2-벤질옥시-3-메톡시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 트리플루오로아세테이트의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다; m.p.:138-139℃.
6) 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-히드록시-3-페닐설파닐-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 트리플루오로아세트산을 사용하여, (RS)- 및 (SR)-1-[(3RS,4RS)-4-[3-(나프탈렌-2-일옥시메틸)-피페리딘-4-일]-페녹시]-3-페닐설파닐-프로판-2-올 트리플루오로아세테이트의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: 500(M+H)+.
7) 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-(RS)-2-메톡시-3-페녹시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 트리플루오로아세트산을 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(RS)- 및 -[(SR)-2-메톡시-3-페녹시-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 트리플루오로아세테이트의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: 498(M+H)+.
8) 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-벤조일옥시-3-메톡시-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 트리플루오로아세트산을 사용하여, (RS)- 및 (SR)-1-메톡시메틸-2-[4-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸 벤조에이트 트리플루오로아세테이트의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: 526(M+H)+.
9) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- 및 -[(SR)-(3-벤질옥시-2-메톡시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터, (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- 및 -[(SR)-3-벤질옥시-2-메톡시프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 트리플루오로아세테이트 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: 512(M+H)+.
10) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[2-(피리딘-3-일메톡시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-3-(2-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에톡시메틸)-피리딘을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 469(M+H)+.
11) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[2-(피리딘-3-일메톡시)-에톡시]-페닐}-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하는 동시에 SEM기를 절단하여서, (3RS,4RS)-3-(4-[4-[2-(피리딘-3-일메톡시)-에톡시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-나프탈렌-1-올을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 485(M+H)+.
12) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[2-(피리딘-4-일메톡시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-4-(2-{4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시}-에톡시메틸)-피리딘을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 469(M+H)+.
13) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[2-(피리딘-2-일메톡시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-2-(2-{4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시}-에톡시메틸)-피리딘을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 469(M+H)+.
14) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 482(M+H)+.
15) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(피리딘-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-2-(3-{4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시}-프로폭시메틸)-피리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 483(M+H)+.
16) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(피리딘-2-일메톡시)-프로필]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-2-[3-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페닐]-프로폭시메틸]-피리딘을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 467(M+H)+.
17) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(벤질-메틸-아미노)-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-벤질-메틸-(3-{4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시}-프로필)-아민을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 495(M+H)+.
18) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(벤조티아졸-2-일설포닐)-프로폭시]-페닐]-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-2-[3-[4-[3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-프로필설포닐]-벤조티아졸을 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 571(M+H)+.
19) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐셜파닐-프로필)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐설파닐-프로필)-페닐]-피페리딘을 백색 고체로서 수득하였다; MS: 468(M+H)+.
20) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[3-(벤조티아졸-2-일설파닐)-프로필]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-2-(3-{4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페닐}-프로필설파닐]-벤조티아졸을 백색 고체로서 수득하였다; MS: 525(M+H)+.
21) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[2-(피리미딘-2-일설파닐)-에틸)-페닐}-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하는 동시에 SEM기를 절단하여서, (3RS,4RS)-3-[4-[4-[2-(피리미딘-2-일설파닐)-에틸]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-1-올을 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 472(M+H)+.
22) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[2-(피리딘-2-일설파닐)-에틸)-페닐}-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하는 동시에 SEM기를 절단하여서, (3RS,4RS)-3-(4-{4-[2-(피리딘-2-일설파닐)-에틸]-페닐}-피페리딘-3-일옥시메틸)-나프탈렌-1-올을 수득하였다; MS: 471(M+H)+.
23) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-에틸]-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하는 동시에 SEM기를 절단하여서, (3RS,4RS)-3-[4-[4-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-에틸]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-1-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 527(M+H)+.
24) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(피리딘-3-일메톡시메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-3-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-벤질옥시메틸]-피리딘을 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 438(M)+.
25) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-{2-[(RS)-2- 및 (SR)-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-부티릴옥시]-에톡시}-페닐-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-2-[4-(3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일)-페녹시]-에틸 (RS)- 및 (SR)-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-부티레이트 하이드로브로마이드의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS:556(M+H)+.
26) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-카보닐옥시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에틸 1-메틸-1H-피롤-2-카복실레이트 하이드로브로마이드를 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 485(M+H)+.
27) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤조일옥시-프로필)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-3-{4-[3-(나프탈렌)-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페닐}-프로필 벤조에이트를 황색 시럽으로서 수득하였다; MS: 480(M+H)+.
28) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-메톡시-벤조일옥시)-프로필]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-3-{4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페닐}-프로필 3-메톡시-벤조에이트를 황색 고체로서 수득하였다; MS: 510(M+H)+.
29) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-메톡시-벤조일옥시-메틸)-페닐]-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하는 동시에 SEM기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[3-(1-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-벤질 3-메톡시-벤조에이트를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 498(M+H)+.
30) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-에톡시카보닐메톡시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 트리플루오로아세트산을 사용하여, 에틸 (3RS,4RS)-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-아세테이트 트리플루오로아세테이트를 백색 고체로서 수득하였다; MS: 420(M+H)+.
31) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(벤질카바모일메톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 프리플루오로아세트산을 사용하여, (3RS,4RS)-N-벤질-2-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)피페리딘-4-일]-페녹시]-아세트 아미드 트리플루오로아세테이트를 배색 고체로서 수득하였다; m.p.:185℃.
32) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(피리딘-2-일카바모일옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 트리플루오로아세트산을 사용하여, (3RS,4RS)-4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-3-페닐 피리딘-2-일-카바메이트 트리플루오로아세테이트를 백색 고체로서 수득하였다; m.p.:158℃.
33) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-카보시메톡시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(ee)]로부터 트리플루오로아세트산을 사용하여, (3RS,4RS)-4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-아세트산 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; m.p.:183-184℃.
34) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-옥소-3-페녹시프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 트리플루오로아세트산을 사용하여, (3RS,4RS)-1-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-3-페녹시-프로판-2-온 트리플루오로아세테이트를 백색 고체로서 수득하였다; m.p.:145-146℃.
35) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-에톡시카보닐-에틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 24(s)]로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, 에틸 (3RS,4RS)-3-{4-[3-(나프날렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페닐}-프로피오네이트를 황색 시럽으로서 수득하였다; MS: 418(M+H)+.
36) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(RS)-2- 및 -[(SR)-2-히드록시-2-페닐-에틸]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (RS)- 및 (SR)-2-[4-[(3RS,4RS)-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일]-1-페닐-에탄올 하이드로클로라이드 혼합물을 수득하였다; MS: 438(M+H)+.
37) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(2-{[(피리딘-2-카보닐)-아미노]-메틸}-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, 피리딘-2-카복실산-(3RS,4RS)-2-[4-(4-플루오르-페닐)-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤질아미드 디하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다; MS: 420(M+H)+.
38) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(3-벤조일-벤질옥시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일옥시메틸]-페닐]-페닐-메타논 하이드로클로라이드를 백색무정형 고체로서 수득하였다; MS: 390(M+H)+.
39) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-(5-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-에틸]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에닐]-페닐]-피페리딘을 백색 고체로서 수득하였다; MS: 490(M+H)+.
40) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-(3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-에틸]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-페닐]-피페리딘을 백색 고체로서 수득하였다; MS: 490(M+H)+.
41) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 트리플루오로아세트산을 사용하여, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 백색 고체로서 수득하였다; m.p.:195-196℃
42) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 트리플루오로아세트산을 사용하여, (3RS,4RS)-3-(5-[4-[3[(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시메틸]-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-피리딘 트리플루오로아세테이트를 백색고체로서 수득하였다; MS: 493(M+H)+.
43) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 트리플루오로아세트산을 사용하여, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 백색 고체로서 수득하였다; MS: 491(M+H)+.
44) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-메톡시-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 462(M+H)+.
45) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[3-(2-트리메닐실라닐-에톡시메톡시)-벤질옥시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하는 동시에 SEM기를 절단하여서, (3RS,4RS)-3-{4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸}-페놀을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 448(M+H)+.
46) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-클로로-4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페틸]-3-(3-클로로-4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘 하이드로브로마이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 497(M+H)+.
47) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 500(M)+.
48) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,5-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,5-디클로로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 500(M)+.
49) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-벤질옥시-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-3-벤질옥시-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘 하이드로브로마이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 432(M+H)+.
50) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,5-디메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,5-디메틸-벤질옥시)-피페리딘하이드로브로마이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 460(M+H)+.
51) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-에틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-에틸-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 460(M+H)+.
52) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3- 및 4-비닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3- 및 4-비닐-벤질옥시)-피페리딘 하이드로브로마이드 혼합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 458(M+H)+.
53) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]-디옥신-6-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메톡시)-피페리딘을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 490(M+H)+.
54) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 486(M+H)+.
55) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하는 동시에 SEM기를 절단하여서, (3RS,4RS)-3-{4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸}-나프탈렌-1-올을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 498(M+H)+.
56) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(4-벤질옥시-부톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(4-벤질옥시-부톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 496(M+H)+.
57) 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-클로로-벤조일옥시-메틸)-페닐]-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페라진-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3SR,4RS,5RS)-4-[3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-벤질 2-클로로-벤조에이트를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 530(M+H)+.
58) 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-메톡시카보닐-페닐)-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여,메틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[3-메톡시메틸-5-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일]-벤조 에이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 420(M+H)+.
59) 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-벤질옥시메틸-페닐)-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3SR,4RS,5RS)-4-(4-벤질옥시메틸-페닐)-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 482(M+H)+.
60) 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-벤질옥시-프로폭시메틸)-페닐]-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-3-[4-(3-페녹시-프로폭시메틸)페닐]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 508(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)]를 아세톤중 탄산 칼륨 존재하에 프로파길 브로마이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-프로프-2-이닐옥시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 실시예 1(g)와 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-프로프-2-이닐옥시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 고체로서 수득하였다; MS: 472(M+H)+.
(b) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)]를 아세톤중 탄산칼륨 존재하에 알릴 브로마이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 실시예 1(g)와 유사하게, 2-브로모메틸나프날렌을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색수지로서 제공하였다; MS: 474(M+H)+.
(c) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)]를 수소화나트륨 존재하에 (RS)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 메탄설포네이트를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2,2-디메틸[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 수득하였고, 이를 실시예 1(g)와 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: 547(M)+.
(d) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예46(b)]를 수소화나트륨 존재하에 (RS)-2,3-에폭시프로필 p-톨루엔설포네이트를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-히드록시-4-[(RS)-4-옥시라닐메톡시-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 수득하였고, 이를 실시예 1(g)와 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[(RS)-4-옥시라닐메톡시-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 제공하였다. 이어서, 실시예 71(a)와 유사하게 페놀산 칼륨을 사용하여 에폭시드를 개환시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-히드록시-3-페녹시-프로폭시-페닐-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 백색 고체로서 생성하였다; MS: 584(M+H)+.
(e) 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[(RS)-4-옥시라닐-메톡시-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물[실시예 86(d)]을 N,N-디메틸포름아미드중 메틸산 나트륨을 사용하여 에폭시드를 개환시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-히드록시-3-메톡시-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 생성하였고, 이를 실시예 1(g)와 유사하게 벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-벤질옥시-3-메톡시-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 수지로서 제공하였다; MS: 612(M+H)+.
(f) 실시예 71(a)와 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[(RS)-4-옥시라닐-메톡시-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물[실시예 86(d)]을 티오페놀산 나트륨을 사용하여 에폭시드를 개환시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-히드록시-3-페닐설파닐-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 백색 고체로서 제공하였다; MS: 600(M+H)+.
(g) 실시예 71(g)와 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-히드록시-3-페녹시-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물[실시예 86(d)]을 요오드화 메틸을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-메톡시-3-페녹시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 수지로서 생성하였다; MS: 589(M+H)+.
(h) 실시예 22(k)와 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-히드록시-3-메톡시-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물[실시예 86(e)]을 벤조일화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-벤조일옥시-3-메톡시-포로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 626(M+H)+.
(i) 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[(RS)-4-옥시라닐-메톡시-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물[실시예 86(d)을 N,N-디메틸포름아미드중 벤질산 나트륨을 사용하여 에폭시드를 개환시겨서, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-벤질옥시-2-히드록시-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 생성하였고, 이를 실시예 1(g)와 유사하게 요오드화 메틸을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(SR)-3-벤질옥시-2-메톡시-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 612(M+H)+.
(j) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3-클로로메틸-피리딘을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 53(c)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-3-일메톡시)-4-{4-[2-(피리딘-3-일메톡시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다; MS: 569(M+H)+.
(k) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3-클로로메틸-피리딘을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 55(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[2-(피리딘-3-일메톡시)-에톡시]-페닐}-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카보실레이트를 수득하였다.
(l) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유하사게, 4-클로로메틸-피리딘을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카보실레이트[실시예 53(c)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[2-(피리딘-4-일메톡시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
(m) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로메틸-피리딘을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 53(c)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[2-(피리딘-2-일메톡시)-에톡시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
(n) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)]를 부탄-2-온중 탄산 칼륨 존재하에 벤질 3-브로모프로필 에테르를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 실시예 1(g)와 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 582(M+H)+.
(o) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로메틸-피리딘을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 57(c)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(피리딘-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 수득하였다.; MS: 583(M+H)+.
(p) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로메틸-피리딘을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로필)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 24(t)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(피리딘-2-일메톡시)-프로필]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 무정형 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(q) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-메틸아미노-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예) 57(e)]를 벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질-메틸-아미노-)-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 595(M+H)+.
(r) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 1-메톡시-2-브로모메틸-나프탈렌[실시예 7(f)]을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-히드록시-4-[4-[3-[(RS)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실 레이트의 혼합물[실시예 57(a)]을 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-[(RS)-테트라히드로피란-2-일옥시]-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 수득하였다. 실시예 53(c)와 유사하게, 에탄올중 피리디늄 (톨루엔-4-설포네이트)를 사용하여 THP기를 절단하여서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였고, 이를 실시예 33(a)와 유사하게 비스-(벤조티아졸-1-일)-디설파이드와 반응시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(벤조티아졸-2-일설포닐)-프로폭시]-페닐]-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 액체로서 제공하였다.; MS: 671(M+H)+.
(s) 실시예 33(a)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로필)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 24(t)]와 디페닐 디설파이드를 반응시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐설파닐-프로필)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 568(M+H)+.
(t) 실시예 33(a)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로필)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 24(t)]와 비스-(벤조티아졸-2-일) 디설파이드를 반응시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[3-(벤조티아졸-2-일설파닐)-프로필]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(u)(α) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3-클로로메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌[실시예 5(c)]을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(2-트리틸옥시에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 29(t)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-[4-(2-트리틸옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
(β) 문헌[E.Krainer et al., Tetrahedron Letters 1993, 1713-1716]에 기재된 방법과 유사하게, 염화메틸렌 2㎖중 트리플루오로아세트산 436mg(3.68mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 803mg(8.36mmol)의 용액을 사용하여 염화메틸렌 15㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-[4-(2-트리틸옥시-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 780mg(0.92mmol)의 용액을 처리하여, 선택적으로 트리틸기를 절단하였다. 30초후에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 트리에틸아민 4㎖로 처리하였다. 5분후에 메탄올 10㎖을 첨가하고, 혼합물을 10분동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, 수성상을 염화메틸렌 10㎖을 사용하여 역추출 하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트 4:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 553mg을 무색 오일로서 수득하였다.
(r) 실시예 34에 기재된 방법과 유사하게, 2-메트캅토피리미딘과의 반응에의한 상응하는 메실화 반응을 통해, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[2-(피리미딘-2-일설파닐)-에틸]-페닐}-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(v) 실시예 33(a)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트와 2,2'-디티오피리딘을 반응시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[2-(피리딘-2-일설파닐)-에틸]-페닐}-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(w) 실시예 33(a)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트와 비스-(벤조티아졸-2-일) 디설파이드를 반응시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-에틸]-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 757(M+H)+.
(x) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3-클로로메틸-피리딘을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 22(j)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(피리딘-3-일메톡시메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 539(M+H)+.
(y) 실시예 9(c)에 기재된 방법과 유사하게, (RS)-2-(4-플로오로-페닐)-3-메틸-부티르산(DE 2365555호)을 사용하여 EDC 존재하에 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프날렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 53(c)]를 에스테르화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-(4-2-[(RS)-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-부티릴옥시]-에톡시]-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 656(M+H)+.
(z) 실시예 9(c)에 기재된 방법과 유사하게, 1-메틸-피롤-2-카복실산을 사용하여 EDC 존재하에 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 53(c)]를 에스테르화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-카보닐옥시)-에톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복시레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 585(M+H)+.
(aa) 실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게, 벤조일 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로필)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 24(t)]를 아실화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤조일옥시-프로필)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 거의 무색의 고체로서 수득하였다; MS: 580(M+H)+.
(bb) 실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게, 3-메톡시-벤조일 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로필)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 24(t)]를 아실화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-메톡시-벤조일옥시)-프로필]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색의 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 610(M+H)+.
(cc) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌[실시예 6(c)]을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-트리틸옥시-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 22(h)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-트리틸옥시메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 실시예 86(u)(β)와 유사하게 트리틸기를 선택적으로 절단하여서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시-메틸-페닐)-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였고, 이를 실시예 22(k)와 유사하게 3-메톡시-벤조일 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-메톡시-벤조일옥시-메틸)-페닐]-3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시)]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 제공하였다; MS: 745(M+H)+.
(dd) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 61(c)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-에톡시카보닐메톡시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 520(M+H)+.
(ee) 1N 메탄올중 수산화나트륨 용액을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-에톡시카보닐메톡시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(dd)]를 비누화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-카복시메톡시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 생성하였고, 이를 실시예 36(b)와 유사하게 HBTU 존재하에 벤질아민과 축합시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(벤질카바모일-메톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다; MS: 598(M+NH4)+.
(ff) 실시예 24(m)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트와 2-피리딜 이소시아네이트를 반응시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(피리딘-2-일카바모일옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다: MS: 554(M+H)+.
(gg) 실시예 68(b)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-히드록시-3-페녹시-프로폭시]-페닐-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 스원(Swern) 산화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-옥소-3-페녹시프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다; MS: 582(M+H)+.
(hh)(α) 물 10㎖중 브롬화 칼륨 5mg(0.04mmol) 및 탄산수소나트륨 20mg (0.24mmol)의 용액을 실온에서 교반하에 아르곤하에서 염화메틸렌 10㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 29(h)] 0.270g(0.58mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 2,2,6,6-메트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO) 2mg (0.01mmol)으로 처리하였다. 그 다음, 자벨(Javelle)수 1㎖(0.658mmol)을 계속 교반중인 반응 혼합물에 분사하였다. 첨가후에, 반응 혼합물을 0℃에서 약 30분동안 교반하였다. 후처리하기 위해 염화메틸렌 및 물 1:1의 혼합물 20㎖을 첨가하고, 반응 혼합물을 염화나트륨 포화 용액 10㎖으로 세척하고, 수성상을 염화메틸렌 10㎖로 역추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트 2:1의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-옥소-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 200mg(이론치의 75%)를 발포체로서 수득하였다; MS: 460(M+H)+.
(β) 실시예 40(a)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-옥소-에틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트와 페닐마그네슘 클로라이드를 그리나드 반응시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)-2- 및 [(SR)-2-히드록시-2-페닐-에틸]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다.
(ii) 실시예 9(a)-(c)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸벤조니트릴을 사용하여 3급-부틸 (3RS-4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 3(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS0-3-(2-시아노-벤질옥시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 보란-디메틸 설파이드 착화합물을 사용하여 환원시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(2-아미노메틸-벤질옥시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. 이어서, 피리딘-2-카복실산을 사용하여 EDC 존재하에 아실화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(2-{[(피리딘-2-카보닐)-아미노]-메틸}-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
(jj) 실시에 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, (3-브로모메틸-페닐)-페닐-메타논(문헌[J. Med. Chem. 1984, 27(12), 1682-1690]을 참조)을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 3(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(3-벤조일벤질옥시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 액체로서 수득하였다; MS: 490(M+H)+.
(kk)(α) 1M 메탄올중 메실산나트륨 6㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-시아노-에틸)-페닐]-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 35(b)] 470mg(1.0mmol) 및 히드록시아민 하이드로클로라이드 348mg(5.0mmol)의 용액을 65℃에서 5시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 40㎖와 물 40㎖사이에 분배시킨 후, 유기상을 분리하였다. 수성상을 매회 에틸 아세테이트 40㎖로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 조질의 생성물(550mg)은 염화케틸렌, 메탄올 및 28% 암모니아 용액의 20:1:0.1의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[2-(N-히드록시카바미미도일)-에틸]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 501 mg(이론치의 99%)를 황색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(β) 실시예 38에 기재된 방법과 유사하게, EDC 존재하에 벤조산을 사용하여 3급-부틸-4-{4-[2-(N-히드록시카바미미도일)-에틸]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 축합시킨후 환형화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-(5-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-에틸]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다; MS: 590(M+H)+.
(ll) 테트라히드로푸란중 수성 수산화나트륨을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-에톡시카보닐-에틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 24(s)]를 알칼리성 비누화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-카복시-에틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 EDC 존재하에 N-히드록시-벤즈아미딘과 실시예 38에 기재된 방법과 유사하게 축합시켜서 상응하는 N-히드록시-벤즈아미딘 에스테르를 제공하였고, 이를 환형화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 590(M+H)+.
(mm) 1N 메탄올중 수산화나트륨을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-에톡시-카보닐메톡시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(dd)]를 비누화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-카복시메톡시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 생성하였고, 이를 HBTU 존재하에 N-히드록시-벤즈아미딘과 실시예 38과 유사하게 축합시켜서 상응하는 N-히드록시-벤즈 아미딘 에스테르를 제공하였고, 이를 환형화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 제공하였다; MS: 592(M+H)+.
(nn) 실시예 38에 기재된 방법과 유사하게, HBTU 존재하에 3-피리딘아미독심과 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-카복시메톡시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 축합시키고, 이를 환형화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 수득하였다; MS; 593(M+H)+.
(oo) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 일반적으로 공지된 방법에 따라 제조된 5-히드록시메틸-3-페닐-4,5-디히드로-이속사졸 메실레이트를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 61(c)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 591(M+H)+.
실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(n)]를 알킬화시켜서, 하기의 BOC 유도체를 하기와 같이 수득하였다.
(pp) 3-메톡시벤질 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.; MS: 579(M+NH4)+.
(qq) 1-클로로메틸-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시-메톡시)-벤젠을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤질옥시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 659(M+NH4)+.
메틸 3-히드록시-벤조에이트에 SEM기를 도입하여서 메틸 3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤조에이트로 전환시켜서, 알킬화제로서 사용되는 1-클로로메틸-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤젠을 실시예 5(a)-(d)와 유사하게 제조하였다. 이어서, 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 환원시켜서, [3-(2-트리메틸실라닐-에톡시-메톡시)-페닐]-메탄올을 제공하였고, 이를 염소화시켜서 1-클로로메틸-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤젠을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 272(M)+.
(rr) 3-클로로-4-메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-클로로-4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였고, 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(ss) 3,4-디클로로-벤질 클로라이드를 사용하여, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였고, 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(tt) 2,5-디클로로-벤질 클로라이드를 사용하여, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,5-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였고, 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(uu) 벤질 클로라이드를 사용하여, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-벤질옥시-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였고, 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(vv) 2,5-디메틸-벤질 클로라이드를 사용하여, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,5-디메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였고, 이를 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(ww) 4-에틸-벤질 클로라이드를 사용하여, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-에틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였고, 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(xx) 3- 및 4-비닐-벤질 클로라이드 혼합물을 사용하여, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3- 및 4-비닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 제공하였고, 이를 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(yy) 6-클로로메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신을 사용하여, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 수득하였다; MS: 607(M+NH4)+.
(zz) 6-클로로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌을 사용하여, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 수득하였다; MS: 603(M+NH4)+.
(aaa) 3-클로로메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시-메톡시)-나프탈렌[실시예 5(c)]을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를무색 수지로서 수득하였다; MS:745(M+NH4)+.
(bbb) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 2-(4-클로로-부톡시)-테트라히드로-2H-피란을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-히드록시-4-[4-[4-[(RS)-테트라히드로피란-2-일옥시]-부톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 수득하였고, 이를 실시예 1(g)와 유사하게 2-브로모메틸 나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[4-[(RS)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-부톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 제공하였다. 실시예 53(c)와 유사하게, 메탄올중 염화수소를 사용하여 THP기를 절단하여서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(4-히드록시-부톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 생성하였고, 이를 실시예 1(g)와 유사하게 벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(4-벤질옥시-부톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 제공하였다; MS: 613(M+NH4)+.
(ccc) 실시예 22(d)에 기재된 방법과 유사하게, 메탄올중 일산화탄소를 사용하여 팔라듐-촉매화 카보닐화 반응에 의해 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-브로모-페닐)-5-메톡시-메틸-3-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 68(1)]로부터, 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-메톡시카보닐-페닐)-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 실시예 22(e)와 유사하게 리튬 보로하이드라이드를 사용하여 환원시켜서 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 생성하였다. 이어서, 실시예 22(k)와 유사하게, 2-클로로벤조일 클로라이드로 아실화시켜서 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-클로로-벤조 일옥시메틸)-페닐]-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 630(M+H)+.
(ddd) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 벤질 브로마이드를 사용하여 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-벤질옥시메틸-페닐)-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 582(M+H)+.
(eee) 실시에 12(c)-(d)에 기재된 방법과 유사하게, 4-클로로페닐 유도체(문헌[J. Org. Chem. 35, 802(1970)]을 참조)와 유사하게 수득된 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-브로모-페닐)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-2-올로부터 N-메틸기를 절단하여서 우선 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트와 반응시켜서 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-브로모-페닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐옥시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 합성하고, 이어서 빙초산중 아연과 반응시켜서 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-브로모-페닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄-2-올을 제공하였다. 이어서, 실시예 1(f)와 유사하게 BOC기를 도입하여 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-브로모페닐)-2-히드록시-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄-8-카복실레이트를 제공하였고, 이를 실시예 22(d)와 유사하게 메탄올중 일산화탄소를 사용하여 팔라듐-촉매화 카보닐 반응에 의해 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-히드록시-3-(4-메톡시카보닐-페닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄-8-카복실레이트를 생성하였다. 이어서, 실시예 22(e)와 유사하게 리튬 보로 하이드라이드를 사용하여 환원시켜서 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-히드록시메틸-페닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄-8-카복실레이트를 제공하였고, 이를 실시에 22(h)와 유사하게 트리틸 클로라이드와 반응시켜서 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-히드록시-3-(4-트리틸옥시메틸)-페닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 제공하였다. 실시예 1(g)와 유사하게 2-브로모메틸-나프탈렌과 추가로 반응시켜서, 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-3-(4-트리틸옥시메틸-페닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 제공하였다. 실시예 86(u)(β)에 기재된 방법과 유사하게, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로아세트산 무수물의 혼합물을 사용하여 트리틸기를 절단하여서 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-히드록시메틸페닐)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄-8-카복실레이트를 수득하였고, 이를 실시예 44(e)와 유사하게 벤질-3-브로모프로필 에테르를 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-벤질옥시-프로폭시메틸)-페닐]-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]-옥탄-8-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 87
실시예 73(d)에 기재된 방법과 유사하게, 무수 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-카보닐옥시)-4-[4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-4-[4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-피페리딘-3-일 나프탈렌-2-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 468(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[(RS)- 및 (SR)-2-히드록시-1-나프탈렌-2-일-에톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터, (RS)- 및 (SR)-2-[(3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일옥시]-2-나프탈렌-2-일-에탄올의 혼합물을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 366(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 4-디메틸아미노-피리딘 250mg 및 트리에틸아민 2.5㎖를 염화메틸렌 50㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 47.6)의 용액에 첨가하고, 이어서 고형 2-나프토일 클로라이드 2.77g(14.5mmol)을 얼음으로 냉각시키면서 첨가하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 물과 염화메틸렌사이에 분배시키고, 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌/에테르(95:5)를 사용하여 실라카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-카보닐옥시)-4-[4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 7.3g(이론치의 97%)를 무정형 무색 고체로서 수득하였다; MS:568(M+H)+.
(b) 아르곤하에서 수분을 제거하고, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(1-나프탈렌-2-일-비닐옥시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 73(b)] 255mg (0.57mmol)를 테트라히드로푸란 3㎖에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민 50mg 및 이어서 보란-디메틸 설파이드 착화합물 0.11㎖(약 1.1mmol)으로 처리하고, 실온에서 30분동안 교반하였다. 그 즉시, 다시 얼음으로 냉각시키고, 50% 수산화칼륨 수용액 1.5㎖ 및 이어서 30% 과산화수소 수용액 1.5㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간동안 가열하였다. 이때, 반응 용액을 물과 염화메틸렌사이에 분배시키고, 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 이와 같이 수득된 잔류물은 헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,3RS,)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)- 및 (SR)-2-히드록시-1-나프탈렌-2-일-에톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물 30mg(이론치의 11%)을 무색 무정형 고체로 수득하였다; MS: 466(M+H)+.
실시예 88
(a) 3급-부틸 4-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-1-카복실레이트[실시예 1(f)와 유사하게 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 및 디-3급-부틸 디카보네이트로부터 제조함] 25.23g(92mmol)를 1,2-디메톡시에탄 200㎖에 현탁시키고, 여기에 소듐 보로하이드라이드 5.1g(135mmol)을 20℃에서 첨가하고, 이어서 1,2-디메톡시에탄 35㎖중 보론 트리플루오라이드 에틸 에테레이트 22.85㎖(182mmol)의 용액을 45분동안 20℃에서 때때로 냉각시키면서 적가하엿다. 실온에서 2.5시간동안 교반한 후에, 증류수 430㎖중 수산화칼륨 82g(1.26mmol)의 용액(86%)을 실온에서 1시간동안 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 그 즉시, 과산화수소(30%) 69.3㎖(0.68mmol)를 실온에서 30분이내에 적가한 다음, 혼합물을 환류하에 3시간동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 매회 에틸 아세테이트 200㎖를 사용하여 3회 추출하고, 유기상을 매회 증류수 300㎖로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 실온에서 90분동안 고 진공에서 건조시킨 후에, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 24.4g(이론치의 91%)를 무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 296(M+H)+.
(b) 3-메틸벤조페논 39.2g(0.2mmol) 및 브롬 38.4g(0.24mmol)을 환류하에 사염화탄소 1ℓ중에서 8시간동안 교반하였다. 용매를 수분류 진공에서 증류시킨 후에, 헥산 및 염화메틸렌을 사용하여 실리카겔 500g상에서 수득된 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 이와 같이 정제시킨 생성물을 n-헥산으로부터 재결정화하였다. (3-브로모메틸-페닐)-페닐-메타논 21.76g(이론치의 40%)을 무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 274, 276(M)+.
(c) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 0.29g(1mmol) 및 (3-브로모메틸-페닐)-페닐-메타논 0.30g(1.1mmol)을 실온에서 아르곤하에 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시킨 후, 요오드화 칼륨 0.25g(1.5mmol)을 첨가하면서 수소화나트륨 분산액(광유중 55%) 0.056g(1.3mmol)으로 처리하고, 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(3-벤조일-벤질옥시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 0.42g(이론치의 86%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 490(M+H)+.
(d) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(3-벤조일-벤질옥시)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서 [3-[(3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일옥시메틸]-페닐]-페닐-메타논 하이드로클로라이드(1:1)를 무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 390(M+H)+.
실시예 89
실시예 73(d)에 기재된 방법과 유사하게, 무수 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (E)-(3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(3-페닐-알릴옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (E)-(3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(3-페닐-알릴옥시)-피페리딘을 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 312(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4,5-디메톡시-피리미딘-2-일옥시메틸)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 2-[(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(4,5-디메톡시-피리미딘-2-일옥시메틸)-피페리딘-3-일메톡시}-4,5-디메톡시-피리미딘을 옅은 황색 수지로서 수득하였다; MS: 662(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-메톡시-페녹시메틸)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-메톡시-페녹시메틸)-피페리딘을 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 598(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-p-톨릴설파닐메틸-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-p-톨릴설파닐메틸-피페리딘을 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 598(M+H)+.
5) (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르로부터, 1-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에틸]-4-메틸-피페라진을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 654(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 88(a)] 1.48g(5mmol) 및 3-브로모-1-페닐-프로펜 1.08g(5.5mmol)을 실온에서 아르곤하에 디메틸포름아미드 10㎖중에 용해시킨 후, 요오드화 칼륨 1.25g(7.5mmol)을 첨가하면서 수소화나트륨 분산액(광유중 55%) 0.284g(6.5mmol)으로 처리하고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실라카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (E)-(3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(3-페닐-알릴옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 1.01g(이론치의 49%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 412(M+H)+.
(b) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-히드록시메틸-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 101(f)] 0.49g(1mmol) 및 4,5-디메톡시-2-메틸설포닐-피리미딘[실시예 129(c)에 기재된 방법과 유사하게 m-클로로과벤조산으로 산화시켜서 4,5-디메톡시-2-메틸설파닐-피리미딘으로부터 제조됨] 0.45g(2mmol)을 5℃에서 아르곤하에 디메틸포름아미드 5㎖에 넣고, 수소화나트륨분산액(광유중 55%) 0.10g(2.2mmol)으로 교반하에 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화 메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실라카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4,5-디메톡시-피리미딘-2-일옥시메틸)-피페리딘-1-카복실레이트 0.47g(이론치의 61%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 762(M+H)+.
(c)(α) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-히드록시메틸-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 101(f)] 2.91g(6mmol) 및 피리딘 1.93㎖(24mmol)을 아르곤하에 5℃에서 아세토니트릴 30㎖에 넣고, 트리페닐포스핀디브로마이드 8.00g(18mmol)을 교반하에 조금씩 나누어 넣은후, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 90분후에, 반응 혼합물을 빙수에 넣고, 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하고 유기상을 증류수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 n-헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실라키겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-브로모메틸-피페리딘-1-카복실레이트 2.81g(이론치의 77%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 610(M+H)+.
(c)(β) 아세토니트릴 15㎖에 무수 탄산 칼륨 0.69g(5mmol)을 첨가하면서 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-브로모메틸-피페리딘-1-카복실레이트 0.30g(0.5mmol) 및 히드로퀴논 모노메틸 에테르 0.19g(1.5mmol)을 18시간동안 아르곤하에 환류하면서 교반하였다. 실온까지 냉각시킨후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조실의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-메톡시-페녹시-메틸)-피페리딘-1-카복실레이트 0.15g(이론치의 43%)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다; MS: 698(M+H)+.
(d) 실시예 89(c) (β)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-브로모메틸-피페리딘-1-카복실레이트 및 4-메틸-티오페놀로부터 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-p-톨릴설파닐-메틸-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일 형태로 수득하였다; MS: 698(M+H)+.
(e) 실시예 95(a)에 기재된 방법과 유사하게, (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르[실시예 120(g)(α)] 및2-클로로메틸-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌[실시예 6(u)]으로부터 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프날렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 758(M+H)+. 그 다음, (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐-3-[7-(2-트리메틸실라닐에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 SEM 보호기의 절단에 의해 실시예 95(b)와 유사하게 반응시켜서 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르[황색 오일; MS: 628(M+H)+]를 제공할 수 잇고, 이를 실시예 90(n)과 유사하게 1-(2-클로로-에틸)-4-메틸-피페라진 하이드로클로라이드(1:2; 문헌[Chim. Ther. 4, 283 (1969)]을 참조)를 사용하여 알킬화시켜서, (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연한 갈색 오일로서 수득하였다; MS: 754(M+H)+.
실시예 90
실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-[4-(2-모폴린-4-일에톡시)-벤조일옥시]-2-나프탈렌-2-일-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터, (RS)- 및 (SR)-1-[(3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에틸 4-(2-모폴린-4-일에톡시)-벤조에이트 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 583(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로페닐)-3-(나프탈렌-2-일-아세틸)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, 1-[(3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에타논 하이드로클로라이드(1:1)를 무색 결정으로 수득하였다; MS: 348(M+H)+.
3) 3급-부틸 (E)- 및 (Z)-(3RS,4SR)-3-(1-카복시메톡시이미노-2-나프탈렌-2-일-에틸)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터, 메틸 (E)- 및 (Z)-[1-(3RS,4SR)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에틸리덴-아미노옥시]-아세테이트 3:1의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다; MS: 435(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[2-(3H-벤조이미다졸-5-일옥시)-에톡시]-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터, 6-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시]-에톡시]-1H-벤조이미다졸을 황색 오일로서 수득하였다; MS: 502(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조이미다졸-5-일옥시)-에톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터5-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시]-에톡시]-1,3-디히드로-벤조이미다졸-2-온을 황색 결정 형태로 수득하였다; MS: 518(M+H)+.
6) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[2-(3,4-디니트로-페녹시)-에톡시]-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 94(d)]로부터 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[2-(3,4-디니트로-페녹시)-에톡시]-피페리딘을 황색 무정형 발포체로서 수득하였다; MS: 552(M+H)+.
7) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-(2-모폴린-4-일-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 4-[2-[7-(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에틸]-모폴린 하이드로클로라이드(1:2)를 베이지색 결정으로 수득하였다; MS: 611(M+H)+.
8) 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-[(RS)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 (RS)- 및 (SR)-3-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-프로판-1,2-디올 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 572(M+H)+.
9) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[6-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트[실시예97(a)]로부터 6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-올 하이드로클로라이드(1:1)를 무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 498(M+H)+.
10) 3급-부틸 [3RS,4RS]- 및 [3SR,4SR]-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[6-[(RS)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 동시에 디옥솔란 보호기를 절단하여서, (RS)- 및 (SR)-3-[6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물을 옅은 갈색 결정 형태로 수득하였다; MS: 572(M+H)+.
11) 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[6-[2-[(RS)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-에톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 동시에 디옥솔란 보호기를 절단하여서, [RS]- 및 [SR]-3-[2-[6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에톡시]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물을 무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 616(M+H)+.
12) 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물[실시예 100(b)]로부터 (RS)- 및 (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에탄올 하이드로클로라이드(1:1) 혼합물을 베이지색 결정 형태로 수득하였다; MS: 496(M+H)+.
13) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 1-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에틸]-4-메틸-피페라진 하이드로클로라이드(1:3)를 무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 624(M+H)+.
14) 3급-부틸 (E)- 및 (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1-메톡시카보닐-메톡시-이미노-2-나프탈렌-2-일-에틸)-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물로부터, 메틸 (E)- 및 (Z)-(1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에틸리덴 아미노옥시)-아세테이트 혼합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MA: 581(M+H)+.
15) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 101(g)]로부터, (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-피페리딘을 황색 오일로서 수득하였다; MS: 612(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물[실시예 74(h)] 0.45g(1mmol) 및 4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-벤조산(디메틸포름아미드중에서 4-(2-클로로에틸)-모폴린을 사용하여 탄산 칼륨 존재하에 100℃에서 메틸 4-히드록시벤조에이트를 알킬화시킨 후 염기로 비누화시켜 제조함) 0.28g(1.1mmol)을 아르곤하에 염화메틸렌 15㎖에 용해시키고, 이어 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 0.23g(1.2mmol) 및 4-디메틸아미노-피리딘 0.04g(0.33mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 70시간동안 교반하였다. 용매를 수분류 진공에서 증류시킨후, 조질의 생성물은 n-헥산, 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-[4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-벤조일옥시]-2-나프탈렌-2-일-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물 0.54g(이론치의 79%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 683(M+H)+.
(b) 실시예 74(f)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물[실시예 74(h)]로부터 염화메틸렌중 디메틸 설폭시드/옥살릴 클로라이드로 산화시켜서 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(나프탈렌-2-일-아세틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다; MS: 447(M)+.
(c) 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(나프탈렌-2-일-아세틸)-피페리딘-1-카복실레이트 0.22g(0.5mmol) 및 아미노옥시-아세트산 하이드로클로라이드(1:0.5)(문헌[Organic Synthesis Collect. Vol. III, 172(1955)]을 참조) 0.11g(1mmol)를 피리딘 2㎖중에서 60℃로 18시간동안 아르곤하에 교반하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (E)- 및 (Z)-(3RS,4SR)-3-(1-카복시메톡시이미노-2-나프탈렌-2-일-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물 0.24g(이론치의 92%)를 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 521(M+H)+.
(d) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[2-(3,4-디아미노-페녹시)-에톡시]-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 94(e)] 0.55g(0.93mmol)를 50℃에서 트리에틸 오르토포르메이트 5㎖중에서 1시간동안 아르곤하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 탄산 칼륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 3-[2-(3H-벤조이미다졸-5-일옥시)-에톡시]-4-[(3RS,4RS)-4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 0.38g(이론치의 68%)를 옅은 갈색 오일로서 수득하였다; MS; 602(M+H)+.
(e) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[2-(3,4-디아미노-페녹시)-에톡시]-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 94(e)] 0.60g(1.0mmol)을 아르곤하에 실온에서 디메틸포름아미드 5㎖에 용해시킨후, 1,1'-카보닐디이미다졸 0.018g(1.1mmol)을 첨가하였다. 1시간후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌을 사용하여, 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조-이미다졸-5-일옥시)-에톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 0.46g(이론치의 74%)를 황색 오일로서 수득하였다; MS: 618(M+H)+.
(g) 탄산 칼륨(무수물) 0.69g(5mmol)을 첨가하면서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 95(b)] 0.30g(0.5mmol) 및 4-(2-클로로에틸)-모폴린 하이드로클로라이드 0.13g(0.7mmol)을 60℃에서 아르곤하에 18시간동안 디메틸포름아미드 15㎖중에 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-(2-모폴린-4-일-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 0.32g(이론치의 90%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 711(M+H)+.
(h) 탄산 칼륨(무수물) 0.69g(5mmol)을 첨가하면서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 95(b)] 0.33g(0.54mmol) 및 D,L-α,β-이소프로필리덴글리세롤 γ-토실레이트 0.20g(0.70mmol)를 아르곤하에 3시간동안 디메틸포름아미드 15㎖중에서 환류시키며 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-[(RS)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물 0.32g(이론치의 83%)을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 712(M+H)+.
(k) 실시예 90(h)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(6-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 97(b)]로부터 3급-부틸 [3RS,4RS]- 및 [3SR,4SR]-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[6-[(RS)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 결정 형태로 수득하였다; MS:712(M+H)+.
(l) 실시예 90(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(6-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 97(b)] 및 (RS)-2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-에틸 톨루엔 4-설포네이트[실시예 98(a)]로부터, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[6-[2-[(RS)-2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일메톡시]-에톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 773(M+NH4)+.
(n) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 95(b)] 0.30g(0.5mmol) 및 1-(2-클로로-에틸)-4-메틸-피페라진 하이드로클로라이드(1:2; 문헌[Chim. Ther. 4, 283 (1969)]을 참초) 0.47g(2mmol)을 아르곤하에 실온에서 디메틸포름아미드 5㎖에 용해시킨후, 요오드화 칼륨 0.05g(0.03mmol) 및 수소화나트륨 분산액(광유중 55%) 0.22g(5mmol)을 첨가하면서 100℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 0.20g(이론치의 55%)를 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 724(M+H)+.
(o) 실시예 102(a)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일-아세틸)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 100(c)] 및 메틸 아미노옥시-아세테이트 하이드로클로라이드(문헌[J. Med. Chem. 28, 1447 (1985)]을 참조)로부터, 3급-부틸 (E)- 및 (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1-메톡시카보닐메톡시이미노-2-나프탈렌-2-일에틸)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 698(M+NH4)+.
실시예 91
(a) 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물[실시예 74(h)] 0.90g(2mmol) 및 4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-벤조산(100℃에서 탄산 칼륨 존재하에 디메틸포름아미드중 4-(2-클로로에틸)모폴린을 사용하여 메틸 4-히드록시벤조에이트를 알킬화시킨후, 염기로 비누화시켜서 제조됨) 0.55g(2.2mmol)을 아르곤하에 테트라히드로푸란 30㎖에 용해시킨후, 트리페닐포스핀 0.66g(2.5mmol)을 첨가시키고나서, 디에틸 아조디카복실레이트 0.44㎖(2.8mmol)을 적가시키고, 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 수분류 진공에서 용매를 증류시킨후, n-헥산 및 에틸아세테이트를 사용하여 조질의 생성물을 실리카겔상에서 정제하였다. 이와 같이, 3급-부틸 (E)-(3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(2-나프탈렌-2-일-비닐)-피페리딘-1-카복실레이트 0.31g(이론치의 23%)를 옅은 황색 수지로서 수득하였다; MS: 432(M+H)+.
(b) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 메탄올중 염화수소를 사용하여 3급-부틸 (E)-(3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(2-나프탈렌-2-일-비닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 BOC기를 절단하여서 (E)-(3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(2-나프탈렌-2-일-비닐)-피페리딘을 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 331(M)+.
(c) 팔라듐/목탄(10%) 30mg을 첨가하면서 (E)-(3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(2-나프탈렌-2-일-비닐)-피페리딘 0.060g(0.18mmol)을 메탄올 3㎖중에서 표준압하에 수소화시켰다. 촉매를 여과시킨후, 용매를 수분류 진공에서 증류시켰다. (3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-피페리딘 0.055g(이론치의 92%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 334(M+H)+.
실시예 92
(a) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 88(a)] 2.95g(10mmol) 및 3급-부틸 4'-브로모메틸-바이페닐-2-카복실레이트(문헌[J. Med. Chem. 34, 2525 (1991)]을 참조) 3.82g(11mmol)을 아르곤하에 실온에서 디메틸포름아미드 100㎖에 용해시킨후, 우선 요오드화 칼륨 2.49g(15mmol) 및 이어서 수소화나트륨 분산액(광유중 55%) 0.57g(13mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간동안 교반한후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌을 사용하여 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한후, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 n-헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(2'-3급-부톡시카보닐-바이페닐-4-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 5.08g(이론치의 90%)를 무색 무정형 발포체로서 수득하였다,
(b) 수산화나트륨 용액(14%) 8㎖(36mmol)을 첨가하면서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(2'-3급-부톡시키보닐-바이페닐-4-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 2.25g(4mmol)을 환류하에 18시간동안 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 50㎖중에서 교반시켰다. 수분류 진공에서 용매를 증류시킨후, 잔류물을 빙수에 용해시키고, 2N 염삼을 사용하여 pH 3으로 조정하고, 생성물을 염화메틸렌을 사용하여 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한후, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 생성물을 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(2'-카복시-바이페닐-4-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 1.66g(이론치의 82%)를 무색 무정형 발포체로서 수득하였다; MS: 504(M-H)+.
(c) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(2'-카복시-바이페닐-4-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 0.51g(1mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 0.18g(1mmol)을 아르곤하에 디메틸포름아미드 3.5㎖ 및 아세토니트릴 5㎖의혼합물에 용해시키고, 여기에 N-메틸모폴린 0.22㎖(2mmol)을 0℃에서 적가하고, 이 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 이때, 아세토니트릴 6㎖중 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올 0.08㎖(1mmol)의 용액을 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌을 사용하여 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메텔렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-[2'-[(RS)-(2,3-디히드록시-프로필-카바모일]-바이페닐-4-일메톡시]-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물 0.29g(이론치의 50%)을 무색 무정형 발포체로서 수득하였다; MS: 579(M+H)+.
(d) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-[2'-[(RS)-(2,3-디히드록시-프로필카바모일]-바이페닐-4-일메톡시]-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC 보호기를 절단하여서 4'-[(3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-3-일옥시메틸]-바이페닐-2-카복실산 (RS)- 및 (SR)-(2,3-디히드록시-프로필)-아미드 하이드로클로라이드(1:1) 혼합물을 무색 무정형 발포체로서 수득하였다; MS: 479(M+H)+.
실시예 93
(a) 1N 수산화나트륨 용액 1.0㎖을 첨가하면서 메틸 (E)- 및 (Z)-[1-[(3RS,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에틸리덴아미노옥시]-아세테이트 3:1의 혼합물[실시예 90.03] 0.050g(0.12mmol)을 50℃에서 18시간동안 메탄올 3㎖중에서 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨후, 1N 염산 1.0㎖을 적가한후, 혼합물을 수분류 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올에 현탁시킨후, 여과시키고, 염산(37%) 0.025㎖(0.3mmol)을 여액에 첨가하고, 이 혼합물을 다시 수분류 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실온으로 고 진공에서 2시간동안 건조시켰다. (E)- 및 (Z)-(3RS,4SR)-(1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일에틸리덴아미노옥시)-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물 0.040g(이론치의 73%)을 옅은 황색의 무정형 발포체로서 수득하였다; MS: 421(M+H)+.
실시예 94
(a) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(n)] 4.30g(9.7mmol)을 0℃에서 아르곤하에 테트라히드로푸란 215㎖에 넣고, 수소화나트륨 분산액(광유중 55%) 1.23g(28.1mmol)을 교반하에 첨가하였다. 30분후, 테트라히드로푸란 10㎖중 3급-부틸 브로모아세테이트 1.86㎖(12.7mmol)의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-3급-부톡시카보닐메톡시-피페리딘-1-가복실레이트 4.77g(이론치의 88%)를 황색 오일로서 수득하였다; MS: 556(M+H)+.
(b) 리튬 보로하이드라이드 0.36g(16.5㎖)을 실온에서 아르곤하에 테트라히드로푸란 55㎖에 넣고, 테트라히드로푸란 55㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-3급-부톡시카보닐메톡시-피페리딘-1-카복실레이트 4.58g(8.24mmol)의 용액을 교반하에 적가하고, 이어서 혼합물을 환류하에 가열하였다. 4시간후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 2N 염산을 사용하여 pH 3으로 조정한 다음, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 그 즉시, 유기상을 증류수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-히드록시-에톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 3.95g(이론치의 99%)를 황색 오일로서 수득하였다; MS: 486(M+H)+.
(c) 트리페닐포스핀 디브로마이드 5.56g(13.2mmol)를 아르곤하에 아세토니트릴 20㎖에 용해시킨 다음, 피리딘 1.06㎖(13.2mmol)을 0℃에서 적가시키고, 이 용액을 아세토니트릴 20㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-히드록시-에톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 3.95g(8.1mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 n-헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-브로모-에톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 3.14g(이론치의 71%)를 황색 오일로서 수득하였다; MS: 548, 550(M+H)+.
(d) 탄산 칼륨(무수물) 7.9g(57.2mmol)을 첨가하면서 아세토니트릴 230㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-브로모-에톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 3.14g(5.72mmol) 및 3,4-디니트로페놀 2.53g(13.76mmol)을 환류하에 아르곤하에서 22시간동안 교반하였다. 용매를 수분류 진공에서 증류시킨 후, 잔류물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 n-헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-3-벤질옥시)-프로폭시)-페닐]-3-[2-(3,4-디니트로-페녹시)-에톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 2.57g(이론치의 69%)를 갈색 오일로서 수득하였다; MS: 652(M+H)+.
(e) 백금 옥사이드 0.50g을 첨가하면서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[2-(3,4-디니트로-페녹시)-에톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 1.63g(2.5mmol)을 표준 조건하에서 2시간동안 에틸 아세테이트 80㎖중에서 수소화시켰다. 상기 촉매를 디칼릿트 여과지로 여과시키고, 용매를 수분류 진공에서 증류시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[2-(3,4-디아미노-페녹시)-에톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 1.44g(이론치의 97%)를 보라색 오일로서 수득하였다; MS: 592(M+H)+.
(f) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[2-(3,4-디아미노-페녹시)-에톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC 보호기를 절단하여서 4-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시]-에톡시]-벤젠-1,2-디아민 하이드로클로라이드(1:3)를 옅은 보라색 결정으로 수득하였다; MS: 492(M+H)+.
실시예 95
(a) (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(n)] 4.37g(9.9mmol) 및 2-클로로메틸-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌[실시예 6(u)] 3.20g(9.9mmol)을 아르곤하에 디메틸포름아미드 35㎖에 용해시킨 다음, 수소화나트륨 분산액(광유중 55%) 0.46g(10.5mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 7.15g(이론치의 99%)를 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS:728(M+H)+.
(b) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 6.72g(9.23mmol)을 0℃에서 무수 메탄올 140㎖중에 넣은 다음, 메탄올중 염화수소 (7.0M) 2.8㎖(19.4mmol)을 5℃ 이하에서 적가한 후, 이 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 90분후, 반응 혼합물을 빙냉 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 생성물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 1회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 4.92g(이론치의 89%)를 황색 오일로서 수득하였다; MS:589(M+H)+.
(c) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC 보호기를 절단하여서 7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-올 하이드로클로라이드(1:1)를 베이지색 무정형 발포체로서 수득하였다; MS:498(M+H)+.
실시예 96
(a) 탄산 칼륨(무수물) 0.69g(5mmol)을 첨가하면서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘[실시예 95(b)] 0.33g(0.54mmol) 및 디-0-이소프로필리덴-1-0-(4-메틸-페닐-설포닐)-D-아라비니톨(문헌[Liebigs Ann. Chem. 1992, 1131]을 참조) 0.27g(0.7mmol)을 2시간동안 아르곤하에 환류시키면서 디메틸포름아미드 15㎖중에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3R,4R)- 및 (3S,4S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-[(4S,4'R,5R)-2,2,2',2'-테트라메틸-[4,4']바이[1,3]디옥솔란-5-일메톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트의 1:1 혼합물 0.34g(이론치의 78%)을 무색 오일로서 수득하였다; MS:829(M+NH4)+.
(b) 3급-부틸 (3R,4R)- 및 (3S,4S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-[(4S,4'R,5R)-2,2,2',2'-테트라메틸-[4,4']바이[1,3]디옥솔란-5-일메톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트의 1:1 혼합물 0.10g(0.12mmol)을 무수 에탄올 5㎖에 용해시키고, 여기에 에탄올중 염산(5.6M) 1㎖을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 아르곤하에 90분동안 교반하였다. 수분류 진공에서 용매를 증류시킨후, 잔류물을 오산화인위에서 50℃로 고 진공에서 3시간동안 건조시켰다. 이와 같이,(2R,3R,4R)-5-[7-[(3R,4R)- 및 (3S,4S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-펜탄-1,2,3,4-테트라올 하이드로클로라이드(1:1)의 1:1 혼합물 0.07g(이론치의 87%)을 옅은 황색 결정 형태로 수득하였다; MS:632(M+H)+.
실시예 97
(a) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(n)] 4.77g(10.8mmol) 및 2-클로로메틸-6-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌[실시예 6(o)] 3.49g(10.8mmol)을 실온에서 아르곤하에 디메틸포름아미드 35㎖에 용해시킨후, 수소화나트륨 분산액(광유중 55%) 0.50g(11.5mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌을 사용하여 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 n-헥산 및 염화메틸렌을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[6-(2-트리메틸실라닐-에톡시-메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 6.74g(이론치의 83%)를 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS:728(M+H)+.
(b) 실시예 95(b)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[6-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(6-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 무정형 발포체로서 수득하였다; MS:598(M+H)+.
(c) 실시예 90(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[6-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[6-(2-모폴린-4-일에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS:711(M+H)+.
(d) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[6-(2-모폴린-4-일에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC 보호기를 절단하여서 4-[2-[6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에틸]-모폴린 하이드로클로라이드(1:2)를 무색 결정 형태로 수득하였다; MS:611(M+H)+.
실시예 98
(a) p-톨루엔설포닐 클로라이드 4.10g(21.5mmol)을 5℃에서 아르곤하에 무수피리딘 20㎖중에 넣고, 4-디메틸아미노피리딘 0.06g(0.5mmol)을 첨가하고, 무수 피리딘 20㎖중 (RS)-2-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]-에탄올(문헌[J.Chem. Soc. 1965, 2968]을 참조) 3.58g(20.3mmol)의 용액을 교반하에 적가하였다. 실온에서 6시간동안 교반한후에, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. (RS)-2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-에틸 톨루엔-4-설포네이트 1.72g(이론치의 26%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS:315(M-CH3).
(b) 실시예 90(g)에 기재된 방법과 유사하게, (RS)-2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-에틸 톨루엔-4-설포네이트 및 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 95(b)]로부터, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-[2-[(RS)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-에톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 결정 형태로 수득하였다; MS:773(M+NH4)+.
(c) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-[2-[(RS)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-에톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC 보호기를 절단하여서 (RS)- 및 (SR)-3-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에톡시]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드(1:1) 혼합물을 베이지색 무정형 발포체로서 수득하였다; MS:616(M+H)+.
실시예 99
(a) 수소화나트륨 분산액(광유중 55%) 9.92g(227.4mmol)을 아르곤하에 5℃에서 무수 테트라히드로푸란 220㎖에 넣고, 여기에 무수 테트라히드로푸란 220㎖중 트리에틸 포스포노아세테이트 68.3㎖(341.1mmol)의 용액을 5℃에서 1시간동안 적가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이때, 5℃에서 테트라히드로푸란 220㎖중 4-벤질옥시-벤즈알데히드 24.1g(113.7mmol)의 용액을 30분동안 적가한후, 혼합물을 5℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 300㎖로 처리하고, 용매를 수분류 진공에서 증류시켰다. 생성물의 수성 현탁액을 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 n-헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 에틸 (E)-3-(4-벤질옥시-페닐)-아크릴레이트 30.8g(이론치의 96%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 282(M)+.
(b) 무수 에탄올 350㎖중 말론산 모노에틸 에스테르 모노아미드 17.85g(136.1mmol)을 아르곤하에 3급-부틸산 카륨 15.3g(136.1mmol)으로 처리한 다음, 에틸 (E)-3-(4-벤질옥시-페닐)-아크릴레이트 19.2g(68.1mmol)을 실온에서 교반하에 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 1시간동안 교반하였다. 10℃까지 냉각시킨후, 글라시알 아세트산 15.4㎖(269.7mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 에틸 (3RS,4SR)-4-(4-벤질옥시-페닐)-2,6-디옥소-피페리딘-3-카복실레이트 17.2g(이론치의 69%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 367(M)+.
(c) 수소화 리튬 알루미늄 4.33g(114.2mmol)을 아르곤하에 테트라히드푸란 200㎖에 현탁시킨 다음, 테트라히드로푸란 200㎖중 에틸 (3RS,4SR)-4-(4-벤질옥시-페닐)-2,6-디옥소-피페리딘-3-카복실레이트 18.31g(49.8mmol)의 용액을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 2시간동안 환류하에 교반하였다. 증류수 100㎖를 조심스럽게 5 내지 10℃에서 반응 혼합물에 적가하고, 형성된 침전물을 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물을 염화메틸렌 및 n-헥산으로부터 재결정화시켰다. (3RS,4SR)-[4-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-3-일]-메탄올 11.14g(이론치의 75%)를 무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 297(M)+.
(d) (3RS,4SR)-[4-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-3-일]-메탄올 11.14g(37.5mmol)을 아르곤하에 디옥산 140㎖에 용해시킨 다음, 물 45㎖중 탄산수소나트륨 6.72g(80mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 디-3급-부틸 디카보네이트 9.78g(44.8mmol)을 조금씩 나누어서 도입하였다. 실온에서 18시간동안 교반한후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3-히드록시메틸-피페리딘-1-카복실레이트 13.38g(이론치의 90%)를 무색 무정형 발포체로서 수득하였다; MS: 398(M+H)+.
(e) 옥살릴 클로라이드 3.92㎖(45.6mmol)을 -70℃에서 아르곤하에 염화메틸렌 400㎖에 넣고, 여기에 디메틸 설폭시드 5.48㎖(77.2mmol)을 적가시키고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 이때, 염화메틸렌 200㎖중 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3-히드록시메틸-피페리딘-1-카복실레이트 13.95g(35.1mmol)을 -70℃에서 적가시킨후, 이 혼합물을 상기 온도에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 트리메틸아민 12.2㎖(87.7mmol)을 반응 혼합물에 적가시킨후, 실온까지 가온시켰다. 상기 온도에서 18시간동안 교반한후, 이 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 생성물을 n-헥산으로부터 재결정시켰다. 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(벤질옥시-페닐)-3-포르밀-피페리딘-1-카복실레이트 11.31g(이론치의 81%)를 무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 395(M)+.
(f) 트리부틸-나프탈렌-2-일-주석산염[실시예 74(g)] 11.04g(25.6mmol)을 아르곤하에 -70℃에서 테트라히드푸란 100㎖에 넣고, 여기에 n-부틸리튬 용액(n-헥산중 1.6M) 12.0㎖(19.2mmol)을 적가하였다. 이 온도에서 30분동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 45㎖중 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3-포르밀-피페리딘-1-카복실레이트 5.94g(15mmol)의 용액을 적가하고, 이 혼합물을 -70℃에서 추가로 1시간동안 교반하였다. 이때, 혼합물을 실온까지 가온시키고, 18시간후에 빙수에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 n-헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물 6.88g(이론치의 85%)을 황색 결정 형태로 수득하였다; MS: 538(M+H)+.
(g) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC 보호기를 절단하여서 (RS)- 및 (SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-벤질옥시-페닐)-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에탄올 하이드로클로라이드(1:1)의 혼합물을 베이지색 결정으로 수득하였다; MS:438(M+H)+.
실시예 100
(a) 팔라듐/목탄(10%) 2.0g을 첨가하면서 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물[실시예 99(f)] 6.36g(11.8mmol)을 표준 조건하에 4신간동안 메탄올 50㎖중에서 수소화시켰다. 디칼릿트 여과지상에서 촉매를 여과하고 수분류 진공에서 용매를 증류시킨후, 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-히드로시-페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물 4.97g(이론치의 94%)을 옅은 황색 무정형 발포체로서 수득하였다; MS: 448(M+H)+.
(b) 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-(4-히드록시-페닐)-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물 3.97g(8.9mmol)을 실온에서 아르곤하에 메틸 에틸 케톤 60㎖에 넣은 다음, 탄산 칼륨(수수물) 4.90g(35.5mmol) 및 벤질 3-브로모-프로필 에테르 4.54㎖(27.7mmol)을 첨가한후, 혼합물을 환류하에 8시간동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일에틸]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물 5.13g(이론치의 97%)을 황색 무정형 발포체로서 수득하였다; MS: 596(M+H)+.
(c) 실시예 99(e)에 기재된 방법과 유사하게, 옥살릴 클로라이드 및 디메틸설폭시드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥신-프로폭시)-페닐]-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일에틸]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일-아세틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 594(M+H)+.
(d) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일-아세틸)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC 보호기를 절단하여서 [(3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에타논 하이드로클로라이드(1:1)를 무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 494(M+H)+.
실시예 101
(a) 분자체(4Å) 10.15g, 피페리딘 1.0㎖(10.0mmol) 및 글라시알 아세트산 1.0㎖(17.6mmol)을 첨가하면서 4-벤질옥시-벤즈알데히드 10.66g(50.2mmol) 및 디에틸 말로네이트 8.54㎖(56.2mmol)를 환류하에 아르곤하에서 18시간동안 톨루엔 100㎖중에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시킨후, 용매를 수분류 진공에서 증류시키고, n-헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 디에틸 2-(4-벤질옥시-벤질리덴)-말로네이트 14.05g(이론치의 83%)를 황색 결정 형태로 수득하였다; MS: 354(M)+.
(b) 무수 에탄올 115㎖중 말론산 모노에틸 에스테르 모노아미드 6.42g(48.9mmol)를 아르곤하에 3급-부틸산 칼륨 5.49g(48.9mmol)으로 처리한 다음, 디에틸 2-(4-벤질옥시-벤질리덴)-말로네이트 17.35g(48.9mmol)을 실온에서 교반하에 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 환류하에 교반하였다. 10℃까지 냉각시킨후, 글라시알 아세트산 13.0㎖(227mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이수득된 조질의 생성물을 염화메틸렌 및 n-헥산으로부터 재결정화시켰다. 이와 같이, 디에틸 (3R,4s,5S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-2,6-디옥소-피페리딘-3,5-디카복실레이트 16.76g(이론치의 78%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 439(M)+.
(c) 수소화 리튬 알루미늄 3.83g(100.9mmol)을 아르곤하에 테트라히드로푸란 200㎖에 현탁시킨 다음, 테트라히드로푸란 200㎖중 디에틸 (3R,4s,5S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-2,6-디옥소-피페리딘-3,5-디카복실레이트 18.37g(41.8mmol)의 용액을 적가하고, 이어서 이 혼합물을 1시간동안 환류하에 교반하였다. 이어서, 증류수 25㎖를 조심스럽게 반응 혼합물에 5 내지 10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 여과시킨후, 용매를 수분류 진공에서 증류시켰다. (3R,4s,5S)-[4-(4-벤질옥시-페닐)-5-히드록시메틸-피페리딘-3-일]-메탄올 11.04g(이론치의 81%)을 무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 328(M+H)+.
(d) (3R,4s,5S)-[4-(4-벤질옥시-페닐)-5-히드록시메틸-피페리딘-3-일]-메탄올 8.10g(24.7mmol)을 아르곤하에 디옥산 100㎖에 용해시킨 다음, 물 34㎖중 탄산 수소나트륨 4.44g(52.8mmol)의 용액을 실온에서 적가하고, 이어서 디-3급-부틸 디카보네이트 6.46g(29.6mmol)을 조금씨 나누어 첨가하였다. 실온에서 66시간동안 교반한후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3,5-비스-히드록시메틸-피페리딘-1-카복실레이트 8.10g(이론치의 77%)를 무색무정형 발포체로서 수득하였다; MS: 428(M+H)+.
(e) 팔라듐/목탄(10%) 1.5g을 첨가하면서 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3,5-비스-히드록시메틸-피페리딘-1-카복실레이트 7.46g(17.5mmol)를 표준조건하에서 2시간동안 메탄올 250㎖중에서 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 디칼릿트 여과지상에서 여과시키고, 용매를 수분류 진공에서 증류시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3R,4s,5S)-3,5-비스-히드록시메틸-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 6.07g(이론치의 99%)를 무색 무정형 발포체로서 수득하였다; MS: 338(M+H)+.
(f) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-3,5-비스-히드록시메틸-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 6.77g(20mmol)를 실온에서 아르곤하에 메틸 에틸 케논 90㎖중에 넣었다. 이때, 탄산 칼륨(무수물) 11.05g(80mmol) 및 벤질 3-브로모-프로필 에테르 10.25㎖(58mmol)를 첨가한후, 이 혼합물을 18시간동안 환류하에 교반하였다. 실온까지 냉각시킨후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-히드록시메틸-피페리딘-1-카복실레이트 7.95g(이론치의 82%)를 무색 무정형 발포체로서 수득하였다; MS: 486(M+H)+.
(g) 수소화나트륨 분산액(광유중 55%) 1.51g(33.2mmo) 및 4-(2-클로로에틸)-모폴린 하이드로클로라이드 2.94g(15.9mmol)을 아르곤하에 디메틸포름아미드 25㎖중에 용해시키고, 디메틸포름아미드 50㎖중 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-히드록시메틸-피페리딘-1-카복실레이트 7.33g(15.1mmol)의 용액을 교반하에 적가시키고, 요오드화 칼륨 0.1g(0.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 100℃에서 9시간동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 옅은 갈색 오일의 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-피페리딘-1-카복실레이트 0.29g(이론치의 3%; MS: 712(M+H)+) 및 옅은 갈색 오일인 3급-부틸 (3RS,4RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시메틸-5-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-피페리딘-1-카복실레이트 2.37g(이론치의 26%; MS: 599(M+H)+)를 수득하였다.
(h) 실시예 74(f)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시메틸-5-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 디메틸 설폭시드/옥살릴 클로라이드를 사용하여 산화시켜서 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-포르밀-5-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다; MS: 597(M+H)+.
(i) 마그네슘 셰이빙 1.20g(0.05 원자)를 실온에서 아르곤하에 무수 에테르 15㎖에 넣고, 요오드 1결정 및 1,2-디브로모메탄 5방울을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도까지 가열하였다. 반응(탈색)을 개시한후, 무수 에테르 10㎖중 2-(클로로메틸)-나프탈렌 1.77g(10mmol)의 용액을 30분동안 적가시켰다. 첨가후, 혼합물은 실온까지 냉각되도록 방치하고, 1시간후 무수 에테르 15㎖중 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-포르밀-5-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-피페리딘-1-카복실레이트 0.07g(1.17mmol)의 용액을 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 얼음으로 냉각시키면서 물 3㎖를 적가한후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 에테르로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물을 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[(RS)- 및 -([(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-5-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물 0.77g(이론치의 89%)을 수득하였다; MS: 739(M+H)+.
(k) 실시예 74(f)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[(RS)- 및 -[(SR)-1-히드록시-2-나프탈렌-2-일-에틸]-5-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물 0.74g(1mmol)을 염화메틸렌중 디메틸 설폭시드/옥살릴 클로라이드를 사용하여 산화시켜서 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-3-(나프탈렌-2-일-아세틸)-피페리딘-1-카복실레이트 0.15g (이론치의 20%)를 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 737(M+H)+.
(l) 실시예 73(d)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-3-(나프탈렌-2-일-아세틸)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 무수 브롬화 아연을 사용하여 BOC 보호기를 절단하여서 1-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에타논을 황색 오일로서 수득하였다; MS: 637(M+H)+.
실시예 102
(a) 피리딘 3㎖중 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일-아세틸)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 100(c)] 0.30g(0.5mmol) 및 3-(아미노옥시)프로피온산 하이드로클로라이드(문헌[J. Am. Chem. Soc. 77, 2345 (1955)]을 참조) 0.071g(0.5mmol)을 60℃에서 아르곤하에 18시간동안 교반하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 희석 염산을 사용하여 pH 3으로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물을 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 옅은 황색 오일의 3급-부틸 (E)- 및 (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[1-(2-카복시-에톡시이미노)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물 0.018g(이론치의 5%; MS: 681(M+H)+) 및 무색 오일의 3급-부틸 (E)- 및 (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1-히드록시이미노-2-나프탈렌-2-일-에틸)-피페리딘-1-카복실레이트혼합물 0.21g(이론치의 69%; MS: 609(M+H)+)을 수득하였다.
(b) 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (E)- 및 (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[1-(2-카복시-에톡시이미노)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 디옥산중 염화수소를 사용하여 BOC 보호기를 절단하여서 (E)- 및 (Z)-(3-(1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에틸리덴아미노옥시)-프로피온산 혼합물(MS; 581(M+H)+)을 베이지색 무정형 발포체로서 수득하였고, 3급-부틸 (E)- 및 (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1-히드록시이미노-2-나프탈렌-2-일-에틸)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC 보호기를 절단하여서 (E)- 및 (Z)-1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에타논 옥심의 혼합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 509(M+H)+.
실시예 103
(a) 3급-부틸 (E)- 및 (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1-메톡시카보닐-메톡시이미노-2-나프탈렌-2-일-에틸)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물[실시예 90(p)] 0.15g(0.22mmol)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 3.1M 메탄올(4mmol)중 염산 1.3㎖으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 7시간동안 교반하였다. 수산화나트륨 용액(28%) 1㎖(9mmol)을 5℃에서 첨가한후, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 용액의 pH가를 염산(37%)0.7㎖(8.75mmol)을 적가하여서 pH 1로 조정하고, 혼합물을 여과시키고, 용매를 고 진공에서 증류시켰다. 잔류물을 무수 에탄올 5㎖중에 현탁시키고, 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아 용액(25%)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, (E)- 및 (Z)-(1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에틸리덴-아미노옥시)-아세트산 혼합물 0.059g(이론치의 47%)를 베이지색 무정형 발포체로서 수득하였다; MS: 567(M+H)+.
실시예 104
실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(n)]를 알킬화시키고, 실시예 22(l)와 유사하게 메탄올중 염화수소를 사용하거나 또는 실시예 10(b)와 유사하게 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서 BOC기를 절단하여서 추가의 정제 및 특성화없이 상기 유도체를 사용하므로써, 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 4-트리플루오로메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 500(M+H)+.
2) 4-플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-플루오로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 450(M+H)+.
3) 2-클로로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탈올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-클로로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 466(M)+.
4) 4-브로모-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-브로모-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 510(M)+.
5) 3-브로모-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-브로모-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 511(M+H)+.
6) 4-요오드-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시0-페닐]-3-(4-요오도-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다;MS: 558(M+H)+.
7) 2-트리플루오로메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색오일로서 수득하였다; MS: 500(M+H)+.
8) 3,5-디메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,5-디메틸-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 460(M+H)+.
9) 2,4-디메틸-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,4-디메틸-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 460(M+H)+.
10) 4-메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-메틸-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 446(M+H)+.
11) 4-이소프로필-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-이소프로필-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 474(M+H)+.
12) 4-3급-부틸-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시-페닐]-3-(4-3급-부틸-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 488(M+H)+.
13) 2-메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-메톡시-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 462(M+H)+.
14) 2-플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-플루오로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 450(M+H)+.
15) 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 518(M+H)+.
16) 2-브로모-5-플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올 중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-브로모-5-플루오로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색오일로서 수득하였다; MS: 528(M)+.
17) 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 518(M+H)+.
18) 3,5-디-트리플루오로메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 568(M+H)+.
19) 2-플루오로-3-메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-플루오로-3-메틸-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 464(M+H)+.
20) 2-플루오로-4-트리플루오로메닐-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 518(M+H)+.
21) 2-플루우로-5-트리플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피페리딘 하이드로 클로라이드를 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 518(M+H)+.
22) 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질 브로마이트를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 518(M+H)+.
23) 3,5-디클로로-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,5-디클로로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 500(M)+.
24) 2,4-디클로로-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 500(M)+.
25) 2-브로모-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-브로모-벤질옥시)-피페리딘-하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 510(M)+.
26) 2,6-디클로로-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 500(M+H)+.
27) 3-플루오로-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-플루오로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 450(M+H)+.
28) 6-클로로-2-플루오로-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색오일로서 수득하였다; MS: 484(M)+.
29) 2-요오도-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-요오도-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 558(M+H)+.
30) 3,4-디플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 468(M+H)+.
31) 2,3-디플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 468(M+H)+.
32) 2,5-디플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 468(M+H)+.
33) 2,6-디플루오로-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서수득하였다; MS: 468(M+H)+.
34) 2,4-디플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,4-디플루오르-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 468(M+H)+.
35) 3,5-디플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 468(M+H)+.
36) 4-브로모메틸-벤조에이트를 사용하여 알킬화시키고, 수성 후처리중에 메틸 에스테르를 비누화시키고, 이어서 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, 4-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸}-벤조산 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 476(M+H)+.
37) 1-브로모메틸-4-트리플루오로메톡시-벤젠을 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 516(M+H)+.
38) 3-브로모메틸-벤조니트릴을 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, 3-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸}-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 457(M+H)+.
39) 4-브로모-2-플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-브로모-2-플루오로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색오일로서 수득하였다; MS: 529(M+H)+.
40) 3-클로로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-클로로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 466(M+H)+.
41) 3-클로로-2-플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 484(M+H)+.
42) 3,5-디브로모-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,5-디브로모-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 590(M+H)+.
43) 2,5-디메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,5-디메톡시-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 492(M+H)+.
44) 2-메틸-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-메틸-벤질옥시)-피페리딘을 무색오일서 수득하였다; MS: 446(M+H)+.
45) 3-브로모메틸-피리딘을 사용하여 알킬화시키고, 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서, 3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다; Rf: 0.08(SiO2, 염화메틸렌:메탄올=98:2, 포화 암모니아 5부피%에 대해 추출).
46) 4-메틸티오-벤질 클로라이드(문헌[J. Org. Chem. (1998), 53(5), 561-569]을 참조)를 사용하여 알킬화시키고, 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 478(M+H)+.
47) 5-클로로메틸-벤조[1,3]디옥솔을 사용하여 알킬화시키고, 염화메틸렌중브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메톡시)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘 하이드로브로마이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 476(M+H)+.
48) 4-메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 462(M+H)+.
49) 3,4,5-트리메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,4,5-트리메톡시-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 522(M+H)+.
50) 4-메톡시-3-메틸-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-메톡시-3-메틸-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 476(M+H)+.
51) 3,5-디메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS:492(M+H)+.
52) 2,3,5,6-테트라메틸-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시-페닐]-3-(2,3,5,6-테트라메틸-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 488(M+H)+.
53) 3-메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-메틸-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 446(M+H)+.
54) 4-클로로-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-클로로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 466(M+H)+.
실시예 105
실시예 12(b)와 유사하게, 상응하는 벤질 브로마이드와 각각의 알코올레이트 3당량을 반응시키고, 실시예 22(l)와 유사하게 메탄올중 염화수소를 사용하거나 또는 실시예 10(b)와 유사하게 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 BOC기의 제거중에 추가의 정제 및 특성화없이 상기 유도체를 사용하므로써 상응하는 BOC 유도체를합성하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 에탄올을 반응시키고, 염화메틸렌중 브롬화 아연을 이용하여 BOC기를 제거하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-에톡시메틸-벤질옥시)-피페리딘(MS:490(M+H)+) 및 [3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-페닐]-메탄올(MS:479(M+NH4)+)을 각각 무색 오일로서 수득하였다.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 시클로부틸-메탄올을 반응시키고, 메탄올중 염화수소를 이용하여 BOC기를 제거하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-시클로부틸메톡시메틸-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 530(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 3-페닐-프로판-1-올을 반응시키고, 메탄올중 염화수소를 이용하여 BOC기를 제거하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[3-(3-페닐-프로폭시메틸)-벤질옥시]-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 580(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 3,3-디메틸-부탄-1-올을 반응시키고, 메탄올중 염화수소를 이용하여 BOC기를 제거하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[3-(3,3-디메틸-부톡시메틸)-벤질옥시]-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 546(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 피리딘-3-일-메탄올을 반응시키고, 메탄올중 염화수소를 이용하여 BOC기를 제거하여서, 3-[3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤질옥시메틸]-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 553(M+H)+.
6) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 피리딘-4-일-메탄올을 반응시키고, 메탄올중 염화수소를 이용하여 BOC기를 제거하여서, 4-[3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤질옥시메틸]-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 553(M+H)+.
7) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 2-피리딘-2-일-에탄올을 반응시키고, 메탄올중 염화수소를 이용하여 BOC기를 제거하여서, 2-[2-[3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤질옥시]-에틸]-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 567(M+H)+.
8) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 시클로부틸-메탄올을 반응시키고, 메탄올중 염화수소를 이용하여 BOC기를 제거하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-시클로부틸메톡시메틸-벤질옥시)-피페리딘을 무개 오일로서 수득하였다; MS: 530(M+H)+.
9) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 3-페닐-프로판-1-올을 반응시키고, 메탄올중 염화수소를 이용하여 BOC기를 제거하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[4-(3-페닐-프로폭시메틸)-벤질옥시]-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 580(M+H)+.
10) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 3,3-디메틸-부탄-1-올을 반응시키고, 메탄올중 염화수소를 이용하여 BOC기를 제거하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[4-(3,3-디메틸-부톡시메틸)-벤질옥시]-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 546(M+H)+.
11) 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 피리딘-3-일-메탄올을 반응시키고, 메탄올중 염화수소를 이용하여 BOC기를 제거하여서, 3-[4-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤질옥시메틸]-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 553(M+H)+.
12) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 피리딘-4-일-메탄올을 반응시키고, 메탄올중 염화수소를 이용하여 BOC기를 제거하여서, 4-[4-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤질옥시메틸]-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 553(M+H)+.
13) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 2-피리딘-2-일-에탄올을 반응시키고, 메탄올중 염화수소를 이용하여 BOC기를 제거하여서, 2-[2-[4-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤질옥시]-에틸]-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 567(M+H)+.
14) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 3-페닐-프로판-1-올을 반응시키고, 메탄올중 염화수소를 이용하여 BOC기를 제거하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[2-(3-페닐-프로폭시메틸)-벤질옥시]-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 580(M+H)+.
15) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 3,3-디메틸-부탄-1-올을 반응시키고, 메탄올중 염화수소를 이용하여 BOC기를 제거하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[2-(3,3-디메틸-부톡시메틸)-벤질옥시]-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 546(M+H)+.
16) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 피리딘-3-일-메탄올을 반응시키고, 메탄올중 염화수소를 이용하여 BOC기를 제거하여서, 3-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤질옥시메틸]-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 553(M+H)+.
17) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 피리딘-4-일-메탄올을 반응시키고, 메탄올중 염화수소를 이용하여 BOC기를 제거하여서, 4-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤질옥시메틸]-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 553(M+H)+.
18) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 2-피리딘-2-일-에탄올을 반응시키고, 메탄올중 염화수소를 이용하여 BOC기를 제거하여서, 2-[2-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-벤질옥시]-에틸]-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 567(M+H)+.
19) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트와 시클로부틸-메탄올을 반응시키고, 메탄올중 염화수소를 이용하여 BOC기를 제거하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-시클로부틸메톡시메틸-벤질옥시]-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 530(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 벤질 브로마이드는, 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게 (단, 디브로마이드 4당량을 사용한다) 상응하는 비스-브로모메틸-벤젠을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(n)]를 알킬화시키고, 빙냉 중탄산나트륨 용액을 사용하여 반응 용액을 조심스럽게 가수분해시켜서 제조하였다.
(a) 1,3-비스-브로모메틸-벤젠을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 수득하였다; MS: 624, 626(M+H)+.
(b) 1,4-비스-브로모메틸-벤젠을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 643, 645(M+NH4)+.
(c) 1,2-비스-브로모메틸-벤젠을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-브로모메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 624, 626(M+H)+.
실시예 106
실시예 1(g)와 유사하게, 상응하는 벤질 브로마이드와 각각의 알코올레이트 3당량을 반응시키고, 달리 표기되지 않는한 실시예 22(1)와 유사하게 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서 추가로 정제하거나 특성화하지 않고 상기 유도체를 사용하여 상응하는 BOC 유도체를 합성하므로써 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(6-브로모메틸-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트와 (RS)-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일)-메탄올을 반응시키고, 이어서 BOC 및 디옥솔란기를 동시에 절단하여서 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[6-[(RS)-2,3-디히드록시-프로폭시메틸]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 586(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(7-브로모메틸-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트와 (RS)-(2,2-디메틸-[1,3]-디옥솔란-4-일)-메탄올을 반응시키고, 이어서 BOC 및 디옥솔란기를 동시에 절단하여서 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-[(RS)-2,3-디히드록시-프로폭시메틸]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 586(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(7-브로모메틸-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트와 rac-2-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-1-에탄올을 반응시키고, 무색 오일의 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-{7-[2-[(RS)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시메틸]-나프탈렌-2-일메톡시}-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물(MS: 740(M+H)+) 및 부산물인 무색 오일의 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(7-디메틸아미노메틸-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 (MS: 639(M)+)를 수득하였다. 주 생성물로부터 BOC 및 테트라히드로피라닐기를 동시에 절단하여서 2-(7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸}-나프탈렌-2-일메톡시)-에탄올을 무색 오일로서 제공하였다; MS: 556(M+H)+. 부산물로부터 BOC기를 절단하여서 (7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸}-나프탈렌-2-일메틸)-디메틸-아민을 무색 오일로서 제공하였다; MS: 539(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(8-브로모메틸-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(7-브로모메틸-나프탈렌-1-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물과 (RS)-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올을 반응시키고, 이어서 BOC 및 디옥솔란기를 동시에 절단하여서 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[8-[(RS)-2,3-디히드록시-프로폭시메틸]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘 및 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-[(RS)-2,3-디히드록시-프로폭시메틸]-나프탈렌-1-일메톡시]-피페리딘의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 586(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 나프틸메틸 브로마이드는, 상응하는 비스-브로모메틸-나프탈렌을 사용하여 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 [실시예 86(n)]을 알킬화시키고(단, 디브로마이드 4당량을 사용한다), 빙냉 중탄산나트륨 용액을 사용하여 반응 용액을 조심스럽게 가수분해시켜서 제조하였다.
(a) 2,6-비스-브로모메틸-나프탈렌(문헌 [J. Chem. Soc. (1961), 3741-3748]을 참조)을 사용하여, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(6-브로모메틸-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 675(M+H)+.
(b) 2,7-비스-브로모메틸-나프탈렌(문헌[J. Am. Chem. Soc. (1979), 101(15), 4259-4267]을 참조)을 사용하여, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(7-브로모메틸-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 675(M+H)+.
(c) 1,7-비스-브로모메틸-나프탈렌(문헌[Chem. Ber. 91, 1981(1958)]을 참조)을 사용하여, 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(8-브로모메틸-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(7-브로모메틸-나프탈렌-1-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 675(M+H)+.
실시예 107
실시예 1(g)와 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 [실시예 57(c)]를 알킬화시키고, 실시예 22(1)와 유사하게 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여 추가로 정제하거나 특성화하지 않고 상기 유도체를 사용하여서 상응하는 BOC 유도체를 합성하므로써, 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 4-플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 500(M+H)+.
2) 2-클로로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-클로로-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 516(M)+.
3) 2,3,4,5,6-펜타플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(2,3,4,5,6-펜타플루오로-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 572(M+H)+.
4) 4-브로모-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-브로모-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 560(M)+.
5) 3-브로모-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-브로모-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 560(M)+.
6) 4-요오도-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-요오도-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 608(M+H)+.
7) 2-플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 550(M+H)+.
8) 3-트리플루오로메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 550(M+H)+.
9) 4-트리플루오로메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 550(M+H)+.
10) 2-플루오로-벤질 브로마이드-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-플루오로-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 500(M+H)+.
11) 2-메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-메틸-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 496(M+H)+.
12) 3,5-디메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3,5-디메틸-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 510(M+H)+.
13) 3-메톡시-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 512(M+H)+.
14) 4-이소프로필-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-이소프로필-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 524(M+H)+.
15) 2,4-디메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,4-디메틸-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 510(M+H)+.
16) 4-메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-메틸-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 496(M+H)+.
17) 4-3급-부틸-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-3급-부틸-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 538(M+H)+.
18) 2,3,5,6-테트라메틸-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(2,3,5,6-테트라메틸-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 538(M+H)+.
19) 3,5-디클로로-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3,5-디클로로-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 550(M+H)+.
20) 2,4-디클로로-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,4-디클로로-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 550(M+H)+.
21) 2,6-디클로로-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서,(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,6-디클로로-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 550(M+H)+.
22) 2,5-디클로로-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,5-디클로로-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 550(M+H)+.
23) 2-클로로-6-플루오로-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 534(M+H)+.
24) 2-요오도-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-요오도-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 608(M+H)+.
25) 2-브로모-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-브로모-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 560(M+H)+.
26) 4-클로로-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-클로로-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 517(M+H)+.
27) 4-메틸티오-벤질 클로라이드를 (문헌 [J. Org. Chem. (1988), 53(3), 561-569]을 참조)를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 528(M+H)+.
28) 3- 및 4-비닐-벤질 클로라이드 혼합물을 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-{4-[3-(3- 및 4-비닐-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘 하이드로클로라이드 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 508(M+H)+.
29) 4-메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 512(M+H)+.
30) 2,4-디메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,4-디메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 542(M+H)+.
31) 3,4,5-트리메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(3,4,5-트리메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 572(M+H)+.
32) 5-클로로메틸-벤조[1,3]디옥솔을 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-{4-[3-(3-(벤조[1.3]디옥솔-5-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 526(M+H)+.
33) 3-클로로-4-메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-클로로-4-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 546(M+H)+.
34) 3-메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-메틸-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 496(M+H)+.
35) 3-플루오로-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 500(M+H)+.
36) 2-메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 512(M+H)+.
37) 2,5-디메틸-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,5-디메틸-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 510(M+H)+.
38) 4-에틸-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-에틸-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 510(M+H)+.
실시예 108
실시예 44(e)와 유사하게, 3급-부틸(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-히드록시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시키고, 실시예 10(b)와 유사하게 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 추가로 정제 및 특성화없이 상기 유도체를 이용하므로써 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 1-브로모-프로판을 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(2-프로폭시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 540(M+H)+.
2) 1-브로모-부탄을 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-부톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 554(M+H)+.
3) 브로모메틸-시클로프로판을 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-시클로프로필메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로브로마이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 552(M+H)+.
4) 요오드화 에틸을 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-에톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 526(M+H)+.
5) 브로모메틸-시클로부탄을 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-시클로부틸메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로브로마이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 566(M+H)+.
6) 이소부틸 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-이소부톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로브로마이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 554(M+H)+.
7) 벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서,(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-벤질옥시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로브로마이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 588(M+H)+.
8) 4-브로모-1-부텐을 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-부트-3-에닐옥시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로브로마이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 552(M+H)+.
9) 알릴 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-알릴옥시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로브로마이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 538(M+H)+.
10) 브로모-시클로프로판을 사용하여 알킬화시키고, BOC기를 절단하여서, (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-시클로프로필옥시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로브로마이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 538(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-히드록시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 1-클로로메틸-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-벤젠[실시예 17(c)을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 57(c)를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-{3-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤질옥시]-프로폭시}-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS; 746(M+NH4)+.
(b) 메탄올 0.5㎖중 3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-{3-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤질옥시]-프로폭시}-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 50㎎(0.069mmol)의 용액을 아르곤하에 0℃까지 냉각시키고, 메탄올중 염화수소의 2N 용액 69㎕(0.138mm01)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 가온되도록 방치 하고, 추가로 1시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 용액을 염화메틸렌 및 메탄올 95:5의 혼합물로 처리하고(5부피% 포화 암모니아에 대해 추출), 감압하에 건조될 때까지 증발시켰다. 정제시키기 위하여, 헥산 및 에틸 아세테이트 3:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-히드록시-벤질옥시)-프로폭시}-페닐}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 33.1㎎(이론치의 81%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 598(M+H)+.
실시예 109
실시예 22(l)와 유사하게 메탄올중 염화수소를 사용하거나 또는 실시예 10(b)와 유사하게 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 638(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 498(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페라딘을 무색 왁스로서 수득하였다; MS: 758(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-올을 무색 오일로서 수득하였다;MS: 558(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 676(M+H)+.
6) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,4-디클로로-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-5-올 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; ; MS: 516(M+H)+.
7) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(2,5-디플로오로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 610(M+H)+.
8) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,5-디플로오로-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,5-디플로오로-벤질옥시)-피페리딘-5-올 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS:484(M+H)+.
9) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-카복시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-카복시-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; Rf: 0.63(SiO2, 염화메틸렌:메탄올=95:5, 5부피% 암모니아 포화 수용액에 대해 추출).
10) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-카복시-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트로부너 메탄올중 염화수소를 사용하여 4-{4-(3RS,4SR,5SR)-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-피페리딘-3-일옥시메틸}-벤조산 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; Rf: 0.30(SiO2, 염화메틸렌:메탄올=9:1. 5부피% 암모니아 포화 수용액에 대해 추출).
11) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색오일로서 수득하였다; MS: 610(M+H)+.
12) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,4-디플로오로-벤질옥시)-피페리딘-5-올 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; Rf: 0.28(SiO2, 염화메틸렌:메탄올=9:1. 5부피% 암모니아 포화 수용액에 대해 추출).
13) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-클로로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색오일로서 수득하였다; MS: 606(M+H)+.
14) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-클로로-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-클로로-벤질옥시)-피페리딘-5-올 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 482(M+H)+.
15) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3,4-클로로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 676(M+H)+.
16) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를사용하여 (3RS,4SR,5SR)-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-)3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-5-올 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 516(M+H)+.
17) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3,5-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 676(M+H)+.
18) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,5-디클로로-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,5-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-5-올 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 516(M+H)+.
19) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 642(M+H)+.
20) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-피페리딘-5-올 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 500(M+H)+.
21) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 640(M+H)+.
22) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-5-올 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 499(M+H)+.
23) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-에틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-에틸-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 594(M+H)+.
24) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-에틸-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-에틸-벤질옥시)-피페리딘-5-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 476(M+H)+.
25) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-비닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-비닐-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 590(M+H)+.
26) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(4-비닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-비닐-벤질옥시)-피페리딘-5-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 474(M+H)+.
27) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 598(M+H)+.
28) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-5-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 478(M+H)+.
29) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3,4,5-트리메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3,4,5-트리메톡시-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 718(M+H)+.
30) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(3,4,5-트리메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,4,5-트리메톡시-벤질옥시)-피페리딘-5-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 538(M+H)+.
31) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 658(M+H)+.
32) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-피페리딘-5-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 508(M+H)+.
33) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 706(M+H)+.
34) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-피페리딘-5-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 532(M+H)+.
35) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 630(M+H)+.
36) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-피페리딘-5-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 494(M+H)+.
37) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-이소프로필-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을사용하여 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-이소프로필-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 622(M+H)+.
38) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(4-이소프로필-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-이소프로필-벤질옥시)-피페리딘-5-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 490(M+H)+.
39) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3-클로로-4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3-클로로-4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 666(M+H)+.
40) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-클로로-4-메톡시-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-클로로-4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-5-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 512(M+H)+.
41) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-메톡시-3-메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-메톡시-3-메틸-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 626(M+H)+.
42) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(4-메톡시-3-메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-메톡시-3-메틸-벤질옥시)-피페리딘-5-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 492(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 수득하였다.
실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 벤질 할라이드 1당량을 사용하여 3급-부틸 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-디히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 미반응된 출발 물질 및 상응하는 모노- 및 디알킬화 BOC 유도체를 거의 동량으로 수득하였다. 이어서, 이 혼합물을 크로마토그래피로 분리하였다.
(a) 2-브로모메틸-나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 739(M+H)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 598(M+H)+)를 각각 무색 고체로서 수득하였다.
(b) 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌(문헌[J. Org. Chem. (1983),48(19), 3265-3268]을 참조0을 사용하여 알킬화시켜서, 무색 발포체인 3급-부틸(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트)(MS: 876(M+H)+) 및 무색 오일인 3급-부틸(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 659(M+H)+)를 수득하였다.
(c) 2,4-디클로로-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(2,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(Rf: 0.83(SiO2, 염화메틸렌:에틸아세테이트=8:2)) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,4-디클로로-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트(Rf: 0.30(SiO2, 염화메틸렌:에틸아세테이트=8:2))를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(d) 2,5-디플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 727(M+NH4)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,5-디플로오로-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트(Rf: 0.26(SiO2, 염화메틸렌:에틸아세테이트=8:2))를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(e) 메틸 4-브로모메틸-벤조에이트를 사용하여 알킬화시키고 수성 후처리동안 메틸 에스테르를 비누화 반응시켜서, 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-카복시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(Rf: 0.18 (SiO2, 염화메틸렌:메탄올=9:1)) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-카복시-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트(Rf: 0.42 (SiO2, 염화메틸렌:메탄올=9:1))를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(f) 2,4-디플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 727(M+NH4)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 Rf: 0.24 (SiO2, 염화메틸렌:에틸아세테이트=8:2))를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(g) 4-클로로-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 724(M+NH4)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-클로로-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 582(M+H)+)를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(h) 3,4-디클로로-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3R,4s5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3,4-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 793(M+NH4)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,4-디클로로-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트(Rf: 0.55(SiO2, 염화메틸렌:에틸아세테이트=8:2))를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(i) 3,5-디클로로-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3,5-디클로로-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 793(M+NH4)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,5-디클로로-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 634(M+NH4)+)를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(j) 3-클로로-2-플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 760(M+NH4)+) 및 3급-부틸(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트(Rf: 0.54(SiO2, 염화메틸렌:에틸아세테이트=8:2))를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(k) 적당하게 보다 많은 수소화나트늄을 사용하여 7-브로모메틸-퀴놀린 하이드로브로마이드(문헌[J. Am. Chem. Soc.77, 1054(1995)]을 참조)로 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 740(M+H)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 599(M+H)+; Rf: 0.35(SiO2, 염화메틸렌:에틸아세테이트=2:3))를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(l) 4-에틸-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-에틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 711(M+H4)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-에틸-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트(Rf: 0.30 (SiO2, 염화메틸렌:에틸아세테이트=8:2))를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(m) 4-비닐-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-비닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 707(M+NH4)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(4-비닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(Rf: 0.30 (SiO2, 염화메틸렌:에틸아세테이트=8.2)를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(n) 4-메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 715(M+NH4)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 595(M+NH4)+)를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(o) 3,4,5-트리메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3,4,5-트리메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 835(M+NH4)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(3,4,5-트리메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 655(M+NH4)+)를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(p) 3,5-디메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 775(M+NH4)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3,5-디메톡시-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 625(M+NH4)+)를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(q) 4-트리플루오로메톡시-벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 823(M+NH4)+) 및 3급-부틸(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(Rf: 0.32 (SiO2, 염화메틸렌:에틸아세테이트=8.2)를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(r) 4-메틸티오-벤질 클로라이드(문헌[J. Org. Chem. (1988), 53(3), 561-569]을 참조)를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 747(M+NH4)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 611(M+NH4)+)를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(s) 4-이소프로필-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-이소프로필-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 739(M+NH4)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(4-이소프로필-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 607(M+NH4)+)를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(t) 3-클로로-4-메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3-클로로-4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 784(M+NH4)+) 및 3급-부틸(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(3-클로로-4-메톡시-벤질옥시)-5-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 630(M+NH4)+)를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(u) 4-메톡시-3-메틸-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-메톡시-3-메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 743(M+NH4)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(4-메톡시-3-메틸-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 609(M+NH4)+)를 각각 무색 오일로서 수득하였다.
출발 물질로서 사용된 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-디하드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 하기와 같이 수득하였다.
(α) 1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘[실시예 44(b)] 50.0g(179mmol)을 테트라히드로푸란 500㎖에 용해시키고, 실온에서 48% 수성 브롬화수소산 36.3㎖(322mmol)으로 처리하고, 이어서 반응 혼합물을 회전 증발기상에서 농축시켰다. 이와 같이 형성된 잔류물을 톨루엔 500㎖로 2회 현탁시키고, 다시 농축시킨후, 디옥산 1500㎖ 및 물 1200㎖에 용해시키고, 브롬화 나트륨51.6g(501mmol) 및 브롬 9.3㎖(181mmol)으로 처리하고, 2시간동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 이와 같이 수득된 오렌지색 용액을 0℃까지 냉각시키고, 5 내지 10℃에서 2N 수산화 나트륨 용액 1240㎖으로 처리하고, 실온에서 2시간 더 교반시켰다. 이때, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 2ℓ으로 3회 추출하고, 모아진 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 40℃ 이하로 회전 증발기에서 증발시켰다. 이와 같이, (1RS,6RS)-3-벤질-6-(4-메톡시-페닐)-7-옥사-3-아자-바이시클로[4.1.0]헵탄 53.64g(약 이론치의 100%)을 갈색 고체 형태로 수득하였다; MS: 295(M)+.
(β) (1RS,6RS)-3-벤질-6-(4-메톡시-페닐)-7-옥사-3-아자-바이시클로[4.1.0]헵탄 53.44g(179mmol)을 에테르 980㎖에 현탁시키고, 이 현탁액을 아르곤하에 적가시키고, 디에틸 에테르(362mmol)중 메틸리튬의 1.6M 용액 226㎖으로 실온에서 수분을 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨후, 상기 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액 1.5ℓ에 붓고, 에틸아세테이트 1.5ℓ로 2회 추출하고, 모아진 에틸 아세테이트상을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 회전 증발기상에서 40℃이하로 증발시켰다. 이와 같이, (RS)-1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-3-올 52.8g(이론치의 약 100%)을 갈색 오일 형태로 수특하였다; MS: 296(M+H)+.
(γ) (RS)-1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-3-올52.6g(178mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 300㎖에 용해시키고, 정제유중 수소화나트륨 분산액(55 내지 65%) 25g(약 600mmol)으로 조금씩 나누어 처리하고, 반응 혼합물을 아르곤하에 1시간동안 50℃로 가열하였다. 5℃까지 냉각시킨후, 혼합물을 요오드화 에틸 23㎖(285mmol)로 천천히 처리하고, 1시간동안 냉각시키지 않으면서 교반하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 빙수 2ℓ에 붓고, 에틸 아세테이트 1ℓ로 3회 추출하였다. 이어서, 모아진 에틸 아세테이트상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 회전 증발기상에서 40℃ 이하로 증발시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 헥산/에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, (RS)-1-벤질-3-에톡시-4-(4-메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 42.51g(이론치의 74%)를 오렌지색 오일 형태로 수득하였다; MS: 324(M)+.
(δ) (RS)-1-벤질-3-에톡시-4-(4-메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘42.3g(131mmol)을 1,2-디메톡시에탄 500㎖에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드 7.45g(196mmol)로 처리하고, 냉각하에 28℃ 이하에서 1,2-디메톡시에탄 44.3㎖중 보론 트리플루오라이드 에테레이트 44.3㎖(353mmol)의 용액으로 처리하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 35℃ 이하로 냉각시키면서,4.1N 수산화칼륨 용액 169㎖ 및 이어서 30% 과산화수소용액 33.9㎖을 적가시키고, 반응 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨후, 반응 용액을 물 2ℓ에 붓고, 매회 염화메틸렌 1ℓ를 사용하여 2회 추출하였다. 모아진 염화메틸렌상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 회전 증발기상에서 40℃ 이하로 증발시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 헥산/에틸 아세테이트(처음에는 4:1, 그후에 에틸 아세테이트 함량을 단계적으로 1:1까지로 증가시킴)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, (3RS,4RS,5SR)-5-에톡시-1-벤질-3-히드록시-4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘 22.1g(이론치의 49%)를 황색을 띤오일 형태로 수득하였다; MS: 342(M+H)+.
(ε) (3RS,4RS,5SR)-5-에톡시-1-벤질-3-히드록시-4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘 52.39g(153.4mmol)을 염화메틸렌 525㎖에 용해시키고, 염화메틸렌중 보론트리브로마이드의 1M 용액 306㎖로 40℃ 이하에서 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 생성 결정을 여과시켰다. 이어서, 이들은 염화메틸렌/메탄올(8:2, 5부피% 수성 암모니아에 대해 추출)에 용해시키고, 동일한 용리액을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, (3R,4s,5S)-1-벤질-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-3,5-디올34.18g(이론치의 74%)을 무색 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 300(M+H)+.
(ζ)(3R,4s,5S)-1-벤질-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-3,5-디올33.98g(113.5mmol)을 메탄올 1.7ℓ에 용해시키고, 팔라듐/목탄(10%) 5.1g으로 처리하고, 실온에서 표준압하에서 완전희 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실리카겔상에서 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이, (3R,4s,5S)-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-3,5-디올 22.56g(이론치의 95%)를 무색 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 209(M)+.
(η) (3R,4s,5S)-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-3,5-디올 22.36g(106mmol)을 디옥산 559㎖ 및 물 186㎖에 용해시키고, 탄산수소나트륨 18.85g(224mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트 25.65g(117.5mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 그 즉시, 반응 혼합물을 빙수 1.5ℓ에 붓고, 에틸 아세테이트 1.5ℓ로 2회 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 회전증발기상에서 50℃ 이하로 증발시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3R,4s,5S)-3,5-디히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 15.79g(이론치의 49%)를 무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 310(M+H)+.
(θ) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-3,5-디히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 15.59g(50.4mmol)을 메틸 에틸 케톤 510㎖에 용해시키고, 탄산 칼륨 28g(201mmol) 및 이어서 벤질 3-브로모프로필 에테르 34.7g(151mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 환류하에 24시간동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨후, 혼합물을빙수 800㎖에 붓고, 에틸 아세테이트 500㎖로 2회 추출하고, 모아진 에틸 아세테이트상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 회전 증발기상에서 40℃이하로 증발시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌/에틸 아세테이트(7:3)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-디히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 20.5g(이론치의 89%)를 무색 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 458(M+H)+.
실시예 110
실시예 22(l)와 유사하게 메탄올중 염화수소를 사용하거나 또는 실시예 10(b)와 유사하게 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 526(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, 메탄올중 염화수소를 사용하여 1-{2-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-일옥시]-에틸}-4-메틸-피페라진을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 624(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-프로폭시-피페리딘-1-카복실레이트로부터, 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-프로폭시-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 540(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-부톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-부톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 554(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-메톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, 메탄올중 염화수소를 사용하여 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-메톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 512(M+H)+.
6) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)- 및 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-[2-[(RS)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터, 메탄올중 염화수소를 사용하는 동시에 테트라히드로피라닐기를 절단하여서 2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-일옥시]-에탄올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 542(M+H)+.
7) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)- 및 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-[3-[(RS)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-프로폭시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터, 메탄올중 염화수소를 사용하는 동시에 테트라히드로피라닐기를 절단하여서 3-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-일옥시]-프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 556(M+H)+.
8) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)- 및 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-[4-(RS)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-부톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터, 메탄올중 염화수소를 사용하는 동시에 테트라히드로피라닐기를 절단하여서 4-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-일옥시]-부탄-1-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 570(M+H)+.
9) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, 메탄올중 염화수소를 사용하여 4-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-일옥시]-에틸}-모폴린을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 611(M+H)+.
10) 3급-부틸 (3RS,4SR)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-{3-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤질옥시]-프로폭시}-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 108(b)]로부터, 메탄올중 염화수소를 사용하는 동시에 2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시기를 절단하여서 2-(3-{4-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시}-프로폭시메틸)-페놀을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 579(M+H)+.
실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게(단, 50℃의 반응 온도에서 과량의 수소화나트륨 및 알킬화제를 사용한다) 하기와 같이 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 109(a)]로부터 출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 수득하였다.
(a) 에틸 브로마이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-에톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 626(M+H)+.
(b) 1-(2-클로로에틸)-4-메틸-피페라진(문헌[Austr. J. Chem. (1956), 89]을 참조)을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 724(M+H)+.
(c) n-프로필 브로마이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-프로폭시-피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 640(M+H)+.
(d) n-부틸 브로마이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-부톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 654(M+H)+.
(e) 요오드화 메틸을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-메톡시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 612(M+H)+.
(f) rac-2-(2-브로모에톡시)-테트라히드로피란(문헌[J. Amer. Chem. Soc. 70, 4187 (1948)]을 참조)을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)- 및 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-[2-[(RS)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 743(M+MH4)+.
(g) rac-2-(3-브로모-프로폭시)-테트라히드로-피란(문헌[J. Chem. Soc. 1955, 1770]을 참조)을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)- 및 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-[3-[(RS)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-프로폭시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을무색 오일로서 수득하였다; MS: 740(M+H)+.
(h) rac-2-(4-브로모-부톡시)-테트라히드로-피란(문헌[S.W. Baldwin et al., J. Org, Chem. 1985, 50, 4432-4439]을 참조)을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4SR,5SR)- 및 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-[4-[(RS)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-부톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 771(M+NH4)+.
(i) 4-(2-클로로에틸)-모폴린을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 711(M+H)+.
실시예 111
실시예 22(l)와 유사하게 메탄올중 염화소소를 사용하여 BOC기 및 동시에 테트라히드로피라닐 보호기(존재하는 경우)를 절단하거나 또는 실시예 10(b)와 유사하게 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4SR,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 499(M+H)+.
2) 3급-부틸 (RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메콕시)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘을 무색 오일 형태로 수득하였다; MS: 480(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-5-아미노-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-일아민을 무색 고체 형태로 수득하였다; MS: 497(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)- 및 (3RS,4SR,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-5-[2-[(RS)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터, 2-[4-(3RS,4RS,5SR)-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-5-일옥시)-에탄올을 무색 오일 형태로 수득하였다; MS: 543(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)- 및 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-5-[3-(RS)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-프로폭시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터, 3-[4-(3RS,4SR,5SR)-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-5-일옥시]-프로판-1-올을 무색 오일형태로 수득하였다; MS: 557(M+H)+.
6) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)- 및 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-5-[4-[(RS)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-부톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터, 4-[4-(3RS,4SR,5SR)-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-5-일옥시]-부탄-1-올을 무색 오일 형태로 수득하였다; MS: 571(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 무수 테트라히드로푸란 170㎖중 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 109(a)] 850㎎(1.422mmol) 및 트리페닐포스핀 1.884g(7.11mmol)의 용액을 교반하에 무수 포름산 274㎕(7.11mmol) 및 테트라히드로푸란 42.5㎖중 디에틸 아조디카복실레이트 1.238g(7.11mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 90시간동안 교반하였다. 그 즉시, 40℃에서 감압하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올 42.5㎖ 및 수산화칼륨 464㎎(7.11mmol)의 용액으로 처리하고, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 탈이온수 500㎖으로 처리하고, 혼합물을 매회 염화메틸렌 200㎖을 사용하여 4회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 40℃에서 증발시키고, 잔류물을 고 진공에서 건조시켰다. 백색 결정질의 잔류물(4.2g)은 염화메틸렌 및 에틸아세테이트 4:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다.3급-부틸(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 560㎎(이론치의 66%)를 무색 고체 형태로 수득하였다; MS: 598(M+H)+.
(b) 무수 테트라히드로푸란 20㎖중 3급-부틸 (3RS,4SR,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 560㎎(0.937mmol) 및 트리페닐포스핀 273㎎(1.031mmol)의 용액을 교반하에 디에틸 아조디카복실레이트 160.2㎕(1.031mmol)로 처리하고, 10분후에 테트라히드로푸란 2㎖중 디페닐포스포릴 아지드 319.8㎕(1.045mmol)의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반한 다음, 감압하에 40℃에서 증발시키고, 잔류물을 고 진공에서 건조시켰다. n-헥산 및 에틸 아세테이트의 4:1 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 황색의 유성 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸(3RS,4SR,5SR)-5-아지도-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 210㎎(이론치의 36%)를 무색 오일로 수득하였다; MS: 623(M+H)+. 추가의 생성물로서, 3급-부틸 (RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 180㎎(이론치의 33.1%)를 무색 오일 형태로 수득하였다; MS: 580(M+H)+.
(c) 무수 테트라히드로푸란 0.36㎖중 3급-부틸 (RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 50㎎(0.0803mmol)을 교반하에 무수 테트라히드로푸란 0.36㎖중에 용해시킨 트리페닐포스핀 21㎎(0.0793mmol)으로 처리하였다. 그 즉시, 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고(약 50% 전환), 이어서 트리페닐포스핀 10.6㎎(0.040mmol)으로 처리하고, 마지막으로 추가로 24시간동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 탈이온수 2㎕(0.111mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 40℃에서 증발시키고, 잔류물을 에테르에 넣고, 물에 대해 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여액을 증발시켰다. 무색의 유성 잔류물(110㎎)을 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 4:1 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-5-아미노-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 30㎎(이론치의 63%)를 무색 고체 형태로 수득하였다; MS: 597(M+H)+.
반응 온도가 50℃인 것을 제외하고 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 하기의 BOC 유도체를 수득하였다.
(d) rac-2-(2-브로모에톡시)-테트라히드로-피란(문헌[J. Amer. Chem. Soc. 70, 4187 (1948)]을 참조)을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4SR,5SR)- 및(3SR,4SR,5RS)4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-5-[2-[(RS)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-에톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 727(M+H)+.
(e) rac-2-(3-브로모-프로폭시)-테트라히드로-피란(문헌[J. Chem. Soc.1955, 1770]을 참조)을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4SR,5SR)- 및(3SR,4RS,5RS)4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-5-[3-[(RS)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-프로폭시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 741(M+H)+.
(f) rac-2-(4-브로모-부톡시)-테트라히드로-피란(문헌[S.W.Baldwin et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 4432-4439]을 참조)을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4SR,5SR)- 및(3SR,4RS,5RS)4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-5-[4-[(RS)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-부톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 755(M+H)+.
실시예 112
실시예 10(b)와 유사하게 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-3,5-비스-(4-메톡시-벤질옥시)-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터,
(3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3,5-비스-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 628(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-5-히드록시-3-(4-메톡시-벤질옥시)-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터,
(3RS,4SR,5SR)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-5-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 508(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3,5-비스-(피리딘-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3R,4s,5S)-2-[5-(피리딘-2-일메톡시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 570(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-5-히드록시-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(피리딘-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(피리딘-2-일메톡시)-피페리딘-5-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 479(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3,5-비스-(피리딘-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3R,4s,5S)-3-[5-(피리딘-3-일메톡시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 570(M+H)+.
6) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-5-히드록시-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(피리딘-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(피리딘-2-일메톡시)-피페리딘-5-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 479(M+H)+.
7) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3,5-비스-(피리딘-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3R,4s,5S)-4-[5-(피리딘-3-일메톡시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 570(M+H)+.
8) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-5-히드록시-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(피리딘-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(피리딘-4-일메톡시)-피페리딘-5-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 479(M+H)+.
9) (3RS,4SR,5SR)-5-히드록시-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-[7-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르로부터, 1-[2-[7-[(3RS,4SR,5SR)-5-히드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에틸]-4-메틸-피페라진을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 670(M+H)+.
10) (3R,4s,5S)-3,5-비스-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르로부터, 염화에틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3R,4s,5S)-3,5-비스-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘을 무색 왁스로서 수득하였다; MS: 788(M+H)+.
11) (3RS,4SR,5SR)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-5-히드록시-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4SR,5SR)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-5-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 588(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 수득하였다.
(α) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 2-메톡시벤질 3-클로로프로필에테르[실시예 120(g)]를 사용하여 3급-부틸 (3R,4s,5S)-3,5-디히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 109(h)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸(3R,4s,5S)-3,5-디히드록시-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 무정형 고체로 수득하였다; MS: 505(M+NH4)+.
(β) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 벤질 할라이드 1당량을 사용하여 3급-부틸 (3R,4s,5S)-3,5-디히드록시-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 미반응된 출발 물질 및 상응하는 모노- 및 디알킬화 BOC 유도체를 대략 동일한 분획으로 수득하였다. 이어서, 이 혼합물들을 크로마토그래피로 분리하였다.
(a) 4-메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3R,4s,5S)-3,5-비스-(4-메톡시-벤질옥시)-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 746(M+NH4)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-5-히드록시-3-(4-메톡시-벤질옥시)-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 626(M+NH4)+)를 각각 무색 무정형 고체로서 수득하였다.
(b) 2-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드 및 상응하는 과량의 염기를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3,5-비스-(피리딘-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 670(M+H)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-5-히드록시-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(피리딘-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 579(M+H)+)를 각각 무색 무정형 고체로서 수득하였다.
(c) 3-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드 및 상응하는 과량의 염기를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3,5-비스-(피리딘-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 670(M+H)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-5-히드록시-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(피리딘-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 579(M+H)+)를 각각 무색 무정형 고체로서 수득하였다.
(d) 4-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드 및 상응하는 과량의 염기를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3,5-비스-(피리딘-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 670(M+H)+) 및 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-5-히드록시-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(피리딘-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 579(M+H)+)를 각각 무색 무정형 고체로서 수득하였다.
(e) 2-클로로메틸-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌[실시예 6(u)]를 사용하여 (3R,4s,5S)-3,5-디히드록시-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르[실시예 112(α)]를 알킬화시켜서, (3RS,4SR,5SR)-5-히드록시-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-[7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 774(M+H)+. 그 다음, 실시예 95(b)와 유사하게 SEM-보호기를 절단하여 반응시켜서 (3RS,4SR,5SR)-5-히드록시-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르[황색 오일; MS: 644(M+H)+]를 생성하였으며, 이를 실시예 90(n)와 유사하게 1-(2-클로로-에틸)-4-메틸-피페라진 하이드로클로라이드(1:2)(문헌[Chim. Ther. 4, 283 (1969)]을 참조)를 사용하여 알킬화시켜서 (3RS,4SR,5SR)-5-히드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-3-[7-(2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산3급-부틸 에스테르를 연한 갈색 오일로서 제공하였다; MS: 770(M+H)+.
(f) 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌(문헌[J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3265-3268]을 참조)을 사용하여 (3R,4s,5S)-3,5-디히드록시-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르[실시예 112(α)]를 알킬화시켜서, 무색 발포체인 (3R,4s,5S)-3,5-비스-(1.4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(MS: 906(M+H)+) 및 무색 오일인 (3RS,4SR,5SR)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-5-히드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(MS: 705(M+NH4)+]를 수득하였다.
실시예 113
실시예 10(b)와 유사하게 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(4-히드록시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-히드록시-벤질옥시)-피페리딘-5-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 464(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-히드록시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, 4-[(3R,4s,5S)-5-(4-히드록시벤질옥시)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸}-페놀을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 570(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) (α) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 1-클로로메틸-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤젠을 사용하여 3급-부틸 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-디히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 109(q)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤질옥시]-피페리딘-1-카복실레이트(Rf: 0.33(SiO2, n-헥산:에틸 아세테이트=2:1) 및 3급-부틸 (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤질옥시]-피페리딘-1-카복실레이트(Rf: 0.64(SiO2, n-헥산:에틸 아세테이트=2:1)를 각각 무색 부정형 고체로서 수득하였다.
(a) (β) 메탄올 50㎖중 3급-부틸 (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-[4-(2-트리메틸실라닐에톡시메톡시)-벤질옥시]-피페리딘-1-카복실레이트 2.16g(3.113mmol)의 용액을 메탄올중 염화수소의 2N 무수물 2.02㎖(4.046mmol)으로 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 염화메틸렌 및 메탄올 95:5의 혼합물 100㎖로 처리하고(5부피% 암모니아 포화 수용액에 대해 추출하고), 상기 용액 30℃에서 회전 증발기상에서 증발시켰다. 그 즉시, 백색 고체(2.17g)를 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트 4:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-히드록시-3-(4-히드록시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 780㎎(이론치의 45%)를 무색 오일 형태로 수득하였다; MS: 581(M+NH4)+.
(b) 메탄올 20㎖중 3급-부틸 (3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-[4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-벤질옥시]-피페리딘-1-카복실레이트 1.1g(1.18mmol)의 용액을 메탄올중 염화수소의 2M 무수 용액 1.30㎖(2.60mmol)으로 처리하고 실온에서 70분동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 염화메틸렌 및 메탄올의 95:5 혼합물 50㎖로 처리하고(5부피%의 암모니아 포화 수용액에 대해 추출하고), 상기 용액을 30℃에서 회전 증발기상에서 증발시켰다. 그 즉시, 백색 고체(920㎎)를 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트 4:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸(3R,4s,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-히드록시-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 300㎎(이론치의 38%)를 무색 오일로서 수득하였다; Rf: 0.26(SiO2, n-헥산:에틸 아세테이트=1:1).
알킬화제로서 사용된 1-클로로메틸-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시-메톡시)-벤젠은, 실시예 5(a)-(c)와 유사하게 메틸 4-히드록시벤조에이트로부터 SEM기를 도입하여서 메틸 4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤조에이트를 제공하여 제조하였다.
이어서 수소화 리튬 알루미늄과 반응시켜 [4-(2-트리메틸실라닐에톡시-메톡시)-페닐]-메탄올을 생성하였고, 이를 염소화시켜서 1-클로로메틸-4-(2-트리메닐실라닐-에톡시메톡시)-벤젠을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 272(M)+.
실시예 114
실시예 1(e)에 기재된 방법과 유사하게, 테트라히드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 SEM기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 2-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 무색고체로서 수득하였다; MS: 465(M)+.
2) 2-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[8-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[8-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 424(M)+.
3) 2-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[5-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[5-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 424(M)+.
4) 2-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[7-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[7-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 424(M)+.
출발 물질로서 사용된 SEM 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 2-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 5(g)] 및 4-(2-클로로에틸)-모폴린 하이드로클로라이드로부터, 2-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다; MS: 609(M)+.
(b) 2-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(8-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 6(dd)] 및 1-클로로-3-메톡시프로판으로부터, 2-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[8-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 568(M)+.
(c) 2-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(5-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 6(1)] 및 1-클로로-3-메톡시프로판으로부터, 2-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[5-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 수득 하였으며, 이를 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(d) 2-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 6(x)] 및 1-클로로-3-메톡시프로판으로부터, 2-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[7-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 115
(3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-히드록시-벤질옥시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 실시예 5에 기재된 방법과 유사하게 하기와 같이 수득하였다.
(a) 실시예 5(a)-(d)에 기재된 방법과 유사하게, 우선 에틸 3-히드록시벤조에이트로부터 SEM기를 도입하여서 에틸 3-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-벤조에이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 238[M-(C2H4+CH2O)]+. 이어서, 환원시켜서[3-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)-페닐]-메탄올(MS: 196[M-(C2H4+CH2O)]+을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 염소하시켜서 1-클로로메틸-3-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-벤젠을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 214, 216[M-(C2H4+CH2O)]+. 이어서, 1-클로로메틸-3-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-벤젠을 사용하여 2-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-(4-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 5(g)]를 알킬화시켜서, 2-트리메틸실릴에틸(3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)-벤질옥시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 생성하였다; MS: 749(M+NH4)+.
(b) 2-트리메틸실릴에틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-벤질옥시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터, 실시예 1(e)에 기재된 방법과 유사하게 테트라히드로푸란중 테트라부틸-암모늄플루오라이드를 사용하여 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트를 절단하여서 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-(2-트리메틸실릴-에톡시메톡시)-벤질옥시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘(MS: 588(M+H)+)을 연한 황색 오일로서 수득하였고, 이로부터 실시예 5(g)에 기재된 방법과 유사하게 메탄올중 염화수소의 2N 용액을 사용하여 SEM기를 절단하여서 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로페닐)-3-[4-[3-히드록시-벤질옥시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 458(M+H)+.
실시예 116
실시예 10(b)에 기재된 방법과 유사하게, 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
- 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화아연을 사용하여, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸]-페닐]-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다.; MS: 490(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-카복시-에틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(Ⅱ)로부터 실시예 38에 기재된 방법과 유사하게 EDC 존재하에 벤조산 히드라지드와 축합시켜서, 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[4-[3-(N'-벤조일-히드라지노)-3-옥소-프로필]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 수득하였다; MS: 608(M+H)+.
(b) 헥사메틸디실라잔 1.5㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[3-(N'-벤조일-히드라지노)-3-옥소-프로필]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 106㎎(0.174mmol)의 용액을 테트라히드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 39㎕(0.039mmol)으로 처리하고, 환류하에 20시간동안 가열하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 염화메틸렌 및 물 1:1의 혼합물 50㎖로 처리하고, 이어서 유기상을 분리하고, 수성상을 매회 염화메틸렌 25㎖로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트 7:3의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 70㎎(이론치의 68%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 590(M+H)+.
실시예 117
실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
- 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 467(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 벤질 브로마이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-히드록시-프로필)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 24(t)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로필)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 무정형 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 특성화없이 사용하였다.
실시예 118
실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페녹시-에톡시메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페톡시-에톡시메틸)-페닐]-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 468(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페녹시-프로폭시메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페톡시-프로폭시메틸)-페닐]-피페리딘을 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 482(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 496(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로폭시메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터,
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-플루오로페녹시)-프로폭시메틸]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 500(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체는, 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 22(j)를 알킬화시켜서 하기와 같이 제조하였다.
(a) b-브로모페네톨을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페톡시-에톡시메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 수득하였고, 이를 추가의 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(b) 3-페녹시프로필 브로마이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페녹시-프로폭시메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 582(M+H)+.
(c) 벤질 3-브로모프로필 에테르를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 수득하였다; MS: 596(M+H)+.
(d) 1-(3-클로로프로폭시)-4-플루오로벤젠을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로폭시메틸]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 수득하였다; MS: 600(M+H)+.
실시예 119
실시예 22(l)와 유사하게 메탄올중 염화수소를 사용하거나 또는 실시예 10(b)와 유사하게 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(8-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(8-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 498(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(8-(3-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[8-(3-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 556(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[8-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[8-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 570(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(8-메톡시카보닐메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(8-메톡시카보닐메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 570(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(8-카바모일메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화아연을 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(8-카바모일메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 555(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체는, 실시예 1 및 5에 기재된 방법과 유사하게 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(8-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서 하기와 같이 제조하였다.
(a) 2-메톡시에틸 브로마이드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[8-(3-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 수득하였고, 이를 추가로 특성화시키지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(b) 1-클로로-3-메톡시프로판을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[8-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 수지로서 수득하였고, 이를 추가로 특성화시키지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(c) 메틸 브로모아세테이트를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(8-메톡시카보닐메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-나프탈렌-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 670(M+H)+.(d) 요오도아세트아미드를 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(8-카바모일메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 수지로서 수득하였고, 이를 추가로 특성화시키지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
출발 물질로서 사용된 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(8-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 실시예 1, 5 및 6에 기재된 바와 같이 하기와 같이 제조하였다.
(a) 2-클로로메틸-8-(2-트리메틸실릴에톡시-메톡시)나프탈렌[실시예 6(aa)]을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(n)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[8-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 728(M+H)+.
(b) 메탄올 4㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[8-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시피페리딘-1-카복실레이트 552㎎의 용액을 메탄올중 염화수소의 2N 용액 4㎖로 처리하고, 실온에서 45분동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 혼합물을 에틸 아세테이트 50㎖와 5% 탄산수소나튜륨 수용액 50㎖사이에 분배시키고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 매회 에틸 아세테이트 25㎖를 사용하여 3회 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 조질의 생성물(538㎎)은 에틸 아세테이트 및 헥산 1:2의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(8-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 348㎎(이론치의 77%)를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 598(M+H)+.
실시예 120
실시예 22(l)와 유사하게 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 438(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘을 연한 황색 수지로서 수득하였다; MS: 487(M+H)+.
3) (3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-1-3급-부톡시카보닐-피페리딘-3-일옥시메틸]-1-메틸-퀴놀리늄 요오다이드로부터, (3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-1-메틸-퀴놀리늄 클로라이드를무색 고체로서 수득하였다; MS: 497(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 501(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(이소퀴놀린-6-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(이소퀴놀린-6-일메톡시)-피페리딘을 연한 황색 수지로서 수득하였다; MS: 483(M+H)+.
6) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일메톡시)-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 501(M+H)+.
7) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시-프로폭시]-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘을 연한 황색 수지로서 수득하였다; MS: 513(M+H)+.
8) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[1H-벤즈이미다졸-5-일메톡시)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-3-(1H-벤즈이미다졸-5-일메톡시)-4-[4-[3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘을 무색 수지로서 수득하였다; MS: 472(M+H)+.
9) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1-옥시-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1-옥시-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 529(M+H)+.
10) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화아연을 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시)-페닐]-3-(2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 529(M+H)+.
11) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(이소퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-3-(이소퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시)-페닐]-피페리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 513(M+H)+.
12) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시)-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘을 옅은 황색 시럽으로 수득하였다; MS: 517(M+H)+.
13) (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(퀴녹살린-6-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 염화메틸렌중 브롬화아연을 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시)-페닐]-3-(퀴녹살린-6-일메톡시)-피페리딘을 황색 오일로서 수득하였다; MS: 514(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 실시예 1 및 5에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
(a) 실시예 1(g)와 유사하게, 7-브로모메틸-퀴놀린 하이드로브로마이드(문헌[J. Am. Chem. Soc.77, 1054(1955)]을 참조)를 사용하여 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(n)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 583(M+H)+.
(b) 메탄올 1.5㎖중 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 116㎎(0.20mmol)의 용액을 니켈(Ⅱ) 클로라이드 육수화물 24㎎(0.1mmol) 및 소듐 보로하이드라이드 30㎎(0.8mmol)으로 처리하였다. 어두운 색의 현탁액을 0℃에서 1시간동안 교반하고, 실온에서추가로 1시간 더 교반하였다. 후처리하기 위해, 혼합물을 에테르 20㎖와 염화 암모늄 포화 수용액 50㎖사이에 분배시킨 다음, 유기상을 분리하였다. 수성상을 매회 에테르 20㎖를 사용하여 3회 추출하였다. 모아진 에테르상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 조질의 생성물(150㎎)은 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 70㎎(이론치의 60%)를 연한 황색 수지로서 수득하였다; MS: 587(M+H)+.
(c) 무수 클로로포름 0.5㎖중 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 146㎎(0.25mmol)의 용액을 요오드화 메틸 40㎕(0.6mmol)로 처리하고, 3시간동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 요오드화 메틸 40㎕을 추가로 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 하룻밤동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증류하여 조질의 (3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-1-3급-부톡시카보닐피페리딘-3-일옥시메틸]-1-메틸-퀴놀리늄 요다이드를 수득하였고, 이를 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(d) 메탄올 1㎖중 조질의 (3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-1-3급-부톡시카보닐피페리딘-3-일옥시메틸]-1-메틸-퀴놀리늄 요다이드 91㎎(0.125mmol)의 용액을 0℃에서 소듐 보로하이드라이드 47㎎(0.125mmol)로 처리한다음, 실온까지 가온시키고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 혼합물을 에틸 아세테이트 50㎖와 5% 탄산수소나트륨 수용액 50㎖사이에 분배시킨후 유기상을 분리하였다. 수성상을 매회 에틸 아세테이트 25㎖로 3회 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 조질의 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(e) 실시예 1(g)와 유사하게 6-브로모메틸-이소퀴놀린 하이드로브로마이드(실시예 4)를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(n)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(이소퀴놀린-6-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 583(M+H)+.
(f) 전술된 바와 유사하게, 클로로포름중 요오드화 메틸을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(이소퀴놀린-6-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시킨후, 메탄올중 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 환원시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 추가의 특성화없이 조질의 생성물로서 다음 단게에서 사용하였다.
(g) (α) 무수 DMF 18㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)] 5.2g(17.7mmol) 및 2-메톡시벤질 3-클로로프로필 에테르 3.37㎖(3.8g, 17.7mmol)의 용액을 무수 탄산 칼륨 3.7g(26.9mmol)으로 처리하고, 120℃에서 60시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 물 250㎖과 에틸 아세테이트 250㎖사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 매회 에틸 아세테이트 100㎖로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 매회 물 100㎖를 사용하여 2회 세척하고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 조질의 생성물을 에테르로 처리하여서 결정화시켰다. 3급-부틸
(3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 7.3g(이론치의 88%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 472(M+H)+.
(β) 이어서, 실시예 1(g)와 유사하게 7-브로모메틸-퀴놀린 하이드로브로마이드(Am. Chem. Soc.77, 1054(1955)]을 참조)를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 수지로서 생성하였다; MS: 613(M+H)+.
알킬화제로서 사용된 2-메톡시벤질 3-클로로프로필 에테르를 하기와 같이 제조하였다.
무수 DFM 150㎖중 2-메톡시벤질 클로라이드 24.6g(0.157mmol) 및 3-클로로-1-프로판올 26㎖(29.4g, 0.311mmo)의 용액을 2.5시간이내에 10℃에서 수소화나트륨분산액(정제유중 55%) 8.4g(0.196mmol)을 조금씩 나누어 처리하고, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 수소화나트륨 분산액 1.0g(0.023mmol)을 실온에서 추가로 첨가하고, 이 혼합물을 추가로 3시간 더 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 물 500㎖과 에틸 아세테이트 500㎖사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하였다. 수성상을 매회 에틸 아세테이트 250㎖로 4회 추출하였다. 모아진 유기상을 매회 물 250㎖를 사용하여 2회 세척하고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 조질의 생성물(44g)은 염화메틸렌 및 헥산 1:2의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실시카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 2-메톡시벤질 3-클로로프로필 에테르 25.0g(이론치의 74%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 214, 216(M)+.
(h) (α) 무수 DFM 55㎖중 (1H-벤즈이미다졸-5-일)-메탄올(DE 2,813,523호 참조) 2.15g(14.50mmol)의 용액을 무수 탄산 칼륨 4.01g으로 처리하고, SEM 클로라이드 3.15㎖(2.96g, 16.02mmol)으로 적가하였다. 실온에서 3시간후, 반응 혼합물을 여과하고, 다량의 DFM를 고 진공에서 증류시켰다. 후처리하기 위해, 잔류물을 에틸 아세테이트 60㎖와 물 60㎖사이에 분배시킨후, 유기상을 분리하였다. 수성상을 매회 에틸 아세테이트 60㎖를 사용하여 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 조질의 생성물(4.57g)은 염화메틸렌, 메탄올 및 28% 암모니아 용액 14:1:0.1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다.
[3-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일]-메탄올 및 [1-(2-트리메틸실릴-에톡시-메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-메탄올의 1:2 또는 2:1 혼합물 1.26g(이론치의 31%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다; MS: 278(M+H)+.
(β) [3-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일]-메탄올 및 [1-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-메탄올의 1:2 또는 2:1 혼합물을 실시예 5(c)에 기재된 방법과 유사하게 염소화시켜서, 6-클로로메틸-1-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸 및 5-클로로메틸-1-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸 1:2 또는 2:1의 혼합물을 연한 황색 오일로서 생성하였다; MS: 296, 298(M+H)+.
(γ) 6-클로로메틸-1-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸 및 5-클로로메틸-1-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸 1:2 또는 2:1의 혼합물을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(n)]를 알킬화시켜서 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[1-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트의 2:1 또는 1:2 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다; MS: 702(M+H)+.
(δ) 무수 테트라히드로푸란 14㎖중 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[1-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트의 2:1 또는 1:2 혼합물 328㎎(0.467mmol)을 테트라히드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.1M 용액 3.5㎖로 처리하고, 환류 온도에서 2시간동안 가열하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50㎖와 5% 탄산수소나트륨 용액 50㎖사이에 분배시킨후, 유기상을 분리시켰다. 수성상을 매회 에틸 아세테이트 50㎖를 사용하여 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 매회 물 25㎖를 사용하여 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 조질의 생성물(280㎎)은 염화메틸렌, 메탄올 및 28% 암모니아 용액 14:1:0.1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1H-벤즈이미다졸-5-일메톡시)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 176㎎(이론치의 66%)를 황색 오일로서 수득하였다; MS: 572(M+H)+.
(i) 클로로포름 15㎖중 60-70% 3-클로로퍼벤즈산 240㎎(약 0.8mmol)의 용액을 0℃에서 클로로포름 30㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 459㎎(0.75mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반한 다음, 후처리하기 위해 클로로포름 50㎖과 10% 탄산 칼륨 용액 50㎖사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 매회 클로로포름 25㎖를 사용하여 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 매회 물 25㎖를 사용하여 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 염화메틸렌 및 메탄올 19:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1-옥시-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 450㎎(이론치의 96%)를 연한 황색 수지로서 수득하였다; MS: 629(M+H)+.
(j) 클로로포름 0.5㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1-옥시-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 50㎖(0.080mmol)의 용액을 토실 클로라이드 17㎎(0.088mmol) 및 10% 탄산 칼륨 용액 0.5㎖으로 처리하고, 실온에서 3시간동안 격력하게 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 20㎖와 물 20㎖사이에 분배시키고, 유기상을 분리시킨 다음, 수성상을 매회 에틸 아세테이트 20㎖로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 매회 물 25㎖로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 조질의 생성물(60㎎)은 에틸 아세테이트 및 헥산 2:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 37㎎(이론치의 74%)를 무색 고체로서 수득하였고, 이를 특성화없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(k) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 7-브로모메틸-이소퀴놀린(WO 9,319,059호)을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 120(g)(α)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(이소퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 연한 황색 수지로서 수득하였다; MS: 613(M+H)+.
(l) 실시예 120(b)에 기재된 방법과 유사하게, 니켈(Ⅱ) 클로라이드 육수화물 및 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-3-(2-메톡시-벤질-옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예120(g)(β)]를 환원시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 시럽으로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
(m) 실시예 1(g)와 유사하게, 6-브로모메틸-퀴녹살린(문헌[J. Heterocycl. Chem.11, 595 (1974)]을 참조)을 사용하여 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르[실시예120(g)(α)]를 알킬화시켜서, (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(퀴놀살린-6-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 614(M+H)+.
실시예 121
BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-벤질옥시-2-메톡시-프로폭시]-페닐]-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4SR)-4-[4-(RS)- 및 [(SR)-3-벤질옥시-2-메톡시-프로폭시]-페닐]-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 혼합물로 황색 오일로서 수득하였다; MS: 542(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-벤질옥시-2-페녹시-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여, (3RS,4SR)-4-[4-(RS)- 및 [(SR)-2-벤질옥시-2-페녹시-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 트리플루오로아세테이트 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: 574(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-히드록시-3-(4-메틸-페닐설포닐아미노)-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여, N-[(RS)- 및 [(SR)-2-히드록시-3-(3RS,4SR)-4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시-피페리딘-4-일]-페녹시]-프로필]-4-메틸-벤젠설폰아미드 트리플루오로아세테이트 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: 561(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-알릴옥시-4-페닐-부톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- 및 [(SR)-2-알릴옥시-4-페닐-부톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 트리플루오로아세테이트 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: 522(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 1-메톡시-2-브로모메틸-나프탈렌[실시예 7(f)]을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-히드록시-4-[(RS)-4-옥시라닐메톡시-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물[실시예 86(d)]을 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[(RS)-4-옥시라닐메톡시-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 수득하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드중 벤질산 나트륨으로 에폭시드를 개환시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-(RS)-3-벤질옥시-2-히드록시-프로폭시]-페닐]-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 생성하였고, 이를 실시예 1(g)와 유사하게 요오드화 메틸로 알킬화시켜서 3급-부틸(3RS,4RS)- 및 (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)-3-벤질옥시-2-메톡시-프로폭시]-페닐]-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 628(M+H)+.
(b) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 벤질 브로마이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-히드록시-3-페녹시-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물[실시예 86(d)]을 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-벤질옥시-2-페톡시-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 고체로서 수득하였다; MS: 674(M+H)+.
(c) 실시예 71(a)와 유사하게 칼륨 톨로엔-4-설폰아미드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[(RS)-4-옥시라닐-메톡시-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물[실시예 86(d)]의 에폭시드를 개환시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-히드록시-3-(4-메틸-페닐설포닐아미노)-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 고체로서 수득하였다; MS: 661(M+H)+.
(d) 테트라히드로푸란중 벤질마그네슘 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[(RS)-4-옥시라닐-메톡시-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물[실시예 86(d)]의 에폭시드를 개환시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-히드록시-4-페닐-부톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 생성하였고, 이를 실시예 1(g)와 유사하게 알릴 브로마이드로 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-알릴옥시-4-페닐-부톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 621(M+H)+.
실시예 122
BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-프로폭시)-페닐]-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 452(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-부톡시)-페닐]-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 466(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(5-페닐-펜틸옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(5-페닐-펜틸옥시)-페닐]-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 480(M+H)+.
4) 3급-부틸 (E)-(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-알릴옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (E)-(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-알릴옥시)-페닐]-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 450(M+H)+.
5) 3급-부틸 (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-알릴옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-알릴옥시)-페닐]-피페리딘을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 510(M+H)+.
6) 3급-부틸 (E)-(3RS,4RS)-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-4-[4-(3-페닐-알릴옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (E)-(3RS,4RS)-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-4-[4-(3-페닐-알릴옥시)-페닐]-피페리딘을 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 446(M+H)+.
7) 3급-부틸 (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페닐-부트-3-에닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페닐-부트-3-에닐옥시)-페닐]-피페리딘을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 524(M+H)+.
8) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-시아노-벤질옥시)-페닐]-3-[1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-3-[4-[3-[1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-4-일]-페녹시메틸]-벤조니트릴을 점성이 있는 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 523(M+H)+.
9) 3급-부틸(3RS,4RS)-3-[1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-피페리딘을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 526(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 1-브로모-3-페닐-프로판을 사용하여 탄산 칼륨 존재하에 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(3-페닐-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 실시예 1(g)와 유사하게 2-브로모메틸-나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무체 고체로서 수득하였다; MS: 551(M+H)+.
(b) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 4-페닐-부탄올 메실레이트(일반적으로 공지된 방법에 따라 제조됨)를 사용하여 탄산 칼륨 존재하에 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 실시예 1(g)와 유사하게 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무체 오일로서 수득하였다;MS: 566(M+H)+.
(c) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 5-페닐-펜탄올 메실레이트(일반적으로 공지된 방법에 따라 제조됨)를 사용하여 탄산 칼륨 존재하에 DMF 중에서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(3-페닐-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 실시예 1(g)와 유사하게 2-브로모메틸-나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(5-페닐-펜틸옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 580(M+H)+.
(d) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 신나밀 브로마이드를 사용하여 탄산 칼륨 존재하에 아세톤중에서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (E)-(3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(3-페닐-알릴옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 실시예 1(g)와 유사하게 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (E)-(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-알릴옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 550(M+H)+.
(e) 실시예 1(g)와 유사하게, 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌(문헌[J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3265-3268]을 참조)을 사용하여 3급-부틸 (E)-(3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(3-페닐-알릴옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를알킬화시켜서 3급-부틸 (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-알릴옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 제공하였다; MS: 610(M+H)+.
(f) 실시예 1(g)와 유사하게, 4-메틸티오-벤질 클로라이드(문헌[J. Org. Chem. (1988), 53(3), 561-569]을 참조)을 사용하여 3급-부틸 (E)-(3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(3-페닐-알릴옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서 3급-부틸 (E)-(3RS,4RS)-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-4-[4-(3-페닐-알릴옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 제공하였다; MS: 546(M+H)+.
(g) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, (E)-4-페닐-3-부텐-1-올 메실레이트를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (E)-(3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(4-페닐-부트-3-에닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 실시예 1(g)와 유사하게 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페닐-부트-3-에닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 점성이 있는 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 624(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 (E)-4-페닐-부트-3-에닐 메탄설포네이트를 하기와 같이 제조하였다.
(α) 메탄올 20㎖중 (E)-스티릴아세트산 3.24㎎(20mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 2㎖ 및 메탄설폰산 192㎎(2mmol)의 용액을 아르곤하에 50℃에서 1시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 혼합물을 소듐 메실레이트 2mmol으로 중화시킨후, 용매 혼합물을 감압하에 증류시켯다. 메틸 (E)-4-페닐-부트-3-에노에이트를 정량적인 양의 무색 액체로서 수득하였다; MS: 176(M+H)+.
(β) 실시예 5(b)에 기재된 방법과 유사하게, 테트라히드로푸란중 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 메틸 (E)-4-페닐-부트-3-에노에이트를 환원시켜서 (E)-4-페닐-부트-3-엔-1-올을 수득하였고, 이를 (Z) 이성질체를 제조하기 위한 문헌[J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1 (1988), (6), 1517-1519]에 기재된 방법과 유사하게 (E)-4-페닐-부트-3-에닐 메탄설포네이트로 전환시켰다.
(h) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로메틸-1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(b)]를 알킬화시켜서, (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-[1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이로부터 실시예 152(e)와 유사하게 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(Ⅱ)디아세테이트를 사용하여 알릴기를 절단한 후에, 3급-부틸·(3RS,4RS)-4-(4-히드록시-페닐)-3-[1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 생성하였으며, 이를 실시예 44(e)와 유사하게 3-브로모메틸-벤조니트릴을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-시아노-벤질옥시)-페닐]-3-[1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서수득하였다; MS: 623(M+H)+.
알킬화제로서 사용된 2-클로로메틸-1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌을 하기와 같이 수득하였다.
실시예 1(g)와 유사하게 2-브로모에틸 메틸 에테르를 사용하여 메틸 1-히드록시-나프탈렌-2-카복실레이트를 일킬화시켜서 메틸 1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-카복실레이트를 수득하였고, 이를 실시예 5(b)-(c)와 유사하게 우선 [1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄올로 전환시킨 다음. 2-클로로메틸-1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌으로 전환시켰고, 마지막으로 베이지색 고체로 수득하였다; MS: 250(M)+.
(i) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌(문헌[J. Org. Chem.(1983), 48(19), 3265-3268]을 참조)을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 122(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 점성이 있는 무색 오일로서 수득하였다; MS: 626(M+H)+.
실시예 123
BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-하이드로브로마이드를 베이지색 고체로 수득하였다; MS: 542(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 {3RS,4RS)-3-{1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시}-4-[4-[3-(티오펜-2-이메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 548(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-4-[4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4RS)-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-4-[4-[3-(티오펜-2-이메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘을 황색을 띤 수지로서 수득하였다; MS: 484(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질설파닐-프로폭시)-페닐]-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질설파닐-프로폭시)-페닐]-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 황색 고체로서 수득하였다; MS: 558(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질설파닐-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을사용하여 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질설파닐-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 498(M+H)+.6) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페네틸옥시-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페네틸옥시에톡시)-페닐]-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 482(M+H)+.
7) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[4-메틸설파닐-벤질옥시)-4-[4-(2-페네틸옥시-에톡시)페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4RS)-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-4-[4-(2-페네틸-옥시-에톡시)-페닐]-피페리딘 하이드로브로마이드를 옅은 황색 고체로서 수득하였다; MS: 478(M+H)+.
8) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페네틸옥시-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페네틸옥시-에톡시)-페닐]-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 542(M+H)+.
9) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-(피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 (3RS,4RS)-2-(2-[4-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-에녹시)-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 무색 ·고체로서 수득하였다; MS: 456(M+H)+.
10) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 468(M+H)+.
11) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페녹시-부톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페녹시-부톡시)-페닐]-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 무색 ·고체로서 수득하였다; MS: 482(M+H)+.
12) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페녹시-부톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페녹시-부톡시)-페닐]-피페리딘 무색 고체로서 수득하였다; MS: 542(M+H)+.
13) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐설파닐-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐설파닐-프로폭시)-페닐]-피페리딘 갈색 고체로서 수득하였다; MS: 544(M+H)+.
14) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페녹시-부트-2-이닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페녹시-부트-2-이닐옥시)-페닐]-피페리딘 점성이 있는 황색 오일로서 수득하였다; MS: 478(M+H)+.
15) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페녹시-부트-2-이닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페녹시-부트-2-이닐옥시)-페닐]-피페리딘 갈색 고체로서 수득하였다; MS: 538(M+H)+.
16) 3급-부틸 (E)-(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페녹시-부트-2-에닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (E)-(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페녹시-부트-2-에닐옥시)-페닐]-피페리딘 무색 고체로서 수득하였다; MS: 480(M+H)+.
17) 3급-부틸 (Z)-(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페녹시-부트-2-에닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (Z)-(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페녹시-부트-2-에닐옥시)-페닐]-피페리딘 옅은 황색 고체로서 수득하였다; MS: 480(M+H)+.
18) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4,8-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)-3-(4,8-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 548(M+H)+.
19) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여서, (3RS,4RS)-7-[4-[4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 504(M+H)+.
20) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(8-메톡시-4-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)-3-[8-메톡시-4-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-[4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 606(M+H)+.
21) 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-(7-[(RS)-2,3-디메톡시-프로폭시]-나프탈렌-2-일메톡시]-4-{4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-(7-[(RS)-2,3-디메톡시-프로폭시]-나프탈렌-2-일메톡시]-4-[4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘 혼합물을 점성이 있는 황색 오일로 수득하였다; MS: 606(M+H)+.
22) 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-[1-[(RS)-2,3-디메톡시-프로폭시]-나프탈렌-2-일메톡시]-4-{4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-(1-[(RS)-2,3-디메톡시-프로폭시]-나프탈렌-2-일메톡시]-4-[4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘 혼합물을 점성이 있는 황색 오일로 수득하였다; MS: 606(M+H)+.
23) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시]-4-{4-[3-(티오펜-3-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)-3-(1，4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(티오펜-3-일메톡시)-프로폭시]-페닐-피페리딘을 갈색 고체로서 수득하였다; MS: 548(M+H)+.
24) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시]-4-{4-[3-(티오 펜-3-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)-7-[4-[4-[3-(티오펜-3-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-올을 갈색 고체로서 수득하였다; MS: 504(M+H)+.
25) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[8-메톡시-4-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-{4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)-3-(8-메톡시-4-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-[4-[3-(티오펜-3-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘을 점성이 있는 황색을 띤 오일로 수득하였다; MS: 606(M+H)+.
26) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시]-4-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-피페리딘을 점성이 있는 황색 오일로 수득하였다; MS: 528(M+H)+.
27) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(2-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-3-(2-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다; MS: 558(M+H)+.
28) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(3-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(3-메톡시)-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘을 점성이 있는 황색 오일로 수득하였다; MS: 558(M+H)+.
29) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-클로로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-클로로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 반고형 황색 생성물로서 수득하였다; MS: 562(M+H)+.
30) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(2-메톡시-페닐설파닐)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-페닐설파닐)-프로폭시]-페닐]-피페리딘을 점성이 있는 황색 오일로 수득하였다; MS: 574(M+H)+.
31) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질설파닐-프로폭시)-페닐]-3-(4,8-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질설파닐-프로폭시]-페닐]-3-(4,8-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 558(M+H)+.
32) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘을 황색 시럽으로 수득하였다; MS: 572(M+H)+.
33) 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3S,4S)-3-[7-[(R)-2-히드록시-3-모폴린-4-일-프로폭시]-나프탈렌-2-일메톡시]-4-{4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트의 1:1 혼합물로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여서, (R)-1-모폴린-4-일-3-[(3SR,4SR)- 및 -[(3S,4S)-7-[4-[4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-프로판-2-올 디하이드로클로라이드의 1:1 혼합물을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 647(M+H)+.
34) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페네틸옥시-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페네틸옥시-에톡시)-페닐]-피페리딘을 수득하여서 다음과 같이 산화시켰다. 물 1㎖중 세륨(Ⅳ) 질산 암모늄 240㎎의 용액을 실온에서 아세토티트릴 10㎖중(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페네틸옥시-에톡시)-페닐]-피페리딘 118㎎의 용액에 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 15분동안 교반한후, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌과 물사이에 분배시키고, 유기상을 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 정제시키기 위하여, 염화메틸렌 및 메탄올 9:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다.(3RS,4RS)-2-[4-[4-(2-페테틸옥시-에톡시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-[1.4]-나프토퀴논 95㎎(이론치의 85%)를 적색 고체로서 수득하였다; MS: 512(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌(문헌[J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3265-3268]을 참조)을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(n)]를 알킬화시켜서, (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 642(M+H)+.
(b) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, DMF중 2-히드록시메틸-티오펜을 사용하여 3급-부틸 (RS)-2-(3-브로모-프로폭시)-테트라히드로피란을 알킬화시켜서(RS)-2-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-테트라히드로피란을 수득하고, 이를 실시예53(c)와 유사하게 THP기를 절단한후에 3-(티오펜-2-일메톡시)-프로판-1-올을 생성하였다. 이어서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 문헌에 공지된 방법에 따라 메실레이트로 전환시키고 실시예 44(e)와 유사하게 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. 실시예 1(g)와 유사하게 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 수지로서 수득하였다; MS: 648(M+H)+.
(c) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 4-메틸티오-벤질 클로라이드(문헌[J. Org. Chem (1988), 53(3), 561-569]을 참조)를 사용하여 3급-부틸(3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-4-[4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 584(M+H)+.
(d) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, (3-브로모-프로필설파닐메틸)-벤젠(문헌[J. Org. Chem.(1986), 51, 846-850]을 참조)을 사용하여 탄산 칼륨 존재하에 3급-부틸(3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를[실시예 46(b)를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질설파닐-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 실시예 1(g)와 유사하게 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질-설파닐-프로폭시)-페닐]-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 오일로서 제공하였다; MS: 584(M+H)+.
(e) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸-나프탈렌을 사용하여3급-부틸(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질설파닐-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질설파닐-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 수득하였다; MS: 598(M+H)+.
(f) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 2-페네틸옥시-에탄올 메실레이트(문헌[J. Med. Chem.(1983) 26(11), 1570-1576]을 참조; 일반적으로 공지된 방법에 따라 제조됨)를 사용하여 탄산 칼륨 존재하에 3급-부틸(3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를[실시예 46(b)를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(2-페네틸옥시에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 실시예 1(g)와 유사하게 알킬화시켜서 3급-부틸(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페네틸옥시-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 무색 오일로서 생성하였다; MS: 582(M+H)+.
(g) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 4-메틸-티오-벤질 클로라이드(문헌[J. Org. Chem.(1988), 53(3), 561-569]을 참조)를 사용하여 3급-부틸(3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(2-페네틸옥시-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-4-[4-(2-페네틸옥시-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 578(M+H)+.
(h) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로-메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(2-페테틸옥시-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페네틸옥시-에톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다; MS: 642(M+H)+.
(i) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로-피리미딘을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를[실시예 53(c)를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[2-(피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 556(M+H)+.
(j) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 3-페녹시-프로판올 메실레이트(문헌에 공지된 방법에 따라 제조됨)를 사용하여 3급-부틸(3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를[실시예 46(b)를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 실시예 1(g)와 유사하게 2-브로모메틸-나프탈렌을 사용하여 알킬화하여서 3급-부틸(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 568(M+H)+.
(k) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, (E)-(4-브로모-부트-2-에닐옥시)-벤젠을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를[실시예 46(b)를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (E)-(3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(4-페녹시-부트-2-에닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 이어서, 실시예73(c)와 유사하게 팔라듐/목탄으로 수소화시켜서 3급-부틸(3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(4-페녹시-부톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 생성하였고, 이를 실시예 1(g)와 유사하게 2-브로모메틸-나프탈렌을 사용하여 알킬화하여서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페녹시)-부톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 582(M+H)+.
알킬화제로서 사용된 (E)-(4-브로모-부트-2-에닐옥시)-벤젠은, 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게 1,4-디브로모-2-부텐으로 페놀을 알킬화시켜서 수득하였다.
(l) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(4-페녹시-부톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페녹시-부톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 고체로서 수득하였다; MS: 642(M+H)+.
(m) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 3-페닐티오-프로판올 메실레이트(문헌에 공지된 방법에 따라 제조됨)을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예46(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(3-페닐설파닐-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌을 사용하여 실시예1(g)와 유사하게 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐설파닐-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 점성이 있는 황색 오일로서 수득하였다; MS: 644(M+H)+.
(n) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 4-페녹시-부트-2-이닐-메탄설포네이트를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(4-페녹시-부트-2-이닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 2-브로모메틸-나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페녹시-부트-2-이닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 점성이 있는 옆은 황색 오일로서 제공하였다; MS: 578(M+H)+.
알킬화제로서 사용된 4-페녹시-부트-2-이닐 메탄설포네이트는, 문헌에 공지된 방법에 따라 제조된 2-부틴-1,4-디올 디메실레이트를 사용하여 페놀을 알킬화시켜서 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게 수득하였다.
(o) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로-메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(4-페녹시-부트-2-이닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페녹시-부트-2-이닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 고체로서 수득하였다; MS: 638(M+H)+.
(p) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (E)-(3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(4-페녹시-부트-2-에닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 123(k);를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (E)- (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페녹시-부트-2-에닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 580(M+H)+.
(q) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, (Z)-4-페녹시-부트-2-에닐 메탄설포네이트를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (Z)- (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(4-페녹시-부트-2-에닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 2-브로모메틸-나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (Z)-(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(4-페녹시-부트-2-에닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 제공하였다; MS: 580(M+H)+.
알킬화제로서 사용된 (Z)-4-페녹시-부트-2-에닐 메탄설포네이트는, 문헌에 공지된 방법에 따라 (Z)-2-부텐-1,4-디올로부터 제조된 (Z)-4-메틸설포닐옥시-부트-2-에닐 메탄설포네이트를 사용하여 페놀을 알킬화시켜서 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게 수득하였다.
(r) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로메틸-4,8-디메톡시-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 123 b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4,8-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 648(M+H)+.
알킬화제로서 사용된 2-클로로메틸-4,8-디메톡시-나프탈렌을 하기와 같이 제조하였다.
(α) 실시예 5b)에 기재된 방법과 유사하게, 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 메틸 4,8-디메톡시-나프탈렌-2-카복실레이트(문헌[J. Chem. Soc. 1959, 1024]을 참조)를 환원시켜서 (4,8-디메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 218(M+H)+.
(β) 염화메틸렌 20㎖중 메탄설포닐 클로라이드 3.92g의 용액을 염화메틸렌 50㎖중 (4,8-디메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄올 7.7g(35.3mmol) 및 트리에틸아민 4.4g(38.8mmol)의 용액(-10℃까지 냉각시킴)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 혼합물을 빙냉 탄산수소나트륨 용액 50㎖로 추출하고, 수성상을 분리시키고, 염화메틸렌 25㎖로 역추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 이어서 감압하에 증발시켰다. 정제시키기 위하여, 염화메틸렌을 용리액으로서 사용하여 잔류물을 실리카겔상에서 여과하였다. 2-클로로메틸-4,8-디메톡시-나프탈렌 7.2g을 베이이색 고체로서 수득하였다; MS: 296(M)+.
(s) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로메틸-7-(2-트리메틸-실릴에톡시-메톡시)-나프탈렌[실시예 6(u)]을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 123(b)를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-3-[7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 734(M+H)+)를 점성이 있는 무색 오일로서 수득하고, 이로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 SEM기를 절단하여서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 604(M+H)+.
(t) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3-클로로메틸-5-메톡시-1-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 123(b)를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[8-메톡시-4-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-{4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 점성이 있는 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 706(M+H)+.
알킬화제로서 사용된 3-클로로메틸-5-메톡시-1-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌을 하기와 같이 제조하였다.
실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 3-메톡시-부탄-1-올 메실레이트(문헌에 공지된 방법에 따라 제조됨)를 사용하여 메틸 4-히드록시-8-메톡시-나프탈렌-2-카복실레이트(문헌[Justus Liebigs Ann, Chem.(1967), 702, 94-100]을 참조)를알킬화시켜서, 에틸 8-메톡시-4-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-카복실레이트를 수득하였고, 이를 실시예 5(b)와 유사하게 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 환원시켜서 [8-메톡시-4-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄올을 제공하였다. 이어서, 실시예 123(r)(b)와 유사하게 염소화시켜서 3-클로로메틸-5-메톡시-1-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌을 옅은 황색 액체로서 수득하였다; MS: 276(M)+.
(u) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, (RS)-2-클로로메틸-7-(2,3-디메톡시-프로폭시)-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 123(b)를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-3-[7-[(RS)-2,3-디메톡시-프로폭시-나프탈렌-2-일메톡시]-4-{4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 점성이 있는 무색 오일로서 수득하였다; MS: 706(M+H)+.
알킬화제로서 사용된 (RS)-2-클로로메틸-7-(2,3-디메톡시-프로폭시)-나프탈렌을 하기와 같이 제조하였다.
실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, (RS)-2,3-디메톡시-프로판-1-올 메실레이트(문헌[J. Chem. Soc. C., 1966, 415-419]을 참조; 문헌에 공지된 방법에 따라 제조됨)를 사용하여, 메틸 (RS)-7-(2,3-디메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-카복실레이트를 수득하였고, 이를 실시예 5(b)와 유사하게 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 환원시켜서 (RS)-[7-(2,3-디메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄올을 제공하였다. 이어서, 실시예 123(r)(b)와 유사하게 염소화시켜서, (RS)-2-클로로메틸-7-(2,3-디메톡시-프로폭시)-나프탈렌을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 294(M)+.
(v) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, (RS)-2-클로로메틸-1-(2,3-디메톡시-프로폭시)-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3SR,4SR)-3-히드록시-4-[4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 123(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4RS)- 및 (3RS,4RS)-3-[1-[(RS)-2,3-디메톡시-프로폭시]-나프탈렌-2-일메톡시]-4-{4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 706(M+H)+.
알킬화제로서 사용된 (RS)-2-클로로메틸-1-(2,3-디톡시-프로폭시)-나프탈렌을 하기와 같이 제조하였다.
실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, (RS)-2,3-디메톡시-프로판-1-올 메실레이트(문헌[J. Chem. Soc. C. 1966, 415-419]을 참조; 문헌에 공지된 방법에 따라 제조됨)를 사용하여 메틸 (RS)-1-(2,3-디메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-카복실레이트를 수득하였고, 이를 실시예 5(b)와 유사하게 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 환원시켜서 (RS)-[1-(2,3-디메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일]-메탄올을 제공하였다. 이어서, 실시예 123(r)(b)와 유사하게 염소화시켜서 (RS)-2-클로로메틸-1-(2,3-디메톡시-프로폭시)-나프탈렌을 점성이 있는 무색 오일로서 수득하였다; MS: 294(M)+.
(w) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, DMF중 3-히드록시메틸-티오펜을 사용하여 3급-부틸 (RS)-2-(3-브로모-프로폭시)-테트라히드로피란을 알킬화시켜서, (RS)-2-[3-(티오펜-3-일메톡시)-프로폭시]-테트라히드로피란을 수득하였고, 실시예 53(c)와 유사하게 THP기를 절단한후에 3-(티오펜-3-일메톡시)-프로판-1-올을 생성하였다. 이어서, 문헌에 공지된 방법에 따라 메실레이트로 전환시키고, 이를 사용하여 실시예 44(e)와 유사하게 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)를 알킬화시켜서 3급-부틸(3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(티오펜-3-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 생성하였다. 실시예 1(g)와 유사하게 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4,-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(티오펜-3-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 고체로서 수득하였다; MS: 648(M+H)+.
(x) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-알릴옥시-7-클로로메틸-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(티오펜-3-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(7-알릴옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(티오펜-3-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 실시에 152(e)와 유사하게, 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(Ⅱ) 디아세테이트를 사용하여 이로부터 알릴기를 절단한후에 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(티오펜-3-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 점성이 있는 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 604(M+H)+.
알킬화제로서 사용된 2-알릴옥시-7-클로로메틸-나프탈렌을 하기와 같이 제조하였다.
실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 알릴 브로마이드를 사용하여서 에틸 3급-부틸 7-히드록시-나프탈렌-2-카복실레이트(EPA 61800호)를 수득하였고, 이를 실시예 5(b)와 유사하게 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 환원시켜서 (7-알릴옥시-나프탈렌-2-일)-메탄올을 제공하였다. 이어서, 실시예 123(r)(b)와 유사하게 염소화시켜서 2-알릴옥시-7-클로로메틸-나프탈렌을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 232(M)+.
(y) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3-클로로메틸-5-메톡시-1-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌[실시예 123(t)]을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(티오펜-3-일메톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[8-메톡시-4-(3-메톡시-프로폭시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-{4-[3-(티오펜-3-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 점성이 있는 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 723(M+NH4)+.
(z) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트[실시예123(j)]를 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 점성이 있는 황색 오일로서 수득하였다; MS: 628(M+H)+.
(aa) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 1-(3-브로모-프로폭시)-2-메톡시-벤젠을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-{4-[3-(2-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌을 사용하여 추가로 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(2-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 고체로서 수득하였다; MS: 657(M)+.
알킬화제로서 사용된 1-(3-브로모-프로폭시)-2-메톡시-벤젠은, 실시예 44(e)와 유사하게 1,3-디브로모-프로판을 사용하여 2-메톡시페놀을 알킬화시켜서 무색액체로서 수득하였다; MS: 244, 246(M)+.
(bb) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 1-(3-브로모-프로폭시)-2-메톡시-벤젠을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4RS)-3-히드록시-4-{4-[3-(2-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌을 사용하여 추가로 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(3-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 고체로서 수득하였다; MS: 658(M+H)+.
알킬화제로서 사용된 1-(3-브로모-프로폭시)-2-메톡시-벤젠은, 실시예 44(e)와 유사하게 1,3-디브로모-프로판을 사용하여 2-메톡시페놀을 알킬화시켜서 무색액체로서 수득하였다; MS: 244, 246(M)+.
(cc) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 1-(3-브로모-프로폭시)-2-클로로-벤젠을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-클로로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌을 사용하여 추가로 알킬화시켜서 (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-클로로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 점성이 있는 무색 오일로서 수득하였다; MS: 662(M+H)+
알킬화제로서 사용된 1-(3-브로모-프로폭시)-2-클로로-벤젠은, 실시예 44(e)와 유사하게 1,3-디브로모-프로판을 사용하여 2-클로로페놀을 알킬화시켜서 무색액체로서 수득하였다; MS: 248(M)+.
(dd) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 3-(2-메톡시-페닐설파닐)-프로필 메탄설포네이트를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-{4-[3-(2-메톡시-페닐설파닐)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이를 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌을 사용하여 추가로 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(2-메톡시-페닐설파닐)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 점성이 있는 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 674(M+H)+.
알킬화제로서 사용된 3-(2-메톡시-페닐설파닐)-프로필 메탄-설포네이트를 하기와 같이 제조하였다.
(α) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, (RS)-2-(3-브로모-프로폭시)-테트라히드로-피란을 사용하여 3급-부틸 2-메톡시-티오페놀을 알킬화시켜서, (RS)-2-[3-(2-메톡시-페닐설파닐)-프로폭시]-테트라히드로-피란을 수득하였다.
(β) 메탄올 100㎖중 (RS)-2-[3-(2-메톡시-페닐설파닐)-프로폭시]-테트라히드로-피란 9.5g(33.6mmol) 및 피리디늄 톨루엔-4-설포네이트 1.0g(4mmol)의 용액을 환류하에 2시간동안 가열하였다. 후처리하기 위해, 용매를 감압하에 증류시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 포화 용액사이에 분배시켰다. 이어서, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 3-(2-메톡시-페닐설파닐)-프로판-1-올을 황색을 띤 액체로서 정량적인 수율로 수득하였다; MS: 198(M)+. 일반적으로 공지된 방법에 따라 메실 클로라이드와 반응시켜서, 3-(2-메톡시-페닐설파닐)-프로필 메탄설포네이트를 옅은 황색 액체로서 수득하였다; MS: 276(M)+.
(ee) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3-클로로메틸-1,5-디메톡시-나프탈렌[실시예 123(r)]을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질설파닐-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 123(d)]를 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질설파닐-프로폭시)-페닐]-3-(4,8-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 점성이 있는 황색 오일로서 수득하였다; MS: 658(M)+.
(ff) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 시럽으로서 수득하였다; MS: 689(M+NH4)+.
(gg) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, (R)-옥시라닐-메틸 톨루엔-4-설포네이트를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(7-히드록시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 123(s)]를 알킬화시켜서 3급-부틸 (3R,4R)- 및 (3S,4S)-3-[(R)-7-옥시라닐메톡시-나프탈렌-2-일메톡시]-4-{4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트의 1:1 혼합물을 점성이 있는 황색 오일로서 수득하였다; MS: 660(M+H)+. 이어서, 실시예 71(a)와 유사하게 모폴린을 사용하여 에폭시드를 개환시켜서 3급-부틸 (3R,4R)- 및 (3S,4S)-3-[7-[(R)-2-히드록시-3-모폴린-4-일-프로폭시]-나프탈렌-2-일메톡시]-4-{4-[3-(티오펜-2-일메톡시)-프로폭시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트의 1:1 혼합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 747(M+H)+.
실시예 124
BOC기를 절단하여서 하기 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐]-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 518(M+H)+.
2) 3급-부틸 3-(4-메탄설포닐-벤질옥시)-4-{4-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐]-3-(4-메틸설포닐-벤질옥시)-피페리딘을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 550(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- 및 -[(SR)-2,3-디메톡시-프로폭시]-8-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시]-4-{4-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- 및 -[(SR)-2,3-디메톡시-프로폭시]-8-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐]-피페리딘 혼합물을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 670(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐]-피페리딘을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 582(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐]-피페리딘을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 642(M+H)+.
6) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-4-[4-(3-티오펜-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일-메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-4-[4-(3-티오펜-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘을 점성이 있는 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 494(M+H)+.
7) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-티오펜-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일-메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-티오펜-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 558(M+H)+.
8) 3급-부틸 3-[1-(2-메톡시-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-[4-(3-티오펜-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일-메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하는 동시에 MEM기를 절단하여서, (3RS,4RS)-2-[4-[4-(3-티오펜-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-1-올을 갈색 고체로서 수득하였다; MS: 514(M+H)+.
9) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-[4-(3-티오펜-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일-메톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-3-[1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-[4-(3-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘 하이드로브로마이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 572(M+H)+.
10) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-티오펜-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여, (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-티오펜-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 498(M+H)+.
11) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-푸란-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일-메톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-(3-푸란-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 482(M+H)+.
12) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일-메톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여, (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 526(M+H)+.
13) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페닐-옥사졸-5-일-메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페닐-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 551(M+H)+.
14) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페닐-티아졸-5-일-메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페닐-티아졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 567(M+H)+.
15) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일-메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-3-[1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 565(M+H)+.
16) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일-메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 551(M+H)+.
17) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일-메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산을 사용하여, (3RS,4RS)-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 521(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 4-메틸티오-벤질 클로라이드(문헌[J. Org. Chem. (1988), 53(3), 561-569]을 참조)를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이로부터 실시예 152(e)와 유사하게 비스-(트리페닐-포스핀)-팔라듐(II) 디아세테이트를 사용하여 알릴기를 절단하여서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시-페닐)-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 이어서, 실시예 44(e)와 유사하게 5-브로모메틸-3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 점성이 있는 옅은 황색 오일로서 제공하였다; MS: 618(M+H)+.
(b) 실시예 152(c)에 기재된 방법과 유사하게 m-클로로과벤조산을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 산화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-메탄-설포닐-벤질옥시)-4-{4-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 650(M+H)+.
(c) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게 (RS)-3-클로로메틸-1-(2,3-디메톡시-프로폭시)-5-메톡시-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(b)]를 알킬화시켜서, (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-[4-[(RS)- 및 [(SR)-2,3-디메톡시-프로폭시]-8-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 수득하였고, 이로부터 실시예 152(e)와 유사하게 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디아세테이트를 사용하여 알릴기를 절단하여서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- 및 [(SR)-2,3-디메톡시-프로폭시]-8-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시]-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 수득하였다. 이어서, 실시예 44(e)와 유사하게 5-브로모-메틸-3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- 및 [(SR)-2,3-디메톡시-프로폭시]-8-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 770(M+H)+.
알킬화제로서 사용된 (RS)-3-클로로메틸-1-(2,3-디메톡시-프로폭시)-5-메톡시-나프탈렌을 하기와 같이 제조하였다.
에틸 4-아세톡시-8-메톡시-나프탈렌-2-카복실레이트(문헌[Chem. Pharm. Bull. 19(6), 1245-1256 (1971)]을 참조)를 에탄올중 수성 탄산 칼륨을 사용하여 에틸 4-히드록시-8-메톡시-나프탈렌-2-카복실레이트로 비누화시키고, 실시예 44(e)와 유사하게 탄산 칼륨 존재하에 (RS)-2,3-디메톡시-프로필 메탄설포네이트(문헌[J. Chem. Soc. (1931), 450]에 공지된 방법에 따라 (RS)-2,3-디메톡시-프로판-1-올로부터 수득됨)를 사용하여 알킬화시켜서, 에틸 (RS)-4-(2,3-디메톡시-프로폭시)-8-메톡시-나프탈렌-2-카복실레이트를 제공하였다. 이어서, 실시예 5(b)와 유사하게 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 환원시켜서 (RS)-[4-(2,3-디메톡시-프로폭시)-8-메톡시-나프탈렌-2-일]-메탄올을 제공하였고, 이를 실시예 5(c)와 유사하게 (RS)-3-클로로메틸-1-(2,3-디메톡시-프로폭시)-5-메톡시-나프탈렌으로 전환시켰다; MS: 324(M)+.
(d) 실시예 44(e)와 유사하게 5-브로모메틸-3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 152(e)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 682(M+H)+.
(e) 실시예 44(e)와 유사하게 5-브로모메틸-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 152(e)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐}-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 742(M+H)+.
(f) 실시예 44(e)와 유사하게 5-브로모메틸-3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 61(c)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다; MS: 626(M+H)+.
(g) 실시예 44(e)와 유사하게 5-브로모메틸-3-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시-페닐)-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-4-[4-(3-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 594(M+H)+.
(h) 실시예 44(e)와 유사하게 5-브로모메틸-3-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 152(e)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-티오펜-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 점성이 있는 무색 오일로서 수득하였다; MS: 658(M+H)+.
(i) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게 2-클로로메틸-1-(2-메톡시-에톡시메톡시)-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-[1-(2-메톡시-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 이로부터 실시예 152(e)와 유사하게 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디아세테이트를 사용하여 알릴기를 절단하여서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시-페닐)-3-[1-(2-메톡시-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 이어서, 실시예 44(e)와 유사하게 5-브로모메틸-3-티오펜-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[1-(2-메톡시-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-[4-(3-티오펜-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 점성이 있는 무색 오일로서 수득하였다; MS: 720(M+H)+.
알킬화제로서 사용된 2-클로로메틸-1-(2-메톡시-에톡시메톡시)-나프탈렌을 하기와 같이 제조하였다.
(α) 무수 테트라히드로푸란 15㎖중 메틸 1-히드록시-나프탈렌-2-카복실레이트 2.3g(114.mmol)의 용액을 수소화나트륨(80%) 0.51g(17mmol)으로 처리한후, 얼음으로 냉각시키면서 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드 2.13g를 적가하였다. 실온에서 3시간후에, 상기 용액을 탄산수소나트륨 수용액으로 추출하고, 유기상을 분리하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 정제시키기 위하여, 염화메틸렌 및 에테르 9:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 출발 물질 1.55g 이외에, 메틸 1-(2-메톡시-에톡시-메틸)-나프탈렌-2-카복실레이트 1.2g을 수득하였다; MS: 290(M)+.
(β) 실시예 5(b)-(c)에 기재된 방법과 유사하게, 메틸 1-(2-메톡시-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-카복실레이트로부터 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 환원시켜서, [1-(2-메톡시-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일]-메탄올을 수득하였고, 이를 2-클로로메틸-1-(2-메톡시-에톡시메톡시)-나프탈렌으로 전환시켰다; MS: 280(M)+.
(j) 실시예 44(e)와 유사하게, 5-브로모메틸-3-티오펜-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시-페닐)-3-[1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 122(h)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-[4-(3-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 점성이 있는 무색 오일로서 수득하였다; MS: 672(M+H)+.
(k) 실시예 44(e)와 유사하게, 5-브로모메틸-3-티오펜-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 61(c)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 점성이 있는 무색 오일로서 제공하였다; MS: 597(M+H)+.
(l) 실시예 44(e)와 유사하게, 5-브로모메틸-3-푸란-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 61(c)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메톡시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 제공하였다; MS: 582(M+H)+.
(m) 실시예 44(e)와 유사하게, 4-클로로메틸-2-페닐-옥사졸[문헌(Arch. Pharmazie (1971), 425]을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 152(e)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페닐-옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 제공하였다; MS: 651(M+H)+.
(n) 실시예 44(e)와 유사하게, 4-클로로메틸-2-페닐 티아졸(문헌[Chem. Ber. (1961), 2887]을 참조)을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 152(e)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(2-페닐-티아졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 고체로서 수득하였다; MS: 667(M+H)+.
(o) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로메틸-1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌[실시예 122(h)]을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시페닐)-3-[1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 수득하였고, 이로부터 실시예 152(e)와 유사하게 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디아세테이트를 사용하여 알릴기를 절단하여서 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시-페닐)-3-[1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 이어서, 실시예 44(e)와 유사하게 3-페닐-이속사졸-5-일메틸 메탄설포네이트를 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-[1-(2-메톡시-에톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-4-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 제공하였다; MS: 665(M+H)+.
(p) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 3-페닐-이속사졸-5-일메틸 메탄설포네이트를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 46(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였고, 실시예 1(g)와 유사하게 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌(문헌[J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3265-3268]을 참조)을 사용하여 추가로 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 651(M+H)+.
(q) 실시예 1(g)와 유사하게 1-메톡시-2-브로모메틸-나프탈렌[실시예 7(f)]을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일메톡시)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 621(M+H)+.
알킬화제로서 사용된 하기와 같은 치환된 5-브로모메틸-[1,2,4]-옥사디아졸의 제조는 문헌[J. Med. Chem. 1986, 26, 2174-2183]에 기재된 방법과 유사하게 이루어졌다:
- 5-브로모메틸-3-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸,
- 5-브로모메틸-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸,
- 5-브로모메틸-3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸,
- 5-브로모메틸-3-티오펜-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸, 및
- 5-브로모메틸-3-푸란-2-일-[1,2,4]-옥사디아졸.
알킬화제로서 사용된 3-페닐-이속사졸-5-일메틸 메탄설포네이트는 하기와 같이 합성하였다.
(α) N-클로로숙신이미드 1.47g(11mmol)을 -30℃에서 염화메틸렌 10㎖중 벤즈알독심 1.21g의 용액에 첨가하였다. 2시간후, 염화메틸렌 5㎖중 트리에틸아민 1.0g 및 (RS)-테트라히드로-2-(2-프로피닐옥시)-2H-피란 1.4g의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한후, 용매를 증류시키고, 정제시키기 위하여 염화메틸렌을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. (RS)-3-페닐-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-이속사졸 1.8g을 무색 액체로서 수득하였다; MS: 259(M)+.
(β) 이어서, 실시예 53(c)와 유사하게 THP기를 절단하였다. 이와 같이 수득된 (3-페닐-이속사졸-5-일)-메탄올을 문헌에 공지된 방법에 따라 3-페닐-이속사졸-5-일메틸 메탄설포네이트로 전환시키고, 무색 고체로서 수득하였다; MS: 253(M)+.
실시예 125
(a) 에탄올 300㎖중 (E)-3-(4-피리딜)-2-프로펜알(문헌[Tetrahedron Letters 26, 6447 (1985)]을 참조) 13.32g(0.1mmol) 및 2-(페닐설포닐)-아세트아미드(문헌[Synthesis 1987, 56]을 참조) 19.92g(0.1mmol)의 현탄액을 실온에서 교반하에 45분동안 트리톤 B 용액(메탄올중 40%) 20㎖로 적가 처리하고, 이어서 실온에서 16시간동안 교반하고, 환류 온도에서 90분동안 교반하였다. 냉간시킨후, 혼합물을 빙초산 100㎖로 처리하고, 이어서 2.5시간동안 환류하에 가열하였다. 그 다음, 이를 수분류 진공에서 농축시키고, 물 200㎖ 및 이어서 아세트산 나트륨 16.4g(0.2mol)으로 처리하고, 다시 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌내에 넣고, 여과시키고, 여액을 농축시키고, 이와 같이 수득된 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화시켰다. 이와 같이 1H-[4,4']바이피리딘-2-온 3.9g(이론치의 23%)을 약간 황색의 결정으로 수득하였다; m.p.:263-265℃.
(b) 요오드화 메틸 15㎖을 N,N-디메틸포름아미드 150㎖중 1H-[4,4']-바이피리딘-2-온 9.0g(52.3mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 이어서, 에테르 300㎖를 적가하고, 이와 같이 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 고 진공에서 건조시켰다. 1-메틸-4-(2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-피리디늄 요오다이드 15.8g(이론치의 96%)를 약간 황색의 결정 형태로 수득하였다; m.p.:264-266℃.
(c) 1-메틸-4-(2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-피리디늄 요오다이드 5.3g(16.9mmol)을 메탄올 100㎖중에 현탁시키고, 실온에서 아르곤하에 소듐 보로하이드라이드 1.1g(29mmol)를 조금씩 나누어 처리하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 5시간동안 환류하에 가열한후, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물을 염화나트륨 포화 용액과 염화메틸렌/메탄올(9:1)사이에 분배시키고, 모아진 염화메틸렌을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 마지막으로 메탄올/에틸 아세테이트로부터 잔류물을 재결정화시켜서 1'-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-1H-[4,4']바이피리딘-2-온 2.7g(이론치의 84%)을 약간 황색의 결정 형태로 수득하였다; m.p.:250-252℃.
(d) 1'-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-1H-[4,4']바이피리딘-2-온 0.88g(4.6mmol), 탄산 리튬 180mg(2.4mmol) 및 분자체(4Å) 2g를 1,2-디클로로에탄 20㎖에 현탁시키고, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 1.1㎖(10mmol)로 처리하고, 환류하에 18시간동안 가열하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 수분류 진공에서 농축시키고, 디옥산/물(2:1) 60㎖중 디-3급-부틸-디카보네이트 2.2g(10mmol) 및 탄산수소 나트륨 2g(24mmol)을 첨가하면서 실온에서 18시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 다시 수분류 진공에서 농축시키고, 이와 같이 수득된 잔류물을 염화메틸렌과 0.1N 염산사이에 분배시켰다. 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 에테르로부터 재결정화시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 2'-옥소-1',2',3,6-테트라히드로-2H-[4,4']바이피리딘-1-카복실레이트 0.24g(이론치의 19%)를 황색을 띤 고체 형태로 수득하였다; MS: 277(M+H)+.
(e) 3급-부틸 2'-옥소-1',2',3,6-테트라히드로-2H-[4,4']바이피리딘-1-카복실레이트 0.50g(1.8mmol), (2-브로모에톡시)-벤젠 0.50g(2.5mmol) 및 탄산칼륨 0.35g(2.5mmol)을 75℃에서 20시간동안 아세토니트릴 6㎖중에서 가열하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 수분류 진공에서 농축시키고, 물과 염화메틸렌사이에 분배시키고, 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌/에틸아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 2'-옥소-1'-(2-페녹시-에틸)-1',2',3,6-테트라히드로-2H-[4,4']바이피리딘-1-카복실레이트 0.41g(이론치의 58%)를 황색을 띤 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 397(M+H)+.
(f) 3급-부틸 2'-옥소-1'-(2-페녹시-에틸)-1',2',3,6-테트라히드로-2H-[4,4']바이피리딘-1-카복실레이트 0.20g(0.5mmol)을 1,2-디메톡시에탄 5㎖에 용해시키고, 1M 보란-테트라히드로푸란 용액 1.5mg으로 처리하고, 실온에서 48시간동안 교반하였다. 그 즉시, 1M 보란-테트라히드로푸란 용액 1.0㎖을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 60시간동안 교반하였다. 이어서, 얼음으로 냉각시키면서 50% KOH 수용액 2.5㎖ 및 이어서 30% 과산화수소 수용액 2.5㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하였다. 그 즉시, 반응 용액을 물과 염화메틸렌사이에 분배시키고, 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 염화메틸렌/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카겔상에서 수득된 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-2'-옥소-1'-(2-페녹시-에틸)-3,4,5,6,1',2'-헥사히드로-2H-[4,4']-바이피리딘-1-카복실레이트 23mg(이론치의 11%)를 황색을 띤 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 414(M)+.
(g) 디메틸 포름아미드 0.5㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-2'-옥소-1'-(2-페녹시-에틸)-3,4,5,6,1',2'-헥사히드로-2H-[4,4']-바이피리딘-1-카복실레이트 21mg(0.051mmol) 및 2-브로모메틸나프탈렌 15mg(0.068mmol)의 용액을 수소화 나트륨(정제유중 50% 분산액) 4.0mg(0.083mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르와 물사이에 분배시키고, 모아진 에테르상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다.염화메틸렌/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-1-(2-페녹시-에틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-1H-[4,4']바이피리딘-2-온-1'-카복실레이트 20mg(이론치의 71%)를 황색을 띤 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 555(M+H)+.
(h) 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-1-(2-페녹시-에틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-1H-[4,4']바이피리딘-2-온-1'-카복실레이트 20㎎(0.036mmol)를 염화메틸렌 3㎖에 용해시키고, 무수 브롬화 아연 40mg(0.18mmol)으로 처리하고, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 탄산 나트륨 수용액에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 염화메틸렌 및 메탄올의 9:1 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 수득된 잔류물을 크로마토그래피시켰다. (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-1-(2-페녹시-에틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-1H-[4,4']바이피리딘-2-온 5.8mg(이론치의 35%)을 무색 무정형 고체 형태로서 수득하였다; MS: 455(M+H)+.
실시예 126
(a) 2,5-디브로모피리딘 41g(0.173mol) 및 3-페닐-1-프로핀 20.1g(0.173mol)을 아르곤하에 트리에틸아민 450㎖에 용해시키고, 수분을 제거하고, 얼음으로 냉각시키면서 구리(Ⅰ) 요오다이드 740mg(3.88mmol) 및 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 디클로라이드 2.7g(3.88mmol)로 처리하고, 0 내지 5℃에서 1시간 교반하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 그 즉시, 반응 용액을 빙수에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하고, 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌 및 헥산/에틸 아세테이트(9:1)를 각각 1회 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 5-브로모-2-(3-페닐-프로프-1-이닐)-피리딘 27g(이론치의 57%)을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 271, 293(M)+.
(b) 5-브로모-2-(3-페닐-프로프-1-이닐)-피리딘 17g(0.062mol)을 에탄올 300㎖중에 용해시키고, 백금 옥사이드 150mg로 처리하고, 수소 대기에서 1시간동안 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0.8μ 셀룰로즈 필터로 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 5-브로모-2-(3-페닐-프로필)-피리딘 5.2g(이론치의 30%)를 황색을 띤 오일 형태로 수득하였다; MS: 171, 173(M-비닐벤졸)+.
(c) 헥산중 n-부틸리튬의 1.6M 용액 100㎖(약 0.16mol)을 아르곤하에서 수분을 제거하고 온도가 -70℃를 초과하는 않는 방식으로 테트라히드로푸란 145㎖중에 용해시켰다. 그 즉시, 테트라히드로푸란 145㎖에 용해된 3급-부틸 4-피페리돈-1-카복실레이트 29g(0.145mol)을 45분동안 적가하고, 온도를 -70℃ 미만으로 유지시켰다. 동일한 온도에서 10분동안 교반시킨후, 테트라히드로푸란 145㎖중 N-페닐-비스-(트리플루오로메탄설폰아미드) 56g(0.157mol)의 용액을 30분이내에 온도가 -70℃를 초과하지 않도록 적가하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 0℃까지 가온되도록 방치시키고, 추가로 3시간동안 상기 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 수분산 진공에서 40℃로 농축시키고, 이와 같이 수득된 잔류물은 헥산/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 염기성 알록스(Alox)상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 4-트리플루오로-메틸설포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 41g(이론치의 85%)를 무색 오일 형태로 수득하였다; MS: 332(M+H)+.
(d) 5-브로모-2-(3-페닐-프로필)-피리딘 1.05g(3.8mmol), 헥사메틸디스태네이트 1.12㎖(5.4mol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 100mg(0.086mmol), 분자체(4Å) 3g 및 2,6-디-3급-부틸-p-크레솔의 결정 몇 개를 디옥산 15㎖에 현탁시키고, 반응 혼합물을 아르곤하에 3시간동안 100℃에서 교반시켰다. 그 즉시, 반응 혼합물을 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 2-(3-페닐-프로필)-5-트리메틸스태내닐-피리딘 0.93g(이론치의 68%)를 황색을 띤 오일 형태로 수득하였다; MS: 362(M+H)+.
(e) 2-(3-페닐-프로필)-5-트리메틸-스태내닐-피리딘 0.93g(2.6mmol), 3급-부틸 4-트리플루오로메틸설포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 0.9g(2.7mmol), 염화 리튬 0.345g(8.0mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 100mg(0.086mmol), 분자체(4Å) 3g 및 2,6-디-3급-부틸-p-크레솔의 결정 몇 개를 1,2-디메톡시에탄 40㎖에 현탁시키고, 반응 혼합물을 아르곤하에 8시간동안 환류시키며 교반시켰다. 그 즉시, 이 혼합물을 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시키고, 염화메틸렌/에테르(3:2)를 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 6-(3-페닐-프로필)-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 0.411g(이론치의 42%)를 황색을 띤 오일 형태로 수득하였다; MS: 379(M+H)+.
(f) 3급-부틸 6-(3-페닐-프로필)-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']-바이피리딘-1'-카복실레이트 0.587g(1.55mmol)를 1,2-디메톡시에탄 8㎖에 용해시키고, 1M 보란-테트라히드로푸란 용액 6㎖으로 처리하고, 60 내지 65℃에서 4시간동안 테플론 스토퍼로 밀봉시킨 플라스크내에서 교반시켰다. 이후에, 1M 보란-테트라히드로푸란 용액 3㎖를 추가로 첨가하고, 24시간후에 1M 보란-테트라히드로푸란 용액 2.2㎖을 추가로 첨가하고, 혼합물을 총 48시간동안 60 내지 65℃에서 교반시켰다. 이어서, 얼음으로 냉각시키면서 50% 수산화칼륨 수용액 7.0㎖ 및 이어서 30% 과산화수소 수용액 6.0㎖을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열하였다. 그 즉시, 반응 용액을 물과 염화메틸렌사이에 분배시키고, 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시키고, 이와 같이 수득된 잔류물은 에테르/메탄올(99:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-히드록시-6-(3-페닐-프로필)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 211mg(이론치의 34%)를 무색 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 397(M+H)+.
(g) 실시예 125(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-히드록시-6-(3-페닐-프로필)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 및 2-브로모메틸나프탈렌으로부터, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-6-(3-페닐-프로필)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트를 무색 무정형 형태로 수득하였다; MS: 537(M+H)+.
(h) 실시예 125(h)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-6-(3-페닐-프로필)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트로부터 무수 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-6-(3-페닐-프로필)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리딘을 무색 무정형 발포체 형태로 수득하였다; MS: 437(M+H)+.
실시예 127
(a) 5-브로모-2-(3-히드록시-프로필)-피리딘(문헌[J. Org. Chem. 53, 386(1988)]을 참조) 1.24g(5.7mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 4㎖중에 용해시키고, 벤질 브로마이드 0.7㎖(5.9mmol) 및 이어서 수소화나트륨 분산액(광유중 약 50%) 285mg(약 5.9mmol)으로 처리하고, 실온에서 아르곤하에 90분동안 교반시켰다. 그 즉시, 반응 용액을 물과 염화메틸렌사이에 분배시키고, 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 에테르/염화메틸렌(5:95)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 2-(3-벤질옥시-프로필)-5-브로모-피리딘 1.57g(이론치의 90%)를 황색을 띤 오일 형태로 수득하였다.
(b) 2-(3-벤질옥시-프로필)-5-브로모-피리딘 1.57g(5.10mmol), 헥사메틸디스태네이트 1.6㎖(7.5mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 150mg(0.129mmol), 분자체(4Å) 3g 및 2.6-디-3급-부틸-p-크레솔 결정 몇개를 디옥산 18㎖에 현탁시키고, 반응 혼합물을 100℃에서 아르곤하에 2.5시간동안 교반하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 2-(3-벤질옥시-프로필)-5-트리메틸스태내닐-피리딘 1.43g(이론치의 72%)을 황색을 띤 오일 형태로 수득하였다; MS: 392(M+H)+.
(c) 2-(3-벤질옥시-프로필)-5-트리메틸스태내닐-피리딘 1.43g(3.66mmol), 3급-부틸 4-트리플루오로메틸설포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트[실시예 126(c)] 1.32g(4.00mmol), 염화 리튬 0.477g(11.3mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 150mg(0.129mmol), 분자체(4Å) 3g 및 2,6-디-3급-부틸-p-크레솔 결정 몇개를 1,2-디메톡시에탄 40㎖에 현탁시키고, 반응 혼합물을 환류시키면서 8시간동안 아르곤하에 교반시켰다. 그 즉시, 혼합물을 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시키고, 염화메틸렌/에테르(1:1)를 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 6-(3-벤질옥시-프로필)-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카복실레이트 0.903g(이론치의 60%)를 황색을 띤 오일형태로 수득하였다; MS: 409(M+H)+.
(d) 3급-부틸 6-(3-벤질옥시-프로필)-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']바이피리디닐-1'-카복실레이트 0.115g(0.28mmol)을 1,2-디메톡시에탄 1㎖에 용해시키고, 1M-보란-테트라히드로푸란 용액 1㎖로 처리하고, 실온에서 96시간동안 교반하였다. 이어서, 얼음으로 냉각시키면서 50% 수산화칼륨 수용액 1.0㎖ 및 이어서 30% 과산화수소 수용액 1.0㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하였다. 그 즉시, 반응 용액을 물과 염화메틸렌사이에 분배시키고, 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-(3-벤질옥시-프로필)-3'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 105mg(이론치의 88%)를 황색을 띤 오일 형태로 수득하였고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(e) 실시예 125(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-(3-벤질옥시-프로필)-3'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 및 2-브로모메틸나프탈렌으로부터 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-(3-벤질옥시-프로필)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트를 무색 오일 형태로 수득하였다; MS: 568(M+H)+.
(f) 실시예 125(h)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-(3-벤질옥시-프로필)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트로부터 무수 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 (3'RS,4'RS)-6-(3-벤질옥시-프로필)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리딘을 무색 오일 형태로 수득하였다; MS: 467(M+H)+.
실시예 128
(a) 수소화나트륨 분산액(오일중 50%, 0.38mol) 19g을 N,N-디메틸-포름아미드 175㎖중에 용해된 벤질 알코올 104㎖(1.0mol)에 30℃이하에서 조금씩 나누어 도입하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 그 즉시, N,N-디메틸포름아미드 50㎖중 5-브로모-2-(2-트리메틸실릴)에티닐-피리딘(문헌[J. Org. Chem. 53, 386 (1988)]을 참조) 46.4g(0.183mol)을 10분이내에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액 1000㎖에 붓고, 에테르로 추출하였다. 모아진 에테르상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌/에테르(99:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, (E)-2-(2-벤질옥시-비닐)-5-브로모-피리딘 19.5g(이론치의 37%)을 황색을 띤 고체 형태로 수득하였다.
(b) (E)-2-(2-벤질옥시-비닐)-5-브로모-피리딘 17.5g(0.0603mol)을 톨루엔 650㎖에 용해시키고, 라니-니켈(습식, 메탄올 및 톨루엔으로 세척함) 약 3g으로 처리하고, 수소 대기에서 72시간동안 실온에서 교반하였다. 이 기간동안 추가로 대략 동량의 라니-니켈을 3회 더 첨가하였다. 그 즉시, 혼합물을 디칼릿트 여과지상에서 여과하고, 수분류 진공에서 농축시키고, 염화메틸렌/에테르(95:5)를 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 2-(2-벤질옥시-에틸)-5-브로모-피리딘 13.2g(이론치의 75.4%)을 적색 발포체 형태로 수득하였다; MS: 292, 294(M+H)+.
(c) 실시예 127(b)-(d)와 유사하게 2-(2-벤질옥시-에틸)-5-브로모-피리딘으로부터 2-(2-벤질옥시-에틸)-5-트리메틸-스태내닐-피리딘(황색을 띤 오일, MS: 362, (M-CH3)+), 3급-부틸 4-트리플루오로메틸설포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 6-(2-벤질옥시-에틸)-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트(무색 오일, MS: 395(M+H)+)에 의해 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-(2-벤질옥시-에틸)-3'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']-바이피리딘-1'-카복실레이트를 무색 고체 형태로 수득하였다; MS: 413(M+H)+.
(d) 실시예 125(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-(2-벤질옥시-에틸)-3'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']-바이피리딘-1'-카복실레이트 및 2-브로모메틸나프탈렌으로부터 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-(2-벤질옥시-에틸)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']-바이피리딘-1'-카복실레이트를 무색 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 553(M+H)+.
(e) 실시예 125(h)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-(2-벤질옥시-에틸)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']-바이피리딘-1'-카복실레이트로부터 무수 브롬화 아연에 의해 BOC기를 절단하여서 (3'RS,4'RS)-6-(2-벤질옥시-에틸)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']-바이피리딘을 베이지색 검 형태로 수득하였다; MS: 453(M+H)+.
실시예 129
(a) 실시예 127(b)-(d)와 유사하게 5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘(문헌[J. Chem. Soc. 1953, 3129]을 참조)으로부터 2-메틸설파닐-5-트리메틸스태내닐-피리미딘(황색을 띤 오일) 및 3급-부틸 4-트리플루오로메틸설포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 4-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(황색을 띤 고체, MS: 308(M+H)+)에 의해 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 326(M+H)+.
(b) 실시예 125(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-피페리딘-1-카복실레이트 및 2-브로모메틸 나프탈렌으로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 무정형 고체 형태로서 수득하였다; MS: 466(M+H)+.
(c) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 0.138g(0.296mmol)를 염화메틸렌 5㎖에 용해시키고, m-클로로과벤조산(약 70%) 0.113g(약 0.46mmol)으로 처리하고, 실온에서 3시간동안 교반하고, m-클로로과벤조산 0.050g(약 0.20mmol)으로 추가로 처리하고, 실온에서 추가로 16시간동안 교반하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 염화메틸렌과 소다 포화 용액사이에 분배시키고, 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 에테르로부터 결정화시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(2-메틸설포닐-피리미딘-5-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 0.102g(이론치의 69%)를 무색 고체 형태로 수득하였다; MS: 498(M+H)+.
(d) 3급-부틸산 칼륨 0.027g(0.24mmol)을 테트라히드로푸란 1㎖에 넣고, 테트라히드로푸란 0.5㎖에 용해시킨 3-벤질옥시-프로판올 0.038g(0.22mmol)을 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 15분동안 교반시킨후, 테트라히드로푸란 1㎖에 용해시킨 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(2-메틸설포닐-피리미딘-5-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 0.098g(0.20mmol)을 동일 온도에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 그 즉시, 혼합물을 빙수에 붓고, 에테르로 추출하였다. 모아진 에테르상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[2-(3-벤질옥시-프로폭시)-피리미딘-5-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 0.076g(이론치의 66%)를 무색 고체 형태로 수득하였다; MS: 585(M+H)+.
(e) 실시예 125(h)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[2-(3-벤질옥시-프로폭시)-피리미딘-5-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 무수 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 2-(3-벤질옥시-프로폭시)-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 황색을 띤 검 형태로 수득하였다; MS: 485(M+H)+.
실시예 130
(a) 테트라히드로푸란 15㎖에 용해시킨 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-(2-벤질옥시-에틸)-3'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']-바이피리딘-1'-카복실레이트[실시예 128(c)] 0.90g(2.18mmol)를 아세트산 0.3㎖ 및 팔라듐/목탄(10%) 250㎎으로 처리하고, 반응 혼합물을 수소 대기에서 14일동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0.8μ 셀룰로즈 필터로 여과하고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌과 소다 포화 용액사이에 분배시키고, 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 염화메틸렌/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-히드록시-6-(2-히드록시-에틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 0.555g(이론치의 80%)를 무색 검 형태로 수득하였다; MS: 323(M+H)+.
(b) 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-히드록시-6-(2-히드록시-에틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 0.46g(1.43mmol), 4-디메틸아미노-피리딘 0.18g(1.5mmol) 및 트리에틸아민 0.32㎖(2.2mmol)을 염화메틸렌 5㎖에 넣고, 브로모트리페닐메탄 0.55g(1.7mmol)으로 처리하였다. 실온에서 16시간동안 교반한후, 트리에틸아민 0.32㎖(2.2mmol) 및 브로모트리페닐메탄 0.5g(1.5mmol)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 더 교반하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 염화메틸렌과 소다 포화 용액사이에 분배시키고, 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-히드록시-6-(2-트리틸옥시-에틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 0.67g(이론치의 83%)를 무색 발포체 형태로 수득하였다; MS: 566(M+H)+.
(c) 실시예 125(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-히드록시-6-(2-트리틸옥시-에틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 및 2-브로모메틸나프탈렌으로부터 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-6-(2-트리틸옥시-에틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트를 무색 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 706(M+H)+.
(d) 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-6-(2-트리틸옥시-에틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 0.35g(0.50mmol)을 염화 메틸렌 8㎖에 용해시키고, 실온에서 염화메틸렌 2㎖중 트리플루오로아세트산 240mg 및 트리플루오로아세트산 무수물 440㎎의 용액으로 신속하게 처리하고, 반응 혼합물을 50초동안 교반하였다. 그 즉시, 얼음으로 냉각시키면서 트리에틸아민 2.2㎖ 및 이어서 메탄올 3㎖을 첨가하고, 혼합물을 냉각없이 10분동안 교반하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 염화메틸렌과 소다 포화 용액사이에 분배시키고, 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-(2-히드록시-에틸)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 0.189g(이론치의 82%)를 오렌지색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 463(M+H)+.
(e) 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-(2-히드록시-에틸)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 0.060g(0.129mmol) 및 2-클로로-벤조티아졸 0.022g(0.129mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 0.5㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 0.008g(광유중 약 50%, 약 0.17mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 4.5시간동안 교반하였다. 그 즉시, 혼합물을 빙수로 처리하고, 에테르로 추출하였다. 모아진 에테르상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌/에테르(1:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다.이와 같이, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-6-비닐-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 0.053g(이론치의 70%)를 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 446(M+H)+.
(f) 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-6-비닐-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 0.041g(0.091mmol) 및 2-메트캅도벤조티아졸 0.054g(0.32mmol)을 아세토니트릴 0.5㎖에 용해시키고, 메탄올중 메틸산 나트륨의 0.6M 용액 0.2㎖(0.12mmol)으로 처리하고, 80℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트/헥산(3:2)을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-6-[2-(2-티옥소-벤조티아졸-3-일)-에틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 0.04g(이론치의 72%)를 황색을 띤 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 612(M+H)+.
(g) 실시예 125(h)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-6-[2-(2-티옥소-벤조티아졸-3-일)-에틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트로부터, 무수 브롬화 아연에 의해 BOC기를 절단하여서 3-[2-(3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리딘-6-일]-에틸]-3H-벤조티아졸-2-티온을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 512(M+H)+.
실시예 131
(a) 5-브로모메틸-3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸[실시예 124] 0.15g(0.56mmol), 탄산 칼륨 0.21g 및 탄산수소나트륨 0.15g을 65℃에서 42시간동안 테트라히드로푸란 4.5㎖ 및 물 1㎖의 혼합물중에서 교반시켰다. 그 즉시, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에테르로 추출하였다. 모아진 에테르상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌/에테르(9:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, [3-(2-클로로페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일]-메탄올 0.041g(이론치의 35%)을 무색 고체 형태로 수득하였다; MS: 210(M)+.
(b) [3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]옥시디아졸-5-일]-메탄올 0.040g(0.19mmol) 및 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(2-메틸설포닐-피리미딘-5-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 129(c)] 0.094g(0.19mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 0.5㎖에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 수소화나트륨 0.0095g(광유중 약 50%, 약 0.20mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 그 즉시, 혼합물을 빙수로 처리하고, 에테르로 추출하였다. 모아진 에테르상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 에테르를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[2-[3-(2-클로로페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-피리미딘-5-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 0.112g(이론치의 94%)를 적색 무정형 검 형태로 수득하였다; MS:628(M+H)+.
(c) 실시예 124(h)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[2-[3-(2-클로로페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-피리미딘-5-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 무수 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 2-[3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일메톡시]-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 황색을 띤 무정형 고체 형태로 수득하였다; M: 528(M+H)+.
실시예 132
(a) 3-벤질옥시-1-브로모-프로판 2.3g(10mmol) 및 티오우레아 0.76g(10mmol)을 에탄올 5.0㎖중에서 환류하에 3.5시간동안 가열하였다. 그 즉시, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 6.0㎖중 수산화나트륨 0.6g(15mmol)으로 처리하고, 아르곤하에 3시간 더 교반하였다. 그 즉시, 혼합물을 희석 염산을 사용하여 산성화시키고, 에테르로 추출하였다. 모아진 에테르상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 헥산/염화메틸렌(1:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3-벤질옥시-프로판-1-티올 1.5g(이론치의 83%)을 무색 액체로서 수득하였다.
(b) 실시예 131(b)에 기재된 방법과 유사하게, 3-벤질옥시-프로판-1-티올 및 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(2-메틸설포닐-피리미딘-5-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 129(c)]로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[2-(3-벤질옥시-프로필설파닐)-피리미딘-5-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 핑크색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 600(M+H)+.
(c) 실시예 125(h)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[2-(3-벤질옥시-프로필설파닐)-피리미딘-5-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 무수 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 2-(3-벤질옥시-프로필설파닐)-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 무색 무정형 고체로 수득하였다; MS: 500(M+H)+.
실시예 133
(a) 3-벤질옥시-1-브로모-프로판 0.50g(2.2mmol)을 에탄올중 30% 메틸아민 용액 2.5㎖로 처리하고, 60℃에서 밀봉된 용기내에서 10시간동안 교반하였다. 그 즉시, 혼합물을 빙수로 처리하고, 에테르로 추출하였다. 모아진 에테르상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌/메탄올(9:1)을 사용하여 실시카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, (3-벤질옥시-프로필)-메틸-아민 0.16g(이론치의 41%)을 무색오일로서 수득하였다.
(b) (3-벤질옥시-프로필)-메틸-아민 0.15g(0.84mmol) 및 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(2-메틸설포닐-피리미딘-5-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 129(c)] 0.060g(0.12mmol)를 80℃에서 트리에틸아민 1.5㎖중에서 18시간동안 아프곤하에 교반하였다. 그 즉시, 혼합물을 빙수로 처리하고, 에테르로 추출하였다. 모아진 에테르상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌/에틸아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[2-[(3-벤질옥시-프로필)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 0.070g(이론치의 97%)를 갈색을 띤 검형태로 수득하였다; MS: 598(M+H)+.
(c) 실시예 125(h)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸(3RS,4RS)-4-[2-[(3-벤질옥시-프로필)-메틸-아미노]-피리미딘-5-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 무수 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 (3-벤질옥시-프로필)-메틸-[5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘-2-일]-아민을 무색 무정형 고체 형태로서 수득하였다; MS: 498(M+H)+.
실시예 134
(a) 3-벤질옥시-1-브로모-프로판 1.15g(5.0mmol) 및 칼륨 프탈이미드 1.02g(5.5mmol)을 70 내지 80℃에서 N,N-디메틸포름아미드 10㎖중에서 2시간동안 교반하였다. 그 즉시, 혼합물을 빙수로 처리하고, 생성 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 수분류 진공에서 오산화인상에서 건조시켰다. 이와 같이, 2-(3-벤질옥시-프로필)-이소인돌-1,3-디온 1.4g(이론치의 95%)을 무색 고체로서 수득하였다.
(b) 2-(3-벤질옥시-프로필)-이소인돌-1,3-디온 1.4g(4.7mmol) 및 히드라진일수화물 0.9㎖을 100℃로 무수 에탄올 10㎖중에서 아르곤하에 2시간동안 교반시켰다. 냉각시킨후, 혼합물을 에테르로 처리하고, 여과시키고, 여액을 농축시켰다.이와 같이, 3-벤질옥시-프로필아민 0.75g(이론치의 96%)을 연한 황색을 띤 오일로서 수득하였다.
(c) 실시예 133(b)에 기재된 방법과 유사하게, 3-벤질옥시-프로필아민 및 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(2-메틸설포닐-피리미딘-5-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 129(c)]로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[2-(3-벤질옥시-프로필아미노)-피리미딘-5-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 갈색을 띤 검 형태로 수득하였다; MS: 583(M+H)+.
(d) 실시예 125(h)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[2-(3-벤질옥시-프로필아미노)-피리미딘-5-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 무수 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 (3-벤질옥시-프로필)-{5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘-2-일}-아민을 갈색을 띤 검 형태로 수득하였다; MS: 483(M+H)+.
실시예 135
실시예 125(h)에 기재된 방법과 유사하게, 무수 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 129(b)]로부터, 2-메틸설파닐-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 황색을 띤 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 366(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-(3-벤질옥시-프로필)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-1-옥시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트로부터 (3'RS,4'RS)-6-(3-벤질옥시-프로필)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리딘-1-옥사이드를 무색 오일 형태로 수득하였다; MS: 483(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-6-(3-페닐-프로필)-1-옥시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트로부터 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-6-(3-페닐-프로필)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리딘-1-옥사이드를 황색 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 453(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[2-(4-페닐-부틸아미노)-피리미딘-5-일]-피페리딘-1-카복실레이트로부터, [5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]피리미딘-2-일]-(4-페닐-부틸)-아민을 적색 무정형 고체로 수득하였다; MS: 467(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{2-[메틸-(4-페닐-부틸)-아미노]-피리미딘-5-일}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메틸-{5-[3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘-2-일}-(4-페닐-부틸)-아민을 무색 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 481(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(b) 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-(3-벤질옥시-프로필)-3'-(나프탈렌-2-메톡시)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트[실시예 127(e)] 0.074g(0.13mmol)을 염화메틸렌 1.5㎖에 용해시키고, m-클로로과벤조산(약 70%) 0.46g(약 0.19mmol)으로 처리하고, 실온에서 30분동안 교반하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 염화메틸렌과 소다 포화 용액사이에 분배시키고, 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-(3-벤질옥시-프로필)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-1-옥시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 0.032g(이론치의 42%)를 수득하였다; MS: 584(M+H)+.
(c) 실시예 135(b)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-6-(3-페닐-프로필)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트[실시예 126(g)]로부터 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-6-(3-페닐-프로필)-1-옥시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트를 무색 오일 형태로 수득하였다; MS: 553(M+H)+.
(d) 실시예 133(b)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(2-메틸설포닐-피리미딘-5-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 및 4-페닐부틸아민으로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[2-(4-페닐-부틸아미노)-피리미딘-5-일]-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 568(M+H)+.
(e) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[2-(4-페닐-부틸아미노)-피리미딘-5-일]-피페리딘-1-카복실레이트 0.058g(0.10mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 1.0㎖에 용해시키고, 0℃에서 요오드화 메틸 0.08㎖(1.3mmol) 및 이어서 수소화나트륨 분산액(광유중 약 50%) 0.010g(약 0.2mmol)으로 처리하고, 실온에서 아르곤하에 90분동안 교반하였다. 그 즉시, 반응 용액을 물과 에테르사이에 분배시키고, 모아진 에테르상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-{2-[메틸-(4-페닐-부틸)-아미노]-피리미딘-5-일}-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 0.021g(이론치의 35%)를 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 582(M+H)+.
실시예 136
(a) 2M 메탄올중 염화수소 1.1㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(2-메틸설포닐-피리미딘-5-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 129(c)] 40mg(0.080mmol)의 용액을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을탄산 나트륨 포화 용액과 염화메틸렌사이에 분배시키고, 모아진 메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 이와 같이, 2-메틸설포닐-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘 하이드로클로라이드 33mg(이론치의 95%)를 무색 고체 형태로 수득하였다; MS: 398(M+H)+.
(b) 2-메틸설포닐-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]피리미딘 하이드로클로라이드와 알코올을 실시예 131(b)와 유사하게 반응시켜서(단, 수소화나트륨 2당량을 사용한다) 하기의 화합물을 수득하였다.
1) (E)-3-페닐-2-프로펜-1-올을 사용하여, (E)-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-2-(3-페닐-알릴옥시)-피리미딘을 황색을 띤 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 452(M+H)+.
2) (E)-2-메틸-3-페닐-2-프로펜-1-올을 사용하여, (E)-2-(2-메틸-3-페닐-알릴옥시)-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 황색을 띤 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 466(M+H)+.
실시예 137
3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(2-메틸설포닐-피리미딘-5-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 129(c)]와 알코올 및 페놀을 실시예 131(b)에 기재된 방법과 유사하게 반응시키고, 이어서 실시예 136(a)에 기재된 바와 같이 2M 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3-히드록시-바이페닐을 사용하여 2-(바이페닐-3-일옥시)-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 무색 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 488(M+H)+.
2) 3-페녹시-벤질 알코올을 사용하여 5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-2-(3-페녹시-벤질옥시)-피리미딘을 갈색을 띤 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 519(M+H)+.
3) 4-페녹시-페놀을 사용하여 갈색을 띤 무정형 고체 형태의 5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-2-(4-페녹시-페녹시)-피리미딘(MS: 504(M+H)+) 및 갈색을 띤 무정형 검 형태의 2-메톡시-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘(MS: 349(M+H)+)을 수득하였다.
4) 4-히드록시-바이페닐을 사용하여 2-(바이페닐-4-일옥시)-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 무색 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 488(M+H)+.
5) 3-페닐-2-프로핀-1-올을 사용하여 5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-2-(3-페녹시-프로프-2-이닐옥시)-피리미딘을 갈색을 띤 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 451(M+H)+.
6) 2-히드록시메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신을 사용하여 2-(2RS 및 2SR)-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메톡시)-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 무색 고체 형태로 수득하였다; MS: 484(M+H)+.
7) 4-바이페닐-에탄올(문헌[Chemische Berichte 85, 897 (1952)]을 참조)을 사용하여 2-(2-바이페닐-4-일-에톡시)-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 황색 무정형 검 형태로 수득하였다; MS: 517(M+H)+.
8) 4-페녹시-벤질 알코올을 사용하여 5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-1-(4-페녹시-벤질)-1H-피리미딘-2-온을 무색 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 518(M+H)+.
9) 4-바이페닐-메탄올을 사용하여 2-(바이페닐-4-일메톡시)-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 황색을 띤 검 형태로 수득하였다; MS: 503(M+H)+.
10) [1-(4-클로로-페닐)-시클로펜틸]-메탄올을 사용하여 2-[[1-(4-클로로-페닐)-시클로펜틸]-메톡시]-5-(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 무색 고체 형태로 수득하였다; MS: 528(M+H)+.
11) 2-나프탈렌-메탄올을 사용하여 2-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 황색을 띤 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 476(M+H)+.
12) 2-나프탈렌-에탄올을 사용하여 2-(2-나프탈렌-2-일에톡시)-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 갈색을 띤 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 490(M+H)+.
13) 2-(4-브로모페닐)-에탄올을 사용하여 2-[2-(4-브로모-페닐)-에톡시]-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 갈색을 띤 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 518, 520(M+H)+.
14) 2-(2-클로로-페녹시)-에탄올을 사용하여 2-[2-(2-클로로-페녹시)-에톡시]-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 갈색을 띤 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 490(M+H)+.
15) 2-벤질옥시-에탄올을 사용하여 2-(2-벤질옥시-에톡시)-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 황색을 띤 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 470(M+H)+.
16) 3-시클로헥실-프로판올을 사용하여 2-(3-시클로헥실-프로폭시)-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 갈색을 띤 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 461(M+H)+.
17) 3-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로판올을 사용하여 2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로폭시]-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 갈색을 띤 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 469(M+H)+.
18) 2-시클로헥실옥시-에탄올을 사용하여 2-(2-시클로헥실옥시-에톡시)-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 항색을 띤 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 462(M+H)+.
19) 2-(페닐티오)-에탄올을 사용하여 5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-2-(2-페닐설파닐-에톡시)-피리미딘을 황색을 띤 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 472(M+H)+.
20) 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-에탄올(메이브릿지 케미칼 캄파니(Maybridge Chemical Company)에서 구입)을 사용하여 2-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 갈색을 띤 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 522(M+H)+.
21) 2-시클로헥실-에탄올을 사용하여 2-(2-시클로헥실-에톡시)-5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 무색 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 447(M+H)+.
22) (RS)-4-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-페닐-2,4-디히드로-피라졸-3-온(메이브릿지 케미칼 캄파니에서 구입)을 사용하여 (RS)- 및 (SR)-5-메틸-4-[2-[5-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘-2-일옥시]-에틸]-2-페닐-2,4-디히드로-피라졸-3-온 혼합물을 무색 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 536(M+H)+.
실시예 138
3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-6-(3-페닐-프로필)-1-옥시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트[실시예 135(c)] 0.045g(0.082mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 1.5㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 0.10㎖(0.8mmol)으로 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 염화메틸렌과 중탄산 포화 용액사이에 분배시키고, 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-6-(3-페닐-프로필)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리딘-4-올 0.019g(이론치의 52%)을 무색 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 453(M+H)+.
실시예 139
실시예 131(b)에 기재된 방법과 유사하게 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(2-메틸설포닐-피리미딘-5-일)-피페리딘-1-카복실레이트와 알코올과 반응시키고, 이어서 실시예 125(h)에 기재된 바와 같이 염화메틸렌중 무수 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3-페닐-2-프로핀-1-올을 사용하여 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-2-(3-페닐-프로프-2-이닐옥시)-피리미딘을 황색을 띤 무정형 고체로 수득하였다: MS: 510(M+H)+.
2) 3-시클로헥실-프로판올을 사용하여 2-(3-시클로헥실-프로폭시)-5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 갈색을 띤 무정형 고체로 수득하였다; MS: 521(M+H)+.
3) 4-시클로헥실-부탄올을 사용하여 2-(4-시클로헥실-부톡시)-5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘을 황색을 띤 무정형 고체로 수득하였다; MS: 535(M+H)+.
4) 2-인단-2-일-에탄올(문헌[J. Am. Chem. Soc. 87, 1297 (1965)]을 참조)을 사용하여 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-2-(2-인단-2-일에톡시)-피리미딘을 황색을 띤 무정형 고체로 수득하였다; MS: 540(M+H)+.
5) 3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로판-1-올(N,N-디메틸포름아미드중에서 수소화 나트륨을 사용하여 2-메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 과량의 프로필렌 글리콜을 알킬화시켜서 제조됨)을 사용하여 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-2-[3-(2-메톡시-벤질옥시)프로폭시]-피리미딘을 무색 무정형 고체로 수득하였다; MS: 574(M+H)+.
6) (E)-4-페닐-부트-3-엔-1-올[실시예 122(b)]을 사용하여 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-2-[(E)-4-페닐-부트-3-에닐옥시]-피리미딘을 무색 무정형 고체로 수득하였다. MS: 526(M+H)+.
7) 2-(5-페닐-피리딘-2-일)-에탄올[실시예 139(b)]을 사용하여 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-2-[2-(5-페닐-피리딘-2-일)-에톡시]-피리미딘을 무색 무정형 고체로 수득하였다; MS: 576(M)+.
8) 5-페닐-4-펜틴-1-올을 사용하여 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-2-(5-페닐-펜트-4-이닐옥시)-피리미딘을 오렌지색 무정형 고체로 수득하였다; MS: 537(M)+.
실시예 133(b)에 기재된 방법과 유사하게 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(2-메틸설포닐-피리미딘-5-일)-피페리딘-1-카복실레이트와 아민을 반응시키고, 이어서 실시예 125(h)에 기재된 바와 같이 염화메틸렌중 무수 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
9) 4-페닐부틸아민을 사용하여 {5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘-2-일}-(4-페닐-부틸)-아민을 오렌지색 무정형 고체로 수득하였다; MS: 527(M+H)+.
10) 2-(5-페닐-피리딘-2-일)-에틸아민[실시예 139(d)]을 사용하여 {5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘-2-일}-[2-(5-페닐-피리딘-2-일)-에틸]-아민을 무색 무정형 고체로 수득하였다; MS: 576(M+H)+.
11) 3-메톡시-벤질아민을 사용하여{5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘-2-일}-(3-메톡시-벤질)-아민을 무색 무정형 고체로 수득하였다; MS: 514(M)+.
12) 4-메톡시-벤질아민을 사용하여 {5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘-2-일}-(4-메톡시-벤질)-아민을 황색을 띤 무정형 고체로 수득하였다; MS: 514(M)+.
13) 3-브로모-벤질아민을 사용하여 (3-브로모-벤질)-{5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘-2-일}-아민을 무색 무정형 고체로 수득하였다; MS: 562, 564(M)+.
14) 3-메틸-벤질아민을 사용하여 {5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘-2-일}-(3-메틸-벤질)-아민을 무색 무정형 고체로 수득하였다; MS: 499(M+H)+.
15) 4-브로모-벤질아민을 사용하여 (4-브로모-벤질)-{5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘-2-일}-아민을 무색 무정형 고체로 수득하였다; MS: 563, 565(M+H)+.
출발 물질로서 사용되는 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(2-메틸설포닐-피리미딘-5-일)-피페리딘-1-카복실레이트를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 125(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 129(a)] 및 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌(문헌[J. Amer. Chem. Soc. 64, 2657 (1942)]을 참조)으로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 무정형 고체로 수득하였다; MS: 527(M+H)+.
(b) 실시예 129(c)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 m-클로로과벤조산을 사용하여 산화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(2-메틸설포닐-피리미딘-5-일)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로 수득하였다; MS: 558(M+H)+.
축합체로서 사용된 2-(5-페닐-피리딘-2-일)-에탄올 및 2-(5-페닐-피리딘-2-일)-에틸아민을 하기와 같이 제조하였다.
(α) 2-(2-벤질옥시-에틸)-5-브로모-피리딘[실시예 128(b)] 1.16g(4mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 139mg(1.13mmol) 및 페닐붕산 537mg(8.2mmol)을 소량의 에탄올에 용해시키고, 이들을 전부 한번에 톨루엔 80㎖에 첨가하였다. 이어서, 물 4.4㎖중 탄산나트륨 1.87g(17.6mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 7.5시간동안 아르곤하에서 가열하였다. 냉각시킨후, 반응 용액을 수분류 진공에서 농축시키고, 염화메틸렌과 물사이에 분배시켰다. 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌/에테르(93:7)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 2-(2-벤질옥시-에틸)-5-페닐-피리딘 1.005g(이론치의 87%)를 무색 고체로서 수득하였다; Rf: 0.08 (SiO2, 염화메틸렌:에테르=93:7).
(β) 2-(2-벤질옥시-에틸)-5-페닐-피리딘 1.0g(3.5mmol)을 빙초산 1㎖에 용해시키고, 빙초산(30%)중 브롬화수소산 0.8㎖(6.7mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 헥산으로 2회 추출하고, 헥산상을 폐기시키고, 수성상을 탄산나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 에테르로 3회 추출하였다. 모아진 에테르상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 그 즉시, 이렇게 수득된 2-(5-페닐-피리딘-2-일)-에틸 아세테이트를 아세토니트릴 12㎖에 넣고, 물 5㎖ 및 2N 수산화나트륨 용액 4㎖로 처리하고, 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 그 즉시, 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 모아진 염화메틸렌상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌/에테르(1:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 2-(5-페닐-피리딘-2-일)-에탄올 0.656g(이론치의 94%)을 무색 고체로서 수득하였다; Rf: 0.09 (SiO2, 염화메틸렌:에테르=1:1).
(γ) 2-(5-페닐-피리딘-2-일)-에탄올 0.473g(2.4mmol), 프탈이미드 0.420g(2.85mmol) 및 트리페닐포스핀 0.747g(2.85mmol)을 테트라히드로푸란 10㎖에용해시키고, 반응 혼합물을 -5℃에서 아르곤하에서 디에틸 아조디카복실레이트 0.47㎖(3.0mmol)로 처리하고, -5℃에서 추가로 20분동안 교반시키고, 실온에서 추가로 18시간동안 교반하였다. 그 즉시, 반응 혼합물을 수분류 진공에서 농축시키고, 염화메틸렌/메탄올(98:2)을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 2-[2-(5-페닐-피리딘-2-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온 0.657g(이론치의 83%)을 무색 고체로 수득하였다; Rf: 0.38 (SiO2, 헥산:에틸 아세테이트=1:1).
(δ) 2-[2-(5-페닐-피리딘-2-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온 0.657g(2.0mmol), 히드라진 수화물 0.5㎖ 및 에탄올 5㎖을 환류하에 3.5시간동안 아르곤하에서 가열하였다. 그 즉시, 혼합물을 에탄올 5㎖ 및 에테르 20㎖로 희석시키고, 여과시키고, 여액을 수분류 진공에서 농축시켰다. 이어서, 이와 같이 수득된 잔류물은 염화메틸렌/메탄올/농축 수성 암모니아(89:10:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 2-(5-페닐-피리딘-2-일)-에틸아민 0.250g(이론치의 63%)을 황색을 띤 무정형 고체로 수득하였다; Rf: 0.17 (SiO2, 염화메틸렌:메탄올:농축 수성 암모니아=89:10:1).
실시예 140
실시예 129(d)에 기재된 방법과 유사하게 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-6-메틸설포닐-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트와 알코올을 반응시키고, 이어서 실시예 125(h)에 기재된 바와 같이 염화메틸렌중 무수 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3-시클로헥실-프로판올을 사용하여서, (3'RS,4'RS)-6-(3-시클로헥실-프로폭시)-3'-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리딘을 무색 고체 형태로 수득하였다; MS: 519(M+H)+.
2) 3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로판-1-올(N,N-디메틸포름아미드중 수소화나트륨을 사용하여 2-메톡시-벤질 클로라이드를 사용하여 과량의 프로필렌 글리콜을 알킬화시켜서 제조됨)을 사용하여서, (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-6-[3-(2-메톡시벤질옥시)-프로폭시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리딘을 무색 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 573(M+H)+.
3) 4-시클로헥실-부탄올을 사용하여서, (3'RS,4'RS)-6-(4-시클로헥실-부톡시)-3'-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리딘을 무색 무정형 오일로 수득하였다; MS: 533(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-6-메톡시설포닐-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 127(b)-(c)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 2-메틸설파닐-5-브로모-피리딘(문헌[Tetrahedron 41, 1373 (1985)]을 참조)으로부터 2-메틸설파닐-5-트리메틸스태내닐-피리딘[무색 오일, MS: 289(M)+] 및 4-트리플루오로메틸설포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트를 사용하여 3급-부틸 6-메틸설파닐 3',6'-디히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트를 황색을 띤 고체 형태로 수득하였다; MS: 307(M+H)+.
(b) 3급-부틸 6-메틸설파닐-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 1.5g(4.9mmol)를 1,2-디메톡시에탄 15㎖에 용해시키고, 1M 보란-테트라히드로푸란 용액 8.8㎖으로 3 내지 4℃에서 처리하고, 이어서 실온에서 4시간동안 교반하였다. 그 즉시, 얼음으로 냉각시키면서, 물 15㎖ 및 이어서 고형의 과탄산 나트륨 3.5g(22.3mmol)을 조금씩 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간동안 가열하였다. 그 즉시, 반응 용액을 물과 염화메틸렌사이에 분배시키고, 모아진 염화메틸렌상을 피로아황산 나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 이어서, 이와 같이 수득된 잔류물은 헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-히드록시-6-메틸설파닐-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4]-바이피리딘-1'-카복실레이트 330mg(이론치의 21%)를 무색 무정형 고체로 수득하였다; MS: 324(M)+.
(c) 실시예 125(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-히드록시-6-메틸설파닐-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4]-바이피리딘-1'-카복실레이트로부터 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌(문헌[J. Amer. Chem. Soc. 64,2657 (1942)]을 참조)으로부터, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-6-메틸설파닐-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4]바이피리딘-1'-카복실레이트를 무색 고체 형태로 수득하였다; MS: 526(M+H)+.
(d) 실시예 129(c)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-6-메틸설파닐-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트를 m-클로로과벤조산을 사용하여 산화시켜서 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-6-메틸설포닐-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트를 무색 무정형 고체 형태로 수득하였다; MS: 557(M+H)+.
실시예 141
(a) 탄산 칼륨 (무수물) 166.0g(1.2mol)을 첨가하면서 (탈이온)수/디옥산 (3:2) 1250㎖중 1,2,5,6-테트라히드로피리딘 50.0g(0.6mol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트 135.3g(0.6mol)을 실온에서 교반하에 3시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 매회 에틸 아세테이트 300㎖로 3회 세척하고, 유기상을 매회 증류수 500㎖로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 실온에서 3시간동안 고 진공에서 건조시킨후, 3급-부틸 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 109.4g(이론치의 99%)를 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 183(M)+.
(b) m-클로로과벤조산 127.0g(0.6mol)을 아르곤하에 염화메틸렌 1.5ℓ에 용해시킨 다음, 염화메틸렌 500㎖중 3급-부틸 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 108g(0.59mol)을 5℃에서 1시간내에 적가시키고, 이어서 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 빙수에 붓고, 탄산 칼륨 용액을 사용하여 pH가 8보다 크도록 조정하고, 상분리후에 매회 염화메틸렌 500㎖로 2회 역추출하고, 유기상을 물로 2회 세척하여 중성이 되도록한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 수분류 진공에서 증류시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (1RS,6SR)-7-옥사-3-아자-바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트 86.64g(이론치의 74%)를 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 199(M)+.
(c) 무수 메탄올 500㎖중 황산 마그네슘 이수화물 39.1g(250mmol)을 첨가하면서 3급-부틸 (1RS,6SR)-7-옥사-3-아자-바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트 19.9g(100mmol) 및 아지드 나트륨 32.5g(500mmol)을 환류하에 3시간동안 교반하였다. 그 즉시, 혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 용매를 수분류 진공에서 증류시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 300㎖에 넣고, 다시 여과시키고, 용매를 수분류 진공에서 증류시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 n-헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-아지도-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 15.86g(이론치의 66%)를 무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 242(M)+.
(d) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-아지도-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 15.4g(63.5mmol) 및 2-브로모메틸-나프탈렌 15.5g(69.9mmol)을 아르곤하에 5℃에서 디메틸포름아미드 200㎖중에 넣었다. 그 즉시, 수소화나트륨 분산액(광유중 55%) 3.33g(76.2mmol)을 외부를 냉각시키면서 한번에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 매회 에틸 아세테이트 200㎖로 3회 추출하고, 유기상을 매회 물 300㎖로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 n-헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급 부틸 (3RS,4RS)-4-아지도-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 23.18g(이론치의 95%)를 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 383(M+H)+.
(e) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-아지도-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 3.20g(8.37mmol) 및 프로파길 알코올 9.87㎖(176.3mmol)을 환류하에 톨루엔 80㎖중에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 수분류 진공에서 증류시킨후, 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 무색 결정 형태의 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-[1,2,3]-트리아졸-1-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-피페리딘-1-카복실레이트 1.47g(이론치의 40%; MS: 439(M+H)+) 및 무색 결정 형태의 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(5-히드록시메틸-[1,2,3]-트리아졸-1-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-피페리딘-1-카복실레이트 0.81g(이론치의 22%; MS: 439(M+H)+)를 수득하였다.
(f) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(5-히드록시메틸-[1,2,3]-트리아졸-1-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-피페리딘-1-카복실레이트 0.22g(0.5mmol) 및 오르토클로로-벤조일 클로라이드 0.064㎖(0.5mmol)을 아르곤하에 실온에서 염화메틸렌 10㎖에 넣었다. 그 즉시, 우선 교반하에 트리에틸아민 0.41㎖(3mmol)을 첨가한 다음 4-디메틸아미노-피리딘 0.025g(0.2mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 수분류 진공에서 용매를 증류시킨후, 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-클로로-벤조일옥시-메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 0.14g(이론치의 49%)를 무색 수지 형태로 수득하였다; MS: 577(M+H)+.
(g) 실시예 136(a)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-클로로-벤조일옥시-메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서 1-[(3RS,4RS)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸 2-클로로-벤조에이트 하이드로클로라이드(1:1)를 무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 477(M+H)+.
실시예 142
메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서 실시예 136(a)에 기재된방법과 유사하게 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(5-벤질옥시메틸-[1,2,3]-트리아졸-1-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(5-벤질옥시메틸-[1,2,3]-트리아졸-1-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 429(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-벤질옥시메틸-[1,2,3]-트리아졸-1-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-(4-벤질옥시메틸-[1,2,3]-트리아졸-1-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 하이드로클로라이드(1:1)를 무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 429(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[5-(3-벤질옥시-프로폭시-메틸)-[1,2,3]-트리아졸-1-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-[5-(3-벤질옥시-프로폭시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 487(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시-메틸)-[1,2,3]-트리아졸-1-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 487(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(5-히드록시메틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 141(e)] 0.22g(0.5mmol) 및 벤질 브로마이드 0.09㎖(0.75mmol)를 아르곤하에 5℃에서 디메틸포름아미드 5㎖에 넣은 다음, 수소화나트륨 분산액 0.044g(1mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 그 즉시, 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 매회 에틸아세테이트 30㎖로 3회 추출하고, 유기상을 매회 증류수 25㎖로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(5-벤질옥시메틸-[1,2,3]-트리아졸-1-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 0.24g(이론치의 91%)를 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 529(M+H)+.
(b) 실시예 142(a)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-[1,2,3]-트리아졸-1-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 141(e)]로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-벤질옥시메틸-[1,2,3]-트리아졸-1-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다; MS: 529(M+H)+.
(c) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(5-히드록시메틸-[1,2,3]-트리아졸-1-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 141(e)] 0.22g(0.5mmol) 및 3-벤질옥시-프로필 브로마이드 0.13㎖(0.75mmol)를 아르곤하에 5℃에서 디메틸포름아미드 5㎖에 넣은 다음, 요오드화 칼륨 0.17g(1mmol) 및 이어서 수소화나트륨 분산액(광유중 55%) 0.044g(1mmol)을 한번에 모두 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 그 즉시, 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 매회 에틸아세테이트 30㎖로 3회 추출하고, 유기상을 매회 증류수 25㎖로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 수분류 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조질의 생성물은 염화메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[5-(3-벤질옥시-프로폭시메틸)-[1,2,3]-트리아졸-1-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 0.27g(이론치의 92%)를 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 586(M)+.
(d) 실시예 142(c)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-[1,2,3] 트리아졸-1-일)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 141(e)]로부터 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시메틸)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 오일로서 수득하였다; MS: 586(M)+.
실시예 143
실시예 136(a)에 기재된 방법과 유사하게, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-3',4',5',6',-테트라히드로-2'H-[2,4']-바이피리딘-1-카복실레이트로부터, (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2.4']-바이피리딘을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 319(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']-바이피리딘-1-카복실레이트로부터, (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']-바이피리딘을 황색 오일로서 수득하였다; MS: 319(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) (α) 무수 DMF 30㎖중 3급-부틸 4-트리플루오로메틸-설포닐옥시-3,6'-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트[실시예 126(c)] 662mg(2.0mmol), 2-트리부틸스태내닐피리딘(메이브릿지 케미칼 캄파니에서 구입) 884mg(2.4mmol) 및 무수 염화 리튬 254mg(6.0mmol)의 용액을 아르곤하에 붓고, 그 다음 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(Ⅳ) 115mg(0.1mmol)으로 처리한 다음, 아르곤하에 3시간동안 가열하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 10% 암모니아 용액 25㎖에 붓고, 마지막으로 격렬하게 5분동안 교반하였다. 연한 황색 용액을 염화메틸렌 100㎖로 처리하고, 5분동안 교반하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 매회 염화메틸렌 25㎖로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 매회 물 25㎖로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 헥산 및 에틸아세테이트 2:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. 3급-부틸 3',6'-디히드로-2'H-[2,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 354mg(이론치의 68%)를 황색 오일로 수득하였다; MS: 261(M+H)+.
(β) 무수 테트라히드로푸란 15㎖중 3급-부틸 3',6'-디히드로-2'H-[2,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 1.30g(5.0mmol)의 용액을 0℃에서 아르곤하에 디메틸 설파이드중 보란-디메틸 설파이드 착화합물(95%) 1.0㎖(801mg, 10.0mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 비등점까지 가열하여, 용매를 서서히 증류시켰다(약 1방울/분). 3시간후, 2N 수산화나트륨 용액 3㎖ 및 30% 과산화수소 용액 2㎖를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 6시간동안 50℃에서 교반한 다음, 실온까지 냉각시키고, 후처리하기 위해 격렬하게 교반시키면서 에테르 200㎖, 물 200㎖ 및 10% 피로아황산나트륨 용액 25㎖의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고, 수성상을 매회 에테르 50㎖로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 매회 물 25㎖로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트 1:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 354mg(이론치의 24%)를 황색 오일로서 수득하였다; MS: 279(M+H)+.
(γ) 실시예 125(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리딘-1'-카복실레이트를 알킬화시켜서 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리딘-1-카복실레이트를 무색 수지로서 수득하였다; MS: 419(M+H)+.
(b) (α) 3급-부틸 메틸 에테르 200㎖중 3-브로모-피리딘 16.7g(106mmol)의 용액을 -75℃까지 냉각시켰다. 여기에 n-부틸리튬(헥산중 1.6M) 66㎖(106mmol)의 용액을 45분이내에 적가하고, 혼합물을 -75℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 메틸 에테르 50㎖중 1-벤질-4-피페리돈 10.0g(52.8mmol)의 용액을 -70 내지 -75℃에서 적가한 후, 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 가온되도록 방치하였다. 이후에, 물 50㎖를 사용하여 가수분해시키고, 에틸 아세테이트 100㎖로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증발시키고, 생성물을 분리시키기 시작하였다. 증발된 모액으로부터 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터의 결정화에 의해 추가로 1.9g을 분리하여서 총 8.4g(이론치의 60%)의 1'-벤질-2',3',5',6'-테트라히드로-1'H-[3,4']바이피리디닐-4'-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 268(M+H)+.
(β) 데칼린 35㎖중 1'-벤질-2',3',5',6'-테트라히드로-1'H-[3,4']바이피리디닐-4'-올 4.52g(16.8mmol) 및 이황산칼륨 18g(71mmol)의 분산액을 190℃에서 30분동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨후, 반응 혼합물을 물에 용해시키고, 매회 톨루엔 50㎖로 2회 추출하였다. 이어서, 수성상을 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 정제시키기 위하여,염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아 98:2:0.1의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 조질의 생성물을 크로마토그래피시켰다. 이와 같이, 1'-벤질-1',2',3',6'-테트라히드로-3,4'-바이피리딘 4.03g(이론치의 61오을 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 250(M)+.
(γ) 실시예 126(f)에 기재된 방법과 유사하게, 1'-벤질-1',2',3',6'-테트라히드로-3,4'-바이피리딘을 수소화 붕소 첨가반응시켜서, (3'RS,4'RS)-1'-벤질-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[1,4']바이피리디닐-3'-올을 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 268(M)+. 이어서, 팔라듐/목탄(10%) 존재하에 실온에서 표준압하에 메탄올중에서 18시간동안 촉매적 수소화시켜서 벤질기를 절단하여서 (3'RS,4'RS)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-3'-올을 수득하였고, 실시예 141(a)와 유사하게 디-3급-부틸-디카보네이트와 반응시킨 후 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2H'-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트를 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 279(M+H)+. 이어서, 실시예 125(g)와 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1-카복실레이트를 생성하였고, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서 조질의 생성물로서 사용하였다.
실시예 144
BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-(3-벤질옥시-프로폭시)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트로부터 실시예 125(h)와 유사하게 염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여서, (3'RS,4'RS)-6-(3-벤질옥시-프로폭시)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 483(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-5-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리딘-1-카복실레이트로부터 실시예 136(a)와 유사하게 메탄올중 염화수소를 사용하여서, (3'RS,4'RS)-5-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,4']바이피리딘을 연한 황색 오일로 수득하였다; MS: 483(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) (α) 무수 디옥산 100㎖중 2-벤질옥시-5-브로모피리딘(문헌[J. Org. Chem.60, 1408 (1995)]을 참조) 10.62g(40.2mmol) 및 헥사메틸디스태네이트 10.0㎖(15.8g, 48.2mmol)의 용액을 아르곤하에 붓고, 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(Ⅳ) 2.32g(2.0mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 환류하에 15시간동안 끓였다. 후처리하기 위해, 진한색의 용액을 스피덱스상에서 여과시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 300㎖에 용해시키고, 매회 물 100㎖로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 헥산 및 염화메틸렌 3:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실시카겔상에서 플래시크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. 2-벤질옥시-5-트리메틸스태내닐-피리딘 10.4g(이론치의 74%)을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 349(M+H)+.
(β) 상기한 바와 유사하게, 3급-부틸 4-트리플루오로메틸설포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트[실시예 126(c)]를 사용하여 2-벤질옥시-5-트리메틸스태내닐-피리딘을 팔라듐 촉매화 커플링시켜서 3급-부틸 6-벤질옥시-3',6'-디히드로-2H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 367(M+H)+.
(γ) 무수 테트라히드로푸란 3㎖중 3급-부틸 6-벤질옥시-3',6'-디히드로-2H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 0.75g(2.04mmol)의 용액을 0℃에서 아르곤하에 디메틸 설파이드중 보란-디메틸 설파이드 착화합물 (95%) 0.42㎖(4.20mmol)로 적가 처리하였다. 이 혼합물을 60℃까지 가열하는 동시에 약한 아르곤 증기를 통과시켰다. 1.5시간후, 테트라히드로푸란 3㎖ 및 2㎖을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 과탄산 나트륨 740mg(4.71mmol)을 조금씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시킨후 1시간동안 60℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 후처리하기 위해 에테르 100㎖, 물 100㎖ 및 10% 피로아황산 나트륨 용액 10㎖의 혼합물에 격렬하게 교반시키면서 부었다. 유기상을 분리하고, 수성상을 매회 에테르 25㎖로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 매회 물 10㎖로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 조질의 생성물(0.9g)은 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트 4:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-벤질옥시-3'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 및 3급-부틸 6-벤질옥시-4'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 4:1의 혼합물 0.630g(이론치의 80%)올 무색 고체로서 수득하였다; MS: 385(M+H)+.
(δ) 무수 메탄올 6㎖중 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-벤질옥시-3'-히드록시 -3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 및 3급-부틸 6- 벤질옥시 -4'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 4:1의 혼합물 256mg(0.67mmol)의 용액을 팔라듐/목탄(10%) 40mg으로 처리하고, 표준압하에 6시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고 감압하에 용매를 증류시킨후에, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-히드록시 6-옥소-1,6,3',4',5',6'-헥사히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 및 3급-부틸 4'-히드록시-6-옥소-1,6,3',4',5',6'-헥사히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 4:1의 혼합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 295(M+H)+.
(ε) 무수 테트라히드로푸란 5㎖중 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-히드록시 6-옥소-1,6,3',4',5',6'-헥사히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 및 4'-히드록시-6-옥소-1,6,3',4',5',6'-헥사히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 4:1의 혼합물 74mg(0.25mmol), 트리페닐포스핀 99mg(0.375mmol) 및 3-벤질옥시-1-프로판올 52mg(0.312mmol)의 용액을 디-3급-부틸 아조디카복실레이트69mg(0.30mmol)으로 조금씩 나누어 처리하고, 실온에서 6시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메탄올 0.25㎖으로 처리하고, 후처리하기 위해 염화메틸렌 10㎖ 및 물 1O㎖에 격렬하게 교반시키면서 부었다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 매회 염화메틸렌 10㎖로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 매회 물 100㎖로 2회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 조질의 생성물(280mg)은 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트 4:1의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-(3-벤질옥시-프로폭시)-3'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 및 3급-부틸 6-(3-벤질옥시-프로폭시)-4'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 4:1의 혼합물 37mg(이론치의 34%)을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 443(M+H)+.
(ζ) 실시예 125(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-6-(3-벤질옥시-프로폭시)-3'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 및 3급-부틸 6-(3-벤질옥시-프로폭시)-4'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 4:1의 혼합물을 알킬화시키고, 이어서 이성질체를 분리하여서 3급-부틸(3'RS,4'RS)-6-(3-벤질옥시-프로폭시)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-3',4',5',6'-테 트라히드로-2'H-[3,4']바이피리딘-1'-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 583(M+H)+.
(b) (α) 우선, 메틸리튬(에테르중 1.6M) 53㎖(86mmol)의 용액을 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 1OO㎖중에서 제조하였다. 그 즉시, 무수 테트라히드로푸란100㎖중 헥사메틸디스태네이트 20㎖(96.8mmol)의 용액을 30분이내에 0℃에서 적가시키고, 이 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하였다. 옅은 황색 용액을 -78℃까지냉각시켰다. 여기에 무수 테트라히드로푸란 80㎖중 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리돈 14.2g(71.3mmol)의 용액을 -78℃에서 45분 이내에 적가하였다. -78℃에서 4시간후, 칼륨 나트륨 타르트레이트 포화 용액 60㎖을 적가하고, 이 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 매회 에테르 200㎖를 사용하여 3회추출하였다. 모아진 유기상을 매회 염화암모늄 포화 용액 100㎖로 2회 세척하고,매회 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 생성된 황색 오일(23.1g)을 염화메틸렌 250㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 25.6㎖(183.9mmol)으로 처리하고, 0℃까지냉각시켰다. 염화메틸렌 90㎖중 메탄설포닐 클로라이드 9.82㎖(18.4mmol)의 용액을 1시간이내에 0℃에서 적가한 다음, 이 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다.이어서, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 28.3㎖(190.3mmol)을 O℃에서 30분이내에 적가하였다. 적색 용액을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 혼합물을 격렬하게 교반하면서 물 200㎖로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 매회 염화메틸렌 100㎖로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 매회 염화나트륨 포화 용액 100㎖로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 조질의 생성물(21.4g)은 염화메틸렌을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 3급-부틸 4-트리메틸스태내닐-3,6-2H-피리딘-1-카복실레이트12.9g(37.2mmol, 이론치의 52%)를 황색 오일로서 수득하였다; MS: 348(M+H)+.
(β) 전술된 방법과 유사하게, (라세미체)-2-클로로-5-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]-피리딘(EP 475 273호)을 사용하여 3급-부틸 4-트리메틸스태내닐-3,6-2H-피리딘-1-카복실레이트를 팔라듐 촉매화 커플링시켜서, 3급-부틸 (RS)-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']바이피리딘-1'-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다; MS: 375(M+H)+.
(γ) 무수 테트라히드로푸란 10㎖중 3급-부틸 (RS)-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-3',6'-디히드로-2'H-[2,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 2.56g(6.84mmol)의 용액을 디메틸 설파이드중 보란 디메틸 설파이드 착화합물(95%) 1.40㎖(1.12g, 14.0mmol)로 0℃에서 아르곤하에 적가 처리하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하는 동시에 약한 아르곤 증기를 통과시켰다. 45분후, 테트라히드로푸란 10㎖를 첨가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서 고형의 트리메틸아민 N-옥사이드 1.58g(21.0mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 환류하에 1시간동안 가열하고, 메탄올 1O㎖로 처리하고, 이어서 환류하에 추가로 1시간 더 가열하였다. 혼합물올 실온까지 냉각시키고, 후처리하기 위해 염화메틸렌 200㎖, 물 200㎖ 및 2N 수산화 나트륨 용액 10㎖의 혼합물에 격렬하게 교반시키면서 부었다. 유기상을 분리하고, 수성상을 매회 염화메틸렌 50㎖으로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 매회 피로아황산 나트륨용액(10%) 50㎖로 2회 세척하고(2N 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 pH를 약 9로 조정한다), 물 2㎖로 2회 세척한후, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 감압하에 증발시켰다. 조질의 생성물(2.59g)은 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트1:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-히드록시-5-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리딘-1'-카복실례이트의 1:1 혼합물 0.280g(이론치의 10%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 393(M+H)+.
(δ) 실시예 125(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-히드록시-5-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리딘-1'-카복실레이트의 1:1 혼합물을 알킬화시켜서 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-[(RS)- 및 -[(SR)-테트라히드로-피란-2-일옥시메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리딘-1-카복실레이트의 1:1 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다; MS: 533(M+H)+.
(ε) 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-[(RS)- 및 -[(SR)- 테트라히드로-피란-2-일옥시메틸]-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리 딘-1-카복실레이트의 1:1 혼합물 102mg(0.19mmol)의 용액을 메탄올 2㎖에 용해시키고, -15℃까지 냉각시켰다. 메탄올중 염화수소의 2N 용액 2㎖을 2분 이내에 -10 내지 -15℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 30분동안 교반한 다음, 후처리하기 위해 에틸 아세테이트 25㎖와 5% 탄산수소나트륨 수용액 25㎖사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 매회 에틸아세테이트 10㎖로 3회 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 감압하에 증발시켰다. 조질의 생성물(96mg)은 에틸 아세테이트 및 염화메틸렌의 1:1 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 겅제하였다. 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-5-히드록시메틸-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 78mg(이론치의 92%)를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 449(M+H)+.
(ζ) 무수 DMF 2㎖중 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-5-히드록시메틸-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 70mg(0.156mmol)의 용액을 -10℃까지 냉각시키고, 트리에틸아민 26㎕(19mg,O.187mmol), 메탄설포닐 클로라이드 13㎕(20mg, O.172mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP) 2mg을 -10 내지 -15℃에서 첨가하고, 이어서 혼합물올 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 혼합물을 에틸 아세테이트 25㎖와 5%염화 암모늄 수용액 25㎖사이에 분배시키고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 매회 에틸아세테이트 10㎖로 3회 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 감압하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥산 1:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 조질의 생성물을 정제하였다. 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-5-클로로메틸-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 22mg(이론치의 35%)를 연한 황색 오일로서 수득하였다; MS: 467, 469(M+H)+.
(η) DMF 0.5㎖중 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-5-클로로메틸-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 22mg(0.047mmol)의 용액을 2-벤질옥시에탄올 67㎕(72mg, 0.47mmol) 및 수소화나트륨(오일중 60% 분산액) 19mg(0.47mmol)으로 처리하고, 이어서 실온에서 2시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 혼합물올 에틸 아세테이트 15㎖와 5% 염화암모늄 수용액 15㎖사이에 분배시킨 다음, 유기상을 분리하였다. 수성상을 매회 에틸 아세테이트 5㎖로 3회 추출하였다. 모아진 에틸아세테이트상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 조질의 3급-부틸(3'RS,4' RS)-5-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']바이피리딘-1'-카복실레이트를 추가의 정제 및 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 145
(a) 아세토니트릴 250㎖중 3급-부틸 (1RS,6SR)-7-옥사-3-아자-바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트[실시예 141(b)] 10.8g(54.3mmol)의 용액을 시안화나트륨 분말 7.98g(162.9mmol) 및 과염소산 리튬 17.3g(162.0mmol)으로 처리하고, 이 반응 혼합물을 95℃에서 아르곤하에 24시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 갈색을 띤 용액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 150㎖로 처리하고, 디칼릿트 상에서 여과하였다. 여액을 물 100㎖로 세척하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 pH 5로 조정하고, 매회 에틸 아세테이트 60㎖로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 정제하기 위해, 핵산 및 에틸 아세테이트 4:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 잔류물올 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-시아노-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸(3RS,4SR)-3-시아노-4-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 4:1의 혼합물 9.9g(이론치의 80.5%)올 무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 227(M+H)+.
(b) N,N-디메틸포름아미드 50㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-시아노-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 (3RS,4SR)-3-시아노-4-히드록시-피페리딘-1-카복실fp이트 4:1의 혼합물 5.8g(25.6mmol)의 용액을 실온에서 아르곤하에 4시간동안 황화수소나트륨 일수화물 1.8g(38.4mmol) 및 염화암모늄 2.05g(38.4mmol)과 함께 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌 150㎖에 넣었다. 수득된 용액을 매회 물 10㎖로 2회 세척하고, 유기상을 분리하고, 황산 나트륩상에서 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 이성질체 혼합물을 정제 및 분리하기 위해, 염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아 95:5:0.1의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸(3RS,4SR)-3-히드록시-4-티오카바모일-피페리딘-1-카복실레이트(Rf: 0.37(실리카겔; 염화메틸렌:메탄올:암모니아=90:10:0.1v/v/v); MS: 260(M)+) 3.48g(이론치의 52%), 및 3급-부틸 (3RS,4SR)-3-히드록시-4-티오카바모일-피페리딘-1-카복실레이트 및 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-히드록시-3-티오카바모일-피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물 1.2g을 각각 무색 오일로서 수득하였다.
(c) 요오드화 메틸 4㎖를 실온에서 아세톤 5㎖중 3급-부틸 (3RS,4SR)-3-히드록시-4-티오카바모일-피페리딘-1-카복실레이트 1.88g(7.22mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 14시간동안 교반한후, 생성물을 분리하였다. 에테르 10㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분동안 교반하였다. 여과 및 건조시킨후,(3RS,4SR)-[아미노-(1-3급-부톡시카보닐-3-히드록시-피페리딘-4-일)-메틸렌-메틸-설포늄 요오다이드2·76g(이론치의 98%)를 무색 결정으로서 수득하였다; Rf: 0.22(실리카겔; 염화메틸렌:메탄올:암모니아=95:5:0.1v/v/v).
(d) 메탄올 15㎖중 (3RS,4SR)-[아미노-(1-3급-부톡시카보닐-3-히드록시-피페리딘-4-일)-메틸렌-메틸-설포늄 요오다이드 2.76g(7.09mmol)의 용액을 탄산 암모늄0.41g(3.55mmol)으로 처리하고, 실온에서 18시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-카바미미도일-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 요오다이드 2.5g(이론치의 95%)를 무색 발포체로서 수득하였다. 메탄올 20㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-카바미미도일-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 요오다이드 715mg(1.92mmol)의 용액을 실온에서 1시간동안 아세트산은 321mg(1.92mmol)과 함께 교반하였다. 침전된 요오드화 은을 여과시키고, 메탄올 20㎖로 세척하였다. 수득된 연한 황색 여액을 감압하에 증발시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-카바미미도일-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 아세테이트 538mg(이론치의 92%)를 무색 발포체로서 수득하였다.
(e) 메탄올 1O㎖중 3급-부틸(3RS,4RS)-4-카바미미도일-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 아세테이트 372mg(1mmol)의 용액올 1N 메실산 나트륨 용액 1㎖로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 이어서, 여기에 2-벤질옥시-3-디메틸-아미노-아크롤레인(EPA 0 477 901호) 205mg(1mmol)을 첨가하고, 이 용액을 환류하에 18시간동안 가열하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌 20㎖에 넣고, 물 5㎖로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 마지막으로 감압하에 증발시켰다. 정제시키기 위하여, 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트의 1:4 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서잔류물을 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(5-벤질옥시-피리미딘-2-일)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 106mg(이론치의 27%)를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 386(M+H)+.
(f) 메탄올 5㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(5-벤질옥시-피리미딘-2-일)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 110mg(0.29mmol)의 용액을 5% 팔라듐/목탄 20mg으로처리하고, 실온에서 12시간동안 수소화시켰다. 후처리하기 위해, 촉매를 여과하고, 메탄올 20㎖로 세척하였다. 메탄올 용액을 감압하에 증발시키고, 생성된 오일을 에테르를 첨가하여 결정화하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80mg(이론치의 93%)를 약간 흡습성인무색 결정 형태로 수득하였다; MS: 296(M+H)+.
(g) 메틸 에틸 케톤 10㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-히드록시-4-(5-히드록시-피리미딘-2-일)-피페리딘-1-카복실fp이트 65mg(0.22mmol) 및 (3-브로모-프로폭시메틸)-벤젠 151.2mg(0.66mmol)의 혼합물을 48시간동안 아르곤하에 80℃에서 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌에 넣고, 상기 용액을 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트 1:4의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 직접 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[ 5-(3-벤질옥시-프로폭시)-피리미딘-2-일]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 40mg(이론치의 41%)를 발포체 형태로 수득하였다; Rf: 0.43(실리카겔; 염화메틸렌:에 틸 아세테이트=1:4 v/v).
(h) N,N-디메틸포름아미드 5㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[5-(3-벤질옥시-프로폭시)-피리미딘-2-일]-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트 40mg(0.09mmol) 및 2-브로모-메틸-나프탈렌 23mg(0.1mmol)의 용액을 수소화나트륨(오일중 50% 분산액) 5mg(0.1mmol)으로 처리하고, 실온에서 18시간동안 교반하았다. 후처리하기 위해,반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 염화메틸렌 3㎖에 넣고, 이용액을 헥산 및 에틸 아세테이트의 2:1 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 직접 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[5-(3-벤질옥시-프로폭시)-피리미딘-2-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 40mg(이론치의 76%)를 오일로서 수득하였다; MS: 584(M+H)+.
(i) 염화메틸렌 1㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[5-(3-벤질옥시-프로폭시)-피리미딘-2-일]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 40mg(0.07mmol) 및트리플루오로아세트산 0.1㎖의 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 그 다음,용액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 1㎖에 넣고, 헥산을 첨가하여 결정화시켰다. (3RS,4RS)-5-(3-벤질옥시-프로폭시)-2-[3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘 트리플루아세테이트 25mg(이론치의 60%)를 무색 결정 형태로수득하였다; MS: 484(M+H)+.
실시예 146
(a) 실시예 145(a)에 기재된 방법과 유사하게,4-벤질옥시-2(1H)-피리돈(문헌[Chem. Pharm. Bul1. 22, 763-770 (1974)]을 참조)을 사용하여 에폭시드를 개환시켜서, 3급-부틸 (1RS,6SR)-7-옥사-3-아자-바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카복실fp이트[실시예 141(b)]로부터 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-4-벤질옥시-4'-히드록시-2-옥소-3',4',5',6'-테트라히드로-2H-2'H-[1,3']바이피리딘-1'-카복실레이트 및 3급-부틸(3'RS,4'RS)-4-벤질옥시-3'-히드록시-2-옥소-3',4',5',6'-테트라히드로-2H-2'H-[1,4']바이피리딘-1'-카복실레이트의 1:1 혼합물을 무색 결정으로서 수득하였다; MS: 401(M+H)+.
(b) 실시예 145(f)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-4-벤질옥시-4'-히드록시-2-옥소-3',4',5',6'-테트라히드로-2H-2'H-[1,3']바이피리딘-1'-카복실레이트 및 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-4-벤질옥시-3'-히드록시-2-옥소-3',4',5',6'-테트라히드로-2H-2'H-[1,4']바이피리딘-1'-카복실레이트의 1:1 혼합물로부터 촉매적 수소화시켜서 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-4,3'-디히드록시-2-옥소-3',4',5',6'-테트라히드로-2H-2'H-[1,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 및 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-4,4'-디히드록시-2-옥소-3',4',5',6'-테트라히드로-2H-2'H-[1,3']바이피리딘-1'-카복실레이트의 1:1 혼합물을 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 311(M+H)+.
(c) 실시예 145(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-4,3'-디히드록시-2-옥소-3',4',5',6'-테트라히드로-2H-2'H-[1,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 및 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-4,4'-디히드록시-2-옥소-3',4',5',6'-테트라히드로-2H-2'H-[1,3']바이피리딘-1'-카복실레이트의 1:1 혼합물로부터 탄산 칼륨 존재하에 (3-브로모-프로폭시메틸)-벤젠과 반응시켜서, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-4-(3-벤질옥시-프로폭시)-3'-히드록시-2-옥소-3',4',5',6'-테트라히드로-2H-2'H-[1,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 및 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-4-(3-벤질옥시-프로폭시)-4'-히드록시-2-옥소-3',4',5',6'-테트라히드로-2H-2'H-[1,3']바이피리딘-1'-카복실레이트의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 459(M+H)+.
(d) 실시예 145(h)에 기재된 방법과 유사하게, 2-브로모메틸-나프탈렌을 사용하여 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-4-(3-벤질옥시-프로폭시)-3'-히드록시-2-옥소-3',4',5',6'-테트라히드로-2H-2'H-[1,4']바이피리딘-1'-카복실레이트 및 3급-부틸(3'RS,4'RS)-4-(3-벤질옥시-프로폭시)-4'-히드록시-2-옥소-3',4',5',6'-테트라히드로-2H-2'H-[1,3']바이피리딘-1'-카복실레이트의 혼합물을 알킬화시키고 염화메틸렌및 에틸아세테이트의 1:4 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 2개의 이성질체를 크로마토그래피로 분리한후에, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-4-(3-벤질옥시-프로폭시)-4'-(나프탈렌-2-일메톡시)-2-옥소-3',4',5',6'-테트라히드로-2H-2'H-[1,3']바이피리딘-1'-카복실레이트(Rf: 0.64 (SiO2; 염화메틸렌:에틸 아세테이트=1:4v/v)) 및 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-4-(3-벤질옥시-프로폭시)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-2-옥소-3',4',5',6'-테트라히드로-2H-2'H-[1,4']바이피리딘-1'-카복실레이트(MS: 599(M+H)+; Rf: 0.44 (SiO2; 염화메틸렌:에틸 아세테이트=1:4 v/v))를 각각 황색을 띤 오일로서 수득하였다.
(e) 실시예 145(i)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3'RS,4'RS)-4-(3-벤질옥시-프로폭시)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-2-옥소-3',4',5',6'-테트라히드로-2H-2'H-[1,4']바이피리딘-1'-카복실레이트로부터 트리플루오로아세트산을 사용하여BOC기를 절단하여서 (3'RS,4'RS)-4-(3-벤질옥시-프로폭시)-3'-(나프탈렌-2-일메톡시)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[1,4']바이피리딘-2-온 트리플루오로아세테이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 499(M+H)+.
실시예 147
실시예 22(1)에 기재된 방법과 유사하게, 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-폐닐]-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트로부터 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 무색 오일로서 수득하였다; Rf: 0.15 (실리카겔; 염화메틸렌:메탄올:암모니아=95:5:0.1).
2) 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-3-[4-(2-페녹시-에톡시메틸)-페닐]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트로부터, (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-3-[4-(2-페녹시-에톡시메틸)-페닐]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄을 황색 오일로서 수득하였다; Rf: 0.21 (실리카겔; 염화메틸렌:메탄올:암모니아=95:5:0.1).
3) 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-벤질옥시-메틸-페닐)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트로부터, (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-벤질옥시메틸-페닐)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 464(M+H)+.
4) 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-3-(4-페닐설파닐메틸-페닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트로부터, (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-3-(4-페닐설파닐메틸-페닐)-8-아자-바이시클로[3.2,1]옥탄 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 566(M+H)+.
5) 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-클로로-벤조일옥시메틸)-페닐]-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트로부터, (1RS,2RS,3RS,5SR)-4-[2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-벤질 2-클로로-벤조에이트를 황색을 띤 발포체로서 수득하였다; MS: 512(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-(벤질옥시)-에틸 요오다이드(문헌[Helv. Chim. Acta Vol. 71, (1988), 2039]을 참조)를 사용하여 3급-부틸(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-히드록시메틸-페닐)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트[실시예 86(eee)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카븍설레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 625(M+H)+.
(b) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 페녹시-에틸 브로마이드를 사용하여 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-히드록시메틸-페닐)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트[실시예 86(eee)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-3-[4-(2-페녹시-에톡시메틸)-페닐]-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 611(M+H)+.
(c) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 벤질 브로마이드를 사용하여 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-히드록시메틸-페닐)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트[실시예 86(eee)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-벤질옥시메틸-페닐)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 수득하였고, 이를 BOC를 절단하기 위한 반응에서 조질의 생성물로서 사용하였다.
(d) 실시예 33(a)에 기재된 방법과 유사하게, 트리부틸포스핀 존재하에 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-히드록시메틸-페닐)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트[실시예 86(eee)]와 디페닐 디설파이드를 반응시켜서, 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-3-(4-페닐-설파닐메틸-페닐)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 566(M+H)+.
(e) 실시예 22(k)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로-벤조일 클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-히드록시메틸-페닐)-2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트[실시예 86(eee)]를 에스테르화시켜서, 3급-부틸 (1RS,2RS,3RS,5SR)-4-[2-(나프탈렌-2-일메톡시)-8-아지-바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-벤질 2-클로로-벤조에이트를 무색 오일로서 수득하였고, 이를 BOC를 절단하기 위한 반응에서 조질의 생성물로서 사용하였다.
실시예 148
실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서, (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 526(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 하기와 같이 합성하였다.
(a) 실시예 68(a)-(b)에 기재된 방법과 유사하게, 우선 트리페닐클로로메틸을 사용하여 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4RS)-1-벤질-3-히드록시메틸-피페리딘-4-올(문헌[E. Jaeger and J.H.Biel, J. Org. Chem. 30(3), 740-744 (1965)]을 참조)의 일차히드록시 작용기를 3급-부틸디페닐클로로실란 대신에 피리딘중에서 실시예 22(h)와 유사하게 트리페닐클로로메탄을 사용하여 보호하여 (3RS,4RS)- 및 -(3SR,4RS)-1-벤질-3-트리틸옥시메틸-피페리딘-4-올을 수득하였다. 이어서, 디메틸 설폭시드중 옥살릴 클로라이드로 산화시켜서 (RS)-1-벤질-3-트리틸옥시메틸-피페리딘-4-온을 무색 발포체로서 생성하였다; MS: 462(M+H)+. 이어서, 실시예 62(b)와 유사하게 4-요오도 아니솔과 반응시켜서 (3RS,4RS)- 및 -(3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-3-트리틸옥시메틸-피페리딘-4-올의 혼합물을 무색 고체로서 생성하였다; MS: 570(M+H)+.
(b) 무수 피리딘 20㎖중 옥시염화인 5.5㎖(58.7mmol)의 용액을 20분이내에 무수 피리딘 20㎖중 (3RS,4RS)- 및 (3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-3-트리틸옥시-메틸-피페리딘-4-올의 혼합물 8.36g(14.6mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20시간동안 교반하였다. 암적색 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 넣고, 탄산나트륨 포화 용액으로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물은 톨루엔 및 에틸 아세테이트 2:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. (RS)-1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-3-트리틸옥시메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 6.1g(이론치의 75%)을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 552(M+H)+.
(c) 실시예 62(d)에 기재된 방법과 유사하게, 보란-테트라히드로푸란을 사용하여 (RS)-1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-3-트리틸옥시메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 수소화 붕소 첨가반응시키고, 이어서 과탄산나트륨을 사용하여 산화시켜서, (3RS,4RS,5SR)-1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-3-올을 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 570(M+H)+.
(d) 실시예 44(d)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-3-올로부터 염화메틸렌중 보론트리브로마이드를 사용하여 메톡시 및 트리틸옥시기를 동시에 절단하여서, (3RS,4RS,5SR)-1-벤질-5-히드록시메틸-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로브로마이드를 백색 고체로서 수득하였다; MS: 314(M+H)+.
(e) 실시예 2(e)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-1-벤질-5-히드록시메틸-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로브로마이드로부터 메탄올중 10% 팔라듐/목탄 촉매를 사용하여 대기압에서 촉매적 수소화시켜서, (3RS,4RS,5SR)-5-히드록시메틸-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로브로마이드를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 224(M+H)+.
(f) 실시예 1(f)에 기재된 방법과 유사하게, (3RS,4RS,5SR)-5-히드록시메틸-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로브로마이드와 디-3급-부틸 디카보네이트를 반응시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-3-히드록시메틸-5-히드록시-메틸-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 발포체로서 수득하였다.
(g) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 부탄-2-온중 탄산 칼륨 존재하에 벤질 3-브로모프로필 에테르를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-3-히드록시-5-히드록시메틸-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-5-히드록시메틸-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 472(M+H)+.
(h) 실시예 22(h)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-5-히드록시-메틸-피페레딘-1-카복실레이트와 피리딘중 트리페닐클로로메탄을 반응시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 731(M+NH4)+)를 무색 발포체로서 수득하였고, 이를 실시예 62(h)와 유사하게 2-브로모메틸-나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실레이트(MS: 871(M+NH4)+)를 무색 발포체로서 수득하였다. 이어서, 실시예 86(u)와 유사하게 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로아세트산 무수물의 혼합물을 사용하여 트리틸기를 선택적으로 절단하여서 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 612(M+H)+. 이어서, 실시예 62(h)와 유사하게 요오드화 메틸을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 제공하였다; MS: 626(M+H)+.
실시예 149
메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 148(h)]로부터 (3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일]-메탄올 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 512(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-(피리딘-4-일설파닐메틸)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3SR,4RS,5SR)-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-피리딘 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 650(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-페닐-설파닐메틸-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-페닐설파닐메틸-피페리딘 하이드로클로라이드를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 604(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3SR,4RS,5RS)-4-[2-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-에틸]-모폴린을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 625(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-디에틸아미노메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸]-디에틸-아민을 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 567(M+H)+.
6) 3급-부틸 (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3SR,4RS,5RS)-N-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일]-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민을 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 596(M+H)+.
7) 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘 하이드로클로라이들르 무색 고체로서 수득하였다; MS: 563(M+H)+.
8) 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3SR,4RS,5RS)-1--[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸]-이미다졸리딘-2-온을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 580(M+H)+.
9) 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-설폭시-메틸-피페리딘-1-카복실레이트 트리메틸암모늄염으로부터 모노-(3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸] 설페이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 590(M-H)-.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 33(a)에 기재된 방법과 유사하게, 트리부틸포스핀 존재하에 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 148(h)와 4,4'-디티오-피리딘을 반응시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-(피리딘-4-일설파닐메틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색의 반고형 물질로서 수득하였다; MS: 705(M+H)+.
(b) 실시예 33(a)에 기재된 방법과 유사하게, 트리부틸포스핀 존재하에 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 148(h)]와 디페닐 디설파이드를 반응시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-페닐설파닐메틸-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 721(M+H)+.
(c) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 4-(2-클로로에틸)-모폴린을 사용하여 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 148(h)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 725(M+H)+.
(d) 문헌에 공지된 방법에 따라 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 148(h)]와 메실 클로라이드를 반응시켜서, 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-메탄설포닐옥시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 707(M+NH4)+. 실시예 34와 유사하게 50℃에서 아세트니트릴중 디에틸아민과 추가로 반응시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-디에틸 아미노메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 갈색 발포체로서 제공하였다; MS: 667(M+H)+.
(e) 실시예 34와 유사하게 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-메탄설포닐옥시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트와 디메틸포름아미드중 N,N,N'-트리메틸 에틸렌디아민을 100℃에서 반응시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 696(M+H)+.
(f) DMF 5㎖중 1,2,4-트리아졸 22mg(0.32mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 수소화나트륨(정제유중 50% 분산액) 15mg(0.29mmol)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 가온되도록 방치하고, 추가로 1시간동안 교반하였다. 이 용액에 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-메탄-설포닐옥시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 70mg(0.105mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 100℃까지 가열하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물과 염화메틸렌사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 정제하기 위하여, 조질의 생성물(70mg)은 염화메틸렌 및 메탄올의 98:2의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-[1,2,4]-트리아졸-1-일메틸-피페리딘-1-카복실레이트 52mg(이론치의 77%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 663(M+H)+.
(g) 실시예 149(f)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-메탄설포닐옥시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트와 이미다졸리딘-2-온을 반응시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 오일로서 수득하였다.
(h) 무수 피리딘 10㎖중 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 148(h)] 100mg(0.136mmol)의 용액을 삼산화 황-트리메틸아민 착화합물 78mg(0.43mmol)로 처리하고, 실온에서 36시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 염화메틸렌 및 메탄올 9:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피로 조질의 생성물을 직접 정제시켰다. 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-설포옥시메틸-피페리딘-1-카복실레이트 트리메틸암모늄염 102mg을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 690(M-H)-.
실시예 150
염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하기 BOC기를 절단하여서 실시예 10(b)에기재된 방법과 유사하게 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필-카바모일옥시메틸]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸 [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-카바메이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 695(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-모폴린-4-일-에틸카바모일옥시-메틸)-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸 (2-모폴린-4-일-에틸)-카바메이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 668(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-카바모일옥시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸 카바메이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 555(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 무수 테트라히드로푸란 10㎖중 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시-메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 148(h)] 90mg(0.15mmol) 및 탄산 리튬 60mg(0.75mmol)의 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 여기에 톨루엔(1.93N)중 포스겐 0.90㎖(1.6mmol)의 용액을 얼음으로 냉각시키면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜서 과량의 포스겐을 제거하고, 수득된 조질의 클로로포르메이트를 테트라히드로푸란 10㎖에 넣었다. 이 혼합물을 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페리진 58mg(0.38mmol)으로 처리하고, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 염화메틸렌 40㎖로 희석시킨 다음, 물 20㎖로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 이어서 감압하에 증발시켰다. 정제시키기 위하여, 잔류물은 염화메틸렌, 메탄올 및 암모니아 95:5:0.1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필카바모일옥시메틸]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 85mg(이론치의 73%)를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 795(M+H)+.
(b) 실시예 150(a)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 148(h)]로부터 상응하는 클로로포르메이트를 합성하고, 이를 4-(2-아미노에틸)-모폴린과 반응시켜서 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(2-모폴린-4-일-에틸-카바모일옥시메틸)-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 768(M+H)+.
(c) 실시예 150(a)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-히드록시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 148(h)]로부터 상응하는 클로로포르메이트를 합성하고, 이를 테트라히드로푸란중 암모니아 용액과 반응시켜서 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-카바모일옥시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 673(M+NH4)+.
실시예 151
메탄올중 염화수소를 사용하여 BOC기를 절단하여서 실시예 22(l)에 기재된 방법과 유사하게 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시-메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 482(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시-메틸)-페닐]-3-히드록시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS,5RS)-[4-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일]을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 512(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시-메틸)-페닐]-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 526(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-(피리딘-3-일메톡시메틸)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS,5RS)-3-[4-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시메틸]-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 603(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시-메틸)-페닐]-3-(2-메톡시-에톡시메틸)-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-3-(2-메톡시-에톡시메틸)-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 570(M+H)+.
6) 3급-부틸 (3SR,4RS,5SR)- 및 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시-메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-[3-[(RS)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-프로폭시메틸]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터 동시에 THP기를 절단하여서, (3SR,4RS,5RS)-3-[4-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 570(M+H)+.
7) 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-3-메톡시메틸-4-{4-[(메틸-페닐-카바모일옥시)-메틸]-페닐}-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터,(3SR,4RS,5RS)-4-[3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-벤질 메틸-페닐-카바메이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 525(M+H)+.
8) 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-[(벤질-메틸-카바모일옥시)-메틸]-페닐]-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3SR,4RS,5RS)-4-[3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-벤질 벤질-메틸-카바메이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 539(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 수득하였다.
(a) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-(벤질옥시)-에틸 요오다이드 (문헌[Helv. Chim. Acta Vol. 71, (1988), 2039]을 참조)를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-히드록시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 22(j)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 발포체로서 수득하였다; MS: 599(M+H)+.
(b) 실시예 22(d)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-1-벤질-4-(4-브로모-페닐)-5-히드록시메틸-피페리딘-3-올[실시예 68(e)]로부터 메탄올중 일산화탄소를 사용하여 팔라듐 촉매화된 카보닐화 반응시켜서, 메틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(1-벤질-3-히드록시-5-히드록시메틸-피페리딘-4-일)-벤조에이트를 수득하였고, 이를 실시예 2(e)와 유사하게 메탄올중에서 대기압에서 5% 팔라듐/목탄의 존재하에 가수소 분해하여 메틸 4-(3-히드록시-5-히드록시메틸-피페리딘-4-일)-벤조에이트를 제공하였다. 이어서, 실시예 1(f)와 유사하게 BOC기를 도입하여서 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-3-히드록시-5-히드록시메틸-4-(4-메톡시카보닐-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 생성하였고, 이로부터 실시예 68(i)와 유사하게 트리페닐클로로메탄과 반응시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-3-히드록시-4-(4-메톡시카보닐-페닐)-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 이어서, 실시예 1(g)와 유사하게 2-브로모메틸 나프탈렌을 사용하여 알킬화시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-메톡시카보닐-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실레이트를 생성하였고, 이를 실시예 22(e)와 유사하게 리튬 보로하이드라이드로 환원시켜서 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-히드록시-메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-트리틸옥시메틸피페리딘-1-카복실레이트를 무색 발포체로서 생성하였다; MS: 737(M+NH4)+. 실시예 1(g)와 유사하게 2-(벤질옥시)-에틸 요오다이드(문헌[Helv. Chim. Acta Vol. 71, (1988), 2039]을 참조]를 사용하여 추가로 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였고, 이로부터 실시예 86(u)와 유사하게 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로아세트산 무수물의 혼합물을 사용하여 트리틸기를 절단한 후에 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-3-히드록시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다 MS: 629(M+NH4)+.
(c) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 요오드화 메틸을 사용하여 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-3-히드록시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 643(M+NH4)+.
(d) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 3-(클로로메틸)-피리딘을 사용하여 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-3-히드록시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-(피리딘-3-일메톡시메틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 703(M+H)+.
(e) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-메톡시-에틸 브로마이드를 사용하여 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-3-히드록시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-3-(2-메톡시-에톡시메틸)-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 687(M+H)+.
(f) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, rac-2-(3-브로모-프로폭시)-테트라히드로-2H-피란(문헌[J. Org. Chem. 53, (1988), 25 5903-5908]을 참조)을 사용하여 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-3-히드록시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)- 및 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-벤질옥시-에톡시메틸)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-[3-[(RS)-테트라히드로-피란-2-일옥시]-프로폭시메틸]-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 771(M+NH4)+.
(g) 실시예 24(m)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-히드록시메틸페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실레이트와 이소시아네이트를 반응시켜서, (3RS,4RS,5SR)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-페닐-카바모일옥시메틸-페닐)-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였고, 이로부터 실시예 86(u)와 유사하게 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로아세트산 무수물의 혼합물을 사용하여 트리틸기를 절단하여서 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-3-히드록시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-페닐카바모일옥시메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 이어서 실시예 1(g)와 유사하게 요오드화 메틸을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-3-메톡시메틸-4-{4-[(메틸-페닐-카바모일옥시)-메틸]-페닐}-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 642(M+NH4)+.
(h) 실시예 24(m)에 기재된 방법과 유사하게, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-히드록시메틸페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실레이트와 이소시아네이트를 반응시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS,5SR)-4-(4-벤질카바모일옥시메틸-페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였고, 이로부터 실시예 86(u)와 유사하게 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로아세트산 무수물의 혼합물을 사용하여 트리틸기를 절단하여서 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-(4-벤질카바모일옥시메틸-페닐)-3-히드록시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 이어서, 실시예 1(g)와 유사하게 요오드화 메틸을 사용하여 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-[(벤질-메틸-카바모일옥시)-메틸]-페닐]-3-메톡시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 생성하였다; MS: 656(M+NH4)+.
실시예 152
염화메틸렌중 브롬화 아연을 사용하여 BOC기를 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메틸설파닐벤질옥시)-피페리딘을 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 332(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)-4-메탄설피닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물로부터, (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)-4-메틸설피닐-벤질옥시)-피페리딘의 혼합물을 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 348(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메틸설포닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터, (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메틸설포닐-벤질옥시)-피페리딘-하이드로브로마이드를 황색을 띤 고체로서 수득하였다; MS: 364(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 (3RS,4RS)-4-[3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페놀을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 394(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-시아노-벤질옥시)-페닐]-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 브롬화 아연을 사용하여, (3RS,4RS)-3-[4-[3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시메틸]-벤조니트릴을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 509(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 BOC 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
(a) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 4-메틸티오-벤질 클로라이드(문헌[J. Org. Chem. (1988), 53(3), 561-569]을 참조)를 사용하여 3급-부틸-4-(4-플루오로-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 3(b)]를 알킬화시켜서,3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 432(M+H)+.
(b) 실시예 58(i)에 기재된 방법과 유사하게, 소듐 메타페리오데이트를 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 산화시켜서, (3RS,4RS)- 및 (3SR,4SR)-4-(4-플루오로-페닐)-3-[(RS)-4-메탄설피닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 혼합물을 황색을 띤 오일로서 수득하였다; MS: 448(M+H)+.
(c) m-과벤조산(80%) 126mg(0.586mmol)을 염화메틸렌 2㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메틸설파닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 115mg(0.27mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간동안 교반한후, 메탄올중 탄산 칼륨으로 중화시켰다. 이어서, 용액을 염화메틸렌으로 희석시켰다. 그 다음, 일반적으로 방법으로 후처리하고, 염화메틸렌 및 에테르 4:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 수득된 조질의 생성물을 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-플루오로-페닐)-3-(4-메틸설포닐-벤질옥시)-피페리딘-1-카복실레이트 1.05mg(이론치의 85%)를 점성이 있는 무색 오일로서 수득하였다; MS: 464(M+H)+.
(d) (α) 실시예 1(g)에 기재된 방법과 유사하게, 2-클로로메틸-1,4-디메톡시-나프탈렌(문헌[J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3265-3268]을 참조)을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-히드록시-피페리딘-1-카복실레이트[실시예 86(b)]를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 고체로서 수득하였다; MS: 534(M+H)+.
(β) 95% 에탄올 10㎖중 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 315mg(0.59mmol), 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디아세테이트 44mg(0.059mmol) 및 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]-옥탄 132mg(1.18mmol)의 용액을 환류하에 아르곤하에서 2시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 1N 염산 0.6㎖으로 처리하였다. 이후에, 용매를 감압하에 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기상을 추출하고, 황산 나트륨상에서 건조시킨 후에 감압하에 증발시켰다. 염화메틸렌 및 에테르 9:1의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 정제하였다. 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트 265mg(이론치의 91%)를 황색을 띤 발포체로서 수득하였다; MS: 494(M+H)+.
(e) 실시예 44(e)에 기재된 방법과 유사하게, 3-브로모메틸-벤조니트릴을 사용하여 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-히드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 알킬화시켜서, 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-[4-(3-시아노-벤질옥시)-페닐]-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실레이트를 베이지색 고체로서 수득하였다; MS: 609(M+H)+.
실시예 153
무수 테트라히드로푸란 32㎖중 (3R,4R)-4-(4-브로모페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-1-[(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카보닐]-피페리딘 736mg(1.28mmol)의 용액을 -70℃까지 냉각시켰다. 여기에, 테트라히드로푸란 32㎖중 소듐 디히드리도-비스-(2-메톡시에톡시)알루미네이트(톨루엔중 70%, 3.5M) 1.86㎖(6.5mmol)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 -40℃까지 가온시키고, -40℃에서 8시간동안 교반한 후, -78℃까지 냉각시키고, 테트라히드로푸란 10㎖중 빙초산 0.5㎖의 용액으로 적가 처리하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 200㎖와 5% 탄산수소나트륨 수용액 200㎖사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 매회 에틸 아세테이트 50㎖로 3회 역추출하였다. 모아진 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에서 증류시켰다. 조질의 생성물(800mg)은 염화메틸렌 및 메탄올 9:1의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 정제하였다. (3R,4R)-4-(4-브로모페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 344mg(이론치의 68%)을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 396, 398(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 캄판산 유도체를 하기와 같이 제조하였다.
염화메틸렌 20㎖중 (3RS,4RS)-4-(4-브로모페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘(실시예 2.6) 1.98g(5.00mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 트리에틸아민 0.84㎖(0.61g, 6.0mmol)으로 처리하였다. 여기에, 0℃에서 아르곤하에 염화메틸렌20㎖중 (-)-(1S,4R)-캄파노일 클로라이드 1.19g(5.5mmol)의 용액을 적가하고, 이어서 0℃에서 30분동안 교반하고, 실온에서 추가로 2시간동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 염화메틸렌 200㎖과 빙수 200㎖사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 매회 에틸아세테이트 50㎖로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 마지막으로 용매를 감압하에 증류시켰다. 조질의 이성질체 혼합물(2.89g)을 에틸 아세테이트 및 헥산 2:3의 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. (3R,4R)-4-(4-브로모페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-1-[(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사바이시클로[2.2.1]-헵탄-1-카보닐]-피페리딘(MS: 575, 577(M)+. 1.14g(이론치의 40%) 및 (3S,4S)-4-(4-브로모페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-1-[(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카보닐]-피페리딘(MS: 575, 577(M)+), 1.01g(이론치의 35%)을 각각 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 154
전술된 실시예에 기재된 방법과 유사하게, 캄파닐기를 환원적으로 절단하여서 하기의 화합물을 수득하였다.
1) (3S,4S)-4-(4-브로모페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-1-[(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카보닐]-피페리딘으로부터, (3S,4S)-4-(4-브로모페닐)-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 396, 398(M+H)+.
2) 3급-부틸 (3R,4R)-4-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-1-[(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카보닐]-피페리딘으로부터, (3R,4R)-4-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 332, 334(M+H)+.
3) 3급-부틸 (3S,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-1-[(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카보닐]-피페리딘으로부터, (3S,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 332, 334(M+H)+.
4) 3급-부틸 (3R,4R)-4-나프탈렌-1-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-1-[(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카보닐]-피페리딘으로부터, (3R,4R)-4-나프탈렌-1-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 368(M+H)+.
5) 3급-부틸 (3S,4S)-4-나프탈렌-1-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-1-[(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카보닐]-피페리딘으로부터, (3S,4S)-4-나프탈렌-1-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 368(M+H)+.
6) 3급-부틸 (3R,4R)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카보닐]-피페리딘으로부터, (3R,4R)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(플루오로-페닐)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 441(M)+.
7) 3급-부틸 (3S,4S)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카보닐]-피페리딘으로부터, (3S,4S)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 441(M)+.
(-)-캄파노일 클로라이드를 사용하여 아실화시켜서, 전술된 실시예에서 기재된 방법과 유사하게 하기의 유도체를 제조하였다.
(a) (3RS,4RS)-4-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘[(3RS,4RS)-3-(4-메톡시-벤질옥시-4-p-톨릴-피페리딘(실시예 2.4)을 위해 실시예 1 및 2에 기재한 바와 같이 제조됨]으로부터, (3R,4R)-4-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-1-[(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사바이시클로[2.2.1]-헵탄-1-카보닐]-피페리딘(MS: 511, 513(M)+) 및 (3S,4S)-4-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시-벤질옥시)-1-[(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사바이시클로[2.2.1]-헵탄-1-카보닐]-피페리딘(MS: 511, 513(M)+)을 각각 무색 고체로서 수득하였다.
(b) 3급-부틸 (3RS,4RS)-4-나프탈렌-1-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘(실시예 2.12)으로부터, (3R,4R)-4-나프탈렌-1-일-3-나프탈렌-2-일메톡시)-1-[(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카보닐]-피페피딘(MS: 547(M)+) 및 (3S,4S)-4-나프탈렌-1-일-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-1-[(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-1-카보닐]-피페리딘(MS: 547(M)+)을 각각 무색 발포체 형태로 수득하였다.
(c) 3급-부틸 (3RS,4RS)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘(실시예 14.13)으로부터, (3R,4R)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-1-[(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사바이시클로[2.2.1]-헵탄-1-카보닐]-피페리딘(MS: 621(M)+) 및 (3S,4S)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로페닐)-1-[(1S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-옥소-2-옥사바이시클로[2.2.1]-헵탄-1-카보닐]-피페리딘(MS: 621(M)+)을 각각 무색 발포체 형태로 수득하였다.
실시예 A
경구용 수성 현탁액
조성
화학식 I의 화합물(예:(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘, 미분시킴) 5.0g
폴리소르베이트(Polysorbate) 80 0.3g
히드록시프로필메틸셀룰로즈 1.0g
향료 적정량
메틸파라벤 0.5g
프로필렌파라벤 0.04g
물 100.0㎖가 되는 양
실시예 B
정제
조성
1) 화학식 I의 화합물(예:(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 200mg
2) 락토즈 무수물 160mg
3) 히드록시프로필메틸셀룰로즈 18mg
4) 소듐-카복시메틸셀룰로즈 20mg
5) 스테아르산 마그네슘 2mg
정제 중량 400mg
제조
1)과 2)를 격렬하게 혼합한다. 이 혼합물 3)의 수용액으로 수분을 가하고, 반죽하여, 생성된 덩어리를 과립화시키고, 건조하여 체에 거른다. 과립을 4) 및 5)와 혼합하고, 적절한 크기의 정제로 가압 성형한다.
실시예 C
캡슐
조성
1) 화학식 I의 화합물(예:(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 200mg
2) 락토즈 무수물 160mg
3) 히드록시프로필메틸셀룰로즈 18mg
4) 소듐-카복시메틸셀룰로즈 20mg
5) 스테아르산 마그네슘 2mg
캡슐 내용물 중량 400mg
제조
1)과 2)를 격렬하게 혼합한다. 그 후, 이 혼합물 3)의 수용액으로 수분을 가하고, 반죽하여, 생성된 덩어리를 과립화시키고, 건조하여 체에 거른다. 과립을 4) 및 5)와 혼합하고, 이 혼합물을 적당한 크기의 캡슐에 충전시킨다.
실시예 D
주사액
조성 (1㎖)
화학식 I의 화합물(예:4-[2-[8-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시-메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에틸-모폴린 하이드로클로라이드(1:2)) 3mg
피로겐을 함유하지 않은 D-만니톨 10mg
주사액용 물 1.0㎖가 되는 양
제조
활성 성분 및 만니톨을 질소 기체-함유 물에 용해시키고, 이어서 통상적인 방법에 따라 멸균시켰다.
실시예 E
혼합 미셀 용액 형태의 주사액
조성
화학식 I의 화합물(예:(3RS,4RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 2.0mg
소듐 클리코콜레이트 98.5mg
대두 레시틴 158.2mg
인산이수소나트륨 1.8mg
인산수소이나트륨 9.5mg
주사액용 물 1.0㎖이되는 양
제조
화학식 I의 화합물, 소듐 글리코콜레이트 및 대두 레시틴을 필요량의 에탄올 (또는 충분량의 휘발성 용매)에 용해시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 약하게 가열한다. 잔류물은 완충 수성상에 용해시킨다. 용액을 통상적인 방법에 따라 가공한다.

Claims (20)

  1. 4-(4-플루오로페닐)-3-(3,4-메틸렌디옥시벤질옥시)피페리딘 화합물 및 그의 염산염, 및 트랜스-3-(3-클로로페녹시)-4-(3,4-디메틸-페녹시)-피페리딘 및 그의 약학적으로 사용가능한 염을 제외한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 사용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 페닐, 또는 C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 할로겐, 히드록시, 히드록시-C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, C1-6-알킬설피닐, C1-6-알킬설포닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복시, 시클로부틸메톡시-C1-6-알킬, C1-6-알킬렌디옥시, 페닐, 페녹시, C1-6-알콕시카보닐페닐, 히드록시-C1-6-알킬페닐, 2,3-디히드록시-프로필아미노카보닐페닐, 벤질옥시, 벤조일, 피리딜-C1-6-알콕시-C1-6-알킬 또는 니코티노일아미노-C1-6-알킬로 치환된 페닐;
    나프틸, 또는 히드록시, 옥소, C1-6-알콕시, C1-6-알케닐옥시, C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 디-C1-6-알킬아미노, 2,3-디히드록시프로폭시, 2,3-디히드록시프로폭시-C1-6-알콕시, 2,3-디메톡시프로폭시, C1-6-알콕시카보닐-C1-6-알콕시, 카바모일-C1-6-알콕시, 메톡시벤질옥시, 히드록시벤질옥시, 페네틸옥시, 메틸렌디옥시벤질옥시, 디옥솔라닐-C1-6-알콕시, 시클로프로필-C1-6-알콕시, 히드록시-C1-6-알콕시, 카바모일옥시-C1-6-알콕시, 피리딜-카바모일옥시-C1-6-알콕시, 모폴리노-C1-6-알콕시, 3-모폴리노-2-히드록시프로폭시, N-메틸-피페라지노-N-C1-6-알콕시, 벤조일옥시-C1-6-알콕시 또는 피콜릴옥시로 치환된 나프틸; 테트라히드로나프틸, 메틸-치환된 테트라히드로나프틸, 또는 인다닐; 피리딜, 벤즈이미다졸릴, 디-C1-6-알콕시피리미디닐, 또는 2- 및 5-벤조[b]티에닐; 또는 6- 및 7-퀴놀릴, 6- 및 7-이소퀴놀릴, 6- 및 7-테트라히드로퀴놀릴, 6- 및 7-테트라히드로이소퀴놀리닐, 6-퀴녹살리닐, 6- 및 7-퀴나졸리닐, 또는 히드록시, 옥소, C1-6-알콕시, C1-6-알케닐옥시, C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 디-C1-6-알킬아미노, 2,3-디히드록시프로폭시, 2,3-디히드록시프로폭시-C1-6-알콕시, 2,3-디메톡시프로폭시, C1-6-알콕시카보닐-C1-6-알콕시, 카바모일-C1-6-알콕시, 메톡시벤질옥시, 히드록시벤질옥시, 페네틸옥시, 메틸렌디옥시벤질옥시, 디옥솔라닐-C1-6-알콕시, 시클로프로필-C1-6-알콕시, 히드록시-C1-6-알콕시, 카바모일옥시-C1-6-알콕시, 피리딜-카바모일옥시-C1-6-알콕시, 모폴리노-C1-6-알콕시, 3-모폴리노-2-히드록시프로폭시, N-메틸피페라지노-N-C1-6-알콕시, 벤조일옥시-C1-6-알콕시 또는 피콜릴옥시로 치환된 6- 및 7-퀴놀릴, 6- 및 7-이소퀴놀릴, 6- 및 7-테트라히드로퀴놀릴, 6- 및 7-테트라히드로이소퀴놀리닐, 6-퀴녹살리닐, 또는 6- 및 7-퀴나졸리닐이고;
    R2는 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 시클로헥실, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 옥소-피리디닐, 디아지닐, 트리아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피롤릴 또는 푸릴이고, 이들 기는 1 내지 3개의 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, 할로-C1-6-알킬, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 시아노-C1-6-알킬, 카복시-C1-6-알킬, C1-6-알카노일옥시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-카보닐옥시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카보닐, C1-6-알콕시기 또는 C1-6-알킬렌디옥시기 및/또는 L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U기로 치환될 수 있고;
    L1, L2, L3, L4및 L5는 서로 독립적으로 단일 결합, C1-8-알킬렌, C2-8-알케닐렌 또는 C2-8-알키닐렌을 나타내거나 또는 존재하지 않고;
    T1, T2, T3및 T4는 서로 독립적으로 (a) 단일 결합을 나타내거나, 존재하지 않거나, 또는 (b) -CH(OH)-, (c) -CH(OR6)-, (d) -CH(NR5R6)-, (e) -CO-, (f) -CR7R8-, (g) -O- 또는 -NR6-, (h) -S(O)0-2-, (i) -SO2NR6-, (j) -NR6SO2-, (k) -CONR6-, (l) -NR6CO-, (m) -O-CO-, (n) -CO-O-, (o) -O-CO-O-, (p) -O-CO-NR6-, (q) -NR6-CO-NR6-, 및 (r) -NR6-CO-O-의 기중 하나를 나타내고, (b), (d), (e) 및 (g) 내지 (r)로부터의 결합은 인접 기의 탄소원자와 연결되고, 이 탄소원자는 상기 결합이 헤테로 원자로부터 발생할때 포화되며, (b)-(f)기중 두개 이하, (g)-(h)기중 세개 이하 및 (i)-(p)기중 한개 이하가 존재하며;
    R3는 수소, 히드록시, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알케닐옥시를 나타내고;
    R4는 수소, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알콕시, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 벤질, 옥소 또는 R4a-Z1-X1-기를 나타내고;
    R4a는 (a) H-, (b) C1-6-알킬-, (c) C1-6-알케닐-, (d) 히드록시-C1-6-알킬-, (e) 폴리히드록시-C1-6-알킬-, (f) C1-6-알킬-O-C1-6-알킬-, (g) 아릴-, (h) 헤테로시클릴-, (i) 아릴-C1-6-알킬-, (j) 헤테로시클릴-C1-6-알킬-, (k) 아릴옥시-C1-6-알킬-, (l) 헤테로시클릴옥시-C1-6-알킬-, (m) (R5R6)-N-(CH2)1-3-, (n) (R5R6)-N-, (o) C1-6-알킬-S(O)0-2-, (p) 아릴-S(O)0-2-, (q) 헤테로시클릴-S(O)0-2-, (r) HO-SO3- 또는 그의 염, (s) H2N-C(NH)-NH- 또는 (t) NC-를 나타내고, (n)-(t)로부터의 결합은 인접 기의 탄소원자와 연결되고, 이 탄소원자는 상기 결합이 헤테로 원자로부터 발생할때 포화되고;
    Z1은 (a) 단일 결합을 나타내거나, 존재하지 않거나, 또는 (b) C1-6-알킬렌-, (c) C1-6-알케닐렌-, (d) -O-, -N(R11)-, -S(O)0-2-, (e) -CO-, (f) -O-CO-, (g) -O-CO-O-, (h) -O-CO-N(R11)-, (i) -N(R11)-CO-O-, (j) -CO-N(R11)-, (k) -N(R11)-CO-, (l) -N(R11)-CO-N(R11)-, 및 (m) -CH(OR9)-의 기중 하나를 나타내고, (d) 및 (f)-(m)으로부터의 결합은 인접 기의 탄소원자와 결합하고, 이 탄소원자는 상기 결합이 헤테로 원자로부터 발생할때 포화되고;
    X1은 (a) 단일 결합을 나타내거나, 존재하지 않거나, 또는 (b) -O-, (c) -N(R11)-, (d) -S(O)0-2-, 및 (e) -(CH2)1-3- 의 기중 하나를 나타내거나;
    R3및 R4가 함께 단일 결합을 나타내고;
    R5및 R6는 수소, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, 아릴-C1-6-알킬 또는 아실을 나타내거나, 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 추가적인 질소원자, 산소원자, 황원자, SO기 또는 SO2기를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 추가적인 질소원자는 C1-6-알킬로 치환되거나 치환되지 않고;
    R7및 R8는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 하나 또는 두 개의 산소원자, 황원자, SO기 또는 SO2기를 함유할 수 있는 3 내지 7원 고리를 나타내고;
    R9는 수소, C1-6-알킬, 아실 또는 아릴-C1-6-알킬을 나타내고;
    R10은 카복시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카보닐-C1-6-알킬, C1-6-알킬 또는 수소를 나타내고;
    R11은 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내고;
    U는 수소, C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, 시아노, 임의적으로 치환된 C3-6-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;
    Q는 에틸렌을 나타내거나 존재하지 않고;
    X는 단일 결합, 산소, 황 또는 -CHOR9-, -O-CO-, -CO- 또는 -C=NOR10-기를 나타내고, 산소 또는 황원자로부터 발생한 결합은 Z기의 포화 탄소원자 또는 R1에 연결되고;
    W는 산소 또는 황을 나타내고;
    Z는 C1-6-알킬렌, C1-6-알케닐렌, 히드록시-C1-6-알킬리덴, -Alk-O- 또는 -Alk-S-를 나타내는데(Alk는 C1-6-알킬렌을 나타낸다), 단 X가 단일 결합을 나타낼 때, Z는 C1-6-알케닐렌을 나타내고;
    n은 1이거나, 또는 X가 -O-CO-을 나타낼 때 0 또는 1을 나타내고;
    m은 0 또는 1이며;
    여기서 아실기는 C1-6-알카노일기 또는 벤조일이고;
    아릴은 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이며, 아릴기상의 치환체는 C1-6-알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-6-알케닐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬카보닐옥시, 히드록시, 할로겐, 시아노, 카바모일 및 C1-6-알킬렌디옥시 및 임의적으로 할로-, C1-6-알킬-, C1-6-알콕시- 또는 디히드록시-C1-6-알킬아미노카보닐-치환된 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐-C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알콕시, C1-6-알콕시카보닐페닐, 히드록시-C1-6-알킬-페닐, 벤질옥시, 피리딜카보닐아미노-C1-6-알킬, C1-6-알케닐옥시, C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 메톡시벤질옥시, 히드록시벤질옥시, 페네틸옥시, 메틸렌디옥시벤질옥시, 디옥솔라닐-C1-6-알콕시, 시클로프로필-C1-6-알콕시, 히드록시-C1-6-알콕시, 카바모일옥시-C1-6-알콕시, 피리딜-카바모일-옥시-C1-6-알콕시, 벤조일옥시-C1-6-알콕시; 또는 할로-, C1-6-알킬-, C1-6-알콕시- 또는 디히드록시-C1-6-알킬아미노카보닐-치환된 피리딜, 피리딜옥시, 피리딜티오, 피리딜아미노, 피리딜-C1-6-알킬, 피리딜-C1-6-알콕시, 피리미디닐, 피리미디닐옥시, 피리미디닐티오, 피리미디닐아미노, 피리미디닐-C1-6-알킬, 피리미디닐-C1-6-알콕시, 티에닐, 티에닐-C1-6-알킬, 티에닐-C1-6-알콕시, 푸릴, 푸릴-C1-6-알킬 또는 푸릴-C1-6-알콕시이고;
    헤테로시클릴 고리의 헤테로시클릴은 1 내지 4개의 질소원자 및/또는 1 내지 2개의 황원자 또는 산소원자를 갖는 일환 또는 이환의 포화 및 불포화된 헤테로시클릭기를 지칭하며, 이들은 일치환 또는 다치환되거나 치환되지 않고, 특히 (불포화 헤테로시클릴기의 경우에) C1-6-알킬, 히드록시, C1-6-알콕시, 니트로 또는 할로겐으로 치환되거나, 아릴기에 대해서 상기 정의한 치환체로 치환되거나, 또는 (포화 헤테로시클릴기의 경우에) C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제 1항에 있어서,
    4-(4-플루오로페닐)-3-(3,4-메틸렌디옥시벤질옥시)피페리딘 화합물 및 그의 염산염, 및 트랜스-3-(3-클로로페녹시)-4-(3,4-디메틸-페녹시)-피페리딘 및 그의 약학적으로 사용가능한 염을 제외한, 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 약학적으로 사용가능한 염:
    화학식 IA
    상기 식에서,
    R1내지 R4, Q, W, X, Z, n 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식 I-1의 화합물 또는 그의 약학적으로 사용가능한 염:
    화학식 I-1
    상기 식에서,
    R1은 제1항에서 정의한 바와 같고;
    R2는 페닐; 시클로헥실; 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 시아노-C1-6-알킬, 카복시-C1-6-알킬, C1-6-알카노일옥시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카보닐옥시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카보닐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬렌디옥시 또는 L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U기로 치환된 페닐 또는 시클로헥실; 나프틸; 또는 아세나프틸이고;
    L1, L2, L3, L4및 L5는 서로 독립적으로 단일 결합, C1-8-알킬렌, C2-8-알케닐렌 또는 C2-8-알키닐렌을 나타내거나, 또는 존재하지 않고;
    T1, T2, T3및 T4는 서로 독립적으로 (a) 단일 결합을 나타내거나, 존재하지 않거나,또는 (b) -CH(OH)-, (c) -CH(OR6)-, (d) -CH(NR5R6)-, (e) -CO-, (f) -CR7R8-, (g) -O- 또는 -NR6-, (h) -S(O)0-2-, (i) -SO2NR6-, (j) -NR6SO2-, (k) -CONR6-, (l) -NR6CO-, (m) -O-CO-, (n) -CO-O-, (o) -O-CO-O-, 또는 (p) -O-CO-NR6-의 기중 하나를 나타내고, (b), (d), (e) 및 (g)-(p)로부터의 결합은 인접 기의 탄소원자와 연결되고, 이 탄소원자는 상기 결합이 헤테로 원자로부터 발생할때 포화되며, (b)-(f)기중 두개 이하, (g)-(h)기중 세개 이하 및 (i)-(p)기중 한개 이하가 존재하며;
    R3는 수소, 히드록시, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알케닐옥시를 나타내고;
    R4는 수소, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알콕시, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬 또는 벤질을 나타내고;
    R5및 R6는 수소, C1-6-알킬 또는 아실을 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 추가적인 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    R7및 R8는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 하나 또는 두 개의 산소원자 또는 황원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원 고리를 나타내고;
    U는 수소, C1-6-알킬, C3-6-시클로알킬, 시아노, 아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;
    Q는 에틸렌을 나타내거나 또는 존재하지 않고;
    X는 산소, 황, 또는 -CHOR9- 또는 -OCO-기를 나타내고;
    R9는 수소, C1-6-알킬, 아실 또는 아릴-C1-6-알킬을 나타내고;
    W는 존재하지 않거나 또는 R3가 수소를 나타낼 때 산소 또는 황을 나타낼 수 있고;
    Z는 C1-6-알킬렌을 나타내거나 또는 존재하지 않는다.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서,
    W가 존재하지 않는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 존재하지 않는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 산소, 황 또는 -CO-를 나타내는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 메틸렌을 나타내는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 페닐; 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 시아노-C1-6-알킬, 카복시-C1-6-알킬, C1-6-알카노일옥시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카보닐옥시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카보닐, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알킬렌디옥시로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U기로 치환된 페닐이고, 이때
    L1및 L2가 존재하지 않거나 또는 C1-8-알킬렌이고,
    L3가 존재하지 않고,
    U가 수소; C1-6-알킬; C3-6-시클로알킬; 페닐; C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, C1-6-알킬설피닐, C1-6-알킬렌디옥시, 할로겐, 벤조일-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알카노일옥시 또는 히드록시로 치환된 페닐; 나프틸; 피리딜; 티에닐; 피라지닐; 트리아졸릴; 이미다졸릴; 페닐-옥사디아졸릴; 티에닐-옥사디아졸릴; 푸릴-옥사디아졸릴; 페닐-옥사졸릴; 벤즈티아졸릴; 푸릴; 피리미디닐; 니트로벤즈티아졸릴; 페닐테트라졸릴; 또는 모폴리닐을 나타내는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 페닐; 또는 2-벤조티아졸릴-티오-C1-6-알킬, 2-벤질옥시-3-메톡시프로폭시, 2-벤조일옥시-3-메톡시프로폭시, 2,3-디히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-벤질아미노-프로폭시, 2-히드록시-3-페녹시프로폭시, 2-히드록시-3-페닐티오프로폭시, 2-메톡시-3-페녹시프로폭시, 2-메톡시-3-벤질옥시프로폭시, 2-메틸-3-플루오로-페닐부티릴옥시-C1-6-알콕시, 2-C2-6-알케닐옥시-4-페닐부틸, 3,4,5-트리메톡시페닐-옥사디아졸릴-C1-6-알콕시, 6-니트로-2-벤조티아졸릴-티오-C1-6-알킬, 벤즈아미도-C1-6-알콕시, 벤즈아미도-C1-6-알킬, 벤조일-C1-6-알콕시 또는 그의 케탈, 벤조일-C1-6-알킬 또는 그의 케탈, 벤조일-C1-6-알킬-아미노카보닐-C1-6-알킬, 벤조일-C1-6-알콕시카보닐-C1-6-알킬, 벤조일-C1-6-알킬아미노카보닐, 벤조일옥시, 벤조일옥시-C1-6-알킬-벤조일옥시-C1-6-알콕시, 벤조일옥시-C1-6-알콕시, 벤조일옥시-C1-6-알킬, 벤즈티아졸릴티오-C1-6-알콕시, 벤즈티아졸릴티오-C1-6-알킬, 벤질카바모일-C1-6-알콕시, 벤질옥시-C1-6-알킬카보닐옥시-C1-6-알킬, 벤질옥시-C1-6-알콕시, 벤질티오-C1-6-알콕시, 카바모일옥시-C1-6-알콕시, 카바모일옥시-C1-6-알킬, 카복시-C1-6-알콕시, 카복시-C1-6-알킬, 시아노, 시아노-C1-6-알콕시, 시아노-C1-6-알킬, 시아노페닐-C1-6-알콕시, 시클로헥실카보닐옥시-C1-6-알킬, 시클로프로필카보닐옥시-C1-6-알킬, 시클로프로필옥시-벤질옥시-C1-6-알콕시, 디옥솔라닐-C1-6-알콕시, 푸릴-옥사디아졸릴-C1-6-알콕시, 푸로일옥시-C1-6-알콕시, 할로-페녹시-C1-6-알킬, 할로벤조일-C1-6-알콕시, 할로벤조일옥시-C1-6-알킬, 할로벤조일옥시-C1-6-알콕시, 할로벤질옥시-C1-6-알콕시, 할로겐, 할로겐-C1-6-알킬, 할로페녹시, 할로페닐-옥사디아졸릴-C1-6-알콕시, 히드록시, 히드록시-벤조일옥시-C1-6-알킬, 히드록시-벤질옥시-C1-6-알콕시, 히드록시-C1-6-알콕시, 히드록시-C1-6-알킬, 이미다졸릴카보닐옥시-C1-6-알킬, 메톡시벤조일-C1-6-알킬, 메톡시벤질옥시-C1-6-알콕시, 메틸렌디옥시벤조일-C1-6-알콕시, 모폴리노-C1-6-알콕시, 모폴리노카보닐옥시-C1-6-알콕시, 모폴리노카보닐옥시-C1-6-알킬, N-메틸아미노페닐-카보닐옥시-C1-6-알킬, N-메틸-벤질아미노-C1-6-알콕시, N-메틸피롤릴카보닐옥시-C1-6-알콕시, N-C1-6-알킬벤즈아미도-C1-6-알킬, 나프틸-C1-6-알콕시, 니코티노일옥시-C1-6-알콕시, 니코티노일옥시-C1-6-알킬, C1-6-알카노일벤조일옥시-C1-6-알킬, C1-6-알카노일옥시-C1-6-알콕시, C1-6-알카노일옥시-C1-6-알킬, C1-6-알케닐-벤질옥시-C1-6-알콕시, C1-6-알케닐옥시, C1-6-알케닐옥시-벤질옥시-C1-6-알콕시, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-벤조일옥시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-카보닐, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시벤조일아미노-C1-6-알킬, C1-6-알콕시벤질카보닐옥시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-벤질옥시-C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-벤질티오-C1-6-알콕시, C1-6-알콕시카보닐, C1-6-알콕시카보닐-C1-6-알콕시, C1-6-알콕시카보닐-C1-6-알킬, C1-6-알콕시페닐-옥사디아졸릴-C1-6-알콕시, C1-6-알킬, C1-6-알킬벤질옥시-C1-6-알콕시, C1-6-알킬렌디옥시, C1-6-알킬렌디옥시벤질옥시-C1-6-알콕시, C1-6-알킬설포닐벤조일-C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오벤조일옥시-C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오-벤질옥시-C1-6-알콕시, 벤조일옥시벤질-C1-6-알콕시, 히드록시벤질-C1-6-알콕시, C1-6-알콕시벤질-C1-6-알콕시, C1-6-알콕시벤질카보닐옥시-알콕시, 페녹시-벤질옥시-C1-6-알콕시, 페녹시카보닐-C1-6-알킬, 페녹시-C1-6-알케닐옥시, 페녹시-C1-6-알키닐옥시, 페닐-C1-6-알카노일아미노-C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알케닐옥시, 페닐-C1-6-알콕시, 페녹시-C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬아미노카보닐, 페녹시-C1-6-알킬카보닐-C1-6-알콕시, 페닐-C1-6-알킬아미노카보닐-C1-6-알킬, 페닐아미노카보닐옥시-C1-6-알콕시, 페닐아미노카보닐옥시-C1-6-알킬, 페닐-히드록시-C1-6-알킬, 페닐-옥사디아졸릴-C1-6-알콕시, 페닐-옥사디아졸릴-C1-6-알콕시, 페닐-옥사디아졸릴-C1-6-알킬, 페닐-옥사졸릴-C1-6-알콕시, 페닐옥시-C1-6-알콕시, 페닐설파모일-C1-6-알킬, 페닐설피닐-C1-6-알킬, 페닐설포닐-C1-6-알콕시, 페닐설포닐-C1-6-알킬, 페닐테트라졸릴-티오-C1-6-알킬, 페닐티오-C1-6-알콕시, 페닐티오-C1-6-알킬, 피라지닐카보닐옥시-C1-6-알킬, 피리딜아미노카보닐옥시-C1-6-알콕시,피리딜아미노카보닐옥시-C1-6-알킬, 피리딜카바모일옥시, 피리딜-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 피리딜-C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 피리딜-옥사디아졸릴-C1-6-알콕시, 피리딜티오-C1-6-알킬, 피리미디닐옥시-C1-6-알콕시, 피리미디닐티오-C1-6-알킬, 테노일옥시-C1-6-알콕시, 테노일옥시-C1-6-알킬, 티에닐-옥사디아졸릴-C1-6-알콕시, 트리아졸릴-C1-6-알콕시, 트리플루오로메틸벤질옥시-C1-6-알콕시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 시클로헥실 또는 벤조일옥시시클로헥실을 나타내는 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 아세나프틸을 나타내는 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 피리딜; 옥소피리딜; 또는 3H-2-티오옥소-벤즈티아졸릴, C1-6-알콕시페닐-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 페닐-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 페닐-C1-6-알킬, 시클로헥실-C1-6-알콕시, 페녹시-C1-6-알킬 또는 페닐-C1-6-알콕시-C1-6-알킬로 치환된 피리딜 또는 옥소피리딜을 나타내는 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 피리미디닐, 또는 벤조디옥사닐-C1-6-알콕시, 비페닐릴옥시, 비페닐릴-C1-6-알콕시, 시클로헥실-C1-6-알콕시, 시클로헥실옥시-C1-6-알콕시, 할로페닐-C1-6-알콕시, 할로페닐-옥사디아졸릴-C1-6-알콕시, 인다닐-C1-6-알콕시, 나프틸-C1-6-알콕시, 페닐-C1-6-알킬, N-C1-6-알킬-페닐-C1-6-알콕시-C1-6-알킬아미노, N-C1-6-알킬-페닐-C1-6-알킬아미노, C1-6-알킬티오, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시페닐-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, C1-6-알콕시페닐-C1-6-알킬아미노, C1-6-알킬페닐-C1-6-알킬아미노, 할로페닐-C1-6-알킬아미노, 할로페녹시-C1-6-알콕시, C1-6-알킬피리딜-C1-6-알콕시, 페닐-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 페닐-C1-6-알콕시-C1-6-알킬티오, 페닐-C1-6-알콕시-C1-6-알킬아미노, 페녹시-페닐-C1-6-알콕시, 페녹시-페녹시, 페닐-C1-6-알키닐옥시, C1-6-알콕시-페닐-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, 페닐티오-C1-6-알콕시, 페닐-옥사졸릴-C1-6-알콕시, 페닐-C1-6-알케닐옥시, 페닐-C1-6-알킬아미노, 페닐-피리딜-C1-6-알콕시 또는 페닐-피리딜-C1-6-알킬아미노로 치환된 피리미디닐을 나타내는 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 할로벤조일-C1-6-알킬-트리아졸릴, 페닐-C1-6-알콕시-C1-6-알킬-트리아졸릴 또는 페닐-C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬-트리아졸릴을 나타내는 화합물.
  16. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 2-옥소-이미다졸리딘-1-일-C1-6-알킬, 4-히드록시-피페리딘-1-일-C1-6-알콕시, 4-히드록시-피페리딘-1-일-C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 4-메틸-피페라진-1-일-C1-6-알콕시, 4-메틸-피페라진-1-일-C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 4-메틸-피페라진-1-일-C1-6-알킬-카바모일옥시-C1-6-알킬, 1,2,4-트리아졸릴-C1-6-알킬, 아미노, 아미노-C1-6-알킬, 아미노-C1-6-알킬-아미노, 아미노-C1-6-알킬-아미노-C1-6-알킬, 아미노-C1-6-알콕시, 아미노-C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 아미노카보닐옥시-C1-6-알킬, 벤질옥시 또는 C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알콕시, 트리플루오로메톡시, C1-6-알킬티오, 히드록시 또는 할로겐으로 치환된 벤질옥시, 벤질옥시-C1-6-알킬 또는 C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알콕시 또는 할로겐으로 치환된 벤질옥시-C1-6-알킬, 카바모일옥시-C1-6-알킬, 시아노-C1-6-알킬, 디-C1-6-알킬-아미노, 디-C1-6-알킬-아미노-C1-6-알킬, 디-C1-6-알킬-아미노-C1-6-알킬-(N-C1-6-알킬)-아미노-C1-6-알킬, 디-C1-6-알킬-아미노-C1-6-알킬-아미노, 디-C1-6-알킬-아미노-C1-6-알킬-아미노-C1-6-알킬, 디-C1-6-알킬-아미노-C1-6-알콕시, 디-C1-6-알킬-아미노-C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 디히드록시-C1-6-알콕시, 디히드록시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 디히드록시-C1-6-알킬-아미노, 디히드록시-C1-6-알킬-아미노-C1-6-알킬, 구아니디닐-C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 구아니디닐-C1-6-알킬, 히드록시, 히드록시-C1-6-알킬, 설포옥시-C1-6-알킬, 히드록시-C1-6-알콕시, 히드록시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 모폴린-4-일-C1-6-알콕시, 모폴린-4-일-C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 모폴린-4-일-C1-6-알킬-카바모일옥시-C1-6-알킬, 나프틸-알콕시, 또는 C1-6-알콕시로 치환된 나프틸-알콕시, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알킬설포닐아미노-C1-6-알킬, 페녹시-C1-6-알킬 또는 C1-6-알킬이나 C1-6-알콕시로 치환된 페녹시-C1-6-알킬, 페닐-티오-C1-6-알킬 또는 C1-6-알킬이나 C1-6-알콕시로 치환된 페닐-티오-C1-6-알킬, 피페라진-4-일-C1-6-알콕시, 피페라진-4-일-C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 피페리딘-1-일-C1-6-알킬-카바모일옥시-C1-6-알킬, 피페리딘-4-일-C1-6-알콕시, 피페리딘-4-일-C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 피리딜-C1-6-알콕시, 피리딜-C1-6-알콕시-C1-6-알킬, 피리딜티오-C1-6-알킬, 피리미디닐옥시-C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 치환된 피리미디닐옥시-C1-6-알킬, 테트라졸릴-C1-6-알킬, 트리플루오로메틸설포닐아미노-C1-6-알킬 또는 수소를 나타내는 화합물.
  17. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서,
    4-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에틸]-모폴린, (R)-3-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-프로판-1,2-디올, (S)-3-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-프로판-1,2-디올, (R)-3-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에톡시]-프로판-1,2-디올, (S)-3-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에톡시]-프로판-1,2-디올, 1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에틸]-4-메틸-피페라진, 1-[(3R,4S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에타논, (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-올, (3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시메틸]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘, (3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[7-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시메틸]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘, (3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[6-[(R)-2,3-디히드록시-프로폭시메틸]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘, (3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[6-[(S)-2,3-디히드록시-프로폭시메틸]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘, 4-[(3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-일옥시]-부탄-1-올, 3-[(3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-일옥시]-프로판-1-올, 1-{2-[(3R,4R,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-5-일옥시]-에틸}-4-메틸-피페라진, (3R,4R,5R)-4-[2-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-에틸}-모폴린, (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘-5-올, (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(4-메톡시-벤질옥시)-피페리딘, (3S,4R,5R)-4-[2-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-에틸]-모폴린, (3S,4R,5R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-메톡시-메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘, (3S,4R,5R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸 [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-카바메이트, (3S,4R,5R)-4-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸설파닐]-피리딘, 2-(4-시클로헥실-부톡시)-5-[(3R,4R)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-피리미딘, (3'R,4'R)-6-(3-시클로헥실-프로폭시)-3'-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리딘, (3S,4R,5R)-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일]-메탄올,(3S,4R,5R)-N-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸]-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민, (3S,4R,5R)-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸]-디에틸-아민, 1-[(3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-피페리딘-3-일]-2-나프탈렌-2-일-에타논, (3R,4R)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘, (3R,4S,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3,5-비스-(3,4,5-트리메톡시-벤질옥시)-피페리딘, (3R,4R,5S)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-피페리딘, (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘, 2-(7-{(3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸}-나프탈렌-2-일메톡시)-에탄올, 7-{(3R,4R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸}-나프탈렌-2-일메틸)-디메틸-아민, (3R,4R)-3-(4-벤질옥시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘, (3'R,4'R)-3'-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-6-[3-(2-메톡시벤질옥시)-프로폭시]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리딘, (3R,4R)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘, (3S,4R,5R)-1-[4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메틸]-이미다졸리딘-2-온, (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘, (3R,4R)-3-(이소퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘, (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘, 1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프-로폭시]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에틸]-4-메틸-피페라진, 1-[2-[7-[(3R,4S,5S)-5-히드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에틸]-4-메틸-피페라진, (3R,4S,5S)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-5-올 또는 (3R,4R,5S)-3-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-{4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐}-5-(1H-테트라졸-5-일메틸)-피페리딘인 화합물.
  18. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    상기 식에서,
    P1은 보호기를 나타내고;
    나머지 부호는 제 1항에서 정의된 바와 동일하고;
    R1, R2및 R4에 함유될 수 있는 히드록시기는 보호되거나 보호되지 않은 형태로 존재한다.
  19. 제 1 항에 따르는 화합물 및 치료적 불활성인 부형제를 함유하는 고혈압, 심부전증 또는 신부전증을 억제 또는 예방하기 위한 약제.
  20. 화학식 II의 화합물로부터 보호기(들)를 절단하고, 필요시에 이와 같인 수득된 화학식 I의 화합물의 반응기를 기능적으로 개질시키고/시키거나 화학식 I의 화합물을 약학적으로 사용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    상기 식에서,
    P1은 보호기를 나타내고;
    나머지 부호는 제 1항에서 정의된 바와 동일하고;
    R1, R2및 R4에 함유될 수 있는 히드록시기는 보호되거나 보호되지 않은 형태로 존재할 수 있다.
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