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KR20020005017A - 레닌 억제제 - Google Patents

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KR20020005017A
KR20020005017A KR1020017013726A KR20017013726A KR20020005017A KR 20020005017 A KR20020005017 A KR 20020005017A KR 1020017013726 A KR1020017013726 A KR 1020017013726A KR 20017013726 A KR20017013726 A KR 20017013726A KR 20020005017 A KR20020005017 A KR 20020005017A
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benzyloxy
propoxy
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브로이볼커
부르다니엘
마에르키한스-페터
비이라에릭
부스틀볼프강
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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 혀용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 a) -(CH2)k-N(R3,R4)(여기서, k는 2, 3 또는 4임); b) -(CH2)k-O-R3(여기서, k는 2, 3 또는 4임); c) -(CH2)m-R5(여기서, m은 1 또는 2임); 또는 d) -(CH2)ℓ-R6(여기서, ℓ은 1, 2 또는 3임)이고;
R2는 저급 사이클로알킬알킬, 1,1,1-트리플루오로에틸, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질기는 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, C1-C3알콕시 또는 니트로에 의해 독립적으로 치환되고;
R3은 수소 또는 C1-C3알킬이고;
R4는 수소, C1-C3알킬, C1-C3알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C3알킬아미노설포닐, C1-C3알킬아미노카보닐, C1-C3알킬카보닐, 트리플루오로메틸카보닐, 트리플루오로메틸설포닐, 또는 아미노카보닐이고;
R5는 C1-C3알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C3알킬아미노카보닐, 디-C1-C3알킬아미노카보닐 또는 시아노이고;
R6는 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이고;
단 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이 C-N 결합을 통하여 결합되는 경우 ℓ은 2 또는 3이다.
상기 화합물을 재발협착증, 녹내장, 심근경색증, 고혈압 및 종말 기관 손상과 관련된 질환, 예를 들어 심부전증 및 신부전증의 치료에 유용한다.

Description

레닌 억제제{RENIN INHIBITORS}
WO 97/09311 호에 유사한 구조의 피페리딘 유도체를 개시하고 있다. 그러나, 이러한 테트라하이드로퀴놀린 화합물은 낮은 시험관내 효력을 나타내었다.
본 발명은 신규한 피페리딘 유도체, 이들의 제조방법 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 피페리딘 유도체 및 이들의 약학적으로 혀용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 a) -(CH2)k-N(R3,R4)(여기서, k는 2, 3 또는 4임); b) -(CH2)k-O-R3(여기서, k는 2, 3 또는 4임); c) -(CH2)m-R5(여기서, m은 1 또는 2임); 또는 d) -(CH2)ℓ-R6(여기서, ℓ은 1, 2 또는 3임)이고;
R2는 저급 사이클로알킬알킬, 1,1,1-트리플루오로에틸, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질기는 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, C1-C3알콕시 또는 니트로에 의해 독립적으로 치환되고;
R3은 수소 또는 C1-C3알킬이고;
R4는 수소, C1-C3알킬, C1-C3알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C3알킬아미노설포닐, C1-C3알킬아미노카보닐, C1-C3알킬카보닐, 트리플루오로메틸카보닐, 트리플루오로메틸설포닐, 또는 아미노카보닐이고;
R5는 C1-C3알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C3알킬아미노카보닐, 디-C1-C3알킬아미노카보닐 또는 시아노이고;
R6는 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이고;
단, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이 C-N 결합을 통하여 결합되는 경우 ℓ은 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조약을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 피페리딘 유도체는 천연 효소 레닌에 대해 억제 활성을 갖는다. 따라서, 이들은 재발협착증, 녹내장, 심근경색증, 고혈압 및 종말 기관 손상과 관련된 질환, 예를 들어 심부전증 및 신부전증의 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 재발협착증, 녹내장, 심근경색증, 고혈압 및 종말 기관 손상과 관련된 질환, 예를 들어 심부전증 및 신부전증의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함한다. 또한, 본 발명은 재발협착증, 녹내장, 심근경색증, 고혈압 및 종말 기관 손상과 관련된 질환, 예를 들어 심부전증 및 신부전증의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 언급이 없는 한, 하기 정의는 본 발명을 설명하기 위해서 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 설명하고 정의하기 위한 것이다.
본 명세서에서, "저급"이라는 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4로 구성된 기를 의미하는데 사용된다.
"알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16의 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
"저급 알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 일가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼로서 예시된다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 6의 일가 카보사이클릭 라디칼을 지칭한다.
"사이클로알킬알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 일가 카보사이클릭 라디칼을 포함하는, 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄소 라디칼을 지칭한다.
"할로겐"이라는 용어는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고, 불소 및 염소가 바람직하다.
"알콕시"라는 용어는 R'-O-기(여기서, R'는 알킬임)을 지칭한다.
"알킬설포닐"이라는 용어는 -SO2-R'기(여기서, R'는 저급 알킬임)을 지칭한다.
"아미노설포닐"이라는 용어는 NH2-SO2-기를 지칭한다.
"알킬아미노설포닐"이라는 용어는 R'-NH-SO2-기(여기서, R'는 알킬임)를 지칭한다.
"알킬아미노카보닐"이라는 용어는 R'-NH-C(O)-기(여기서, R'는 알킬임)를 지칭한다.
"알킬카보닐"이라는 용어는 R'-C(O)-기(여기서, R'는 알킬임)를 지칭한다.
"아미노카보닐"이라는 용어는 H2N-C(O)- 기를 지칭한다.
"알콕시카보닐"이라는 용어는 R'-C(O)-기(여기서, R'는 알콕시임)를 지칭한다.
"디-알킬아미노카보닐"이라는 용어는 R'R"N-C(O)-기(여기서, R' 및 R"는 알킬임)를 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 생명체에 무해한, 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 화학식 I의 화합물의 염을 의미한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 a) -(CH2)k-N(R3,R4)(여기서, k는 2, 3 또는 4임); b) -(CH2)k-O-R3(여기서, k는 2, 3 또는 4임); c) -(CH2)m-R5(여기서, m은 1 또는 2임); 또는 d) -(CH2)ℓ-R6(여기서, ℓ은 1, 2 또는 3임)이고;
R2는 저급 사이클로알킬알킬, 1,1,1-트리플루오로에틸, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질기는 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, C1-C3알콕시 또는 니트로에 의해 독립적으로 치환되고;
R3은 수소 또는 C1-C3알킬이고;
R4는 수소, C1-C3알킬, C1-C3알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C3알킬아미노설포닐, C1-C3알킬아미노카보닐, C1-C3알킬카보닐, 트리플루오로메틸카보닐, 트리플루오로메틸설포닐, 또는 아미노카보닐이고;
R5는 C1-C3알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C3알킬아미노카보닐, 디-C1-C3알킬아미노카보닐 또는 시아노이고;
R6는 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이고;
단, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이 C-N 결합을 통하여 결합되는 경우 ℓ은 2 또는 3이다.
화학식 I의 화합물은 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지고, 광학적으로 순수한 에난티오머 또는 라세미체의 형태로 존재할 수 있으며, 2개의 피페리딘 고리 치환체의 상대적 구조는 화학식 I에서 도시한 바와 같이 트랜스형이어야 한다. 본 발명은 이러한 모든 형태를 포함한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 R1이 -(CH2)k-N(R3,R4), 바람직하게는 -(CH2)2-N(R3, R4)인 화합물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, R1은 에틸아세트아미드이다. 이러한 종에 대한 바람직한 R3의 잔기는 수소이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, R1이 -(CH2)k-O-R3(여기서, k는 2, 3 또는 4임)인 화합물이고, 보다 바람직하게는 R1이 -(CH2)2-O-R3또는 -(CH2)3-O-R3인 화합물이고, 보다 바람직하게는 R1이 -(CH2)3-O-R3인 화합물, 예를 들어 R1이 메톡시프로필 또는 하이드록시프로필인 화합물이다. 이러한 종의 바람직한 R3잔기는 수소 및 C1-C3알킬, 보다 바람직하게는 수소 및 메틸이다.
또한, 본 발명은 R2가 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, C1-C3알콕시 또는 니트로중에서 독립적으로 선택된 기로 선택적으로 치환된 벤질인 화합물이거나, 바람직하게는 R2가 1 내지 3개의 C1-C3알콕시중에서 독립적으로 선택된 기, 예를 들어 메톡시로 선택적으로 치환된 벤질인 화합물이거나, 보다 바람직하게는 R2가 C1-C3알콕시기, 예를 들어 메톡시기로 치환된 벤질인 화합물에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 전술한 치환체, 예를 들어 메톡시기는 화학식 I의 화합물의 페닐피페리딘과 연결되는 치환체에 대해 오르쏘 위치에서 치환된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, R2는 1 내지 3개의 C1-C3알콕시기 및 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 벤질이다. 바람직하게는, 벤질기는 하나의 C1-C3알콕시기 및 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 보다 바람직한 실시양태에서, 알콕시기는 메톡시이고, 화학식 I의 화합물의 페닐피페리딘과 연결된 치환체에 대해 오르쏘 위치에 위치하고, 할로겐은 불소이다.
바람직한 실시양태에서, R4는 C1-C3알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C3알킬카보닐, 트리플루오로메틸카보닐, 트리플루오로메틸설포닐, 아미노카보닐 또는 C1-C3알킬카보닐이고, 보다 바람직하게는 메탄설포닐, 아미노설포닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리플루오로메탄설포닐 또는 아미노카보닐이고, 더욱 보다 바람직하게는 C1-C3알킬카보닐이고, 가장 바람직하게는 아세틸이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R5는 시아노 또는 아미노카보닐이고, R6는이미다졸릴이다.
본 발명은 특히 하기중에서 선택된 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 개시하고 있다:
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20. (3R, 4R)-[2-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-디메틸 아민;
21. (3R, 4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-우레아;
22. (3R, 4R)-2,2,2,-트리플루오로-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-아세트아미드;
23. (3R, 4R)-7-[4-[4-(3-사이클로프로필메톡시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-1-(3-메톡시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린; 및
24. (3R, 4R)-1-(3-메톡시-프로필)-7-[4-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린.
특히 바람직한 화합물은 (3R, 4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-아세트아미드 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
특히 바람직한 화합물은 (3R, 4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-프로판-1-올 및 (3R, 4R)-7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-1-(3-메톡시-프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 또한 전술한 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조약을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 재발협착증, 녹내장, 심근경색증, 고혈압 및 종말 기관 손상과 관련된 질환, 예를 들어 심부전증 및 신부전증에 대해 활성인 하나 이상의 화합물을 또한 함유할 수도 있다. 이러한 부가 화합물의 예로는 안지오텐신 전환 효소-억제제, 예를 들어 카프토프릴, 리시노프릴, 에날라프릴 및 시라자프릴; 안지오텐신-(1)-수용체 길항물질, 예를 들어 로르사르탄 및 발사르탄; 디우레티카, 예를 들어 하이드로클로로티아지드, 메프루시드 및 푸로세미드; 엔도텔린 수용체 길항물질, 예를 들어 보센탄; 엔도텔린 전환 효소 억제제 또는 중성 엔도펩티다제 억제제; 칼슘 채널 블록킹제(길항물질), 예를 들어 니페디핀, 베라파밀 및 딜티아젬; 니트레이트, 예를 들어 글리세롤트리니트레이트(니트로글리세린) 및 이소소르비디니트레이트; 베타-수용체 블로킹제, 예를 들어 카베딜올, 알프레놀올 및 프로프라놀올; 알파-1-아드레노셉토르 길항물질, 예를 들어 프라조신 및 테라조신; 및 레제르핀을 들 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 재발협착증, 녹내장, 심근경색증, 고혈압 및종말 기관 손상, 예를 들어 심부전증 및 신부전증의 예방 및/또는 치료를 위한 전술한 바와 같은 화합물을 포함하는 약제를 제조하기 위한, 전술한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 실시양태는, 전술한 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 레닌이 중요한 병리학적 역할을 하는 질환, 구체적으로 재발협착증, 녹내장, 심근경색증, 고혈압 및 종말 기관 손상, 예를 들어 심부전증 및 신부전증의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
전술한 화합물은 하기 화학식 II의 화합물에서 보호기를 절단함으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서,
P1는 보호기이고,
나머지 기호는 전술한 바와 같다.
보호기 P1의 절단은 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 보호기 P1의 예로는통상적인 아미노 보호기, 예를 들어 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알킬실릴알킬옥시카보닐, 예를 들어 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 및 트리클로로에톡시카보닐이다.
이러한 보호기의 절단은 산성 또는 염기성 가수분해, 환원법 또는 루이스산 또는 불소 염에 의한 방법으로서 수행될 수 있다. 비활성 용매 또는 용매 혼합물내의 무기산, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 및 인산 등의 용액이 산성 가수분해에서 바람직하게 사용된다. 적당한 용매는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 메틸렌 클로라이드와 같은 염소화 탄화수소 등을 들 수 있다. 수산화칼륨 또는 수산화 나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 카보네이트; 및 피페리딘과 같은 유기 아민 등이 염기성 가수분해를 위해 사용될 수 있다. 산성 가수분해를 위해서는 전술한 비활성 유기 용매가 가용화제로서 사용될 수 있다. 산성 가수분해 및 염기성 가수분해를 위한 반응 온도는 0℃ 내지 환류 온도에서 변할 수 있고, 바람직하게는 약 0 내지 상온에서 반응이 수행된다. 3급-부톡시카보닐기는, 편의상 염화수소산, 염화수소, 트리플루오로아세트산 또는 포름산에 의해 비활성 용매의 존재 또는 부재하에서 절단된다. 또한, 3급-부톡시카보닐기는 비활성 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드의 존재하에서 무수 브롬화 아연에 의해 절단될 수 있다. 트리클로로에톡시카보닐기의 절단은 바람직하게는 빙초산내 아연에 의한 환원법에 의해 수행될 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 40℃일 수 있고, 반응은 바람직하게는 상온에서 수행된다. 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐기의 절단은아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비활성 용매의 존재하에서 불소 이온에 의하거나, 바람직하게는 테트라하이드로푸란내 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의해서, 약 0℃ 내지 상온의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 WO 97/09311 호에 기술되어 있는데, 화학식 2의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다. 요구되는 기는 단계별로 형성하거나 보호 작용기(P2)를 적당하게 보유하고, 합성의 후반 단계에서 구조 변경을 유도함으로써 형성될 수 있지만, -(CH2)3-O-R2/P2은 적당한 이탈기를 보유하는 도입될 기의 유도체와 반응시킴으로써 선택적으로 결합할 수 있다. 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트 또는 메실레이트가 알킬화제로서 고려된다. 페놀계 알콜과의 선택적인 결합은, 0℃ 내지 140℃에서, 반응 조건하에서 비활성인 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르, 또는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 메틸-에틸-케톤 또는 피리딘과 같은 극성 용매에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 공지되어 있는 알킬화 방법에 따라 수행된다.
화학식 3 및 화학식 4의 화합물은 브로마이드, 클로라이드, 토실옥시 또는 메실옥시기와 같은 이탈기에 의해 7 위치에서 작용화되는 메틸렌기를 보유하는 적당한 퀴놀린 또는 테트라하이드로퀴놀린 유도체에 의해 알킬화됨으로써 화학식 2로부터 수득될 수 있다. 2급 알콜의 알킬화는, 0℃ 내지 40℃의 온도에서 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 알콜레이트-형성 염기의 존재하에서, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 용매, 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 반응 조건하에서 비활성인 용매에서, 공지된 방법으로 수행된다. 알킬화제로서는 브로마이드, 클로라이드, 토실옥시 또는 메실옥시기와 같은 이탈기로 제 7 위치에서 작용화되고 메틸렌기를 보유한 적당한 퀴놀린 또는 테트라하이드로퀴놀린 유도체가 사용될 수 있다. 적당한 퀴놀린 유도체는 바람직하게는 7-브로모메틸-퀴놀린 하이드로브로라이드일 수 있다(문헌[J. Am. Chem. Soc. 77, 1054(1955)] 참고). 알킬화제로서 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 사용하는 경우, 질소는 중간체로서 최종적으로 바람직하거나 적당한 보호기 또는 치환체로 치환될 수 있다.
화학식 3의 퀴놀린 유도체는 0 내지 40℃의 온도에서 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜계 용매내 니켈(II)- 또는 코발트(II)-염의 존재하에서 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 화학식 4의 테트라하이드로퀴놀린 유도체로 환원될 수 있다.
도입된 4'-치환체가 보호용 작용기 P2를 함유하지만 요구되는 최종 치환체를 나타내지 않는 경우, 테트라하이드로피라닐 기와 같은 보호용 작용기는 퀴놀린-메틸 단위를 도입한 후에 제거될 수 있다. 그다음, 보호된 1차 알콜은 토실레이트, 메실레이트 또는 적당한 할라이드로 변형되고 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 용매 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드내 사이클로프로필메탄올레이트 또는 트리플루오로에탄올레이트와 같은 알콜레이트와 반응시켜 목적하는 4'-치환체를 제공할 수 있다.
화학식 4의 화합물내 테트라하이드로퀴놀린 잔기의 N-알킬화는, 알킬화제, 예를 들어 할로, 토실옥시- 또는 메실옥시-알칸올 또는 알킬 에테르, 할로-아세트산 에스테르, 할로-아세트산 아미드, 할로-아세토니트릴, 할로-프로피온산 에스테르 또는 할로-N-알킬 아미드에 의해서 나트륨 하이드라이드, 인산수소2나트륨, 탄산 나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 메틸-에틸-케톤, N-메틸-피롤리돈 또는 피리딘과 같은 용매내에서, 0℃ 내지 140℃의 온도에서 수행할 수 있으며, 결국에는 나트륨 요오다이드, 리튬 요오다이드, 바람직하게는 요오드화 칼륨과 같은 무기 요오다이드 또는 테트라메틸암모늄- 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드와 같은 유기 요오다이드 염의 존재하에서 수행할 수 있다.
사용된 알킬화제는 요구되는 모든 치환체를 보유할 수 있거나 또는 합성의 후반 단계에서 구조 변형이 가능한 적당하게 보호된 작용기를 선택적으로 함유할 수 있다. 또한, 구조적 변형체는 i) 니트릴 작용기를 아미노 작용기로 환원시키는 것 또는 ii) 알콜을 아민 또는 아지드로 변형시키는 것을 들 수 있다. 니트릴의 환원은 0℃ 내지 40℃의 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 용매내에서 니켈(II)- 또는 코발트(II)-염의 존재하에서 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 생성된 아민은 문헌에 공지된 방법, 예를 들어 아미드, 설폰아미드, 우레아 또는 설포닐 우레아 유도체로 변환시킴에 의한 추가의 유도화의 대상일 수 있다. 알콜의 아민 또는 아지드로의 전환은, 알콜의 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트로의 전환 및 그 이후의 1급, 2급 또는 3급 아민에 의한 치환 또는 아지드기에 의한 치환에 의해 수행될 수 있고, 후속적으로 문헌에 공지되어 있는 방법에 의해 1급 아민으로 환원될 수 있다.
Boc-보호기 P1의 최종 제거는, 알콜 및 알콜/물 혼합물, 에테르 및 염소화탄화수소와 같은 다양한 용매내에서 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에서 수행될 수 있다. 또한, Boc-보호기는, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 비활성 용매내 무수 브롬화 아연에 의해 제거될 수 있다.
따라서, 본 발명은 전술한 바와 같이 하기 화학식 1의 화합물을 일반식 -(CH2)3-R2/P2의 활성화 유도체와 반응시키고, 그다음 생성된 하기 화학식 2의 화합물을 제 7 위치에서 메틸렌기를 보유하는 활성화 퀴놀린 또는 테트라하이드로퀴놀린과 반응시키고, 선택적으로 퀴놀린 생성물을 환원시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하고, 그다음 하기 화학식 4의 화합물을 알킬화제에 의해 N-알킬화시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하고, 그다음 선택적으로 부가 보호기를 절단하여 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공함을 포함한다:
상기 식에서,
P1은 보호기이고,
P2는 R2의 보호기이고,
R2는 전술한 바와 같고,
-(CH2)n-R1/R3에서 전술한 바와 같은 R1을 나타낸다.
화학식 1의 출발 화합물은 당 분야에 공지되어 있으며 WO 97/09311 호에서 기술한 방법에 따라 제조할 수 있거나 하기 반응에 따라 제조할 수 있다.
하기 화학식 7의 화합물은 수소화붕소 첨가반응하여 하기 화학식 8의 화합물을 수득하고, 이는 선택적으로 목적하는 입체이성질체로 분리될 수 있다:
상기 식에서,
A는 아릴렌, 예를 들어 페닐이고,
R1'는 C*R3'R4'R5'이고,
R2'는 -O-알킬, -O-사이클로알킬, -O-알케닐, -O-아릴, -O-아르알킬, -O-아르알콕시알킬, -O-알킬설포닐, -O-아릴설포닐, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
R3'는 수소이고;
R4'는 아릴이고,
R5'는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이고;
C*는 비대칭 탄소 원자이다.
수소화붕소 첨가반응은 예를 들어 비키랄 또는 키랄 수소화붕소 시약에 의한 당 분야에서 공지된 임의의 수소화붕소 첨가 반응과 같이 수행될 수 있다. 이러한 화합물의 바람직한 예는, NaBH4/BF3·Et2O, BH3-THF, BH3-디메틸설파이드 착체, BH3-트리에틸아민 착체, 9-보라비사이클로(3.3.1)-노난 및 이소피노캄페일-보란 또는 전술한 화합물중 임의의 화학적 동등물을 들 수 있다. 화학식 2의 화합물이 NaBH4/BF3·Et2O, BH3-THF 또는 이소피노캄페일 보란과 반응하는 전술한 방법이 특히 바람직하다. NaBH4/BF3·Et2O 및 이소피노캄페일 보란이 가장 바람직하다. 마지막으로, 키랄 보조기 R1'및 R2'에테르 작용기는 가수분해반응과 같은 문헌에 기술되어 있는 공지된 방법에 의해 절단될 수 있다. 그다음, 피페리딘 잔기는 전술한 바와 같은 보호기 P1에 의해 보호될 수 있다.
본 발명은 전술한 방법중 임의의 한 방법에 의해 제조된 화학식 I의 모든 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 고혈압과 심부전증, 녹내장, 심근경색증, 신부전증 및 재발협착증과 관련된 질환의 치료를 위한 전술한 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 염은 천연 효소인 레닌에 대한 억제 활성을 갖는다. 상기 레닌은 신장으로부터 혈액으로 유입되어 안지오텐시노겐을 절단함과 함께 데카펩타이드 안지오텐신 I를 형성하고, 그다음 상기 데카펩타이드 안지오텐신 I는 폐, 신장 및 다른 기관에서 옥타펩타이드 안지오텐신 II로 절단된다. 안지오텐신 II는 동맥 수축에 의해 직접적으로 뿐만 아니라 부신으로부터의 나트륨 이온 보유 호르몬인 알도스테론의 유리에 의해 간접적으로 혈압을 증가시키고, 이는 세포외 유량 체적의 증가와 관련된다. 이러한 증가는 안지오텐신 II 자체의 작용에 기여할 뿐만 아니라 절단 생성물로서 안지오텐신 II로부터 형성되는 헵타펩타이드 안지오텐신 II의 작용에도 기여한다. 레닌의 효소 활성의 억제제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시키고 결과적으로 소량의 안지오텐신 II를 형성한다. 이러한 활성 펩타이드 호르몬의 감소된 양은 레닌 억제제의 혈압 강하 활성에 대한 직접적인 원인이다.
레닌 억제제의 시험관내 효능은 문헌[W. Fischli 등, Hypertension, Vol. 18(1), 22-31(1991); Hypertension Vol. 22(1), 9-17(1933)]에서 기술한 바와 같이 후술한 시험에 의해 실험적으로 입증될 수 있다. 시험은 문헌[D. T. Pals 등, Hypertension Vol. 8, 1105-1112(1986); J. Boger 등, J. Med. Chem. 28, 1779-1790(1985); J. F. Dellaris 등, J. Med. Chem. 30, 2137-2144(1987); 또는 T. Kokubu 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 118, 929-933(1984)]에서 기술한 것과 유사하게 수행될 수 있다.
순수한 인간 레닌에 의한 시험관내 시험
시험은 에펜도르프(Eppendorf) 시험관에서 수행되었다. 배양용 혼합물은 (a) 2 내지 3 ng의 안지오텐신 I/㎖/시간의 레닌 활성을 위해 충분한, 완충액 A(0.1M의 인산나트륨 용액, pH 7.4, 0.1% 소의 혈청 알부민, 0.1%의 나트륨 아지드 및 1mM의 에틸렌-디아민테트라아세트산을 함유함)내 인간 레닌 100㎕; (2) 완충액 A 145㎕; (3) 10mM 염화수소산내 10mM의 인간 테트라데카펩타이드 레닌 기질(hTD) 30㎕; (4) 억제제의 존재 또는 부재하에서의 디메틸 설폭사이드 15㎕; 및 (5) 물내 하이드록시퀴놀린 설페이트 0.03 몰 용액 10㎕로 구성된다.
샘플은 3개씩 37℃ 및 4℃에서 각각 3시간 동안 배양되었다. 시험관당 2×100㎕의 샘플을, RIA(표준 방사선 면역 측정법; 임상 분석용 고상 키트)를 통해 안지오텐신 I의 생산량을 측정하기 위해 사용하였다. RIA에서 사용된 항체의 교차 반응성은, 안지오텐신 I이 100%이고, 안지오텐신 II가 0.0013%이고, hTD(안지오텐신 I-Val-Ile-His-Ser-OH)가 0.09%였다. 안지오텐신 I의 생산량은 37℃에서의 시험치와 4℃에서의 시험치의 차이에 의해 결정하였다.
하기와 같이 대조예를 제시하였다:
(a) 레닌 및 억제제를 포함하지 않은 37℃ 및 4℃에서의 hTD 샘플의 배양
이러한 2개의 값의 차이를 안지오텐신 I 생산량의 기본 값으로 하였다.
(b) 레닌을 포함하되 억제제를 포함하지 않는 37℃ 및 4℃에서의 hTD의 배양
이러한 2개의 값의 차이는 안지오텐신 I 생산량의 최대값을 나타낸다.
각각의 샘플에서, 안지오텐신 I 생산량의 기본 값을 측정된 안지오텐신 I 생산량에서 뺐다. 최대값과 기본 값의 차이는 레닌에 의한 최대 기질 가수분해도(=100%)이다.
그 결과, 효소 활성을 50%까지 억제하는 억제제의 농도를 나타내는 IC50값을 구하였다. IC50값은 logit-log 도표로부터 선형 회귀 곡선으로부터 측정하였다.
이러한 시험에서 수득된 결과를 하기 표에 제시하였다.
화합물 IC50값(nMol/ℓ)
A 0.05
B 0.05
C 0.08
D 0.02
E 0.04
F 0.05
G 0.07
H 0.07
I 0.06
J 0.09
K 0.05
상기 표에서,
A는 (3R, 4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-아세트아미드이고;
B는 (3R,4R)-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-아세트산 에틸 에스테르이고;
C는 (3R, 4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-프로판-1-올이고;
D는 (3R, 4R)-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-아세트산 메틸 에스테르이고;
E는 (3RS, 4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르이고;
F는 (3R, 4R)-7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-1-(3-메톡시-프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린이고;
G는 (3R, 4R)-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-아세토니트릴이고;
H는 (3R, 4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-메탄설폰아미드이고;
I는 (3R, 4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-설파미드이고;
J는 (3R, 4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-우레아이고;
K는 (3R, 4R)-2,2,2-트리플루오로-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-아세틸아미드이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도화되어 생체내에서 모 화합물로 재전환될 수 있는 프로드러그 유도체를 제공할 수 있음을 알 것이다. 이러한 프로드러그의 예로는 약리학적으로 허용가능하고 물질대사상 불안정한 에스테르 유도체, 예를 들어 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르 및 피발로일옥시메틸 에스테르를 들 수 있다. 또한, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생산할 수 있고, 물질대사적으로 불안정한 에스테르와 유사한 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 등가물도 본 발명의 범주에 속한다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제 또한 본 발명의 목적이며, 이러한 약제를 제조하는 방법 또한 마찬가지로서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 필요한 경우 하나 이상의 치료상 유용한 물질을 생약투여 형태로 형성함을 포함한다.
약학 조성물은, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여할 수도 있다. 또한, 예를 들어 좌제를 사용하여 직장 투여할 수 있거나, 예를 들어 연고, 크림, 겔 또는 용액을 사용하여 국소 투여 또는 경피 투여할 수 있거나; 예를 들어 주사용 용액을 사용하여 정맥내, 근육내, 피하내, 경막내 또는 경피 투여할 수 있다. 또한, 설하 투여되거나 안약 형태로 투여되거나, 예를 들어 스프레이의 형태로 에어졸로서 투여될 수 있다.
정제, 코팅된 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐의 제조에 있어서 본 발명의 화합물은 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합될 수도 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐를 위한 적당한 부형제의 예로는 락토즈, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 이들의 염을 들 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에서 사용하기 위한 적당한 부형제로는 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반고형 또는 액체 폴리올 등을 들 수 있고, 활성 성분의 특성에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐를 위해 임의의 부형제도 요구하지 않을 수도 있다.
용액 및 시럽의 제조를 위해서, 사용가능한 부형제는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당 및 글루코즈를 들 수 있다.
주사용 용액을 위해서, 사용가능한 부형제는 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물유를 들 수 있다.
좌제 및 국소 또는 경피 도포를 위해서, 사용가능한 부형제는 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반고형 또는 액체 폴리올을 들 수 있다.
약학 조성물은 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방취제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 코팅제 또는 산화방지제 등을 함유할 수도 있다. 전술한 바와 같이, 이들은 또한 그밖의 치료상 유용한 약제를 함유할 수도 있다.
제제의 제조에서 사용되는 모든 보조약이 비-독성이어야 함은 필수 조건이다.
정맥내, 근육내 또는 경구 투여가 사용하기에 바람직한 형태이다. 화학식 I의 화합물이 투여되는 효과적인 투여량은 특정 활성 성분, 환자의 연령 및 요구사항 및 투여 방식에 좌우된다. 일반적으로, 하루당 약 1㎎ 내지 1000㎎, 바람직하게는 10㎎ 내지 300㎎이 1일 투여량으로 고려되고 있다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 설명하기 위한 것이지 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
(a) 40㎖의 N,N-디메틸포름아미드내 16.50g(56.24 mmol)의 (3R, 4R)-3-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 용액을 12.68g(59.06 mmol)의 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-2-메톡시-벤젠(WO 97/09311) 및 12.44g(90.00 mmol)의 탄산칼륨으로 순서대로 처리하였다. 이러한 혼합물을 26시간 동안 120℃에서 교반하였다. 그다음, 염을 여과하여 디클로로메탄으로 세척하였다. 고도의 진공하에서 여액을 농축하여 대부분의 N,N-디메틸포름아미드를 제거하고, 300㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고 수성상을 100㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 소량의 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 생성된 조질의 생성물(31.64 g)을 디클로로메탄과 메탄올의 99:1의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 겔에서 분리하여 25.4g(53.85 mmol, 이론치의 95.8%)의 (3R,4R)-3-하이드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다: MS: 489(M+NH4 +)+.
(b) 3.40g(7.20 mmol)의 (3R, 4R)-3-하이드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 2.18g(7.20 mmol)의 7-브로모메틸-퀴놀린 하이드로브로라이드(1:1)(문헌[J. Am. Chem. Soc. 77, 1054(1955)] 참고)를 아르곤하에서 50㎖의 진한 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 그다음 0.83g(19.0 mmol)의 나트륨 하이드라이드 분산액(광유내 55%)를 소량 상온에서 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 모아 증류수로 2회 세척하고, 그다음 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 생성물(5.2g, 황색유)를 2:1의 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 3.77g(6.15 mmol, 이론치의 85.4%)의 (3R, 4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(퀴놀린-7-일-메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다: MS: 613(M+H)+.
(c) 3.77g(6.15 mmol)의 (3R, 4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(퀴놀린-7-일-메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 0.73g(3.08 mmol, 0.5 당량)의 니켈(II) 클로라이드 6수화물을 50㎖의 메탄올내에 용해시켰다. 0.93g(24.8 mmol)의 나트륨 보로하이드라이드를 30분 동안 소량씩 0℃에서 첨가하였다. 그다음, 생성된 흑색 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, 격렬하게 교반한 150㎖의 5% 암모늄 클로라이드 용액 및 400㎖의 에테르의 혼합물에 부었다. 또한, 30분 동안 교반한 후, 유기상을 분리하였다. 또한, 약간 청색인 수성상을 50㎖의 에테르를 사용하여 5회 추출하였다. 유기상을 증류수로 2회 세척하고, 그다음 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질의 생성물(3.2g, 황색 오일)은, 1:1의 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 2.92g(4.73 mmol, 이론치의 77.0%)의 (3R, 4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다: MS: 617(M+H)+.
(d) 6㎖의 아세토니트릴내 2.07g(3.36 mmol)의 (3R, 4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 0.82g(6.72 mmol, 2.0 당량)의 N-2-클로로에틸 아세트아미드, 0.53g(5.04 mmol, 1.5 당량)의 무수 탄산나트륨 및0.056g(0.34 mmol, 1.0 당량)의 요오드화칼륨으로 순서대로 처리하였다. 상기 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 그다음, 이것을 100㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 50㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 20㎖의 물로 3회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 생성된 조질의 생성물은, 용리액으로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 분리하여 0.91g(0.30 mmol, 이론치의 39.2%) 의 (3R, 4R)-3-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다: MS: 702(M+H)+.
(e) 9㎖의 1,2-디클로로에탄내 0.88g(1.25 mmol)의 (3R,4R)-3-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 0.62g(2.75 mmol, 2.2 당량)의 무수 브롬화 아연으로 처리하였다. 그다음, 아르곤 분위기하에서 50℃에서 2시간 동안 현탁액을 교반하였다. 그다음, 이것을 100㎖의 얼음/물의 혼합물 및 10㎖의 포화 중탄산 나트륨 용액의 혼합물에 부었다. 50㎖의 에틸 아세테이트로 상기 수성상을 5회 추출하였다. 유기상을 보아서 20㎖의 물로 3회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공상태에서 건조시켰다. 이렇게 생성된 조질의 생성물은 100:10:1(부피비)의 디클로로메탄/메탄올/28% 수산화암모늄 용액의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하여 0.36g(0.60 mmol, 이론치의 48.0%)의 (3R, 4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-아세트아미드를 연황색 오일로서 수득하였다: MS: 602(M+H)+
실시예 2
(a) 실시예 1(a)에서 기술한 방법과 유사하게, (3RS, 4RS)-3-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카보네이트 3급-부틸 에스테르(WO 97/09311)호를 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-2-메톡시-벤젠(WO 97/09311)로 처리하여 (3RS, 4RS)-3-하이드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다. MS:489(M+NH4 +)+.
(b) 실시예 1(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3RS, 4RS)-3-하이드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 7-브로모메틸-퀴놀린 하이드로브로마이드(1:1)(문헌[J. Am. Chem．Soc. 77, 1054(1955)] 참고)에 의해 알킬화하여 (3RS, 4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 미정질 연황색 고체로서 수득하였다. MS: 613(M+H)+.
(c) 실시예 1(c)에서 기술한 방법과 유사하게, (3RS, 4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 니켈(II) 클로라이드 6수화물의 존재하에서 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 (3RS, 4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 617(M+H)+.
(d) 10㎖의 진한 N,N-디메틸포름아미드내 0.67g(1.09 mmol)의 (3RS, 4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을, 0℃에서 0.21g(1.30 mmol, 1.2 당량)의 에틸 브로모아세테이트 및 0.057g(1.30 g, 1.30 mmol, 1.2 당량)의 나트륨 하이드라이드 분산액(광유내 55%)에 의해 순서대로 처리하였다. 그다음, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그다음 0.047g(1.09 mmol, 1.0 당량)의 나트륨 하이드라이드 현탁액(광유내 55%) 및 0.18g(1.09 mmol, 1.0 당량)의 에틸 브로모아세테이트를 첨가하고, 현탁액을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 그다음, 현탁액을 100㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 50㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 20㎖의 물로 3회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물은 19:1의 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제하여 0.25g(0.36 mmol, 이론치의 33.0%)의 (3RS, 4RS)-3-(1-에톡시카보닐메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 703(M+H)+.
(e) 실시예 1(e)에서 기술한 방법과 유사하게, (3RS, 4RS)-3-(1-에톡시카보닐메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를, 디클로로에탄내 브롬화 아연으로 탈보호시켜 (3RS, 4RS)-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-아세트산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 603(M+H)+.
실시예 3
(a) 실시예 2(d)에서 기술한 방법과 유사하게, (3RS, 4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 2(c))를 요오도아세트아미드로 알킬화하여 (3RS, 4RS)-3-(1-카바모일-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 674(M+H)+.
(b) 실시예 1(e)에서 기술한 방법과 유사하게, (3RS, 4RS)-3-(1-카바모일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 브롬화 아연으로 탈보호시켜 (3RS, 4RS)-2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-아세트아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 574(M+H)+.
실시예 4
(a) 10㎖의 톨루엔 및 0.1㎖의 N-메틸-피롤리돈내 2.08g(3.37 mmol)의 (3R, 4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(실시예 1(c)) 및 1.41g(10.14 mmol, 3.0 당량)의 3-브로모-1-프로판올의 용액을 1.44g(10.14 mmol, 3.0 당량)의 무수 인산수소2나트륨으로 처리하였다. 현탁액을 24시간 동안 비활성 분위기하에서 환류시켰다. 그다음, 반응 혼합물을 200㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 150㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 20㎖의 물로 5회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물은 헥산 및 에틸 아세테이트 1:1의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.94g(2.87 mmol, 이론치의 85.2%)의 (3R, 4R)-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 675(M+H)+.
(b) 1.5㎖의 메탄올내 0.200g(0.296 mmol)의 (3R, 4R)-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 1.5㎖의 HCl2N/메탄올로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100㎖의 얼음/물 및 10㎖의 포화 중탄산 나트륨 용액의 혼합물에 부었다. 수성상을 50㎖의 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 유기상을 모아 20㎖의 물로 3회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물은 100:10:1(부피비)의 디클로로메탄/메탄올/28%의 수산화암모늄 용액의 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.126g(0.219 mmol, 이론치의 74.1%)의 (3R, 4R)-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로필]-페닐]-피페리딘을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 575(M+H)+
실시예 5
(a) 실시예 4(a)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 1(c))를 2-브로모-1-에탄올로 알킬화하여 (3R, 4R)-3-[1-(2-하이드록시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 661(M+H)+.
(b) 실시에 4(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R,4R)-3-[1-(2-하이드록시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 HCl/메탄올로 탈보호시켜 (3R, 4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에탄올을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 561(M+H)+.
실시예 6
(a) 5㎖의 메탄올내 0.133g(0.189 mmol)의 (3RS, 4RS)-3-(1-에톡시카보닐메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 2(d))의 용액을 무수 탄산칼륨 0.10g(0.72 mmol)로 처리하였다. 현탁액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염을 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물은 용리액으로 2:1의 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.060g(0.087 mmol, 이론치의 46.1%)의 (3RS, 4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1-메톡시카보닐메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 689(M+H)+.
(b) 실시예 1(e)에서 기술한 방법과 유사하게, (3RS, 4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1-메톡시카보닐메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 디클로로에탄내 브롬화아연으로 탈보호시켜 (3RS, 4RS)-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-아세트산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 589(M+H)+.
실시예 7
(a) 실시예 4(a)에서 기술한 방법과 유사하게, (3RS, 4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(실시예 2(c))를 메틸-3-브로모프로파노에이트에 의해 알킬화하여 (4RS, 5RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[1-(2-메톡시카보닐-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 703(M+H)+.
(b) 실시예 1(e)에서 기술한 방법과 유사하게, (4RS, 5RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[1-(2-메톡시카보닐-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 탈보호시켜 (3RS, 4RS)-3-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 603(M+H)+.
실시예 8
(a) 실시예 4(a)에서 기술한 방법을 정확하게 따라, (3RS, 4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 2(c))를 3-브로모-1-프로판올에 의해 알킬화시켜 (4RS, 5RS)-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 675(M+H)+.
(b) 2㎖의 디클로로메탄내 0.040g(0.059 mmol)의 (4RS, 5RS)-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르 및 0.078g(0.077 mmol, 1.3 당량)의 트리에틸아민의 빙냉 용액에, 0.074g(0.065 mmol, 1.1 당량)의 메탄설포닐 클로라이드를 적가하였다. 그다음, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 상온에서 1시간 동안 교반하고, 100㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트 50㎖로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 20㎖의 물로 3회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물은 2:1의 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카 겔의 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.029g(0.039mmol, 이론치의 66.1%)의 (4RS, 5RS)-3-[1-(3-메탄설포닐옥시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 753(M+H)+.
(c) 0.029g(0.039 mmol)의 (4RS, 5RS)-3-[1-(3-메탄설포닐옥시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를, 에탄올내 메틸아민 33% 용액 1㎖에 용해시켰다. 25℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 25㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 25㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 20㎖의 물로 세척하고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물을, 용리액으로서 100:10:1(부피비)의 디클로로메탄/메탄올/28% 수산화암모늄 용액의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.019g(0.028 mmol, 이론치의 71.8%)의 (3RS, 4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[1-(3-메틸아미노-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 688(M+H)+.
(d) 실시예 4(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3RS, 4RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[1-(3-메틸아미노-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 HCl/메탄올로 탈보호하여 (3RS, 4RS)-[3-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-프로필]-메틸-아민을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 588(M+H)+.
실시예 9
(a) 실시예 8(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R,4R)-3-[1-(2-하이드록시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(실시예 5(a))를 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 (3R, 4R)-3-[1-(2-메탄설포닐옥시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 오일로 수득하였다. MS: 739(M+H)+.
(b) 실시예 8(c)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-[1-(2-메탄설포닐옥시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 메틸아민으로 처리하여 (3R, 4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[1-(2-메틸아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 674(M+H)+.
(c) 실시예 4(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[1-(2-메틸아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 HCl/메탄올로 탈보호하여 (3R, 4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-메틸-아민을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 574(M+H)+.
실시예 10
(a) 실시예 8(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(실시예 4(a))를 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 (3R, 4R)-3-[1-(3-메탄설포닐옥시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 상기 화합물을 추가 특징화 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(b) 1.8㎖의 진한 N,N-디메틸포름아미드내 0.200g(0.266 mmol)의 조질의 (3R,4R)-3-[1-(3-메탄설포닐옥시프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 용액을 0.025g(0.398 mmol, 1.5 당량)의 무수 나트륨 아지르로 처리하고, 50℃에서 45분 동안 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 50㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 50㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 20㎖의 물로 2회 세척하고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물은 3:1의 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.162g(0.231 mmol, 이론치의 86.8%)의 (3R, 4R)-3-[1-(3-아지도-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 700(M+H)+.
(c) 0.026g(0.695 mmol, 3.0 당량)의 나트륨 보로하이드라이드를 4개의 분획으로 1.5㎖의 메탄올내 0.162g(0.231 mmol)의 (3R, 4R)-3-[1-(3-아지도-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르 및 0.028g(0.116 mmol, 0.5 당량)의 니켈(II) 클로라이드 6수화물의 잘 교반된 용액에 첨가하였다. 25℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 잘 교반된 50㎖의 빙수 및 10㎖의 포화 염화암모늄 용액의 혼합물에 붓고 15분 동안 교반하였다. 연한 청색 수성상을 50㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 20㎖의 물로 2회 세척하고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물을 140:10:1(부피비)의 디클로로메탄/메탄올/28% 수산화암모늄 용액의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.120g(0.178 nmmol, 이론치의 77.1%)의 (3R, 4R)-3-[1-(3-아미노-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 674(M+H)+.
(d) 실시예 4(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-[1-(3-아미노-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 HCl/메탄올로 탈보호하여 (3R, 4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-프로필아민을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 574(M+H)+.
실시예 11
(a) 1㎖의 디클로로메탄내 0.070g(0.104 mmol)의 (3R, 4R)-3-[1-(3-아미노-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 10(c)) 및 0.013g(0.125 mmol, 1.2 당량)의 트리에틸아민의 빙냉 용액에 0.009g(0.114 mmol, 1.1 당량)의 아세틸 클로라이드를 적가하였다. 반응을 상온으로 승온시킨 후, 50㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 50㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 20㎖의 물로 2회 세척하고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.068g(0.095 mmol, 이론치의 91.3%)의 (3R, 4R)-3-[1-(3-아세틸아미노-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 716(M+H)+.
(b) 실시예 1(e)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-[1-(3-아세틸아미노-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페레딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 브롬화 아연으로 탈보호하여 (3R, 4R)-N-[3-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-프로필]-아세트아미드를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 616(M+H)+.
실시예 12
(a) 1.8㎖의 진한 N,N-디메틸포름아미드내 0.200g(0.266 mmol)의 조질의 (3R, 4R)-3-[1-(3-메탄설포닐옥시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(실시예 10(a))의 잘 교반된 용액에 0.026g(0.399 mmol, 1.5 당량)의 칼륨 시아나이드를 첨가하였다. 50℃에서 45분 동안 교반한 후, 반응물을 상온으로 승온시키고, 50㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 50㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 20㎖의 물로 2회 세척하고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물은 용리액으로서 2:1의 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.130g(0.190 mmol, 이론치의 71.4%)의 (3R, 4R)-3-[1-(3-시아노-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 684(M+H)+.
(b) 0.5㎖의 진한 THF내 0.130g(0.190 mmol)의 (3R, 4R)-3-[1-(3-시아노-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르의 잘 교반된 용액에 THF내 보란-THF 착체 1M 용액 1㎖를 적가하였다. 70℃에서 30분간 교반한 후, 반응물을 상온으로 승온시키고, 50㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 50㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 20㎖의 물로 2회 세척하고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물을 용리액으로서 140:10:1(부피비)의 디클로로메탄/메탄올/28%의 수산화 암모늄 용액의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.090g(0.131 mmol, 이론치의 68.9%)의 (3R, 4R)-3-[1-(4-아미노-부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 688(M+H)+.
(c) 실시에 4(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-[1-(4-아미노-부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 HCl/메탄올로 탈보호하여 (3R, 4R)-4-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-부틸아민을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 588(M+H)+.
실시예 13
(a) 1.8㎖의 진한 N,N-디메틸포름아미드내 0.220g(0.298 mmol)의 (3R, 4R)-3-[1-(2-메탄설포닐옥시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 9(a)) 및 0.30g(0.446 mmol, 1.50 당량)의 이미다졸의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 승온시키고, 50㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 50㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 20㎖의 물로 2회 세척하고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물은 용리액으로서 20:1(부피비)의 디클로로메탄/메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.067g(0.094 mmol, 이론치의 31.5%)의 (3R, 4R)-3-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 711(M+H)+.
(b) 실시예 4(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 HCl/메탄올로 탈보호하여 (3R, 4R)-1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 611(M+H)+.
실시예 14
(a) 3㎖의 진한 메탄올내 0.240g(0.319 mmol)의 조질의 (3R, 4R)-3-[1-(3-메탄설포닐옥시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 10(a))의 빙냉 용액에 0.017g(0.383, 1.2 당량)의 나트륨 하이드라이드(광유내 55% 현탁액)을 첨가하였다. 그다음, 반응물을 6시간 동안 50℃에서 교반하고, 상온으로 냉각시키고, 50㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 50㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 20㎖의 물로 2회 세척하고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물은 2:1(부피비)의 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.143g(0.208 mmol, 이론치의 65.2%)의 (3R, 4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[1-(3-메톡시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 689(M+H)+.
(b) 실시예 4(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[1-(3-메톡시-프로필)-1,2,3,4-테트라하(a)이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르는 HCl/메탄올로 탈보호하여 (3R, 4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[1-(3-메톡시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 589(M+H)+.
실시예 15
(a) 실시예 10(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-[1-(2-메탄설포닐옥시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르[실시예 9(a)]를 나트륨 아지드로 처리하여 (3R, 4R)-3-[1-(2-아지도-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페레딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 686(M+H)+.
(b) 실시예 10(c)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-[1-(2-아지도-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 니켈(II) 클로라이드 6수화물의 존재하에서 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 (3R, 4R)-3-[1-(2-아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 660(M+H)+.
(c) 실시예 4(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-[1-(2-아미노-에틸)-1,2,3,4,-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 HCl/메탄올로 탈보호하여 (3R, 4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸아민을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 560(M+H)+.
실시예 16
(a) 15㎖의 톨루엔 및 2㎖의 N-메틸 피롤리돈내 2.50g(4.05 mmol)의 (3R, 4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(실시예 1(c)) 및 0.968g(8.10 mmol, 2.0 당량)의 브로모아세토니트릴의 용액을 2.88g(20.27 mmol, 5.0 당량)의 인산수소2나트륨으로 처리하였다. 현탁액을 50℃에서 18시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각시키고, 100㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 200㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 50㎖의 물로 2회 세척하고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물을 10:1(부피비)의 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.28g(3.48 mmol, 이론치의 85.9%)의 (3R, 4R)-3-(1-시아노메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 656(M+H)+.
(b) 실시예 4(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-(1-시아노메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 HCl/메탄올로 탈보호하여 (3R, 4R)-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-아세토니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 556(M+H)+.
실시예 17
(a) 실시예 14(a)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-[1-(2-메탄설포닐옥시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 9(a))를 메탄올/나트륨 하이드라이드로 처리하여 (3R, 4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[1-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 675(M+H)+.
(b) 실시예 4(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[1-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 HCl/메탄올로 탈보호하여 (3R, 4R)-7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-1-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 575(M+H)+.
실시예 18
(a) 5㎖의 디클로로메탄내 0.250g(0.379 mmol)의 (3R, 4R)-3-[1-(2-아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 15(b)) 및 0.049g(0.493 mmol, 1.3 당량)의 트리에틸아민의 빙냉 용액에 0℃에서0.047g(0.417 mmol, 1.1 당량)의 메탄설포닐 클로라이드를 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 50㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 50㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 25㎖의 물로 2회 세척하고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물을 1:2(부피비)의 헥산 및 에틸아세테이트의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 0.247g(0.335 mmol, 이론치의 88.3%)의 (3R, 4R)-3-[1-(2-메탄설포닐아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 736(M+H)+.
(b) 실시예 4(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-[1-(2-메탄설포닐아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 HCl/메탄올로 탈보호화하여 (3R, 4R)-3-[1-(2-메탄설포닐아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 638(M+H)+.
실시예 19
(a) 3㎖의 테트라하이드로푸란내 0.100g(0.152 mmol)의 (3R, 4R)-3-[1-(2-아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 15(b)) 및0.029g(0.303 mmol, 2.0 당량)의 설파미드의 용액을 72시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 50㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 50㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 25㎖의 물로 2회 세척하고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물을, 100:10:1(부피비)의 디클로로메탄/메탄올/28%의 수산화암모늄 용액의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.071g(0.096 mmol, 이론치의 63.2%)의 (3R, 4R)-3-[1-(2-설파모일아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 739(M+H)+.
(b) 실시예 1(e)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-[1-(2-설파모일아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 1.2-디클로로에탄내 브롬화 아연으로 탈보호하여 (3R, 4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-설파미드를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 639(M+H)+.
실시예 20
(a)실시예 8(c)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-[1-(2-메탄설포닐옥시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 9(a))를 에탄올내 디메틸아민으로 처리하여 (3R, 4R)-3-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 688(M+H)+.
(b) 실시예 4(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 HCl/메탄올로 탈보호하여 (3R, 4R)-[2-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-디메틸-아민을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 588(M+H)+.
실시예 21
(a) 2㎖의 테트라하이드로푸란내 0.103g(0.156 mmol)의 (3R, 4R)-3-[1-(2-아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 15(b))의 용액에 1㎖의 물내 나트륨 시아네이트 0.101g(1.56 mmol, 10.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고 0.156㎖(0.156 mmol, 1.0 당량)의 1N HCl 용액을 적가하였다. 반응 플라스크를 스탑퍼링(stoppering)시키고 현탁액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50㎖의 얼음/물의 혼합물에 붓고, 포화된 중탄산 나트륨 용액을 첨가하여 pH를 8로 조절하고, 유기상을 모아 50㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 25㎖의 물로 2회 세척하고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물을 100:10:1(부피비)의 디클로로메탄/메탄올/28%의 수산화 암모늄 용액의 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.106g(0.133 mmol, 이론치의 85.3%)의 (3R, 4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[1-(2-우레이도-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-일-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 799(M+H)+.
(b) 실시예 4(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[1-(2-우레이도-에틸)-1,2,3,4,-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 HCl/메탄올로 탈보호화시켜 (3R, 4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-우레아를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 603(M+H)+.
실시예 22
(a)실시예 11(a)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-[1-(2-아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 15(b))를 트리플루오로아세틸 클로라이드로 아실화시켜 (3R, 4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[1-[2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 756(M+H)+.
(b) 실시예 1(e)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[1-[2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 1,2-디클로로에탄내 브롬화 아연으로 탈보호하여 (3R, 4R)-2,2,2-트리플루오로-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-아세트아미드를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 656(M+H)+.
실시예 23
(a) 실시예 1(a)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸을, N,N-디메틸포름아미드내 rac-2-(3-브로모프로폭시)테트라하이드로-2H-피란(문헌[J. Org. Chem. 53, (1988), 25, 5903-5908] 참고) 및 탄산 칼륨과 반응하여 (3R, 4R)-3-하이드록시-4-[4-[3-[(R)- 및 (S)-테트라하이드로-피란-2-일옥시]-프로폭시]-페닐]-피페레딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 1:1 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 435(M+H)+.
(b) 실시예 1(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-하이드록시-4-[4-[3-[(R)- 및 (S)-테트라하이드로-피란-2-일옥시]-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 1:1 혼합물을, 나트륨 하이드라이드 현탁액의 존재하에서 N,N-디메틸포름아미드내 7-브로모메틸-퀴놀린 하이드로브로마이드(1:1) (문헌[J. Am. Chem. Soc. 77, 1054(1955)] 참고)와 반응시켜, (3R, 4R)-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-[(R)- 및 (S)-테트라하이드로-피란-2-일옥시]-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 577(M+H)+.
(c) 25㎖의 메탄올내 8.74g(15.15 mmol)의 (3R, 4R)-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-[(R)- 및 -[(S)-테트라하이드로-피란-2-일옥시]-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 혼합물의 빙냉 용액에 25㎖의 HCl 2N/메탄올을 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 상온으로 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 200㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 포화된 중탄산 나트륨 용액을 첨가하여 pH를 8로 조절하고, 수성상을 200㎖의 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기상을 모아 25㎖의 물로 2회 세척하고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공 상태에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물을 에테르로부터 결정화하여 5.40g(10.96 mmol, 이론치의 72.3%)의 (3R, 4R)-4-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. MS: 493(M+H)+.
(d) 실시예 8(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R,4R)-4-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 (3R, 4R)-4-[4-(3-메탄설포닐옥시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다. MS: 571(M+H)+.
(e) 25㎖의 테트라하이드로푸란내 3.50g(6.13 mmol)의 (3R, 4R)-4-[4-(3-메탄설포닐옥시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 4.97㎖(4.42 g, 61.33 mmol, 10.0 당량)의 사이클로프로필 카비놀의 빙냉 용액에 0.535g(12.27 mmol, 2.0 당량)의 나트륨 하이드라이드 분산액(광유내 55%)를 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 승온시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 200㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 포화된 중탄산 나트륨 용액을 첨가하여 pH를 8로 조절하고, 수성상을 200㎖의 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기상을 모아 25㎖의 물로 2회 세척하고, 감압하에서 증발시키고, 고도의 진공된 상태에서 건조시켰다. 이렇게 수득된 조질의 생성물을, 1:2(부피비)의 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 3.32g(6.07 mmol, 이론치의 99%)의 (3R, 4R)-4-[4-(3-사이클로프로필메톡시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 547(M+H)+.
(f) 실시예 1(c)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-4-[4-(3-사이클로프로필메톡시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를, Ni(II) 클로라이드 6수화물의 존재하에서 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 (3R, 4R)-4-[4-(3-사이클로프로필메톡시-프로폭시)-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 551(M+H)+.
(g) 실시예 4(a)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-4-[4-(3-사이클로프로필메톡시-프로폭시)-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 1-브로모-3-하이드록시-프로판과 반응시켜 (3R, 4R)-4-[4-(3-사이클로프로필메톡시-프로폭시)-페닐]-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 609(M+H)+.
(h) 실시예 8(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-4-[4-(3-사이클로프로필메톡시-프로폭시)-페닐]-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 조질의 (3R, 4R)-4-[4-(3-사이클로프로필메톡시-프로폭시)-페닐]-3-[1-(3-메탄설포닐옥시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 추가의 정제과정 또는 특징화없이 사용하였다.
(i) 실시예 14(a)에서 기술한 방법과 유사하게, 조질의 (3R, 4R)-4-[4-(3-사이클로프로필메톡시-프로폭시)-페닐]-3-[1-(3-메탄설포닐옥시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 나트륨 하이드라이드/메탄올로 처리하여 (3R, 4R)-4-[4-(3-사이클로프로필메톡시-프로폭시)-페닐]-3-[1-(3-메톡시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-1-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. MS: 623(M+H)+.
(j) 실시예 4(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-4-[4-(3-사이클로프로필메톡시-프로폭시)-페닐]-3-[1-(3-메톡시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 HCl/메탄올로 탈보호화하여 (3R, 4R)-7-[4-[4-(3-사이클로프로필메톡시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-1-(3-메톡시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 523(M+H)+.
실시예 24
(a) 실시예 23(e)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-4-[4-(3-메탄설포닐옥시-프로폭시)-페닐]-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 23(d))를 테트라하이드로푸란내 2,2,2-트리플루오로-에탄올 및 나트륨 하이드라이드 현탁액과 반응시켜 (3R, 4R)-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 575(M+H)+.
(b) 실시예 1(c)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-(퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 환원시켜 (3R, 4R)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 579(M+H)+.
(c) 실시예 4(a)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-4-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산-3급-부틸 에스테르를 1-브로모-3-하이드록시-프로판으로 알킬화하여 (3R, 4R)-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 637(M+H)+.
(d) 실시예 8(b)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 (3R, 4R)-3-[1-(3-메탄설포닐옥시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 이것을 추가의 정제 또는 특징화 없이 사용하였다.
(e) 실시예 14(a)에서 기술한 방법과 유사하게, 조질의 (3R, 4R)-3-[1-(3-메탄설포닐옥시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 나트륨 하이드라이드/메탄올로 처리하여 (3R, 4R)-3-[1-(3-메톡시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 651(M+H)+.
(f) 실시예 1(e)에서 기술한 방법과 유사하게, (3R, 4R)-3-[1-(3-메톡시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2,2,2,-트리플루오로에톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 탈보호하여 (3R, 4R)-3-[1-(3-메톡시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시]-4-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 551(M+H)+.
제조예 A: 캡슐
조성물
1) 화학식 I의 화합물, 예를 들어 (3R, 4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-아세트아미드 50㎎
2) 중간-쇄의 모노-디글리세라이드 950㎎
제조 방법:
2)를 약하게 가열하여 액화시켜 1)를 상기 2)에 용해시켰다. 혼합물을 적당한 크기의 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 경질 젤라틴 캡슐은 예를들어 퀄리-실(Quali-Seal) 기법을 사용하여 봉합할 수 있다.
제조예 B: 혼합된 마이셀 용액 형태의 주사용 용액
조성물
실시예 1의 화합물, 예를 들어 (3R, 4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-아세트아미드 3.0㎎
나트륨 글리코콜레이트 98.5㎎
대두 레시틴 158.2㎎
인산2수소나트륨 1.8㎎
인산수소2나트륨 9.5㎎
주사용 물 1.0㎖이 될 까지 첨가함
제조 방법:
화학식 I의 화합물, 나트륨 글리코콜레이트 및 대두 레시틴을 설정된 양의 에탄올(또는 적당한 휘발성 용매)에 용해시켰다. 용매를 감압 및 약간의 가열하에서 증발시켰다. 잔류물을 완충된 수성상에 용해하였다. 용액을 통상적인 방법으로 가공처리하였다.
제조예 C: 정제
조성물
1) 화학식 I의 화합물, 예를 들어 (3R, 4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-아세트아미드 200㎎
2) 무수 락토즈 160㎎
3) 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 18㎎
4) 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 20㎎
5) 마그네슘 스테아레이트 2㎎
총 중량 3400㎎
제조 방법:
1) 및 2)를 격렬하게 혼합한다. 3)의 수용액으로 상기 혼합물에 수분을 공급하고, 니딩(kneading)하고, 생성된 덩어리를 과립화하고, 건조시키고, 채로 걸렸다. 과립화물을 4) 및 5)와 혼합하고 가압하여 적당한 크기의 정제를 제조하였다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 a) -(CH2)k-N(R3,R4)(여기서, k는 2, 3 또는 4임); b) -(CH2)k-O-R3(여기서, k는 2, 3 또는 4임); c) -(CH2)m-R5(여기서, m은 1 또는 2임); 또는 d) -(CH2)ℓ-R6(여기서, ℓ은 1, 2 또는 3임)이고;
    R2는 저급 사이클로알킬알킬, 1,1,1-트리플루오로에틸, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질기는 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, C1-C3알콕시 또는 니트로에 의해 독립적으로 치환되고;
    R3은 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R4는 수소, C1-C3알킬, C1-C3알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C3알킬아미노설포닐, C1-C3알킬아미노카보닐, C1-C3알킬카보닐, 트리플루오로메틸카보닐, 트리플루오로메틸설포닐, 또는 아미노카보닐이고;
    R5는 C1-C3알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C3알킬아미노카보닐, 디-C1-C3알킬아미노카보닐 또는 시아노이고;
    R6는 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이고;
    단, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이 C-N 결합을 통하여 결합되는 경우 ℓ은 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)k-N(R3,R4)(여기서, k가 2, 3 또는 4임)인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)2-N(R3, R4)인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 에틸아세트아미드인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)k-O-R3(여기서 k가 2, 3 또는 4임)인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)2-O-R3또는 -(CH2)3-O-R3이고, 바람직하게는 R1이 메톡시프로필 또는 하이드록시프로필인 화합물.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서
    R3이 수소 또는 C1-C3알킬인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2이 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, C1-C3알콕시 및 니트로중에서 독립적으로 선택된 기로 선택적으로 치환된 벤질인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 1 내지 3개의 C1-C3알콕시중에서 독립적으로 선택된 기로 선택적으로 치환된 벤질인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 하나의 C1-C3알콕시로 치환된 벤질인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 1 내지 3개의 C1-C3알콕시 및 1 내지 3개의 할로겐중에서 독립적으로 선택된 기로 선택적으로 치환된 벤질인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R2가 하나의 C1-C3알콕시 및 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 벤질인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 C1-C3알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C3알킬카보닐, 트리플루오로메틸카보닐, 트리플루오로메틸설포닐 또는 아미노카보닐인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 메탄설포닐, 아미노설포닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리플루오로메탄설포닐 또는 아미노카보닐인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 C1-C3알킬카보닐인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 아세틸인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 시아노 또는 아미노카보닐인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6가 이미다졸릴인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    1. (3R, 4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-아세트아미드;
    2. (3R, 4R)-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-아세트산 에틸 에스테르;
    3. (3R, 4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-아세트아미드;
    4. (3R, 4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-프로판-1-올;
    5. (3R, 4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에탄올;
    6. (3R, 4R)-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-아세트산 메틸 에스테르;
    7. (3R, 4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르;
    8. (3R, 4R)-[3-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-프로필]-메틸-아민;
    9. (3R, 4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-메틸-아민;
    10. (3R, 4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-프로필아민;
    11. (3R, 4R)-N-[3-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-프로필]-아세트아미드;
    12. (3R, 4R)-4-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-부틸아민;
    13. (3R, 4R)-1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린;
    14. (3R, 4R)-7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-1-(3-메톡시-프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린;
    15. (3R, 4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸아민;
    16. (3R, 4R)-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-아세토니트릴;
    17. (3R, 4R)-7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-1-(2-메톡시-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린;
    18. (3R, 4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-메탄설폰아미드;
    19. (3R, 4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-설파미드;
    20. (3R, 4R)-[2-[7-(4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-디메틸 아민;
    21. (3R, 4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-우레아;
    22. (3R, 4R)-2,2,2,-트리플루오로-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-아세트아미드;
    23. (3R, 4R)-7-[4-[4-(3-사이클로프로필메톡시-프로폭시)-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-1-(3-메톡시-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린; 및
    24. (3R, 4R)-1-(3-메톡시-프로필)-7-[4-[4-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린로 구성된 군중에서 선택된 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    (3R, 4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에틸]-아세트아미드인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    (3R,4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-프로판-1-올인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    (3R,4R)-7-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸)-1-(3-메톡시-프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조약을 포함하는 약학 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    재발협착증, 녹내장, 심근경색증, 고혈압 및 종말 기관 손상, 예를 들어 심부전증 및 신부전증에 대한 임의의 활성 화합물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  26. 재발협착증, 녹내장, 심근경색증, 고혈압 및 종말 기관 손상, 예를 들어 심부전증 및 신부전증를 치료 또는 예방하기 위한 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제를 제조하는데 있어서의 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 레닌이 상당한 병리학적 역할을 하는 질환, 구체적으로 재발협착증, 녹내장, 심근경색증, 고혈압 및 종말 기관 손상, 예를 들어 심부전증 및 신부전증을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법.
  28. 하기 화학식 II의 화합물로부터 보호기 P1을 절단함을 포함하는, 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1은 a) -(CH2)k-N(R3,R4)(여기서, k는 2, 3 또는 4임); b) -(CH2)k-O-R3(여기서, k는 2, 3 또는 4임); c) -(CH2)m-R5(여기서, m은 1 또는 2임); 또는 d) -(CH2)ℓ-R6(여기서, ℓ은 1, 2 또는 3임)이고;
    R2는 저급 사이클로알킬알킬, 1,1,1-트리플루오로에틸, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질기는 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, C1-C3알콕시 또는 니트로에 의해 독립적으로 치환되고;
    R3은 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R4는 수소, C1-C3알킬, C1-C3알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C3알킬아미노설포닐, C1-C3알킬아미노카보닐, C1-C3알킬카보닐, 트리플루오로메틸카보닐, 트리플루오로메틸설포닐, 또는 아미노카보닐이고;
    R5는 C1-C3알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C3알킬아미노카보닐, 디-C1-C3알킬아미노카보닐 또는 시아노이고;
    R6는 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이고;
    단, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이 C-N 결합을 통하여 결합되는 경우 ℓ은 2 또는 3이고;
    P1는 NH-보호기이다.
  29. 제 28 항에 있어서,
    NH-보호기가 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 비닐옥시카보닐,알킬실릴알킬옥시카보닐 또는 트리클로로에톡시카보닐인 방법.
  30. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 28 항 또는 제 29 항의 방법에 의해 제조된 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    재발협착증, 녹내장, 심근경색증, 고혈압 및 종말 기관 손상과 관련된 질환, 예를 들어 심부전증 및 신부전증의 치료를 위한 화합물.
  32. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1은 a) -(CH2)k-N(R3,R4)(여기서, k는 2, 3 또는 4임); b) -(CH2)k-O-R3(여기서, k는 2, 3 또는 4임); c) -(CH2)m-R5(여기서, m은 1 또는 2임); 또는 d) -(CH2)ℓ-R6(여기서, ℓ은 1, 2 또는 3임)이고;
    R2는 저급 사이클로알킬알킬, 1,1,1-트리플루오로에틸, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 페닐 또는 벤질기는 선택적으로 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, C1-C3알콕시 또는 니트로에 의해 독립적으로 치환되고;
    R3은 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R4는 수소, C1-C3알킬, C1-C3알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C3알킬아미노설포닐, C1-C3알킬아미노카보닐, C1-C3알킬카보닐, 트리플루오로메틸카보닐, 트리플루오로메틸설포닐, 또는 아미노카보닐이고;
    R5는 C1-C3알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C3알킬아미노카보닐, 디-C1-C3알킬아미노카보닐 또는 시아노이고;
    R6는 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이고;
    단, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이 C-N 결합을 통하여 결합되는 경우 ℓ은 2 또는 3이고;
    P1는 NH-보호기이다.
  33. 실질적으로 전술한 바와 같은 신규한 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법 및 이들의 용도.
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