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CN1694699A - 含有3－甲基－1－苯基－2－吡唑啉－5－酮的透皮吸收制剂 - Google Patents

含有3－甲基－1－苯基－2－吡唑啉－5－酮的透皮吸收制剂 Download PDF

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CN1694699A CNA028298497A CN02829849A CN1694699A CN 1694699 A CN1694699 A CN 1694699A CN A028298497 A CNA028298497 A CN A028298497A CN 02829849 A CN02829849 A CN 02829849A CN 1694699 A CN1694699 A CN 1694699A
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Abstract

本发明涉及含有0.1～30质量％的右式，右式表示的3－甲基－1－苯基－2－吡唑啉－5－酮或其可药用盐作为在合适的基质中，例如在水性基质或橡胶类基质中的有效成分的透皮吸收制剂(也可以为贴剂的方式)。本制剂(或本贴剂)为，有效成分的透皮吸收性良好，且皮肤刺激性小的优异的透皮吸收制剂(或透皮吸收贴剂)。

Description

含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收制剂
技术领域
本发明涉及一种3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收制剂，该透皮吸收制剂可以用于对于包含脑梗塞或蛛网膜下出血等的全部脑机能障碍的人体的脑机能的保护，脑机能障碍的改善和预防，以及动脉硬化症、肝障碍、肾障碍、糖尿病、胃肠粘膜障碍等的疾病的治疗和预防。
背景技术
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮为具有自由基消除作用的脑保护剂，作为伴随脑梗塞急性期的人体的神经综合征、日常生活活动障碍、机能障碍的改善药，以注射剂(静脉滴注：通过滴注的静脉注射)形式使用。近年，高龄化、日常食品的多样化、日常生活中的压力的增加等导致的脑机能障碍困扰着很多人，因此，对脑机能障碍的迅速且正确的对策成为医疗上重要的课题之一。
在脑梗塞等的缺血时和缺血后的血流再开通后，在人的活体内生成的过量的羟基自由基(·OH)等的自由基，对人体的细胞膜连续地引起氧化障碍，使脑缺血障碍进一步恶化。在这种情况中，如果使用含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的注射剂(商品名：ラジカツト注射30mg；一次量包含30mg有效成分)进行静脉滴注，则上述注射剂通过消除人的活体内的羟基自由基，可以发挥对脑缺血障碍的优异的治疗效果。
但是，上述注射剂，由于在其静脉滴注时要向患者的身体(静脉)内扎注射针，所以会给患者带来痛苦，另外，由于上述静脉滴注通常要让患者躺在床上来进行，所以患者要在上述床上被拘束一定时间(静脉滴注进行的期间)。另外，由于除了胰岛素、干扰素等一部分注射剂之外，都不能由患者本人进行注射，而包含3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的注射剂的静脉滴注，当然也不能由患者本人进行，所以需要由医生或护士进行静脉滴注(给药)。因此，患者为了进行上述静脉滴注必须要住院或往返于医院。在患者为了进行上述静脉滴注而住院或往返于医院的情况中，由于在进行上述静脉滴注时患者感到痛苦，而且医生、护士等的医疗人员需要花费用于进行静脉滴注(给药)的时间，所以例如，在根据用法·用量每天要进行2次上述静脉滴注时，每次患者都会产生痛苦，医疗人员都会花费时间。
另外，报道了伴随上述注射剂的静脉滴注有肝机能障碍等的副作用，可以容易地预测出其原因之一是静脉滴注导致血药浓度的短暂性上升。从这种状况出发，人们期待着给药容易，并可以长时间持续药效，且副作用少的含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的制剂的开发。
例如，特开昭61-263917号公报公开了将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮作为脑机能正常化剂使用时，其作为注射剂、口服剂或栓剂(直肠给药)的给药方法，而现在临床上只使用注射剂。这是由于成为脑机能正常化剂的对象的疾病的大多数都为伴随着脑梗塞的疾病，所以在接受脑机能正常化剂的给药的患者中有很多卧床不起的患者或无意识的患者，因此，很难作为口服剂进行给药，除此之外的原因是，在接受脑机能正常化剂的给药的患者中，本来就有很多口服给药困难的高龄患者。
进而，由于3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮在肝脏中通过葡糖醛酸结合或硫酸结合而被快速代谢，所以在口服给药时，由于肝脏中的首过效应而导致有效性非常低。另外公开了3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮作为过氧化脂质生成抑制剂(例如，参照特开昭62-108814号公报)、抗溃疡剂(例如，参照特开平3-215425号公报)、血糖上升抑制剂(例如，参照特开平3-215426号公报)、眼病用药制剂(例如，参照特开平7-25765号公报)、急性肾功能不全治疗·预防药(例如，参照特开平9-52831号公报)等，但是这些药物的给药方法都为口服给药、静脉给药或直肠给药，因此，在临床中有上述那样的缺点。
发明的公开
在这样的现状下，本发明者们对涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的上述给药方法以外的其他给药方法进行了深入研究，结果发现通过采用透皮吸收制剂的方式(也包含透皮吸收贴剂的方式)来作为代替注射剂的制剂的方式，可以解决上述现有技术的问题，且具有与将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮作为注射剂使用时的同等药效或更好的药效，并完成了含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收制剂的发明。
本发明的含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收制剂，其特征在于，作为在基质中的有效成分含有0.1～30质量％的下式：
Figure A0282984900061
表示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可药用盐。(以下，称做i)
下述的本发明的透皮吸收制剂是优选的。
ii)如i的透皮吸收制剂，上述基质为水性基质。
iii)如i的透皮吸收制剂，上述水性基质，基于该水性基质的总量，含有1～20质量％的水溶性高分子、0.01～20质量％的交联剂、10～80质量％的多元醇和1～80质量％的水。
iv)如i的透皮吸收制剂，上述基质为橡胶类基质。
v)如iv的透皮吸收制剂，上述橡胶类基质，基于该橡胶类基质的总量，含有10～50质量％的橡胶类高分子、10～50质量％的增塑剂和5～50质量％的粘合剂。
另外，本制剂可以贴剂的方式使用。
本发明的含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收贴剂，其特征在于是依次层叠支持体、基质层和衬里形成的，所述基质层由含有0.1～30质量％的下式：
表示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可药用盐的基质构成。(以下，称做vi)
下述的本发明的透皮吸收贴剂是优选的。
vii)如vi的透皮吸收贴剂，上述基质为水性基质。
viii)如vii的透皮吸收贴剂，上述水性基质，基于该水性基质的总量，含有1～20质量％的水溶性高分子、0.01～20质量％的交联剂、10～80质量％的多元醇和1～80质量％的水。
ix)如viii的透皮吸收贴剂，上述基质为橡胶类基质。
x)如ix的透皮吸收贴剂，上述橡胶类基质，基于该橡胶类基质的总量，含有10～50质量％的橡胶类高分子、10～50质量％的增塑剂和5～50质量％的粘合剂。
本制剂具有如下优点。
a)如果使用本制剂，则3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的给药和停止给药是简便的，具体地，例如，在产生上述药物的副作用时，只要擦去(例如，为软膏等方式时)或剥离(例如，为贴剂的方式时)制剂，就可以停止给药。
b)通过使用(例如，涂布于皮肤)一定量的本制剂(例如，为软膏等方式时)，或通过使用本贴剂(例如，贴于皮肤)，可以长时间地持续地维持药物的有效血药浓度。
c)由于只要使用本制剂一次(如果用本制剂进行给药)，则可以长时间地持续地维持药物的有效血药浓度，所以与现有的静脉滴注相比较，可以降低给药次数，由此，可以谋求提高治疗时的患者的顺应性和减轻护理人的负担。
d)由于在使用本制剂时，血药浓度可以保持在规定的范围内，不会像静脉滴注那样使血药浓度一下上升至不合适的值，所以可以避免伴随血药浓度的暂时性上升的药物的副作用。
附图的简单说明
图1为示出将实施例1的本贴剂贴于大鼠的皮肤上时的，贴附贴剂后的经过时间与药物(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)的累积透过量的关系的图。
实施发明的最佳方式
以下，对本制剂和本贴剂进行说明。
在本制剂和本贴剂中，作为有效成分的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，虽然随处方的不同而不同，但是在适合的基质中，基于该基质的总量，可以配合0.1～30质量％，优选配合0.5～20质量％，特别优选配合0.5～10质量％。
本制剂适合的各种方式，例如可以为溶液、浆料、软膏、糊、口胶剂等方式，也可以直接使用或加工成更适合的方式使用。
如果以贴剂的方式使用本制剂，则由于可以用该方式贴附于皮肤上，所以在使用方便上是理想的。本贴剂根据用途，可以为例如巴布剂、橡皮膏、胶带剂等各种贴剂的方式。
本贴剂，例如可以通过将适于涂布的方式(例如，软膏方式)的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮以规定量添加到适合的基质(例如水性基质或橡胶类基质)中所获得的物质，在适合的支持体上以规定的厚度进行涂膏，在其上面用规定的衬里进行覆盖，将其剪断成所希望的大小来制造。本贴剂根据其制造方法，例如，也可以通过将含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的基质预先在衬里上进行涂膏来形成基质层，在基质层上面用支持体进行覆盖，将上述基质层转移到上述支持体上而形成。
作为上述水性基质或上述橡胶类基质，例如，可以使用将以下成分进行混合所形成的水性基质。
I.水性基质
成分1)：水溶性高分子
成分2)：交联剂
成分3)：多元醇
II.橡胶类基质
成分4)：橡胶类高分子
成分5)：增塑剂
成分6)：粘合剂
下面，对上述成分1)～成分6)进行说明。
成分1)的水溶性高分子的例子有，聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酰胺、聚乙烯亚胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、丙烯酸淀粉、乙基醋酸乙烯酯、明胶、淀粉、Eudragid、藻酸、藻酸钠、黄蓍胶等。上述水溶性高分子，可以只使用一种，或者也可按照规定比率将两种或两种以上适当混合使用。上述水溶性高分子的配合量，基于水溶性基质的总量，为1～20质量％，优选为3～6质量％。
作为成分2)的交联剂，例如，可以使用在溶解于水等后生成二价或三价的金属离子的盐类等。上述交联剂的例子有，氢氧化铝、氢氧化铝镁那样的氢氧化物、或氯化铝、硫酸铝、二羟基甘氨酸铝、高岭土、硬脂酸铝、氢氧化镁、氯化镁、硫酸镁那样的无机酸或有机酸的盐、或它们的碱式盐、铝明矾(Aluminum alum)那样复合盐、进一步如铝酸钠那样的铝酸盐、无机性铝络合盐和有机性铝螯合物、合成滑石、硅酸铝镁(magnesiumaluminometasilicate)、硅酸铝酸镁、硝酸铝、硫酸铝、铝-EDTA、尿囊酸铝aluminum allantoinate、醋酸铝、氨基乙酸二氢化铝(aluminumglycinal)等。上述交联剂可以只使用1种，或者也可按照规定比率适当混合2种或2种以上来使用。上述交联剂的配合量，基于水溶性基质的总量，为0.01～20质量％，优选为0.1～10质量％。
作为上述交联剂的生成二价或三价的金属离子的盐类，可以为水易溶性物质，或者也可以为水难溶性物质。使用水难溶性的铝化合物作为上述交联剂时，可以向需要进行凝胶化的反应体系中添加反应速度调节剂，特别是通过添加酸可以加快凝胶化的反应速度。作为酸特别是通过添加含有羟基的有机酸或其盐，使得凝胶化反应明显变快。上述反应速度调节剂的例子有，柠檬酸、乳酸、酒石酸、葡糖酸、乙醇酸、苹果酸、富马酸、甲磺酸、马来酸、醋酸、EDTA-2Na、尿素、三乙胺、氨等的对金属离子具有形成螯合的能力或配位能的有机酸、有机酸盐、有机碱等；和盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢溴酸等的无机酸等。
成分3)的多元醇的例子有，乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、乙二醇单丁醚、三甘醇、1，4-丁二醇、丙三醇、三羟基异丁烷、丁四醇、季戊四醇、木糖醇、核糖醇、蒜糖醇、山梨糖醇、山梨糖醇液、甘露醇、聚乙二醇等。上述多元醇，可以只使用1种，或者也可按照规定比率适当混合2种或2种以上来使用。上述多元醇的配合量，基于基质的总量，为10～80质量％，优选为10～60质量％。
成分4)的橡胶类高分子的例子有，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、聚异丁烯、生橡胶、聚异戊二烯、聚丁烯等。上述橡胶类高分子，可以只使用1种，或者也可按照规定比率适当混合2种或2种以上来使用。上述橡胶类高分子的配合量，基于基质的总量，为10～70质量％，优选为20～50质量％。
成分5)的增塑剂的例子有，液体石蜡、植物油、动物油、聚丁烯、低分子聚异丁烯、凡士林、羊毛脂、高级脂肪酸酯等。上述增塑剂，可以只使用1种，或者也可按照规定比率适当混合2种或2种以上来使用。上述增塑剂的配合量，基于基质的总量，为10～70质量％，优选为20～50质量％。
成分6)的粘合剂的例子有，石油树脂、松香类树脂、氢化松香、酯橡胶、萜烯树脂、改性萜烯树脂、芳香族烃树脂、脂肪族烃树脂等。上述粘合剂，可以只使用1种，或者也可按照规定比率适当混合2种或2种以上来使用。上述粘合剂的配合量，基于基质的总量，为5～50质量％，优选为10～30质量％。
对在本发明的透皮吸收贴剂中使用的支持体没有特别的限定，可以使用作为透皮吸收贴剂的支持体惯用的材料。例如上述支持体可以为天然或合成高分子的纺布、无纺布、片、膜或它们的层叠体。上述合成高分子的优选例有，聚氯乙烯树脂、聚乙烯类树脂(例如，聚乙烯树脂，或聚乙烯树脂与其他树脂的共混物)、乙烯类共聚树脂(例如，乙烯与其他单体的共聚物)、聚丙烯类树脂(例如，聚丙烯树脂，或聚丙烯树脂与其他树脂的共混物)、聚氨酯树脂等。上述支持体的大小、形状、厚度等可以适当选择。
对本发明的透皮吸收贴剂中使用的衬里没有特别的限定，可以使用作为透皮吸收贴剂的衬里惯用的材料。例如，上述衬垫可以为，天然或合成高分子的片、膜或它们的层叠体。上述衬里的优选例为，实施了为使剥离容易进行的处理的剥离纸、玻璃纸、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、聚酯、聚偏氯乙烯等的片、膜或它们的层叠体。
作为本发明的透皮吸收贴剂中的基质层，除了含有0.1～30质量％的与上述本制剂同样的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可药用盐之外，还可以根据需要使用，例如将含有规定量的上述成分1)～6)的基质形成规定的厚度的层状的基质层。
在本制剂或本贴剂中，除上述必要成分(有效成分3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可药用盐)或上述成分1)～6)等之外，还可以根据需要，以规定比率配合现有的透皮吸收制剂或透皮吸收贴剂中所惯用的各种药剂，即透皮吸收促进剂、粘合剂、软化剂、抗氧化剂、抗老化剂、保存剂、着香剂、pH调节剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、防腐剂、赋形剂、增溶剂等。
上述有效成分3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可药用盐，由于具有消除自由基作用，所以反应性高，因此稳定性差。在注射剂中基质的成分数少，用于注射剂时的上述有效成分的稳定性好，而在透皮吸收制剂或透皮吸收贴剂中，在进行制剂化时除了上述必要成分之外，还要加入很多其他添加剂，因此，将上述有效成分用于透皮吸收制剂或透皮吸收贴剂时，其处方会导致上述有效成分的稳定性降低。这时，添加抗氧化剂作为稳定剂，用于制剂的稳定化是有效的。
上述抗氧化剂的例子有，抗坏血酸、棕榈酸、亚硫酸氢钠、依地酸四钠、干燥亚硫酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸生育酚、dl-α-生育酚、二氯异氰脲酸钾、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、大豆卵磷脂、焦亚硫酸钠、1，3-丁二醇、苯并三唑、季戊四醇-四[3-(3，5-二-叔丁基-4-羟苯基)-丙酸酯]、没食子酸丙酯、2-巯基苯并咪唑等。上述抗氧化剂，可以只使用1种，或者也可按照规定比率适当混合2种或2种以上来使用。上述抗氧化剂的配合量，基于基质的总量，为0.005～20质量％，优选为0.1～5质量％。
上述透皮吸收促进剂，只要为在透皮吸收制剂中通常使用的促进剂，就没有特别的限定。上述透皮吸收促进剂的例子有，醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醚、乳酸酯、醋酸酯、萜类化合物、吡咯烷酮衍生物、有机酸、有机酸酯、精油、烃、月桂氮酮(azone)或其衍生物等。更具体地，上述透皮吸收促进剂有，乙醇、油醇、月桂醇、肉豆蔻醇、十六烷醇、克罗米通(Crotamiton)、环糊精、硫基乙醇酸钙、N-甲基-2-吡咯烷酮、乳酸乙酯、乳酸十六烷基酯、乳酸、尿素、1-薄荷醇、薄荷油、d-苧烯、dl-樟脑等。上述透皮吸收促进剂，可以只使用1种，或者也可按照规定比率适当混合2种或2种以上来使用。上述透皮吸收促进剂的配合量，基于基质的总量，为0.1～20质量％，优选为0.1～5质量％。
上述增溶剂的例子有，N-甲基-2-吡咯烷酮、克罗米通(Crotamiton)、聚乙二醇、异丙醇、薄荷油、丙二醇、丁二醇、油醇、肉豆蔻酸异丙酯等。特别是使用N-甲基-2-吡咯烷酮和克罗米通时，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的溶解度高，因此作为上述增溶剂是有用的。
<实施例>
下面，说明本发明的实施例。
实施例1
混合5份聚丙烯酸钠、6份丙烯酸淀粉、12份滑石粉和29.1份浓甘油来调制A液。将2.3份酒石酸溶解于30份水中来调制B液。将3份3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮溶解于8份N-甲基-2-吡咯烷酮和2份克罗米通中来调制C液。向A液中加入B液和C液，进一步地加入2.5份丙烯酸甲酯/丙烯酸-2-乙基己酯共聚树脂乳液和0.1份氢氧化铝凝胶，并混合均匀。将该混合物(本制剂)在规定尺寸(长×宽×厚度，下同)的聚酯制无纺布(支持体)上以规定的厚度进行延展，形成基质层，用规定尺寸的聚乙烯制膜覆盖该基质层(衬里)。将其切断成规定尺寸，获得实施例1的含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收贴剂。
实施例2
将20份聚丁烯、10份聚异丁烯、25份苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、0.5份二丁基羟基甲苯、14.5份液体石蜡、10份吸水性高分子[丙烯酸淀粉1000(商品名：サンゥェツトIM1000)]、17份粘合剂(商品名：ァルコンP-100)和3份3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮溶解于60份异己烷后，将该溶液(本制剂)在规定尺寸的聚氯乙烯片(支持体)上以规定的厚度进行延展形成基质层，在使其干燥除去溶剂后，用聚酯制膜(衬里)覆盖上述基质层。将其切断成规定尺寸，获得实施例2的含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收贴剂。
实施例3
将20份聚丁烯、10份聚异丁烯、19.5份液体石蜡、25份苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、0.5份二丁基羟基甲苯、17份粘合剂(商品名：ァルコン P-100)在140℃进行混合，调制A液。将3份3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮均匀混合到5份丙二醇中，调制B液。将室温的A液加热至20℃后，向A液中加入B液并混合。将该混合物(本制剂)在规定尺寸的聚酯制无纺布上以规定的厚度进行延展形成基质层，在使其干燥除去溶剂后，用聚乙烯制膜(衬里)覆盖上述基质层，在室温进行冷却后，切断成规定尺寸，获得实施例3的含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收贴剂。
实验例1：体外皮肤透过试验
1)试验方法
使用3个样品(样品数3)进行以下的实验。在戊巴比妥麻醉下，将Wistar系雄性大鼠(7周龄)的腹部进行剃毛，切取下皮肤，注意深切来去除皮肤真皮侧的脂肪。使真皮侧向下地将皮肤贴附在循环有预设为37℃的水的立式扩散池上，在其中央部贴附冲成直径为1cm的实施例1的本贴剂后，使用圆顶型扩散池进行夹持固定。然后将已在37℃的恒温槽中进行保温的接收液加到真皮侧，安装取样口并用易拉伸塑料薄膜(パラフィルム)固定L型管后，进一步添加一定量的接收溶液。将接收液用磁力搅拌器进行搅拌，然后定期取一定量的接收溶液，并补充等量的接收液。将取出的样品中的药物(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)的量通过高效液相色谱仪(HPLC)进行定量，算出3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的皮肤透过量。
2)结果
下述表1和图1示出贴附实施例1的本贴剂后的经过时间与药物(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)的累积透过量的关系。
表1：贴附贴剂后的经过时间与药物的累积透过量的关系
经过时间(小时) 累积透过量(μg/cm2)   标准偏差
    0     0     0
    1     3.41     0.23
    2     10.52     1.04
    4     35.79     7.22
    6     78.15     11.30
    8     131.03     20.75
    10     190.34     33.25
    12     247.59     44.28
    24     643.53     111.28
如上述表1和图1表明的那样，实施例1的本贴剂显示良好的皮肤透过性，直到24小时后，药物(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)的皮肤透过量(药物的累积透过量)经时地(在经过规定时间后，基本与时间成正比)增加。
试验例2：兔皮肤一次刺激试验
1)试验方法
使用在试验前一天将背部毛剃除了的JW/CSK系雄性兔(12周)来进行皮肤一次刺激试验，使用Draize法的一次刺激指数进行评价。试验如下进行，设定健康皮肤区域和用灭菌的注射针擦伤的损伤皮肤区域，对各自的皮肤的刺激性进行评价。将本贴剂的贴附面积设定为5cm2的大小，将实施例1，2和3的各贴剂在健康皮肤区域和损伤皮肤区域各贴一片。在贴后经过24小时后，将实施例1，2和3的各贴剂从健康皮肤区域和损伤皮肤区域剥离下来，在剥离后1小时、24小时和48小时后，在各个区域(将贴剂剥离了的健康皮肤区域和损伤皮肤区域)中，根据Draize法的判断基准来判定在该区域的红斑和浮肿及结痂形成。从其结果算出皮肤刺激指数(P.I.I)，根据评价等级进行评价。
另外作为对照，对于将0.25g含有5质量％的十二烷基硫酸钠和95质量％的白色凡士林的软膏涂布于无纺布上调制而成的贴剂(对照1)，和使用除去了在实施例1的制剂组成中的药物(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)的制剂调制而成的贴剂(对照2)，都利用与上述的方法相同的试验方法进行评价。
2)结果
将结果示于下述表2。
表2：兔皮肤一次刺激试验
    贴剂 皮肤刺激指数(P.I.I值)     安全等级
    实施例1     0.06     弱刺激物
    实施例2     0.10     弱刺激物
    实施例3     0.10     弱刺激物
    对照1     6.80     强刺激物
    对照2     0.06     弱刺激物
实施例1，2和3的本贴剂，与不含药物(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)的对照2的贴剂同样，在Draize法的判断基准下，其在弱刺激物的范围内，由此可知，本贴剂为皮肤刺激性非常小的透皮吸收贴剂。
工业上的可利用性
本发明的透皮吸收制剂，皮肤刺激性小，例如通过以透皮吸收贴剂的方式贴附于人的皮肤上，可以使作为对脑机能障碍等有效成分的药物(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)经过长时间持续有效浓度，并容易对人给药。
本制剂或本贴剂，使用方法(药物的给药的开始和给药的停止)简单，在其使用时，由于上述药物的吸收通过皮肤稳定地进行，所以不引起血药浓度的暂时性的上升，可以经过长时间持续上述药物的效果。
另外，本制剂或本贴剂，不象现有的注射剂(静脉滴注)那样，不会在其使用时，给患者带来痛苦，或将患者拘束一定时间。
因此，本制剂或本贴剂，可有效用于对包含脑梗塞或蛛网膜下出血等的全部脑机能障碍的人体的脑机能的保护、脑机能障碍的改善和预防，以及动脉硬化症、肝障碍、肾障碍、糖尿病、胃肠粘膜障碍等的疾病的治疗和预防。

Claims (10)

1.一种含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收制剂，其特征在于，含有0.1～30质量％的下式：
表示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可药用盐作为在基质中的有效成分。
2.如权利要求1所述的透皮吸收制剂，其特征在于，上述基质为水性基质。
3.如权利要求2所述的透皮吸收制剂，其特征在于，上述水性基质，基于该水性基质的总量，含有1～20质量％的水溶性高分子、0.01～20质量％的交联剂、10～80质量％的多元醇和1～80质量％的水。
4.如权利要求1所述的透皮吸收制剂，其特征在于，上述基质为橡胶类基质。
5.如权利要求4的透皮吸收制剂，其特征在于，上述橡胶类基质，基于该橡胶类基质的总量，含有10～50质量％的橡胶类高分子、10～50质量％的增塑剂和5～50质量％的粘合剂。
6.一种含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收贴剂，其特征在于是依次层叠支持体、基质层、衬里形成的，所述基质层由含有0.1～30质量％的下式
表示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可药用盐作为有效成分。
7.如权利要求6所述的透皮吸收贴剂，其特征在于，上述基质为水性基质。
8.如权利要求7所述的透皮吸收贴剂，其特征在于，上述水性基质，基于该水性基质的总量，含有1～20质量％的水溶性高分子、0.01～20质量％的交联剂、10～80质量％的多元醇和1～80质量％的水。
9.如权利要求6所述的透皮吸收贴剂，其特征在于，上述基质为橡胶类基质。
10.如权利要求9所述的透皮吸收贴剂，其特征在于，上述橡胶类基质，基于该橡胶类基质的总量，含有10～50质量％的橡胶类高分子、10～50质量％的增塑剂和5～50质量％的粘合剂。
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