JP2004307364A

JP2004307364A - 経皮吸収貼付剤

Info

Publication number: JP2004307364A
Application number: JP2003100379A
Authority: JP
Inventors: Hidenobu Kawanami; 秀信川浪; Susumu Miura; 晋三浦
Original assignee: Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd
Current assignee: Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd
Priority date: 2003-04-03
Filing date: 2003-04-03
Publication date: 2004-11-04

Abstract

【課題】投与直後の急激な血中濃度上昇に伴う種々の副作用の発現や、注射剤のような薬剤投与時の痛みがなく、かつ治療のために必要な量を持続的に投与可能な新たな３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを含有する製剤を提供すること。
【解決手段】支持体に膏体層を設けてなる経皮吸収貼付剤において、該膏体層を形成する膏体組成物が、有効成分として３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたは薬学的に許容されうるその塩を含有することを特徴とする経皮吸収貼付剤。
【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は経皮吸収貼付剤に関し、更に詳細には脳障害、皮膚障害、内臓等の組織障害等のフリーラジカルを原因とする種々の細胞・組織障害の改善に有効な経皮吸収貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生体にとって、酸素はエネルギー産生、代謝等の生命の維持に必要不可欠なものであるが、この酸素はエネルギー産生系での反応、酵素反応、紫外線、放射線等による反応で酸素アニオンラジカル、過酸化イオン、ヒドロキシラジカル等の活性酸素種（フリーラジカル）となる。この活性酸素種は殺菌作用や、食細胞が捕食した異物を分解する等の役割を有すると共に、生体に豊富に存在するオレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸等の生体膜リン脂質を形成する不飽和脂肪酸の過酸化反応を促進し、過酸化脂質を形成する。この過酸化脂質は、上記活性酸素種と同様にアルコキシラジカルやヒドロキシラジカルの発生を惹起し、生体膜を攻撃し、膜障害および種々の有用酵素類の失活を招く。
【０００３】
一方、生体内には、例えばスーパーオキサイドディスムターゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅ；ＳＯＤ）、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ等の上記活性酸素種を還元・消去する酵素類や、α−トコフェロール（ビタミンＥ）を始めとする各種の抗酸化能を有するビタミン類等が存在しており、活性酸素種を原因とする障害から組織を防御し、生体機能を正常な状態に維持している。上記酵素類、ビタミン類等による組織の防御機能に何らかの理由により欠損が生じた場合、またはこれらの防御機能の能力を超える活性酸素種の発生や過酸化脂質の生成、蓄積が生じた場合、過酸化反応の連鎖反応的進行に伴い、種々の組織に対して重大な障害をもたらすことが知られている。
【０００４】
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（一般名：エダラボン）は、虚血下の細胞内で発生し、細胞傷害を引き起こす主要因子であるヒドロキシラジカル、ペルオキシラジカル等のフリーラジカルを消去する作用を有する化合物（フリーラジカルスカベンジャー）として知られている。これまでこの化合物のフリーラジカル消去作用に着目し、種々の医薬品の開発が報告されている。具体的な医薬品としては、脳機能正常化剤（特許文献１参照）、過酸化脂質生成抑制剤（特許文献２参照）、抗潰瘍剤（特許文献３参照）、血糖上昇抑制剤（特許文献４参照）、眼疾患用薬剤（特許文献５参照）、移植臓器保存剤（特許文献６参照）、急性腎不全治療・予防剤（特許文献７参照）、皮膚組織障害の予防・治療剤（特許文献８参照）、移植皮膚または移植組織の壊死防止剤（特許文献９参照）等が報告されている。
【０００５】
近年では、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを含有する注射剤（点滴用水溶液）が市販され、脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害、機能障害の改善への有効性が認められている。
【０００６】
しかしながら、その一方で、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンには、急性腎不全等の腎機能障害、肝機能障害、黄疸、血小板減少、心疾患の悪化等の副作用の発現の可能性があり、腎機能障害等の障害を有する患者等では症状の悪化の例が、また高齢者では致命的な経過をたどる例が報告されている。この副作用発現の原因は明らかではないが、その原因の一つとして、点滴により静脈内に投与した３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの血中濃度が急激に上昇し、その結果として種々の副作用が発現することが考えられている。
【０００７】
また、上記注射剤は副作用の発現のみならず、注射自体が患者に対して苦痛を与えるものであり、加えて病院等の医療機関で投与を受ける必要もあり、患者にとって大きな負担を伴うものであった。
【０００８】
【特許文献１】
特開昭６１−２６３９１７号公報
【特許文献２】
特開昭６２−１０８８１４号公報
【特許文献３】
特開平３−２１５４２５号公報
【特許文献４】
特開平３−２１５４２６号公報
【特許文献５】
特開平７−２５７６５号公報
【特許文献６】
特開平９−５２８０１号公報
【特許文献７】
特開平９−５２８３１号公報
【特許文献８】
特開平１０−２７９４８０号公報
【特許文献９】
特開平１１−７９９９１号公報
【０００９】
【本発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は投与直後の急激な血中濃度上昇に伴う種々の副作用の発現や、注射剤のような薬剤投与時の痛みがなく、かつ治療のために必要な量を持続的に投与可能な新たな３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを含有する製剤の提供をその課題とするものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを膏体組成物中に含有させた貼付剤を皮膚に貼付することにより、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを皮膚を通して徐々に持続的に効率よく吸収させることができること、特にその溶解剤と組み合わせることにより優れた薬効が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち本発明は、支持体に膏体層を設けてなる経皮吸収貼付剤において、該膏体層を形成する膏体組成物が、有効成分として３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたは薬学的に許容されうるその塩を含有することを特徴とする経皮吸収貼付剤を提供するものである。
【００１２】
また本発明は、膏体組成物が、更に、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたは薬学的に許容されうるその塩の溶解剤を含有する上記の経皮吸収貼付剤を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の経皮吸収貼付剤（以下、「本発明貼付剤」という）は、粘着剤等を含有する膏体組成物に３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたは薬学的に許容されうるその塩（以下、「３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等」という）を含有させ、これを膏体層として支持体上に形成せしめたものである。
【００１４】
本発明貼付剤の有効成分である３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンは、公知の化合物であり、公知の合成法（例えば、特許文献１の合成例に記載された方法）により合成したもの等を使用することができる。また、本発明貼付剤においては３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンと同様にこれの薬学的に許容されうる塩も使用することができる。この薬学的に許容されうる塩としては、例えば、特許文献１に記載されたもの等が挙げられる。具体的には、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンとの塩等が挙げられる。
【００１５】
本発明貼付剤における３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等の配合量は、特に制約されないが、膏体組成物中に０．０１〜２０質量％程度であり、好ましくは０．１〜１０質量％である。
【００１６】
本発明で使用する３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンは、白色〜微白色の結晶または結晶性の粉末であり、膏体組成物中の粘着剤の種類によっては、これに対する溶解性も良好でない場合もある。この場合は、膏体層中では結晶状態で存在する。このことは、本発明貼付剤において特に問題とはならないが、製剤の均質性等を考慮し、膏体組成物に３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等の溶解剤を含有させ、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等を膏体層中に溶解した状態で存在させることが好ましい。
【００１７】
上記の溶解剤としては、例えばピロリドン（特に２−ピロリドン）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン−５−カルボン酸等のピロリドン誘導体、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の２または３価のアルコール類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、オレイルアルコール、２−オクチルドデカノール等の１価のアルコール類、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸オレイル、セバシン酸ジイソプロピル等の脂肪酸エステル類等の１種または２種以上を用いることができるが、特にＮ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン誘導体は３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等の溶解性に優れ、粘着剤との相溶性も高い点で好適である。
【００１８】
溶解剤の配合量は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等の溶解剤に対する溶解度や、膏体組成物の他の配合成分の種類によって異なり一概に規定することはできないが、膏体組成物全体に対し０．０１〜６０質量％の範囲内が適当であり、中でも好適な溶解剤であるＮ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン誘導体の配合量は、膏体組成物全体に対し好ましくは０．００５〜５５．０質量％、より好ましくは０．０５〜５０．０質量％である。また、ピロリドン誘導体の場合、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンに対する重量比が０．５〜５程度、特に１〜４程度が好ましい。０．５未満では十分な溶解性が得られない場合があり、５を超えてもそれ以上の効果の増大は認められない。
【００１９】
本発明貼付剤の膏体組成物に含有させる粘着剤としては、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤、含水性粘着剤等が挙げられる。本発明においては製造時のコスト、品質設計の容易さや、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等の安定性等を考慮してゴム系粘着剤または含水性粘着剤を使用することが好ましい。
【００２０】
上記ゴム系粘着剤のエラストマーとしては、天然ゴム、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ブチルゴムおよびポリイソブチレンから選ばれた少なくとも１種を使用することが好ましい。
【００２１】
このゴム系粘着剤を使用する場合、適度な粘着性を付与するために粘着付与剤を配合してもよい。該粘着付与剤としては、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等の石油系樹脂あるいはその水添樹脂、クマロン系樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂等が挙げられ、これらは必要に応じて１種を単独で、あるいは２種以上を併用して使用することができる。
【００２２】
また、上記含水性粘着剤としては、水を加えることによって粘着性が発現する高分子化合物を挙げることができ、例えばゼラチン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリＮ−ビニルアセトアミド、ポリアクリル酸およびこれらの金属塩等の水溶性高分子、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール、酸化亜鉛、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル等の金属架橋剤が挙げられ、これら含水性粘着剤の少なくとも１種を使用することができる。
【００２３】
本発明貼付剤の膏体組成物中には、上記各成分に加え、公知の任意成分を加えることができる。この任意成分としては、例えばグリコール類、油脂類、極性溶剤等の吸収促進剤、例えばエデト酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、ペンタエリスリチル−テトラキス−［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］等の酸化防止剤、例えば流動パラフィン、ひまし油、綿実油、パーム油、ヤシ油、ラノリン等の軟化剤、例えば有機酸、有機塩基、無機酸、無機塩基等のｐＨ調整剤、例えばカオリン、タルク、酸化亜鉛、ステアリン酸亜鉛、酸化アルミニウム、二酸化チタン、二酸化ケイ素、酸化鉄、酸化マグネシウム等の充填剤を挙げることができ、これらは必要に応じて適宜配合される。
【００２４】
一方、本発明貼付剤の支持体は、薬物の放出に影響しないものであれば伸縮性および非伸縮性のいずれのものも用いることができる。このような支持体としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂フィルムまたはシートあるいはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、織布および不織布等が挙げられる。
【００２５】
また、本発明貼付剤の膏体層は、剥離フィルムや剥離紙で被覆されていてもよく、これらの例としてはポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルムや、紙の上にシリコーンオイル等を塗布したものが挙げられる。
【００２６】
本発明貼付剤は公知の製造方法を利用して製造することができる。例えば、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等およびその他の成分を含む膏体組成物をヘキサン、トルエン等の有機溶媒に完全に溶解させ、この溶解物を剥離シートもしくは剥離紙または支持体上に展延し、該溶解物中の溶媒を蒸発させて膏体層を形成した後、支持体または剥離シートもしくは剥離紙を貼り合わせることによって経皮吸収貼付剤を得る方法や、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等およびその他の成分を含む膏体組成物を加熱溶融させ、この溶融物を剥離シートもしくは剥離紙または支持体上に展延し、膏体層を形成した後、支持体または剥離シートもしくは剥離紙を貼り合わせることによって経皮吸収貼付剤を得る方法等によって製造することができる。
【００２７】
かくして得られた本発明貼付剤は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等を皮膚を通して徐々に持続的に効率よく吸収させることができるものである。従って、本発明の経皮吸収貼付剤は、急激な血中濃度上昇に伴う種々の副作用の発現を防ぎながら、脳障害、皮膚障害、内臓等の組織障害等、フリーラジカルが原因の種々の細胞・組織障害の治療、改善に使用することができる有用なものである。
【００２８】
【作用】
本発明貼付剤は、薬効成分を持続的に投与できるものであり、経口剤や注射剤を投与した場合に問題となる薬効成分による副作用の発現や生物学的利用率の低下等がない点で、非常に優れている。
【００２９】
また、もし副作用が発生した場合でも、貼付剤を除去することにより薬物の供給を直ちに中止することが可能であり、更に、家庭で簡単に使用でき、重複投与のおそれがない等の利点がある。
【００３０】
【実施例】
以下、実施例および試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等になんら制約されるものではない。
【００３１】
実施例１
経皮吸収貼付剤（１）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１）を得た。
【００３２】
（処方）

【００３３】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂および流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に展延塗布後、熱風乾燥し、塗布面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて所望の大きさに切断し、経皮吸収貼付剤を得た。
【００３４】
実施例２
経皮吸収貼付剤（２）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品２）を得た。
【００３５】
（処方）

【００３６】
（製法）
ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂および流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００３７】
実施例３
経皮吸収貼付剤（３）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品３）を得た。
【００３８】
（処方）

【００３９】
（製法）
ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂および流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンと５−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００４０】
実施例４
経皮吸収貼付剤（４）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品４）を得た。
【００４１】
（処方）

【００４２】
（製法）
天然ゴム、テルペン系樹脂および流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００４３】
実施例５
経皮吸収貼付剤（５）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品５）を得た。
【００４４】
（処方）

【００４５】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ブチルゴム、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンおよびペンタエリスリチル−テトラキス−［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］を加熱混合した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、均一な融解物を得た。次にこの融解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に展延塗布後、塗布面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて所望の大きさに切断し、経皮吸収貼付剤を得た。
【００４６】
実施例６
経皮吸収貼付剤（６）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品６）を得た。
【００４７】
（処方）

【００４８】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジン系樹脂および流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００４９】
実施例７
経皮吸収貼付剤（７）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品７）を得た。
【００５０】
（処方）

【００５１】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジン系樹脂および流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンと１−エチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００５２】
実施例８
経皮吸収貼付剤（８）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品８）を得た。
【００５３】
（処方）

【００５４】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジン系樹脂および流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとグリセリンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００５５】
実施例９
経皮吸収貼付剤（９）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品９）を得た。
【００５６】
（処方）

【００５７】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂および流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００５８】
実施例１０
経皮吸収貼付剤（１０）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１０）を得た。
【００５９】
（処方）

【００６０】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂および流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンのメタノール溶液を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００６１】
実施例１１
経皮吸収貼付剤（１１）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１１）を得た。
【００６２】
（処方）

【００６３】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００６４】
実施例１２
経皮吸収貼付剤（１２）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１２）を得た。
【００６５】
（処方）

【００６６】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００６７】
実施例１３
経皮吸収貼付剤（１３）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１３）を得た。
【００６８】
（処方）

【００６９】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００７０】
実施例１４
経皮吸収貼付剤（１４）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１４）を得た。
【００７１】
（処方）

【００７２】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンと１，３−ブチレングリコールとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００７３】
実施例１５
経皮吸収貼付剤（１５）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１５）を得た。
【００７４】
（処方）

【００７５】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとポリエチレングリコール４００との混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００７６】
実施例１６
経皮吸収貼付剤（１６）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１６）を得た。
【００７７】
（処方）

【００７８】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００７９】
実施例１７
経皮吸収貼付剤（１７）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１７）を得た。
【００８０】
（処方）

【００８１】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００８２】
実施例１８
経皮吸収貼付剤（１８）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１８）を得た。
【００８３】
（処方）

【００８４】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００８５】
実施例１９
経皮吸収貼付剤（１９）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品１９）を得た。
【００８６】
（処方）

【００８７】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００８８】
実施例２０
経皮吸収貼付剤（２０）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品２０）を得た。
【００８９】
（処方）

【００９０】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとアジピン酸ジイソプロピルとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００９１】
実施例２１
経皮吸収貼付剤（２１）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品２１）を得た。
【００９２】
（処方）

【００９３】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００９４】
実施例２２
経皮吸収貼付剤（２２）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品２２）を得た。
【００９５】
（処方）

【００９６】
（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、テルペン系樹脂、流動パラフィンをトルエン中で混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例１と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【００９７】
実施例２３
経皮吸収貼付剤（２３）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品２３）を得た。
【００９８】
（処方）

【００９９】
（製法）
精製ゼラチン、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、Ｄ−ソルビトール液、濃グリセリン、酒石酸、カオリン、精製水を混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（ポリエステル製）に塗工後、塗工面に支持体（ポリエステル製）を貼り合わせて所望の大きさに切断し、経皮吸収貼付剤を得た。
【０１００】
実施例２４
経皮吸収貼付剤（２４）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品２４）を得た。
【０１０１】
（処方）

【０１０２】
（製法）
精製ゼラチン、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、Ｄ−ソルビトール液、濃グリセリン、酒石酸、カオリン、精製水を混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンのメタノール溶液を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例２３と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【０１０３】
実施例２５
経皮吸収貼付剤（２５）：
以下の処方および製法を用いて、経皮吸収貼付剤（本発明品２５）を得た。
【０１０４】
（処方）

【０１０５】
（製法）
精製ゼラチン、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、Ｄ−ソルビトール液、濃グリセリン、酒石酸、カオリン、精製水を混合撹拌した後、これに３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンとピロリドンとの混合物を加え、さらに混合撹拌し、均一な溶解物を得た。以下、実施例２３と同様の方法で経皮吸収貼付剤を得た。
【０１０６】
試験例１
皮膚透過試験（１）：
上記実施例で得られた本発明の経皮吸収貼付剤（本発明品９、１３、１８および１９）の有効成分である３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの皮膚透過性をヘアレスマウス摘出背部皮膚に各貼付剤を貼付し、これをインビトロ膜透過試験器に装着した後、レセプター液（リン酸緩衝液（ｐＨ７．４））を充填した。レセプター液中へ移行した３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの量を皮膚透過量として測定した。なお、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの定量はＨＰＬＣ法により行った。測定した結果を図１に示す。
【０１０７】
図１から明らかなように、本発明の経皮吸収貼付剤（本発明品９、１３、１８および１９）は試験開始時より貼付時間（経過時間）に依存して皮膚透過量が増大し、貼付２４時間後まで持続的に経皮吸収されることが確認された。また、本発明の経皮吸収貼付剤は膏体組成物中の薬剤濃度に比例して皮膚透過量が増加することが明らかになった。
【０１０８】
試験例２
皮膚透過試験（２）：
上記実施例で得られた本発明の経皮吸収貼付剤（本発明品１０、１３および１４）の有効成分である３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの皮膚透過性をヘアレスマウス摘出背部皮膚を用いて検討した。ヘアレスマウス摘出背部皮膚に各貼付剤を貼付し、これをインビトロ膜透過試験器に装着した後、レセプター液（リン酸緩衝液（ｐＨ７．４））を充填した。レセプター液中へ移行した３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの量を皮膚透過量として測定した。なお、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの定量はＨＰＬＣ法により行った。測定した結果を図２に示す。
【０１０９】
図２から明らかなように、本発明の経皮吸収貼付剤（本発明品１０、１３および１４）は試験開始時より貼付時間（経過時間）に依存して皮膚透過量が増大し、貼付２４時間後まで持続的に経皮吸収されることが確認された。また、経皮吸収貼付剤に溶解剤を含有する本発明品１３および１４の皮膚透過量は、溶解剤を含有しない本発明品１０よりも高く、本発明の経皮吸収貼付剤は溶解剤を加えることにより皮膚透過量が増加することが明らかになった。
【０１１０】
【発明の効果】
上述したとおり、本発明の経皮吸収貼付剤は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等を皮膚を通して徐々に持続的に効率よく吸収させることができ、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン等の急激な血中濃度の上昇に伴う種々の副作用の発現や、注射剤のような薬剤投与時の痛みを抑制することが可能である。
【０１１１】
従って、本発明の経皮吸収貼付剤は脳障害、皮膚障害、内臓等の組織障害等、フリーラジカルが原因の種々の細胞・組織障害の改善に極めて有用なものとなる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の経皮吸収貼付剤（本発明品９、１３、１８および１９）を用いた試験例１の皮膚透過試験における経過時間と３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの累積皮膚透過量との関係を示した図面である。
【図２】本発明の経皮吸収貼付剤（本発明品１０、１３および１４）を用いた試験例２の皮膚透過試験における経過時間と３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの累積皮膚透過量との関係を示した図面である。
以上

Claims

支持体に膏体層を設けてなる経皮吸収貼付剤において、該膏体層を形成する膏体組成物が、有効成分として３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたは薬学的に許容されうるその塩を含有することを特徴とする経皮吸収貼付剤。
膏体組成物が、更に、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンまたは薬学的に許容されうるその塩の溶解剤を含有するものである請求項第１項記載の経皮吸収貼付剤。
溶解剤が、ピロリドン誘導体である請求項第２項記載の経皮吸収貼付剤。
ピロリドン誘導体が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである請求項第３項記載の経皮吸収貼付剤。
膏体組成物が、ゴム系粘着剤または含水性粘着剤を含有するものである請求項第１項ないし第４項のいずれかの項記載の経皮吸収貼付剤。
ゴム系粘着剤が、エラストマーとして天然ゴム、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ブチルゴムおよびポリイソブチレンから選ばれた少なくとも１種を含有するものである請求項第５項記載の経皮吸収貼付剤。
含水性粘着剤が、水溶性高分子を含有するものである請求項第５項記載の経皮吸収貼付剤。